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Delivery of Therapeutic Agents Through Intracerebroventricular (ICV) and Intravenous (IV) Injection in Mice

Despite the protective role that blood brain barrier plays in shielding the brain, it limits the access to the central nervous system (CNS) which most ...

University of Missouri

&#x6804;&#x990A;&#x91D1;&#x5C5E;&#x4E9C;&#x925B;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x751F;&#x6D3B;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306B;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092; overaccumulated &#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x975E;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x6709;&#x5BB3;&#x91D1;&#x5C5E;&#x30AB;&#x30C9;&#x30DF;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6804;&#x990A;&#x5869;&#x306E;&#x91D1;&#x5C5E;&#x306E;&#x8CB7;&#x53CE;&#x3092;&#x62C5;&#x5F53;&#x306E;&#x5438;&#x53CE;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5165;&#x529B;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x91D1;&#x5C5E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x307E;&#x3067;&#x3001;&#x9854;&#x306B;&#x751F;&#x7269;&#x306F;&#x3057;&#x3063;&#x304B;&#x308A;&#x6804;&#x990A;&#x91D1;&#x5C5E;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x3001;&#x6709;&#x5BB3;&#x91D1;&#x5C5E;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x5438;&#x53CE;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x4E9C;&#x925B;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x9175;&#x6BCD; Zrt1 &#x4E9C;&#x925B;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E9C;&#x925B;&#x6B20;&#x4E4F;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6; &#xFF08;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x4E9C;&#x925B;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#xFF09; &#x3078;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x304B;&#x3089;&#x4E9C;&#x925B;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B; Zrt1 &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8CAA;&#x98DF;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x6DB2;&#x80DE;&#x5185;&#x306B;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x5206;&#x5B50;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3068;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x4E9C;&#x925B;&#x306F;&#x539F;&#x5F62;&#x8CEA;&#x819C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A; Zrt1 &#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B; Zrt1 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x8F38;&#x9001;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x91D1;&#x5C5E; cis &#x6F14;&#x6280;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x91D1;&#x5C5E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x307E;&#x305F; Zrt1 &#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30AB;&#x30C9;&#x30DF;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x5438;&#x53CE;&#x3068;&#x4E9C;&#x925B;&#x9650;&#x5B9A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9175;&#x6BCD; Zrt1 &#x4E9C;&#x925B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x4E9C;&#x925B;&#x3068;&#x30AB;&#x30C9;&#x30DF;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;&#x305D;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

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&#x9175;&#x6BCD; Zrt1 &#x950C;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6E38;&#x79BB;&#x57DF;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x950C;&#x548C;&#x9549;&#x7684;&#x56DE;&#x5E94;&#x5176;&#x53CA;&#x5176;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x706D;&#x6D3B;&#x3002;

Nutrient metals such as zinc are both essential to life and potentially toxic if overaccumulated by cells. Non-essential toxic metals like cadmium can enter cells through the uptake transporters responsible for nutrient metal acquisition. Therefore, in the face of ever changing extracellular metal levels, organisms tightly control their intracellular levels of nutrient metals and prevent accumulation of toxic metals. We show here that post-translational inactivation of the yeast Zrt1 zinc uptake transporter is important for zinc homeostasis. During the transition from zinc-limiting to zinc-replete growth conditions (i.e. zinc shock), the Zrt1 transporter is ubiquitinated, endocytosed, and subsequently degraded in the vacuole. To further understand this process at a molecular level, we mapped a region of Zrt1 required for ubiquitination and endocytosis in response to zinc to a domain located on the intracellular surface of the plasma membrane. This domain is a critical cis-acting component of the metal signaling pathway that controls Zrt1 protein trafficking. Using mutant alleles defective for metal-responsive inactivation, we also show that Zrt1 inactivation may be an important mechanism for preventing cadmium uptake and toxicity in zinc-limited cells.

A cytosolic domain of the yeast Zrt1 zinc transporter is required for its post-translational inactivation in response to zinc and cadmium.

Des &eacute;l&eacute;ments nutritifs m&eacute;taux comme le zinc sont essentiels &agrave; la vie et potentiellement toxiques s&#39;ils sont overaccumulated par les cellules. Non essentiels des m&eacute;taux toxiques comme le cadmium peuvent p&eacute;n&eacute;trer des cellules par les transporteurs de consommation responsables de l&#39;acquisition de m&eacute;tal des &eacute;l&eacute;ments nutritifs. Donc, face &agrave; la constante &eacute;volution des concentrations de m&eacute;taux extracellulaires, organismes &eacute;troitement contr&ocirc;lent leurs niveaux intracellulaires de m&eacute;taux en &eacute;l&eacute;ments nutritifs et pr&eacute;venir l&#39;accumulation de m&eacute;taux toxiques. Nous montrons ici cette inactivation post-traductionnelle de la levure Zrt1 zinc transporteur est important pour l&#39;hom&eacute;ostasie du zinc. Au cours de la transition de limitation de zinc &agrave; des conditions de croissance riche en zinc (c.-&agrave;-d. choc de zinc), le transporteur Zrt1 est ubiquitin&eacute;es, endocytose et d&eacute;grad&eacute;e par la suite dans la vacuole. Pour mieux comprendre ce processus au niveau mol&eacute;culaire, nous avons cartographi&eacute; une r&eacute;gion de Zrt1 requis pour l&#39;ubiquitination et l&#39;endocytose en r&eacute;ponse au zinc &agrave; un domaine situ&eacute; sur la surface intracellulaire de la membrane plasmique. Ce domaine est un &eacute;l&eacute;ment essentiel de la cis-actifs du m&eacute;tal qui contr&ocirc;le le trafic de prot&eacute;ine de Zrt1 voie de signalisation. &Agrave; l&#39;aide d&#39;all&egrave;les mutants d&eacute;fectueuses pour l&#39;inactivation ax&eacute;e sur le m&eacute;tal, nous montrons &eacute;galement que l&#39;inactivation Zrt1 peut &ecirc;tre un m&eacute;canisme important pour pr&eacute;venir l&#39;absorption de cadmium et de la toxicit&eacute; dans les cellules zinc.

Il faut un domaine cytosolique du transporteur de la levure Zrt1 zinc pour son inactivation poteau-de translation en r&eacute;ponse au zinc et cadmium.

Ein zytosolische Dom&#xE4;ne des Hefe-Zrt1 Zinktransporter wird f&#xFC;r die post-translationale Inaktivierung in Reaktion auf Zink und Cadmium erforderlich.

Nutrienti metalli come lo zinco sono essenziali per la vita e potenzialmente tossici se overaccumulated dalle cellule. Non essenziali metalli tossici come cadmio possono entrare le cellule attraverso i trasportatori di assorbimento responsabile dell&#39;acquisizione di metallo dei nutrienti. Pertanto, a fronte di ever changing livelli extracellulari di metalli, organismi strettamente controllano i livelli intracellulari di nutrienti, metalli e prevenire l&#39;accumulo di metalli tossici. Mostriamo qui quello Alberino-di traduzione inattivazione del lievito Zrt1 zinco assorbimento transporter &egrave; importante per l&#39;omeostasi dello zinco. Durante la transizione da zinco-limitazione alle condizioni di crescita piena di zinco (cio&egrave; shock di zinco), il transporter Zrt1 &egrave; ubiquitarie, endocytosed e successivamente degradato nel vacuolo. Per comprendere ulteriormente questo processo a livello molecolare, abbiamo mappato una regione di Zrt1 necessaria per ubiquitination ed endocitosi in risposta di zinco a un dominio che si trova sulla superficie intracellulare della membrana del plasma. Questo dominio &egrave; un componente critico di cis-acting del metallo signaling pathway che controlla il traffico della proteina di Zrt1. Utilizzando alleli mutanti difettosi per inattivazione metallo-reattivo, mostriamo anche che Zrt1 inattivazione pu&ograve; essere un importante meccanismo per prevenire l&#39;assorbimento di cadmio e tossicit&agrave; in cellule di zinco-limitata.

Un dominio citosolico del trasportatore zinco lievito Zrt1 &egrave; necessario per l&#39;inattivazione di alberino-di traduzione in risposta a zinco e cadmio.

&#xC601;&#xC591;&#xC18C; &#xC544;&#xC5F0; &#xAE08;&#xC18D;&#xC740; &#xC0DD;&#xD65C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xACE0; &#xC140;&#xC73C;&#xB85C; overaccumulated &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C5;&#xD55C;. &#xBE44; &#xBCF8;&#xC9C8;&#xC801;&#xC778; &#xCE74;&#xB4DC;&#xBBB4;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xB3C5;&#xC131; &#xAE08;&#xC18D; &#xAE00;&#xADC0; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30; &#xC601;&#xC591;&#xC18C; &#xAE08;&#xC18D; &#xC778;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC785;&#xB825;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE08;&#xC18D; &#xC218;&#xC900; &#xBCC0;&#xD654;, &#xC5BC;&#xAD74; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC601;&#xC591;&#xC18C; &#xAE08;&#xC18D; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC81C;&#xC5B4; &#xBC0F; &#xB3C5;&#xC131; &#xAE08;&#xC18D;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC5EC;&#xAE30; &#xD6A8; &#xBAA8; Zrt1 &#xC544;&#xC5F0;&#xC758; &#xB2E2; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xADF8; &#xAE00;&#xADC0; &#xC804;&#xC1A1; &#xC544;&#xC5F0; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. &#xC544;&#xC5F0; &#xCDA9;&#xB9CC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC870;&#xAC74; (&#xC989;, &#xC544;&#xC5F0; &#xCDA9;&#xACA9;) &#xC544;&#xC5F0; &#xC81C;&#xD55C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xD658; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; Zrt1 &#xC804;&#xC1A1; &#xC2E4; ubiquitinated, endocytosed, &#xACE0;&#xB294; &#xACF5;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD0C0;&#xB77D; &#xD55C; &#xC774;&#xD6C4;&#xC5D0;. &#xBD84;&#xC790; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC774; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB354;&#xC6B1; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; Zrt1 ubiquitination&#xC640; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; endocytosis &#xC544;&#xC5F0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC6D0;&#xD615;&#xC9C8; &#xB9C9; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xB9E4;&#xD551;. &#xC774; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC740; Zrt1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xAE08;&#xC18D;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; cis &#xC5F0;&#xAE30; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;. &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB300;&#xB9BD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAE08;&#xC18D; &#xBC18;&#xC751; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; Zrt1 &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xCE74;&#xB4DC;&#xBBB4; &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00; &#xBC0F; &#xC544;&#xC5F0;-&#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD6A8; &#xBAA8; Zrt1 &#xC544;&#xC5F0; &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; cytosolic &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC740; &#xC544;&#xC5F0;&#xACFC; &#xCE74;&#xB4DC;&#xBBB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB2E2; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Nutrientes metales tales como cinc son esenciales para la vida y potencialmente t&oacute;xicas si overaccumulated por las c&eacute;lulas. No esenciales metales t&oacute;xicos como el cadmio pueden entrar a las c&eacute;lulas a trav&eacute;s de los transportadores de captaci&oacute;n responsables de la adquisici&oacute;n de metal nutriente. Por lo tanto, ante los cambiantes niveles de metales extracelulares, organismos bien controlan sus niveles intracelulares de metales nutrientes y evitar la acumulaci&oacute;n de metales t&oacute;xicos. Aqu&iacute; mostramos inactivaci&oacute;n poste-de translaci&oacute;n de la levadura Zrt1 cinc transportador de absorci&oacute;n es importante para la homeostasis del zinc. Durante la transici&oacute;n de limitaci&oacute;n de cinc a condiciones de crecimiento cinc-lleno (es decir, choque de cinc), el transportador de Zrt1 es ubiquitinated, endocitosis y posteriormente se degrada en la vacuola. Para entender m&aacute;s este proceso a nivel molecular, asigna una regi&oacute;n de Zrt1 necesarios para la ubiquitinaci&oacute;n y endocitosis en respuesta al cinc a un dominio que se encuentra sobre la superficie intracelular de la membrana plasm&aacute;tica. Este dominio es un componente cr&iacute;tico de la acci&oacute;n cis del metal v&iacute;a que controla Zrt1 tr&aacute;fico de prote&iacute;nas de se&ntilde;alizaci&oacute;n. Con alelos mutantes defectuosos para inactivaci&oacute;n sensible al metal, tambi&eacute;n mostramos que Zrt1 inactivaci&oacute;n puede ser un mecanismo importante para prevenir la absorci&oacute;n de cadmio y toxicidad en c&eacute;lulas de cinc limitado.

Un dominio citos&oacute;lico del transportador levadura Zrt1 zinc es necesario para su inactivaci&oacute;n poste-de translaci&oacute;n en respuesta al zinc y cadmio.

Ci hanno proiettato porzioni grandi intergenic regione del genoma virale (CaMV) cavolfiore mosaico per l&#39;attivit&agrave; di promotore nel lievito (Saccharomyces cerevisiae) e hanno individuato un elemento che contribuisce all&#39;attivit&agrave; di promotore in lievito ma ha attivit&agrave; trascurabile nelle cellule vegetali quando espresse in un saggio di agroinfiltration. Una ricerca della sequenza del genoma di lievito ha rivelato che l&#39;elemento CaMV aveva somiglianza di sequenza con la regione R della ripetizione terminale lunga (LTR) dei retrotrasposoni Ty1 lievito, con confidenza statistico significativo. Nelle piante, la stessa sequenza di CaMV ha dimostrata di hanno un ruolo essenziale nel meccanismo di derivazione ribosomiale di traduzione, come si forma la base del braccio destro della struttura stem-loop che &egrave; richiesto per lo shunt ribosomiale. Poich&eacute; il braccio sinistro della struttura stem-loop deve rappresentare una copia imperfetta inversa del braccio destro, proponiamo che lo shunt ribosomiale &egrave; evoluto da un paio di litri che hanno diventato incorporato end to end nel genoma del CaMV.

La strategia traduttiva shunt ribosomal del virus del mosaico del cavolfiore si &egrave; evoluta da antichi ripete lungo terminale.

Wir haben Teile der gro&szlig;en intergenetischer Region des Blumenkohl Mosaik Virus (CaMV) Genoms f&uuml;r Promotor-Aktivit&auml;t in der B&auml;ckerhefe (Saccharomyces Cerevisiae) &uuml;berpr&uuml;ft und haben identifiziert ein Element, das tr&auml;gt zum Promotor-Aktivit&auml;t in der Hefe, aber vernachl&auml;ssigbar Aktivit&auml;t in Pflanzenzellen in ein Agroinfiltration-Assay ausgedr&uuml;ckt hat. Eine Suche der Hefe-Genom-Sequenz ergab, dass das Element CaMV Sequenz &Auml;hnlichkeit mit der R-Region die lange terminal REPEAT (LTR) von der Hefe Ty1-Retrotransposon mit erheblichen statistischen Vertrauen hatte. In Pflanzen hat CaMV Reihenfolge gezeigt haben eine wesentliche Rolle in der ribosomal Shunt-Mechanismus der &Uuml;bersetzung, da sie die Basis f&uuml;r den rechten Arm von der Haarnadelstruktur bildet, die f&uuml;r den ribosomal Shunt erforderlich ist. Da der linke Arm von der Haarnadelstruktur keine perfekte umgekehrte Kopie des rechten Arm darstellen muss, schlagen wir, dass der ribosomale Shunt aus ein paar Liter entwickelt hat, das Ende des CaMV-Genoms eingebaut werden haben.

Die ribosomale Shunt-&Uuml;bersetzungsstrategie Blumenkohl-Mosaik-Virus, die von antiken lange terminal Wiederholungen entwickelt hat.

&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7B5B;&#x67E5;&#x7684;&#x82B1;&#x6930;&#x83DC;&#x82B1;&#x53F6;&#x75C5;&#x6BD2; (CaMV) &#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x9175;&#x6BCD; &#xFF08;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#xFF09; &#x5185;&#x5927;&#x57FA;&#x56E0;&#x95F4;&#x533A;&#x7684;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x9175;&#x6BCD;&#x4E2D;&#x5374;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5FFD;&#x7565;&#x4E0D;&#x8BA1;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x65F6;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x751C;&#x83DC;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x690D;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x5143;&#x7D20;&#x3002;&#x9175;&#x6BCD;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x641C;&#x7D22;&#x663E;&#x793A; CaMV &#x5143;&#x7D20;&#x5E8F;&#x5217;&#x76F8;&#x4F3C;&#x6027;&#x4E0E; R &#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x9175;&#x6BCD; Ty1 &#x53CD;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8F6C;&#x5EA7;&#x5B50;&#x4E0E;&#x91CD;&#x5927;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x4FE1;&#x5FC3;&#x957F;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x91CD;&#x590D; (LTR)&#x3002;&#x5728;&#x690D;&#x7269;&#x91CC;&#xFF0C;&#x76F8;&#x540C;&#x7684; CaMV &#x5E8F;&#x5217;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x5177;&#x6709;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53;&#x5206;&#x6D41;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x6784;&#x6210;&#x4E86;&#x5E72;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7ED3;&#x6784;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53;&#x7684;&#x5206;&#x6D41;&#x7684;&#x53F3;&#x81C2;&#x7684;&#x57FA;&#x51C6;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x5DE6;&#x81C2;&#x7684;&#x5E72;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7ED3;&#x6784;&#x5FC5;&#x987B;&#x4EE3;&#x8868;&#x7684;&#x53F3;&#x624B;&#x81C2;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x7F8E;&#x7684;&#x53CD;&#x5411;&#x526F;&#x672C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53;&#x7684;&#x5206;&#x6D41;&#x5DF2;&#x4ECE;&#x4E00;&#x5BF9;&#x5DF2;&#x6210;&#x4E3A;&#x5C06;&#x7AEF;&#x5230;&#x7AEF;&#x7EB3;&#x5165; CaMV &#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x5E8F;&#x5217;&#x3002;

&#x82B1;&#x6930;&#x83DC;&#x82B1;&#x53F6;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53;&#x5206;&#x6D41;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x7B56;&#x7565;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x4ECE;&#x53E4;&#x4EE3;&#x957F;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x91CD;&#x590D;&#x3002;

We have screened portions of the large intergenic region of the Cauliflower mosaic virus (CaMV) genome for promoter activity in baker's yeast (Saccharomyces cerevisiae) and have identified an element that contributes to promoter activity in yeast but has negligible activity in plant cells when expressed in an agroinfiltration assay. A search of the yeast genome sequence revealed that the CaMV element had sequence similarity with the R region of the long terminal repeat (LTR) of the yeast Ty1 retrotransposon, with significant statistical confidence. In plants, the same CaMV sequence has been shown to have an essential role in the ribosomal shunt mechanism of translation, as it forms the base of the right arm of the stem-loop structure that is required for the ribosomal shunt. Since the left arm of the stem-loop structure must represent an imperfect reverse copy of the right arm, we propose that the ribosomal shunt has evolved from a pair of LTRs that have become incorporated end to end into the CaMV genome.

The ribosomal shunt translation strategy of cauliflower mosaic virus has evolved from ancient long terminal repeats.

Nous ont projet&eacute; des portions de la grande r&eacute;gion interg&eacute;nique du g&eacute;nome de virus (CaMV) mosa&iuml;que du chou-fleur pour l&#39;activit&eacute; du promoteur dans la levure de Boulanger (Saccharomyces cerevisiae) et ont identifi&eacute; un &eacute;l&eacute;ment qui contribue &agrave; l&#39;activit&eacute; du promoteur dans la levure, mais a une activit&eacute; n&eacute;gligeable dans les cellules v&eacute;g&eacute;tales lorsqu&#39;elle est exprim&eacute;e dans un test agroinfiltration. Une recherche de la s&eacute;quence du g&eacute;nome de levure a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que l&#39;&eacute;l&eacute;ment CaMV similarit&eacute; de s&eacute;quence avec la r&eacute;gion R de la longue r&eacute;p&eacute;tition terminale (LTR) de la levure Ty1 r&eacute;trotransposon, avec une confiance statistique significative. Chez les plantes, la m&ecirc;me s&eacute;quence de CaMV s&#39;est av&eacute;r&eacute;e ont un r&ocirc;le essentiel dans le m&eacute;canisme de d&eacute;rivation ribosomique de traduction, car elle forme la base du bras droit de la structure de tige-boucle qui est n&eacute;cessaire pour le shunt ribosomique. &Eacute;tant donn&eacute; que le bras gauche de la structure de tige-boucle doit repr&eacute;senter une copie invers&eacute;e imparfaite du bras droit, nous proposons que le shunt ribosomique a &eacute;volu&eacute; d&#39;une paire de litres qui ont devenu incorpor&eacute; bout &agrave; bout dans le g&eacute;nome de CaMV.

La strat&eacute;gie de traduction ribosomique shunt de virus de mosa&iuml;que de chou-fleur a &eacute;volu&eacute; de l&#39;antiques r&eacute;p&eacute;titions longues terminales.

&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EA;&#x30D5;&#x30E9;&#x30EF;&#x30FC; &#x30E2;&#x30B6;&#x30A4;&#x30AF; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; (CaMV) &#x30B2;&#x30CE;&#x30E0; &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x9175;&#x6BCD; (&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30ED;&#x30DF;&#x30BB;&#x30B9; &#x30FB; &#x30BB;&#x30EC;&#x30D3;&#x30B7;&#x30A8;) &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9593;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3092;&#x4E0A;&#x6620;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x3054;&#x304F;&#x308F;&#x305A;&#x304B;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5; agroinfiltration &#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x690D;&#x7269;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9175;&#x6BCD;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x691C;&#x7D22; CaMV &#x8981;&#x7D20;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D71;&#x8A08;&#x7684;&#x81EA;&#x4FE1;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x306E;&#x9175;&#x6BCD;&#x306E;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3; Ty1 &#x30EC;&#x30C8;&#x30ED;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3;&#x306E;&#x9577;&#x3044;&#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057; (LTR) R &#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x3082;&#x3064;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x985E;&#x4F3C;&#x6027;&#x304C;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F;.&#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30B7;&#x30E3;&#x30F3;&#x30C8;&#x7528;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x5E79;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x53F3;&#x8155;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x690D;&#x7269;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x3058; CaMV &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3001;&#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30B7;&#x30E3;&#x30F3;&#x30C8; &#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5DE6;&#x306E;&#x8155;&#x5E79;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x53F3;&#x306E;&#x8155;&#x306F;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x9006;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30B7;&#x30E3;&#x30F3;&#x30C8; &#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30C4;&#x30FC; &#x30A8;&#x30F3;&#x30C9; CaMV &#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306B;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E;&#x30DA;&#x30A2;&#x304B;&#x3089;&#x9032;&#x5316;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;.

&#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; &#x30B7;&#x30E3;&#x30F3;&#x30C8;&#x7FFB;&#x8A33;&#x6226;&#x7565;&#x30AB;&#x30EA;&#x30D5;&#x30E9;&#x30EF;&#x30FC; &#x30E2;&#x30B6;&#x30A4;&#x30AF; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x53E4;&#x4EE3;&#x306E;&#x9577;&#x3044;&#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x304B;&#x3089;&#x9032;&#x5316;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCA0;&#xC774;&#xCEE4;&#xC758; &#xD6A8; &#xBAA8; (Saccharomyces cerevisiae)&#xC5D0; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xAF43; &#xC591;&#xBC30;&#xCD94; &#xBAA8;&#xC790;&#xC774;&#xD06C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (CaMV) &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xB300;&#xD615; intergenic &#xC601;&#xC5ED;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB97C; &#xC0C1;&#xC601; &#xD558;&#xB294; &#xBC0F; agroinfiltration &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xBA74; &#xC2DD;&#xBB3C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBB34;&#xC2DC;&#xD560; &#xC218; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD588;&#xC73C;&#xB098; &#xD6A8; &#xBAA8;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD6A8; &#xBAA8; &#xAC8C;&#xB188; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xAC80;&#xC0C9; &#xACF5;&#xAC1C; CaMV &#xC694;&#xC18C; &#xAE34; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xBC18;&#xBCF5; (LTR) &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD1B5;&#xACC4; &#xC790;&#xC2E0;&#xAC10;&#xACFC; &#xD6A8; Ty1 retrotransposon R &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xC720;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC2DD;&#xBB3C;, ribosomal &#xC158;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC904;&#xAE30; &#xB8E8;&#xD504; &#xAD6C;&#xC870;&#xC758; &#xC624;&#xB978;&#xCABD; &#xD314;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08; &#xD615;&#xC131; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; CaMV &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xBC88;&#xC5ED;, ribosomal &#xC158;&#xD2B8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC904;&#xAE30; &#xB8E8;&#xD504; &#xAD6C;&#xC870;&#xC758; &#xC67C;&#xCABD;&#xB41C; &#xD314;&#xC744; &#xC624;&#xB978;&#xCABD; &#xD314;&#xC758; &#xBD88;&#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xC5ED;&#xBC29;&#xD5A5; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xC57C;, ribosomal &#xC158;&#xD2B8; CaMV &#xAC8C;&#xB188;&#xC5D0; &#xB05D;&#xAE4C;&#xC9C0;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD569; &#xB420; LTRs &#xC30D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C4;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xAF43; &#xC591;&#xBC30;&#xCD94; &#xBAA8;&#xC790;&#xC774;&#xD06C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; ribosomal &#xC158;&#xD2B8; &#xBC88;&#xC5ED; &#xC804;&#xB7B5;&#xC740; &#xACE0; &#xB300; &#xC624;&#xB798; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C4;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4;.

Han proyectado las porciones de la gran regi&oacute;n interg&eacute;nica del genoma del virus (CaMV) de mosaico del coliflor para la actividad del promotor en la levadura (Saccharomyces cerevisiae) y ha identificado un elemento que contribuye a la actividad del promotor en la levadura pero tiene actividad insignificante en las c&eacute;lulas vegetales cuando se expresan en un ensayo de agroinfiltration. Una b&uacute;squeda de la secuencia del genoma de levadura revel&oacute; que el elemento de CaMV ten&iacute;a semejanza de la secuencia con la regi&oacute;n de R de la repetici&oacute;n terminal largas (LTR) de la levadura Ty1 retrotransposon, con confianza estad&iacute;stica significativa. En las plantas, la misma secuencia de CaMV ha demostrado tener un papel esencial en el mecanismo de derivaci&oacute;n ribosomal de la traducci&oacute;n, como es la base del brazo derecho de la estructura del lazo del v&aacute;stago que se requiere para la derivaci&oacute;n ribosomal. Puesto que el brazo izquierdo de la estructura del lazo del v&aacute;stago debe representar una imperfecta copia inversa del brazo derecho, proponemos que el shunt ribosomal ha evolucionado de un par de litros que se han convertido en incorporando end to end en el genoma de CaMV.

La estrategia de traducci&oacute;n ribosomal de la desviaci&oacute;n del virus mosaico de la coliflor ha evolucionado desde antiguas repeticiones terminales largas.

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; (SMA) &#x662F;&#x5A74;&#x513F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x662F;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x9690;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;SMA &#x662F;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;-1 (SMN1)&#x3002;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x51E0;&#x4E4E;&#x5B8C;&#x5168;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x526F;&#x672C;&#x57FA;&#x56E0;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#xFF0C;&#x79F0;&#x4E3A; SMN2&#x3002;SMN2 &#x4FDD;&#x7559;&#x6240;&#x6709; SMA &#x60A3;&#x8005;&#x548C;&#x7F16;&#x7801;&#x76F8;&#x6BD4; SMN1 &#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#x5916;, &#x663E;&#x5B50; SMN2 7 &#x5355;&#x6C89;&#x9ED8;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x5DEE;&#x5F02;&#x7ED3;&#x679C;&#x62FC;&#x63A5;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53; &#xFF08;&#x79F0;&#x4E3A; SMNDelta7&#xFF09; &#x5C06;&#x65E0;&#x6CD5;&#x6B63;&#x5E38;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x4E2D;&#x3002;SMN2 &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x8868;&#x793A;&#x552F;&#x4E00;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807; SMN2 &#x4EE5;&#x6765;&#xFF0C;&#x7F16;&#x7801;&#x4E00;&#x79CD;&#x5168;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x8C03;&#x5236; SMN2 &#x62FC;&#x63A5;&#x7684;&#x77ED;&#x53CC;&#x5B98;&#x80FD;&#x56E2; RNAs &#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;&#x53CC;&#x5B98;&#x80FD;&#x56E2; RNAs &#x5BFC;&#x51FA;&#x5B83;&#x4EEC;&#x7684;&#x540D;&#x79F0;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x4E24;&#x4E2A;&#x57DF;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#xFF1A; &#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x76EE;&#x6807; RNA &#x548C;&#x65E0;&#x7EA6;&#x675F;&#x7684; RNA &#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x7528;&#x4F5C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7EB2;&#x8981; &#x300B; &#x526A;&#x63A5;&#x56E0;&#x5B50;&#x53CD;&#x4E49; RNA &#x5E8F;&#x5217;&#x3002;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8D28;&#x7C92;&#x548C;&#x91CD;&#x7EC4;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x5F97;&#x4EE5;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x53CC;&#x5B98;&#x80FD;&#x56E2; RNAs &#x523A;&#x6FC0; SMN2 &#x5916;&#x663E;&#x5B50; 7 &#x5305;&#x5BB9;&#x548C;&#x5168;&#x957F; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#x6765;&#x8C03;&#x8282;&#x62FC;&#x63A5;&#x4ECE;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x80CC;&#x666F;&#x548C;&#x76F4;&#x63A5;&#x5C55;&#x793A;&#x5BF9;&#x5F62;&#x72B6;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x5408;&#x91D1;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

&#x901A;&#x8FC7;&#x63D0;&#x4F9B;&#x53CC;&#x529F;&#x80FD; Rna &#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x901A;&#x8FC7;&#x523A;&#x6FC0;&#x5168;&#x957F; SMN2 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive neuromuscular disorder that is the leading genetic cause of infant mortality. SMA is caused by the loss of survival motor neuron-1 (SMN1). In humans, a nearly identical copy gene is present, called SMN2. SMN2 is retained in all SMA patients and encodes an identical protein compared to SMN1. However, a single silent nucleotide difference in SMN2 exon 7 results in the production of a spliced isoform (called SMNDelta7) that encodes a nonfunctional protein. The presence of SMN2 represents a unique therapeutic target since SMN2 has the capacity to encode a fully functional protein. Here we describe an in vivo delivery system for short bifunctional RNAs that modulate SMN2 splicing. Bifunctional RNAs derive their name from the presence of two domains: an antisense RNA sequence specific to a target RNA and an untethered RNA segment that serves as a binding platform for splicing factors. Plasmid-based and recombinant adeno-associated virus vectors were developed that expressed bifunctional RNAs that stimulated SMN2 exon 7 inclusion and full-length SMN protein in patient fibroblasts. These experiments provide a mechanism to modulate splicing from a variety of genetic contexts and demonstrate directly a novel therapeutic approach for SMA.

Stimulating full-length SMN2 expression by delivering bifunctional RNAs via a viral vector.

L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA) est une transmission autosomique r&#xE9;cessive neuromusculaire qui est la principale cause g&#xE9;n&#xE9;tique de la mortalit&#xE9; infantile. SMA est caus&#xE9;e par la perte de la survie des neurones moteurs-1 (SMN1). Chez l&#x26;#39;homme, un g&#xE8;ne &#xE0; copie presque identique est pr&#xE9;sent, dit SMN2. SMN2 est conserv&#xE9;e chez tous les patients SMA et code pour une prot&#xE9;ine identique par rapport &#xE0; SMN1. Cependant, une seule diff&#xE9;rence dans le silence nucl&#xE9;otidique SMN2 exon 7 dans la production des r&#xE9;sultats d&#x26;#39;une isoforme &#xE9;piss&#xE9;e (appel&#xE9; SMNDelta7) qui code pour une prot&#xE9;ine non fonctionnelle. La pr&#xE9;sence de SMN2 repr&#xE9;sente une cible th&#xE9;rapeutique unique depuis SMN2 a la capacit&#xE9; de coder pour une prot&#xE9;ine enti&#xE8;rement fonctionnelle. Ici, nous d&#xE9;crivons une dans le syst&#xE8;me de d&#xE9;livrance in vivo &#xE0; court ARN bifonctionnels qui modulent l&#x26;#39;&#xE9;pissage SMN2. ARN bifonctionnels tirent leur nom de la pr&#xE9;sence de deux domaines: une s&#xE9;quence d&#x26;#39;ARN antisens sp&#xE9;cifiques &#xE0; un ARN cible et un segment untethered ARN qui sert de plate-forme de liaison pour les facteurs d&#x26;#39;&#xE9;pissage. &#xC0; base de plasmides et de vecteurs recombinants de virus ad&#xE9;no-associ&#xE9;s ont &#xE9;t&#xE9; mis au point qui a exprim&#xE9; ARN bifonctionnels qui ont stimul&#xE9; SMN2 l&#x26;#39;exon 7 et l&#x26;#39;inclusion prot&#xE9;ine SMN pleine longueur dans les fibroblastes de patients. Ces exp&#xE9;riences fournissent un m&#xE9;canisme pour moduler l&#x26;#39;&#xE9;pissage d&#x26;#39;une vari&#xE9;t&#xE9; de contextes g&#xE9;n&#xE9;tiques et de d&#xE9;montrer directement une nouvelle approche th&#xE9;rapeutique pour les SMA.

Stimuler pleine longueur SMN2 expression en offrant ARN bifonctionnels via un vecteur viral

Spinale Muskelatrophie (SMA) wird autosomal-rezessiv vererbt neuromuskul&auml;re, das ist die h&auml;ufigste genetische Ursache der Kindersterblichkeit. SMA wird durch den Verlust des &Uuml;berlebens Motoneuron-1 (SMN1) verursacht. Beim Menschen ist eine fast identische Kopie-gen vorhanden, genannt SMN2. SMN2 bleibt bei allen Patienten mit SMA und eine identische Protein im Vergleich zu SMN1 codiert. Ein Stille Einzel-Nukleotid-Unterschied in SMN2 Exon 7 f&uuml;hrt jedoch die Produktion von einem gesplei&szlig;ten Isoform (genannt SMNDelta7), die einem nicht funktionsf&auml;higen Protein kodiert. Das Vorhandensein von SMN2 stellt ein einzigartiges therapeutisches Ziel seit SMN2 die F&auml;higkeit hat, ein voll funktionsf&auml;higes Protein kodieren. Hier beschreiben wir eine in-vivo-Delivery-System f&uuml;r kurze bifunktionelle RNAs, die SMN2 Splei&szlig;en modulieren. Bifunktionelle RNAs leiten ihren Namen aus dem Vorhandensein von zwei Dom&auml;nen: eine antisense RNA-Sequenz, die spezifisch f&uuml;r ein Ziel-RNA und eine ungefesselte RNA-Segment, das als Plattform f&uuml;r das Splei&szlig;en Faktoren Bindung dient. Plasmid-basierte und rekombinante Adeno-assoziierte Virus Vektoren wurden entwickelt, die bifunktionelle RNAs ausgedr&uuml;ckt, die SMN2 Exon 7 Aufnahme und in SMN-Protein in Patienten Fibroblasten stimuliert. Diese Experimente bieten einen Mechanismus, modulieren, Splei&szlig;en aus einer Vielzahl von genetischen zusammenh&auml;ngen und direkt einen neuen therapeutischen Ansatz f&uuml;r SMA zu demonstrieren.

Anregend in SMN2-Ausdruck durch die Bereitstellung von bifunktionelle RNAs &uuml;ber ein viraler Vektor.

Atrofia muscolare spinale (SMA) &egrave; una malattia autosomica recessiva neuromuscolare che &egrave; la principale causa genetica di mortalit&agrave; infantile. SMA &egrave; causata dalla perdita di survival motor neuron-1 (SMN1). Negli esseri umani, un gene copia quasi identica &egrave; presente, denominato SMN2. SMN2 &egrave; mantenuto in tutti i pazienti SMA e codifica per una proteina identica rispetto al SMN1. Tuttavia, una differenza di singolo nucleotide silenzioso in SMN2 esone 7 risultati nella produzione di un isoform impiombato (chiamato SMNDelta7) che codifica per una proteina non funzionante. La presenza di SMN2 rappresenta un obiettivo terapeutico unico dal SMN2 ha la capacit&agrave; di codificare una proteina completamente funzionale. Qui descriviamo un sistema di consegna in vivo per breve RNAs bifunzionale che modulano SMN2 splicing. RNAs bifunzionale derivano il loro nome dalla presenza di due domini: una sequenza di RNA antisenso specifica per un target RNA e un segmento di RNA untethered che serve come una piattaforma di legame per fattori di splicing. Vettori ricombinanti e basati su plasmide virus adeno-associati sono stati sviluppati che espresse RNAs bifunzionale che ha stimolato l&#39;inclusione di esone 7 SMN2 e full-length della proteina SMN in fibroblasti di pazienti. Questi esperimenti forniscono un meccanismo per modulare lo splicing da una variet&agrave; di contesti genetici e dimostrare direttamente un nuovo approccio terapeutico per la SMA.

Stimolante espressione SMN2 full-length consegnando bifunzionale RNAs tramite un vettore virale.

&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x5150;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; SMA&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;-1&#xFF08;SMN1&#xFF09;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x307C;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;SMN2&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMN2&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;SMA&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3001;SMN1&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x975E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#xFF08;SMNDelta7&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#xFF09;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306B;SMN2&#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30F3;7&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C8;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3002; SMN2&#x304C;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x6709;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;SMN2&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;SMN2&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x77ED;&#x3044;&#x4E8C;&#x5B98;&#x80FD;&#x6027;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;RNA&#x306E;in vivo&#x30C7;&#x30EA;&#x30D0;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3067;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;RNA&#x914D;&#x5217;&#x3001;&#x6A19;&#x7684;RNA&#x3068;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x547D;&#x7DB1;&#x306E;RNA&#x30BB;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x56FA;&#x6709;&#xFF1A;&#x4E8C;&#x5B98;&#x80FD;&#x6027;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;RNA&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x304B;&#x3089;&#x81EA;&#x5206;&#x306E;&#x540D;&#x524D;&#x3092;&#x6D3E;&#x751F;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;SMN2&#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30F3;7&#x3092;&#x542B;&#x3081;&#x308B;&#x3068;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x305F;&#x4E8C;&#x5B98;&#x80FD;&#x6027;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;RNA&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;SMA&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4E8C;&#x5B98;&#x80FD;&#x6027;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;RNA&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3001;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;&#x306E;SMN2&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;

&#xCC99;&#xC218; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; (SMA)&#xC740; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xC7A5;&#xC560;&#xB294; &#xC720;&#xC544; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC720;&#xC804; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMA&#xB294; &#xC11C;&#xBC14;&#xC774;&#xBC8C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; 1 (SMN1)&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294;, &#xAC70;&#xC758; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xC874;&#xC7AC;, SMN2 &#xB77C;&#xB294;. SMN2 &#xBAA8;&#xB4E0; SMA &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBC0F; smn1&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, SMN2 exon 7 &#xB2E8;&#xC77C; &#xCE68;&#xBB35; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; &#xCC28;&#xC774; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD558;&#xB294; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC811;&#xD569;&#xB41C; isoform (SMNDelta7 &#xB77C;&#xACE0; &#xD568;)&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC;. Smn2&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; SMN2 &#xC6A9;&#xB7C9;&#xC774; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558; &#xAC8C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9E7;&#xC740; bifunctional RNAs SMN2 &#xC811;&#xD569; &#xBCC0;&#xC870;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xB2EC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Bifunctional RNAs &#xB450; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC774;&#xB984;&#xC744; &#xD30C;&#xC0DD;: &#xC13C;&#xC2A4; RNA &#xC21C;&#xC11C; &#xB300;&#xC0C1; RNA &#xBC0F; &#xC694;&#xC778; &#xC811;&#xD569;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; RNA &#xC138;&#xADF8;&#xBA3C;&#xD2B8;&#xB97C;. &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC; &#xBC0F; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; adeno &#xC81C;&#xD734;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBCA1;&#xD130; &#xD45C;&#xD604; bifunctional RNAs SMN2 exon 7 &#xD3EC;&#xD568; &#xBC0F; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC81C;&#xACF5; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC0C1;&#xD669;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC811;&#xD569; &#xBCC0;&#xC870; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C1;&#xC811; SMA&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;.

&#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; bifunctional RNAs &#xC81C;&#xACF5; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; SMN2 &#xC2DD; &#xC790;&#xADF9;.

La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno autos&#xF3;mico recesivo neuromuscular que es la principal causa gen&#xE9;tica de la mortalidad infantil. SMA es causado por la p&#xE9;rdida de la supervivencia de las neuronas motoras-1 (SMN1). En los seres humanos, un gen copia casi id&#xE9;ntica est&#xE1; presente, llamado SMN2. SMN2 se conserva en todas las pacientes con SMA y codifica una prote&#xED;na id&#xE9;ntica en comparaci&#xF3;n con SMN1. Sin embargo, una sola diferencia de nucle&#xF3;tidos en silencio SMN2 ex&#xF3;n 7 resultados en la producci&#xF3;n de una isoforma empalmados (llamado SMNDelta7) que codifica una prote&#xED;na funcional. La presencia de SMN2 representa una diana terap&#xE9;utica &#xFA;nica desde SMN2 tiene la capacidad para codificar una prote&#xED;na totalmente funcional. A continuaci&#xF3;n se describe un sistema in vivo de entrega de cortos ARN bifuncionales que modulan SMN2 empalme. ARNs bifuncionales derivan su nombre de la presencia de dos dominios: una secuencia de ARN antisentido espec&#xED;ficos para una diana de ARN y una untethered segmento de ARN que sirve como una plataforma de uni&#xF3;n para los factores de empalme. Basados &#x200B;&#x200B;en pl&#xE1;smidos y recombinantes adeno-asociados vectores de virus se han desarrollado lo expresado ARN bifuncionales que estimularon SMN2 el ex&#xF3;n 7 de inclusi&#xF3;n y de larga duraci&#xF3;n prote&#xED;na SMN en los fibroblastos de pacientes. Estos experimentos proporcionan un mecanismo para modular el empalme de una variedad de contextos gen&#xE9;ticos y demostrar directamente un nuevo enfoque terap&#xE9;utico para SMA.

Estimular cuerpo entero SMN2 Expresi&#xF3;n mediante la entrega de ARN bifuncionales trav&#xE9;s de un vector viral

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; (SMA) &#x662F;&#x7531;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;-1 (SMN1) &#x635F;&#x5931;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x79F0;&#x4E3A; SMN2 &#x57FA;&#x56E0;&#x51E0;&#x4E4E;&#x5B8C;&#x5168;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x526F;&#x672C;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x6240;&#x6709; SMA &#x60A3;&#x8005; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C; SMN2 &#x4EA7;&#x751F;&#x4F4E;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x7531;&#x4E8E;&#x526A;&#x63A5;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x4E00;&#x79CD;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x79F0;&#x4E3A;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x3002;&#x4ECE;&#x6982;&#x5FF5;&#x4E0A;&#x8BB2;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7B56;&#x7565;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x62FC;&#x63A5;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5355;&#x72EC;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x4E4B;&#x95F4;&#x53D1;&#x751F;&#x7684; pre-messenger RNA (pre-mRNA)&#xFF1A; (i) &#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x76EE;&#x6807; RNA &#x53CA; (ii) &#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6B63;&#x786E;&#x7684; RNA &#x7684;&#x6CBB;&#x7597; RNA &#x5E8F;&#x5217;&#x901A;&#x8FC7;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x7684;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;SMN &#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5; RNAs &#x6700;&#x521D;&#x68C0;&#x67E5;&#x548C;&#x8868;&#x793A;&#x4ECE;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8D28;&#x7C92;&#x4E3B;&#x5E72;&#x548C;&#x663E;&#x793A;&#x8981;&#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x62FC;&#x63A5;&#x4ECE; SMN2 mini-gene &#x548C;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x7684;&#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#xFF0C;&#x91CD;&#x7EC4;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x5F97;&#x4EE5;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x548C;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5; RNAs &#x9001;&#x4EA4; SMA &#x60A3;&#x8005;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5728;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684; SMA &#x60A3;&#x8005;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#xFF0C;SMN2 &#x62FC;&#x63A5;&#x5728;&#x901A;&#x8FC7;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x4EA7;&#x751F;&#x589E;&#x52A0;&#x5168;&#x957F; SMN mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x603B; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x88AB;&#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x6838;&#x6838;&#x7CD6;&#x6838;&#x86CB;&#x767D; (snRNP) &#x5927;&#x4F1A;&#xFF0C;SMN &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x529F;&#x80FD;&#x88AB;&#x8FD8;&#x539F;&#x5230; SMN &#x7F3A; SMA &#x7684;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x5411;&#x91CF;&#x4E0E;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x526A;&#x63A5;&#x7684; SMN2 &#x5916;&#x663E;&#x5B50; 7 &#x66F4;&#x6362;&#x7531;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x6E29;&#x987A;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

SMN &#x6062;&#x590D;&#x529F;&#x80FD;&#xFF1A; &#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5; RNA &#x4F20;&#x9012;&#x91CD;&#x5B9A;&#x5411; SMN2 pre mRNA &#x526A;&#x63A5;&#x3002;

Spinal muscular atrophy (SMA) is caused by loss of survival motor neuron-1 (SMN1). A nearly identical copy gene called SMN2 is present in all SMA patients; however SMN2 produces low levels of functional protein due to alternative splicing. Recently a therapeutic approach has been developed referred to as trans-splicing. Conceptually, this strategy relies upon pre-messenger RNA (pre-mRNA) splicing occurring between two separate molecules: (i) the endogenous target RNA and (ii) the therapeutic RNA that provides the correct RNA sequence via a trans-splicing event. SMN trans-splicing RNAs were initially examined and expressed from a plasmid-backbone and shown to re-direct splicing from a SMN2 mini-gene as well as from endogenous transcripts. Subsequently, recombinant adeno-associated viral vectors were developed that expressed and delivered trans-splicing RNAs to SMA patient fibroblasts. In the severe SMA patient fibroblasts, SMN2 splicing was redirected via trans-splicing to produce increased levels of full-length SMN mRNA and total SMN protein levels. Finally, small nuclear ribonucleoprotein (snRNP) assembly, a critical function of SMN, was restored to SMN-deficient SMA fibroblasts following treatment with the trans-splicing vector. Together these results demonstrate that the alternatively spliced SMN2 exon 7 is a tractable target for replacement by trans-splicing.

Restoration of SMN function: delivery of a trans-splicing RNA re-directs SMN2 pre-mRNA splicing.

L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA) est caus&#xE9;e par la perte de la survie des neurones moteurs-1 (SMN1). Une copie du g&#xE8;ne presque identique appel&#xE9; SMN2 est pr&#xE9;sent chez tous les patients SMA, mais SMN2 produit de faibles niveaux de prot&#xE9;ine fonctionnelle en raison de l&#x26;#39;&#xE9;pissage alternatif. R&#xE9;cemment, une approche th&#xE9;rapeutique a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;velopp&#xE9;e d&#xE9;nomm&#xE9; trans-&#xE9;pissage. Conceptuellement, cette strat&#xE9;gie repose sur pr&#xE9;-ARN messager (ARNm pr&#xE9;-) &#xE9;pissage survenant entre deux mol&#xE9;cules distinctes: (i) l&#x26;#39;ARN cible endog&#xE8;ne, et (ii) les ARN th&#xE9;rapeutique qui fournit la s&#xE9;quence correcte ARN par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire d&#x26;#39;un &#xE9;v&#xE9;nement trans-&#xE9;pissage. SMN trans-&#xE9;pissage des ARN ont initialement &#xE9;t&#xE9; examin&#xE9;s et ont exprim&#xE9; &#xE0; partir d&#x26;#39;un squelette plasmidique et montr&#xE9; &#xE0; r&#xE9;orienter l&#x26;#39;&#xE9;pissage d&#x26;#39;un g&#xE8;ne SMN2 mini-ainsi que des transcriptions endog&#xE8;nes. Par la suite, vecteurs recombinants viraux ad&#xE9;no-associ&#xE9;s ont &#xE9;t&#xE9; mis au point et livr&#xE9; exprim&#xE9; trans-&#xE9;pissage des ARN &#xE0; des fibroblastes de patients SMA. Dans les fibroblastes de patients SMA graves, SMN2 &#xE9;pissage a &#xE9;t&#xE9; redirig&#xE9; via trans-&#xE9;pissage de produire des niveaux accrus d&#x26;#39;ARNm SMN pleine longueur et le total des niveaux de prot&#xE9;ine SMN. Enfin, petite ribonucl&#xE9;oprot&#xE9;ine nucl&#xE9;aire (snRNP) ensemble, une fonction essentielle du SMN, a &#xE9;t&#xE9; restaur&#xE9; pour les fibroblastes d&#xE9;ficients en SMA SMN apr&#xE8;s le traitement avec le vecteur trans-&#xE9;pissage. Ensemble, ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que l&#x26;#39;&#xE9;pissage alternatif SMN2 l&#x26;#39;exon 7 est une cible docile pour le remplacement par le trans-&#xE9;pissage.

Restauration de la fonction SMN: livraison d&#x26;#39;un &#xE9;pissage d&#x26;#39;ARN-Trans Re-dirige SMN2 pr&#xE9;-ARNm &#xE9;pissure

Spinale Muskelatrophie (SMA) verursacht durch Verlust von Survival Motor Neuron-1 (SMN1). Eine fast identische Kopie gen SMN2 genannt ist aller SMA-Patienten; jedoch produziert SMN2 geringe funktionelle Protein durch alternatives Splei&szlig;en. Vor kurzem wurde ein therapeutischer Ansatz als Trans-Splei&szlig;en bezeichnet entwickelt. Im Prinzip dieser Strategie st&uuml;tzt sich auf Eukaryoten RNA (Pre-mRNA) Splei&szlig;en, die zwischen zwei einzelnen Molek&uuml;len auftreten: (i) die endogene Ziel-RNA und (Ii) die therapeutische RNA, die bietet die richtige RNA-Sequenz &uuml;ber ein Trans-splicing-Ereignis. SMN Trans-Splei&szlig;en RNAs zun&auml;chst gepr&uuml;ften und ausgedr&uuml;ckt aus einem Plasmid-Backbone und zu leiten, Splei&szlig;en aus einem SMN2-Mini-gene sowie endogene Transkripte gezeigt. Anschlie&szlig;end wurden die rekombinante Adeno-assoziierter virale Vektoren ausgedr&uuml;ckt und Trans-Splei&szlig;en RNAs an SMA Patienten Fibroblasten geliefert entwickelt. In den schweren SMA-Patienten Fibroblasten war SMN2 Splei&szlig;en &uuml;ber Trans-Splei&szlig;en umfassendere in SMN-mRNA und total SMN-Protein-Ebene produzieren umgeleitet. Schlie&szlig;lich wurde kleine nukleare Ribonucleoprotein (SnRNP) Montage, eine kritische Funktion des SMN, SMN-defizienten SMA Fibroblasten nach Behandlung mit der Trans-Splei&szlig;en Vektor wiederhergestellt. Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass die alternativ gesplei&szlig;ten SMN2-Exon 7 steuerbar Ziel f&uuml;r Ersatz durch Trans-Splei&szlig;en.

Restaurierung des SMN Funktion: Lieferung einer Trans-Splei&szlig;en RNA &uuml;berf&auml;llt SMN2 Pre-mRNA Splei&szlig;en.

Atrofia muscolare spinale (SMA) &egrave; causata dalla perdita di survival motor neuron-1 (SMN1). Un copia quasi identica gene chiamato SMN2 &egrave; presente in tutti i pazienti SMA; Tuttavia SMN2 produce bassi livelli di proteina funzionale a causa di splicing alternativo. Recentemente &egrave; stato sviluppato un approccio terapeutico denominato trans-splicing. Concettualmente, questa strategia si basa su RNA pre-messenger (pre-mRNA) lo splicing che si verificano tra due molecole separate: (i) il RNA bersaglio endogeno e (ii) il RNA terapeutico che fornisce il corretto RNA sequenza tramite un evento trans-splicing. SMN trans-splicing RNAs inizialmente esaminati ed espressa da una plasmide-dorsale e mostrato a ri-orientare la giunzione da un mini-gene di SMN2 nonch&eacute; da trascrizioni endogene. Successivamente, vettori virali ricombinanti adeno-associati sono stati sviluppati che espresso e recapitati RNAs trans-splicing di fibroblasti di pazienti SMA. Al gravi fibroblasti di pazienti SMA, SMN2 splicing &egrave; stato reindirizzato mediante trans-splicing per produrre aumento dei livelli di mRNA di SMN full-length e livelli di proteina SMN totali. Infine, Assemblea piccola ribonucleoproteina nucleare (snRNP), una funzione critica di SMN, &egrave; stata restaurata a fibroblasti SMA SMN-carenti dopo il trattamento con il vettore trans-splicing. Insieme, questi risultati dimostrano che l&#39;impiombato alternativamente SMN2 esone 7 &egrave; una destinazione trattabili per sostituzione mediante trans-splicing.

Funzione di ripristino della SMN: consegna di un RNA trans-splicing rigirando SMN2 splicing pre-mRNA.

&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;-1&#xFF08;SMN1&#xFF09;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMN2&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x307B;&#x307C;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;SMA&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x4E2D;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;SMN2&#x306F;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x6027;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4F4E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6982;&#x5FF5;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x306F;2&#x3064;&#x306E;&#x5225;&#x3005;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30EC;&#x30E1;&#x30C3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30FC;RNA&#xFF08;mRNA&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#xFF09;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#xFF1A;&#xFF08;i&#xFF09;&#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x6A19;&#x7684;RNA&#x3068;&#x3001;&#xFF08;ii&#xFF09;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x6B63;&#x3057;&#x3044;RNA&#x914D;&#x5217;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;RNA&#x3002; SMN&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;RNA&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x521D;&#x306B;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DC;&#x30FC;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x304B;&#x3089;SMN2&#x30DF;&#x30CB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304B;&#x3089;&#x518D;&#x76F4;&#x63A5;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x3001;SMA&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;RNA&#x3092;&#x7D0D;&#x5165;&#x3057;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;SMA&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;SMN2&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;SMN mRNA&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5408;&#x8A08;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6838;&#x5185;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;&#x30EA;&#x30DC;&#x6838;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;snRNP&#xFF09;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x3001;SMN&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x306E;SMN&#x6B20;&#x640D;SMA&#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5FA9;&#x5143;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;SMN2&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;7&#x306F;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7F6E;&#x63DB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6271;&#x3044;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

SMN&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#xFF1A;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;RNA&#x306E;&#x518D;&#x6307;&#x793A;SMN2 pre-mRNA&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x914D;&#x9054;

&#xADFC;&#xC721; &#xC9C8; &#xCC99;&#xC218; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; (SMA) &#xC11C;&#xBC14;&#xC774;&#xBC8C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; 1 (SMN1)&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMN2 &#xB77C;&#xB294; &#xAC70;&#xC758; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xBAA8;&#xB4E0; SMA &#xD658;&#xC790;&#xC758;;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; SMN2 &#xB300;&#xCCB4; &#xC811;&#xD569; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC29;&#xBC95;&#xC740; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC804;&#xB7B5; pre-messenger RNA (mRNA &#xC804;) &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xBD84;&#xC790; &#xC0AC;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC811;&#xD569;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xB150;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;: &#xC0DD; &#xB300;&#xC0C1; RNA (i) &#xBC0F; (ii) &#xC62C;&#xBC14;&#xB978; RNA&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; RNA &#xACC4;&#xC5F4; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574;. SMN &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4;-&#xC811;&#xD569; RNAs &#xCC98;&#xC74C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC; &#xC911;&#xCD94;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC811;&#xD569; SMN2 mini-gene &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xB0B4; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;&#xB97C; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8; &#xD6C4;, &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; adeno &#xC81C;&#xD734;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCA1;&#xD130; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; RNAs SMA &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC804;&#xB2EC; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC2EC;&#xD55C; SMA &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; SMN Mrna&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB41C; &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; &#xCD1D; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB808;&#xBCA8; &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4; &#xC811;&#xD569;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC774;&#xB3D9; &#xD588;&#xB2E4; SMN2 &#xC811;&#xD569;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC791;&#xC740; &#xD575; ribonucleoprotein (snRNP) &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; SMN&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xBCA1;&#xD130;&#xC640; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; SMN &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; SMA &#xAC8C;&#xC7AC; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC785;&#xC99D; &#xB610;&#xB294; &#xC811;&#xD569;&#xB41C; SMN2 exon 7 &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD50;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC138;&#xACF5; &#xB300;&#xC0C1;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

SMN &#xBCF5;&#xC6D0; &#xAE30;&#xB2A5;: &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; RNA&#xC758; &#xBC30;&#xB2EC; &#xB2E4;&#xC2DC; SMN2 &#xC608;&#xC57D; mRNA &#xC811;&#xD569;.

La atrofia muscular espinal (SMA) es causada por la p&#xE9;rdida de la supervivencia de la neurona motora-1 (SMN1). Un gen copia casi id&#xE9;ntica llamada SMN2 est&#xE1; presente en todos los pacientes con AME, sin embargo SMN2 produce bajos niveles de prote&#xED;na funcional, debido a splicing alternativo. Recientemente, un enfoque terap&#xE9;utico ha sido desarrollado referido como trans-empalme. Conceptualmente, esta estrategia se basa en pre-ARN mensajero (pre-ARNm) de empalme que ocurren entre dos mol&#xE9;culas separadas: (i) el end&#xF3;geno ARN diana y (ii) el ARN terap&#xE9;uticos que proporciona la correcta secuencia de ARN a trav&#xE9;s de un evento trans-empalme. SMN trans-empalme RNAs fueron examinados inicialmente y expresada a partir de un esqueleto del pl&#xE1;smido y se muestra de nuevo empalme directo de un mini-gen SMN2 as&#xED; como de las transcripciones end&#xF3;genos. Posteriormente, vectores virales recombinantes adeno-asociados se han desarrollado lo expresado y entregado transeuropeas de empalme de ARN a fibroblastos de pacientes con AME. En los fibroblastos de pacientes graves SMA, SMN2 empalme fue redirigido a trav&#xE9;s de trans-empalme para producir mayores niveles de ARNm SMN de longitud completa y total de los niveles de prote&#xED;na SMN. Por &#xFA;ltimo, peque&#xF1;a ribonucleoprote&#xED;na nuclear (snRNP) el montaje, una funci&#xF3;n cr&#xED;tica del SMN, fue restaurado en los fibroblastos SMA SMN deficientes despu&#xE9;s del tratamiento con el vector de trans-empalme. En conjunto, estos resultados demuestran que el corte y empalme alternativo SMN2 ex&#xF3;n 7 es un objetivo manejable para el reemplazo por trans-empalme.

Restauraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n SMN: Entrega de un empalme de ARN-Trans Re-dirige SMN2 pre-mRNA de empalme

Modalit&agrave; di RNA sono in via di sviluppo come un potente mezzo per re-indirizzare gli eventi di splicing pre-mRNA patogeni. Migliorare l&#39;efficienza di queste molecole in vivo &egrave; fondamentale come si muovono verso le applicazioni cliniche. Atrofia muscolare spinale (SMA) &egrave; causata dalla perdita di SMN1. Un gene copia quasi identica denominato SMN2 produce bassi livelli di proteina funzionale a causa di splicing alternativo. Abbiamo segnalato in precedenza un RNA trans-splicing (tsRNA) che re-indirizzato SMN2 splicing. Ora mostriamo che riducendo la concorrenza tra i siti di impiombature endogeno migliorato l&#39;efficienza del trans-splicing. Un sistema unico vettore &egrave; stato sviluppato che ha espresso il tsRNA SMN e un antisenso blocco splice-sito (ASO-tsRNA). Il vettore di ASO-tsRNA significativamente elevati livelli di SMN in primari fibroblasti di pazienti SMA, all&#39;interno del sistema nervoso centrale dei topi SMA e aumentato SMN-dipendente in vitro snRNP assieme. Questi risultati dimostrano che la strategia di ASO-tsRNA fornisce la comprensione del meccanismo trans-splicing e un mezzo per migliorare significativamente la trans-splicing attivit&agrave; in vivo.

Sviluppo di un sistema singolo vettore che migliora la trans-splicing delle trascrizioni SMN2.

RNA &#x65B9;&#x5F0F;&#x6B63;&#x5728;&#x5F00;&#x53D1;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x51B7;&#x6C14;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x524D; mRNA &#x526A;&#x63A5;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x6709;&#x529B;&#x624B;&#x6BB5;&#x3002;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4F53;&#x5185;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x6548;&#x7387;&#x975E;&#x5E38;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x4EEC;&#x8D70;&#x5411;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5E94;&#x7528;&#x3002;&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; (SMA) &#x662F;&#x7531; SMN1 &#x635F;&#x5931;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x53EB;&#x505A; SMN2 &#x51E0;&#x4E4E;&#x5B8C;&#x5168;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x526F;&#x672C;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x751F;&#x4F4E;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x7531;&#x4E8E;&#x526A;&#x63A5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x66FE;&#x62A5;&#x9053;&#x51CC;&#x5389; SMN2 &#x62FC;&#x63A5;&#x7684;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5; RNA (tsRNA)&#x3002;&#x73B0;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x51CF;&#x5C11;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x7EDE;&#x63A5;&#x5904;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7ADE;&#x4E89;&#x589E;&#x5F3A;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x7684;&#x6548;&#x7387;&#x3002;&#x5F00;&#x53D1;&#x4E86;&#x5355;&#x77E2;&#x91CF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x8868;&#x793A; SMN tsRNA &#x548C;&#x62FC;&#x63A5;&#x7AD9;&#x70B9;&#x963B;&#x585E;&#x4E49; (&#x9EBB;&#x751F;-tsRNA&#xFF09;&#x3002;&#x9EBB;&#x751F;&#x592A;&#x90CE; tsRNA &#x77E2;&#x91CF;&#x5927;&#x5927; SMN &#x6C34;&#x5E73;&#x521D;&#x7EA7;&#x7684; SMA &#x75C5;&#x4EBA;&#x7EA4;&#x7EF4;&#xFF0C;SMA &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5185;&#xFF0C;&#x5E76;&#x589E;&#x52A0; SMN &#x4F9D;&#x8D56;&#x4F53;&#x5916; snRNP &#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x9EBB;&#x751F;&#x592A;&#x90CE; tsRNA &#x6218;&#x7565;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x7684;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x663E;&#x8457;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x624B;&#x6BB5;&#x3002;

&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86; SMN2 &#x8A8A;&#x672C;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x7684;&#x5355;&#x77E2;&#x91CF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

RNA modalities are developing as a powerful means to re-direct pathogenic pre-mRNA splicing events. Improving the efficiency of these molecules in vivo is critical as they move towards clinical applications. Spinal muscular atrophy (SMA) is caused by loss of SMN1. A nearly identical copy gene called SMN2 produces low levels of functional protein due to alternative splicing. We previously reported a trans-splicing RNA (tsRNA) that re-directed SMN2 splicing. Now we show that reducing the competition between endogenous splices sites enhanced the efficiency of trans-splicing. A single vector system was developed that expressed the SMN tsRNA and a splice-site blocking antisense (ASO-tsRNA). The ASO-tsRNA vector significantly elevated SMN levels in primary SMA patient fibroblasts, within the central nervous system of SMA mice and increased SMN-dependent in vitro snRNP assembly. These results demonstrate that the ASO-tsRNA strategy provides insight into the trans-splicing mechanism and a means of significantly enhancing trans-splicing activity in vivo.

Development of a single vector system that enhances trans-splicing of SMN2 transcripts.

Modalit&#xE9;s d&#x26;#39;ARN sont en d&#xE9;veloppement comme un moyen puissant pour r&#xE9;orienter les &#xE9;v&#xE9;nements pathog&#xE8;nes d&#x26;#39;&#xE9;pissage de pr&#xE9;-ARNm. Am&#xE9;liorer l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de ces mol&#xE9;cules in vivo est essentiel &#xE0; mesure qu&#x26;#39;ils progressent vers les applications cliniques. L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA) est caus&#xE9;e par la perte de SMN1. Une copie du g&#xE8;ne presque identique appel&#xE9; SMN2 produit de faibles niveaux de prot&#xE9;ine fonctionnelle en raison de l&#x26;#39;&#xE9;pissage alternatif. Nous avons rapport&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment un &#xE9;pissage trans-ARN (tsRNA) qui re-dirig&#xE9; SMN2 &#xE9;pissage. Nous allons maintenant montrer que la r&#xE9;duction de la concurrence entre les sites d&#x26;#39;&#xE9;pissures endog&#xE8;nes am&#xE9;lior&#xE9; l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de trans-&#xE9;pissage. Un syst&#xE8;me de vecteur unique a &#xE9;t&#xE9; &#xE9;labor&#xE9; qui a exprim&#xE9; le tsRNA SMN et une &#xE9;pissure place blocage antisens (ASO-tsRNA). Le vecteur ASO-tsRNA niveaux significativement plus &#xE9;lev&#xE9;s dans les SMN des fibroblastes primaires de patients SMA, au sein du syst&#xE8;me nerveux central de souris SMA et a augment&#xE9; SMN-d&#xE9;pendants in vitro snRNP assemblage. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que la strat&#xE9;gie ASO-tsRNA donne un aper&#xE7;u du m&#xE9;canisme de trans-&#xE9;pissage et un moyen de renforcer de mani&#xE8;re significative l&#x26;#39;activit&#xE9; trans-&#xE9;pissage in vivo.

D&#xE9;veloppement d&#x26;#39;un syst&#xE8;me unique qui am&#xE9;liore Vecteur Trans-&#xE9;pissage de SMN2 Transcriptions

RNA-Modalit&auml;ten entwickeln als ein leistungsstarkes Mittel zur pathogenen Pre-mRNA-Splei&szlig;en-Veranstaltungen zu leiten. Verbesserung der Effizienz dieser Molek&uuml;le in-vivo ist entscheidend, wie sie Schritt f&uuml;r klinische Anwendungen Schritt. Spinale Muskelatrophie (SMA) wird durch den Verlust des SMN1 verursacht. Eine fast identische Kopie gen SMN2 genannt produziert geringe funktionelle Protein durch alternatives Splei&szlig;en. Zuvor berichteten wir ein Trans-Splei&szlig;en RNA (TsRNA), das Splei&szlig;en SMN2 umgeleitet. Jetzt wir, dass die Verringerung zeigen erweitert der Wettbewerb zwischen endogenen Spleisse Standorten die Effizienz der Trans-Splei&szlig;en. Einem einzigen Vektor-System wurde entwickelt, die das SMN-TsRNA und &quot;Antisense ein Splei&szlig;-Website blockieren&quot; (ASO-TsRNA) ausgedr&uuml;ckt. Der ASO-TsRNA-Vektor deutlich erh&ouml;hte SMN Niveaus in prim&auml;re SMA Patienten Fibroblasten, innerhalb des zentralen Nervensystems von SMA-M&auml;usen und erh&ouml;ht SMN-abh&auml;ngigen in Vitro-SnRNP-Assembly. Diese Ergebnisse zeigen, dass die ASO-TsRNA-Strategie bietet Einblick in die Trans-splicing-Mechanismus und ein Mittel Trans-Splei&szlig;en Aktivit&auml;t in-vivo deutlich zu verbessern.

Entwicklung eines einzigen Vektor-Systems, das Trans-Splei&szlig;en der SMN2-Transkripte erh&ouml;ht.

RNA&#x306E;&#x30E2;&#x30C0;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x306F;&#x3001;&#x518D;&#x76F4;&#x63A5;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;pre-mRNA&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3078;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x624B;&#x6BB5;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x81E8;&#x5E8A;&#x5FDC;&#x7528;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x79FB;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x306F;SMN1&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMN2&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x307B;&#x307C;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x6027;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4F4E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;RNA&#xFF08;tsRNA&#xFF09;&#x304C;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;SMN2&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ECA;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x90E8;&#x4F4D;&#x9593;&#x306E;&#x7AF6;&#x4E89;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x7CFB;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#xFF08;ASO-tsRNA&#xFF09;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;SMN tsRNA&#x3068;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; ASO-tsRNA&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;SMA&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x5185;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;SMA&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;SMN&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x3001;in vitro snRNP&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306B;SMN&#x4F9D;&#x5B58;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;ASO-tsRNA&#x6226;&#x7565;&#x306F;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3068;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x624B;&#x6BB5;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

SMN2&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x958B;&#x767A;

RNA modalities &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xC0AC;&#xC804; mRNA &#xC811;&#xD569; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC218;&#xB2E8;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBD84;&#xC790; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131;&#xC744; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; &#xC784;&#xC0C1; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xB54C; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADFC;&#xC721; &#xC9C8; &#xCC99;&#xC218; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; (SMA) smn1&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMN2 &#xB77C;&#xB294; &#xAC70;&#xC758; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB300;&#xCCB4; &#xC811;&#xD569; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC800;&#xAE09;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; RNA (tsRNA) SMN2 &#xC811;&#xD569; &#xC774;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xBCF4;&#xACE0;. &#xC774;&#xC81C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; &#xAC10;&#xC18C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC0DD; &#xC2A4;&#xD50C;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xAC04;&#xC758; &#xACBD;&#xC7C1; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xB2E8;&#xC77C; &#xBCA1;&#xD130; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; SMN tsRNA &#xBC0F; &#xC2A4;&#xD50C;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4;-&#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xCC28;&#xB2E8; antisense (&#xC544;&#xC18C;-tsRNA) &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC544;&#xC18C;-tsRNA &#xBCA1;&#xD130; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xB192;&#xC740; &#xAE30;&#xBCF8; SMA &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xAC8C;&#xC7AC;, SMA &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; SMN &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00; snRNP &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; SMN &#xC885;&#xC18D; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC544;&#xC18C; tsRNA &#xC804;&#xB7B5; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xD06C;&#xAC8C; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xB2E8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC785;&#xC99D;.

SMN2 &#xC131;&#xC801;&#xD45C;&#xC758; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xBCA1;&#xD130; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;.

Modalidades de ARN se est&#xE1;n desarrollando como un medio poderoso para re-dirigir los eventos de splicing de pre-mRNA de pat&#xF3;genos. Mejorar la eficiencia de estas mol&#xE9;culas in vivo es fundamental, ya que se mueven hacia las aplicaciones cl&#xED;nicas. La atrofia muscular espinal (SMA) es causada por la p&#xE9;rdida de SMN1. Un gen copia casi id&#xE9;ntica llamada SMN2 produce bajos niveles de prote&#xED;na funcional, debido a splicing alternativo. Hemos informado anteriormente de un empalme de trans-ARN (tsRNA) que re-dirigido SMN2 empalme. Ahora nos muestran que la reducci&#xF3;n de la competencia entre los sitios de empalmes end&#xF3;genos aument&#xF3; la eficiencia de trans-empalme. Un sistema &#xFA;nico vector que se ha desarrollado expres&#xF3; la tsRNA SMN y un sitio de empalme bloqueo antisentido (ASO-tsRNA). El vector de ASO-tsRNA significativamente elevados los niveles de SMN en la ense&#xF1;anza primaria fibroblastos de pacientes con AME, en el sistema nervioso central de ratones SMA y el aumento de SMN dependiente de la in vitro snRNP asamblea. Estos resultados demuestran que la estrategia de ASO-tsRNA proporciona la penetraci&#xF3;n en el mecanismo de trans-empalme y un medio de mejorar significativamente trans-empalme actividad in vivo.

Desarrollo de un sistema &#xFA;nico vector que mejora la trans-empalme de SMN2 Transcripciones

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; &#xFF08;SMA&#xFF09; &#x662F;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x9690;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x5A74;&#x513F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x3002;SMA &#x662F;&#x7531;&#x7A81;&#x53D8;&#x6216;&#x5220;&#x9664;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;-1 (SMN1&#xFF09; &#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x7531;&#x7279;&#x5B9A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x53D8;&#x6027;&#x7684; alpha &#x7535;&#x673A;&#x810A;&#x9AD3;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x808C;&#x8089;&#x65E0;&#x529B;&#xFF0C;&#x840E;&#x7F29;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8FC7;&#x65E9;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x540C;&#x6E90;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0; (SMN2) &#x51E0;&#x4E4E;&#x6240;&#x6709; SMA &#x60A3;&#x8005;&#x53EF;&#x90FD;&#x4FDD;&#x7559;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#x65E0;&#x6CD5;&#x751F;&#x6210;&#x9002;&#x5F53;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x56E0;&#x5176;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5;&#x56FE;&#x6848;&#x3002;SMA &#x578B;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x6027;&#x53CD;&#x6BD4;&#x4E0E; SMN2 &#x62F7;&#x8D1D;&#x6570;&#x548C;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684; SMN2 &#x5168;&#x957F; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73; &#xFF08;&#x4E0E; SMN1 &#x76F8;&#x6BD4;&#x5927;&#x7EA6; 10-15%&#xFF09;&#x3002;&#x8FC7;&#x53BB;&#x51E0;&#x5341;&#x5E74;&#x91CC;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x652F;&#x6301;&#x62A4;&#x7406;&#x63AA;&#x65BD;&#xFF0C;&#x6539;&#x53D8;&#x4E86;&#x81EA;&#x7136;&#x5386;&#x53F2;&#x7684; SMA &#x4F46;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x524D;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5171;&#x540C;&#x9057;&#x4F20;&#x75C5;&#x56E0;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6700;&#x65B0;&#x8FDB;&#x5C55;&#x8868;&#x660E; SMA &#x975E;&#x5E38;&#x9002;&#x5408;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6848;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x603B;&#x7ED3;&#x8F6C;&#x5316;&#x7814;&#x7A76;&#x9884;&#x793A;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x6700;&#x65B0;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7;&#xFF1A; &#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive neurodegenerative disorder and a leading genetic cause of infantile mortality. SMA is caused by mutation or deletion of Survival Motor Neuron-1 (SMN1). The clinical features of the disease are caused by specific degeneration of alpha-motor neurons in the spinal cord, leading to muscle weakness, atrophy and, in the majority of cases, premature death. A highly homologous copy gene (SMN2) is retained in almost all SMA patients but fails to generate adequate levels of SMN protein due to its defective splicing pattern. The severity of the SMA phenotype is inversely correlated with SMN2 copy number and the level of full-length SMN protein produced by SMN2 ( approximately 10-15% compared with SMN1). The natural history of SMA has been altered over the past several decades, primarily through supportive care measures, but an effective treatment does not presently exist. However, the common genetic etiology and recent progress in pre-clinical models suggest that SMA is well-suited for the development of therapeutic regimens. We summarize recent advances in translational research that hold promise for the progression towards clinical trials.

Spinal muscular atrophy: mechanisms and therapeutic strategies.

L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA) est une transmission autosomique r&#xE9;cessive neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative et une des principales causes g&#xE9;n&#xE9;tiques de la mortalit&#xE9; infantile. SMA est caus&#xE9;e par mutation ou d&#xE9;l&#xE9;tion de la survie du motoneurone-1 (SMN1). Les caract&#xE9;ristiques cliniques de la maladie sont caus&#xE9;es par la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence sp&#xE9;cifique de l&#x26;#39;alpha-neurones moteurs de la moelle &#xE9;pini&#xE8;re, entra&#xEE;nant une faiblesse musculaire, l&#x26;#39;atrophie et, dans la majorit&#xE9; des cas, de d&#xE9;c&#xE8;s pr&#xE9;matur&#xE9;s. Un g&#xE8;ne fortement homologue copier (SMN2) est retenu dans pratiquement tous les patients SMA mais &#xE9;choue pour g&#xE9;n&#xE9;rer un niveau suffisant de prot&#xE9;ine SMN en raison de son &#xE9;pissage d&#xE9;fectueux. La s&#xE9;v&#xE9;rit&#xE9; du ph&#xE9;notype SMA est inversement corr&#xE9;l&#xE9;e avec le nombre de copies SMN2 et le niveau de prot&#xE9;ine SMN pleine longueur produite par SMN2 (environ 10-15% par rapport &#xE0; SMN1). L&#x26;#39;histoire naturelle de SMA a &#xE9;t&#xE9; modifi&#xE9; au cours des derni&#xE8;res d&#xE9;cennies, principalement gr&#xE2;ce &#xE0; des mesures de soins de soutien, mais un traitement efficace n&#x26;#39;existe pas actuellement. Cependant, l&#x26;#39;&#xE9;tiologie g&#xE9;n&#xE9;tique commun et les progr&#xE8;s r&#xE9;cents dans les mod&#xE8;les pr&#xE9;-cliniques sugg&#xE8;rent que le SMA est bien adapt&#xE9; pour le d&#xE9;veloppement de sch&#xE9;mas th&#xE9;rapeutiques. Nous r&#xE9;sumons les progr&#xE8;s r&#xE9;cents dans la recherche translationnelle qui tiennent la promesse de la progression vers les essais cliniques.

L&#x26;#39;amyotrophie spinale: M&#xE9;canismes et strat&#xE9;gies th&#xE9;rapeutiques

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal rezessiv vererbte Neurodegenerative Erkrankung und eine f&uuml;hrende genetische Ursache der infantilen Sterblichkeit. SMA wird durch Mutation oder Deletion des Survival Motor Neuron-1 (SMN1) verursacht. Die klinischen Symptome der Krankheit werden durch spezifische Degeneration des Alpha-Motoneuronen im R&uuml;ckenmark, was zu Muskelschw&auml;che, Atrophie und in den meisten F&auml;llen, vorzeitigen Tod verursacht. Ein hochgradig homologe Kopie-gen (SMN2) wird in fast allen SMA-Patienten beibehalten aber vers&auml;umt angemessene SMN-Protein aufgrund seiner fehlerhaften Splei&szlig;en Muster erzeugen. Der Schweregrad der SMA-Ph&auml;notyp ist umgekehrt korreliert mit SMN2 Exemplarnummer und die H&ouml;he der in SMN-Protein produziert von SMN2 (etwa 10-15 % gegen&uuml;ber dem SMN1). Der Naturgeschichte des SMA ver&auml;ndert wurde in den vergangenen Jahrzehnten, vor allem durch Supportive Therapie-Ma&szlig;nahmen, sondern eine wirksame Behandlung existiert derzeit nicht. Jedoch schlagen die gemeinsame genetische &Auml;tiologie und die j&uuml;ngsten Fortschritte in pr&auml;klinischen Modellen, dass SMA gut geeignet f&uuml;r die Entwicklung von therapeutischen Therapien ist. Wir fassen die j&uuml;ngsten Fortschritte in der translationalen Forschung, die Versprechen f&uuml;r das Fortschreiten in Richtung klinische Studien zu halten.

Spinale Muskelatrophie: Mechanismen und therapeutische Strategien.

Atrofia muscolare spinale (SMA) &egrave; una malattia neurodegenerativa autosomica recessiva e una genetica delle principali cause di mortalit&agrave; infantile. SMA &egrave; causata dalla mutazione o delezione di Survival Motor Neuron-1 (SMN1). Le caratteristiche cliniche della malattia sono causate da specifica degenerazione dei motoneuroni alfa del midollo spinale, che porta a debolezza muscolare, atrofia e, nella maggioranza dei casi, morte prematura. Un gene altamente omologhe copia (SMN2) viene mantenuto in quasi tutti i pazienti SMA, ma non riesce a generare adeguati livelli di proteina SMN a causa del suo modello splicing difettoso. La gravit&agrave; del fenotipo SMA &egrave; inversamente correlata con il numero di copie di SMN2 e il livello di proteina SMN album prodotto da SMN2 (circa 10-15% rispetto al SMN1). La storia naturale della SMA &egrave; stato modificato nel corso dei decenni passati, soprattutto attraverso misure di terapia di supporto, ma non attualmente esiste un trattamento efficace. Tuttavia, l&#39;eziologia genetica comune e recenti progressi in modelli preclinici suggeriscono che SMA &egrave; molto adatto per lo sviluppo di regimi terapeutici. Riassumiamo i recenti progressi nella ricerca traslazionale che promettono per la progressione verso la sperimentazione clinica.

Atrofia muscolare spinale: meccanismi e strategie terapeutiche.

&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x306F;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3068;&#x4E73;&#x5150;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMA&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;-1&#xFF08;SMN1&#xFF09;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6B20;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x306F;&#x3001;&#x7B4B;&#x529B;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3001;&#x840E;&#x7E2E;&#x3057;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x65E9;&#x6B7B;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x3B1;-&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x76F8;&#x540C;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#xFF08;SMN2&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x307C;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;SMA&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMA&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x306F;&#x53CD;&#x6BD4;&#x4F8B;SMN2&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x6570;&#x3068;SMN2&#xFF08;SMN1&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x7D04;10&#x301C;15&#xFF05;&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; SMA&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x53F2;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x652F;&#x6301;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x63AA;&#x7F6E;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x3001;&#x904E;&#x53BB;&#x6570;&#x5341;&#x5E74;&#x9593;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x6709;&#x52B9;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x73FE;&#x5728;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#x3068;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x9032;&#x5C55;&#x306F;&#x3001;SMA&#x304C;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x9069;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x9032;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7D04;&#x675F;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CA;&#x30EB;&#x30EA;&#x30B5;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x3092;&#x8981;&#x7D04;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF1A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;

&#xADFC;&#xC721; &#xC9C8; &#xCC99;&#xC218; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; (SMA)&#xC740; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xC720;&#xC544; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC720;&#xC804; &#xC6D0;&#xC778;. SMA&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB098; &#xC0AD;&#xC81C;&#xC758; &#xC11C;&#xBC14;&#xC774;&#xBC8C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; 1 (SMN1)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC54C;&#xD30C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCC99;&#xC218;, &#xADFC;&#xC721;&#xC758; &#xC57D;&#xC810;, &#xC704; &#xCD95;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0;, &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC870;&#xAE30; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xC5D0;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xBCC0;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB192;&#xC740; &#xB3D9;&#xC885; &#xBCF5;&#xC0AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; (SMN2) &#xAC70;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; SMA &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC811;&#xD569; &#xD328;&#xD134; &#xC778; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMA &#xD615;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xBC18;&#xBE44;&#xB840; SMN2 &#xB9E4;&#xC218;&#xC640; smn2&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5F0;&#xAD00; (smn1&#xC640; &#xBE44;&#xAD50; &#xC57D; 10-15%). &#xC8FC;&#xB85C; &#xC9C0;&#xC9C0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC870;&#xCE58;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC9C0;&#xB09C; &#xBA87; &#xB144;&#xAC04; SMA&#xC758; &#xC790;&#xC5F0;&#xC0AC;&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xD604;&#xC7AC; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCD1; &#xC778; &#xBC0F; &#xC804; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC9C4;&#xD589; &#xC81C;&#xC548; SMA&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; regimens&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC801;&#xD569;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC57D;&#xC18D;&#xC744; &#xC7A1;&#xACE0; translational &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xBC1C;&#xC804;&#xC744; &#xC694;&#xC57D;.

&#xCC99;&#xCD94; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95;: &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xACFC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;.

La atrofia muscular espinal (AME) es un desorden autos&#xF3;mico recesivo y la principal causa gen&#xE9;tica de la mortalidad infantil. SMA es causada por la mutaci&#xF3;n o deleci&#xF3;n de la neurona motora de supervivencia-1 (SMN1). Las caracter&#xED;sticas cl&#xED;nicas de la enfermedad son causadas por la degeneraci&#xF3;n espec&#xED;fica de las neuronas motoras alfa de la m&#xE9;dula espinal, dando lugar a debilidad muscular, atrofia y, en la mayor&#xED;a de los casos, la muerte prematura. Un altamente hom&#xF3;loga copiar gen (SMN2) es retenido en casi todos los pacientes con SMA pero no para generar niveles adecuados de prote&#xED;na SMN debido a su patr&#xF3;n de empalme defectuoso. La severidad del fenotipo SMA est&#xE1; inversamente correlacionada con el n&#xFA;mero de copias SMN2 y el nivel de prote&#xED;na SMN de longitud completa producido por SMN2 (aproximadamente 10-15% en comparaci&#xF3;n con SMN1). La historia natural de la SMA se ha cambiado a lo largo de las &#xFA;ltimas d&#xE9;cadas, principalmente a trav&#xE9;s de medidas de apoyo, pero un tratamiento efectivo no existe en la actualidad. Sin embargo, la etiolog&#xED;a gen&#xE9;tica com&#xFA;n y los recientes avances en modelos pre-cl&#xED;nicos sugieren que SMA es muy adecuado para el desarrollo de reg&#xED;menes terap&#xE9;uticos. Resumimos los &#xFA;ltimos avances en la investigaci&#xF3;n traslacional que resultan prometedores para la progresi&#xF3;n hacia los ensayos cl&#xED;nicos.

Atrofia Muscular Espinal: Mecanismos y estrategias terap&#xE9;uticas

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; &#xFF08;SMA&#xFF09; &#x662F;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x9690;&#x6027;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x662F;&#x5A74;&#x5E7C;&#x513F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;SMA &#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x7EE7;&#x627F;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x5927;&#x7EA6; 1:6000 &#x6D3B;&#x4EA7;&#x5A74;&#x513F;&#x3002;&#x8D1F;&#x8D23; SMA &#x57FA;&#x56E0;&#x79F0;&#x4E3A;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;-1 (SMN1)&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5728;&#x540C;&#x4E00;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 5q&#xFF0C;&#x79F0;&#x4E3A; SMN2 &#x4EBA;&#x6743;&#x7279;&#x5B9A;&#x590D;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x662F;&#x672C;&#x3002;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x662F; SMA &#x5728;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5F88;&#x660E;&#x663E;&#x5F62;&#x72B6;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x5408;&#x91D1;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6709;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5176;&#x4ED6;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6574;&#x4F53;&#x578B;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5728;&#x6700;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x62A5;&#x544A;&#x3002;SMA &#x4E25;&#x91CD;&#x8005;&#xFF0C;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x5FC3;&#x810F;&#x75C5;&#x5DF2;&#x5C38;&#x68C0;&#x540E;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x662F;&#x79F0;&#x4E3A;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x53D1;&#x80B2;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x672C;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x53D8;&#x66F4; SMA &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5C06;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E; SMA &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x53D1;&#x80B2;&#x7F3A;&#x9677;&#x4E25;&#x91CD; SMA &#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x592A;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x51FA;&#x751F;&#x540E;&#x4E0D;&#x4E45;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E86;&#x75C5;&#x7406;&#x53CD;&#x5E94;&#x5305;&#x62EC;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x53CA;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x548C;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5; SMA &#x52A8;&#x7269;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5DEE;&#x5F02;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x6F14;&#x793A;&#x5FC3;&#x810F;&#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684; SMA &#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3002;

&#x5FC3;&#x810F;&#x7F3A;&#x9677;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x3002;

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive disorder, which is the leading genetic cause of infantile death. SMA is the most common inherited motor neuron disease and occurs in approximately 1:6000 live births. The gene responsible for SMA is called Survival Motor Neuron-1 (SMN1). Interestingly, a human-specific copy gene is present on the same region of chromosome 5q, called SMN2. Motor neurons are the primary tissue affected in SMA. Although it is clear that SMA is a neurodegenerative disease, there are clinical reports that suggest that other tissues contribute to the overall phenotype, especially in the most severe forms of the disease. In severe SMA cases, a growing number of congenital heart defects have been identified upon autopsy. The most common defect is a developmental defect referred to as hypoplastic left heart. The purpose of this report is to determine whether cardiac tissue is altered in SMA models and whether this could contribute to SMA pathogenesis. Here we identified early-stage developmental defects in a severe model of SMA. Additionally, pathological responses including fibrosis and oxidative stress markers were observed shortly after birth in a less severe model of disease. Similarly, functional differences were detected between wild-type and early-stage SMA animals. Collectively, this work demonstrates the importance of cardiac development and function in these severe models of SMA.

Cardiac defects contribute to the pathology of spinal muscular atrophy models.

L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA) est une maladie autosomique r&#xE9;cessive, qui est la principale cause g&#xE9;n&#xE9;tique de la mortalit&#xE9; infantile. SMA est le plus commun du moteur maladie h&#xE9;r&#xE9;ditaire neurone et se produit dans environ 1:6000 naissances vivantes. Le g&#xE8;ne responsable de la SMA est appel&#xE9; la survie du motoneurone-1 (SMN1). Int&#xE9;ressant, un g&#xE8;ne humain copie sp&#xE9;cifique est pr&#xE9;sent sur la m&#xEA;me r&#xE9;gion du chromosome 5q, appel&#xE9; SMN2. Les neurones moteurs sont le tissu primaire affect&#xE9;e &#xE0; SMA. Bien qu&#x26;#39;il soit clair que le SMA est une maladie neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative, il existe des rapports cliniques qui sugg&#xE8;rent que d&#x26;#39;autres tissus contribuent &#xE0; le ph&#xE9;notype global, en particulier dans les formes les plus s&#xE9;v&#xE8;res de la maladie. Dans les cas graves SMA, un nombre croissant de malformations cardiaques cong&#xE9;nitales ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;autopsie. Le d&#xE9;faut le plus commun est un d&#xE9;faut de d&#xE9;veloppement d&#xE9;nomm&#xE9; c&#x153;ur gauche hypoplasique. Le but de ce rapport est de d&#xE9;terminer si le tissu cardiaque est alt&#xE9;r&#xE9; dans les mod&#xE8;les SMA et si cela peut contribuer &#xE0; la pathogen&#xE8;se SMA. Ici, nous avons identifi&#xE9; &#xE0; un stade pr&#xE9;coce des anomalies du d&#xE9;veloppement dans un mod&#xE8;le de grave de SMA. En outre, les r&#xE9;ponses pathologiques, y compris la fibrose et les marqueurs de stress oxydatif ont &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;s peu apr&#xE8;s la naissance dans un mod&#xE8;le moins s&#xE9;v&#xE8;re de la maladie. De m&#xEA;me, les diff&#xE9;rences fonctionnelles entre les animaux ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;tect&#xE9;s SMA de type sauvage et &#xE0; un stade pr&#xE9;coce. Collectivement, ce travail d&#xE9;montre l&#x26;#39;importance du d&#xE9;veloppement cardiaque et la fonction dans ces mod&#xE8;les s&#xE9;v&#xE8;res de SMA.

Malformations cardiaques contribuer &#xE0; la pathologie de la colonne vert&#xE9;brale Mod&#xE8;les atrophie musculaire

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal-rezessiv vererbt, die die genetische Todesursache infantile ist. SMA ist die h&auml;ufigste vererbte Motoneuron-Erkrankung und tritt bei etwa 1:6000 Lebendgeburten. Das Gen, das verantwortlich f&uuml;r SMA hei&szlig;t Survival Motor Neuron-1 (SMN1). Interessant ist, ist ein Mensch-spezifische Kopie-gen auf der gleichen Region des Chromosoms 5q, genannt SMN2 pr&auml;sent. Motoneuronen sind das prim&auml;re Gewebe in SMA betroffen. Obwohl es klar ist, dass SMA eine Neurodegenerative Erkrankung, gibt es klinische Studien, die zufolge anderen Geweben zu der gesamten Ph&auml;notyp, vor allem in der schwersten Formen der Krankheit beitragen. Bei schweren SMA wurden vermehrt angeborene Herzfehler bei der Autopsie festgestellt. Der h&auml;ufigste defekt ist eine Entwicklungsst&ouml;rung, die als Hypoplastisches Linksherz bezeichnet. Der Zweck dieses Berichts ist zu bestimmen, ob Herzgewebe in SMA-Modellen ge&auml;ndert wird und ob dies zu SMA-Pathogenese beitragen k&ouml;nnte. Hier haben wir fr&uuml;he Entwicklungsst&ouml;rungen M&auml;ngel in einem schweren Modell der SMA identifiziert. Dar&uuml;ber hinaus wurden kurz nach der Geburt in einem weniger schweren Krankheit pathologische Reaktionen einschlie&szlig;lich Fibrose und oxidativen Stress Marker beobachtet. Ebenso wurden funktionale Unterschiede zwischen Wildtyp und Fr&uuml;hphasen-SMA Tieren entdeckt. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit die Bedeutung der kardialen Entwicklung und Funktion in diesen schweren Modellen von SMA.

Herzfehler dazu beitragen, die Pathologie der spinalen Muskelatrophie-Modelle.

Atrofia muscolare spinale (SMA) &egrave; una malattia autosomica recessiva, che &egrave; la principale causa genetica di morte infantile. SMA &egrave; la pi&ugrave; comune malattia del motoneurone ereditati e si verifica in circa 1:6000 nati vivi. Il gene responsabile della SMA &egrave; chiamato Survival Motor Neuron-1 (SMN1). &Egrave; interessante notare che, un gene umano specifico copia &egrave; presente sulla stessa regione del cromosoma 5q, denominato SMN2. Motoneuroni sono il tessuto primario colpito in SMA. Anche se &egrave; chiaro che la SMA &egrave; una malattia neurodegenerativa, ci sono rapporti clinici che suggeriscono che altri tessuti contribuiscono per il fenotipo complessivo, soprattutto nelle forme pi&ugrave; gravi della malattia. Nei casi gravi di SMA, un numero crescente di difetti cardiaci congeniti &egrave; stato identificato all&#39;autopsia. Il difetto pi&ugrave; comune &egrave; un difetto dello sviluppo denominato cuore sinistro ipoplasico. Lo scopo di questa relazione &egrave; quello di determinare se il tessuto cardiaco &egrave; alterato in SMA modelli e se questo potrebbe contribuire alla patogenesi della SMA. Qui abbiamo identificato nelle prime fasi difetti dello sviluppo in un modello di SMA grave. Inoltre, sono state osservate risposte patologiche tra cui fibrosi e marcatori di stress ossidativo poco dopo la nascita in un modello meno grave della malattia. Allo stesso modo, sono state rilevate differenze funzionali tra animali SMA wild-type ed early stage. Collettivamente, questo lavoro dimostra l&#39;importanza dello sviluppo cardiaco e funzione in questi modelli di SMA gravi.

Difetti cardiaci contribuiscono alla patologia dei modelli di atrofia muscolare spinale.

&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x5150;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; SMA&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x7D04;1:600&#x200B;&#x200B;0&#x306E;&#x51FA;&#x751F;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMA&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x751F;&#x5B58;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;-1&#xFF08;SMN1&#xFF09;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;SMN2&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;5Q&#x306E;&#x540C;&#x3058;&#x9818;&#x57DF;&#x4E0A;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;SMA&#x3067;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;SMA&#x304C;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x5F62;&#x3067;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x5831;&#x544A;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;SMA&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x5FC3;&#x81D3;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306F;&#x3001;&#x5256;&#x691C;&#x6642;&#x306B;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x4F4E;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x767A;&#x9054;&#x6B20;&#x9665;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x5FC3;&#x81D3;&#x7D44;&#x7E54;&#x306F;&#x3001;SMA&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;SMA&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;SMA&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x3001;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x51FA;&#x751F;&#x76F4;&#x5F8C;&#x306B;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3068;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x306E;SMA&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x4F5C;&#x54C1;&#x306F;SMA&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x53B3;&#x3057;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x5FC3;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x3078;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;

&#xADFC;&#xC721; &#xC9C8; &#xCC99;&#xC218; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; (SMA) &#xC720;&#xC544; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC720;&#xC804; &#xC6D0;&#xC778; autosomal &#xC5F4;&#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xC774;&#xB2E4;. SMA &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xC57D; 1:6000 &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xCD9C;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMA&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC11C;&#xBC14;&#xC774;&#xBC8C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; 1 (SMN1) &#xB77C;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC778;&#xAC04; &#xACE0;&#xC720;&#xC758; &#xBCF5;&#xC0AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 5q, SMN2 &#xB77C;&#xB294; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC;. &#xBAA8;&#xD130; &#xB274;&#xB7F0;&#xC740; SMA&#xC5D0;&#xC11C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC870;&#xC9C1;. SMA &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC740; &#xBE44;&#xB85D;, &#xB2E4;&#xB978; &#xC870;&#xC9C1; &#xC804;&#xCCB4; &#xD615; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD788; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC784;&#xC0C1; &#xBCF4;&#xACE0;&#xAC00; &#xC788;&#xB2E4;. &#xACBD;&#xC6B0;, SMA &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xC120; &#xCC9C; &#xC131; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xACB0;&#xD568;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBD80;&#xAC80; &#xC2DC; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xACB0;&#xD568;&#xC740; hypoplastic &#xC67C;&#xCABD;&#xB41C; &#xC2EC;&#xC7A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xD568;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; SMA &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC870;&#xC9C1; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC5EC;&#xBD80; &#xBC0F;&#xC774; SMA pathogenesis&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xACB0;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; SMA&#xC758; &#xC2EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xD568; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xB4F1;&#xC758; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xC751;&#xB2F5; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xB0AE;&#xC740; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD9C;&#xC0DD; &#xC870;&#xAE08; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xBC0F; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; SMA &#xB3D9;&#xBB3C; &#xAC04;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xCC28;&#xC774; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9D1;&#xB2E8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;,&#xC774; &#xC791;&#xD488; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5; SMA&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2EC;&#xC7A5; &#xACB0;&#xD568; &#xCC99;&#xCD94; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;.

La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno autos&#xF3;mico recesivo, lo que es la principal causa gen&#xE9;tica de la muerte infantil. SMA es el m&#xE1;s com&#xFA;n el motor heredado la enfermedad de las neuronas y ocurre en aproximadamente 1:6000 nacidos vivos. El gen responsable de la SMA se llama neurona motora de supervivencia-1 (SMN1). Curiosamente, un gen copia humano espec&#xED;fico est&#xE1; presente en la misma regi&#xF3;n del cromosoma 5q, llamado SMN2. Las neuronas motoras son el tejido principal afectada en la SMA. Aunque est&#xE1; claro que SMA es una enfermedad neurodegenerativa, existen informes cl&#xED;nicos que sugieren que otros tejidos contribuyen al fenotipo general, especialmente en las formas m&#xE1;s graves de la enfermedad. En los casos graves de SMA, un n&#xFA;mero creciente de defectos cong&#xE9;nitos del coraz&#xF3;n se han identificado tras la autopsia. El defecto m&#xE1;s com&#xFA;n es un defecto del desarrollo conocido como coraz&#xF3;n izquierdo hipopl&#xE1;sico. El prop&#xF3;sito de este informe es determinar si el tejido cardiaco se altera en los modelos de SMA, y si esto podr&#xED;a contribuir a la patog&#xE9;nesis de SMA. Aqu&#xED; hemos identificado las primeras etapas defectos en el desarrollo de un modelo grave de SMA. Adem&#xE1;s, las respuestas patol&#xF3;gicas como la fibrosis y los marcadores de estr&#xE9;s oxidativo se observ&#xF3; poco despu&#xE9;s de nacer en un modelo menos grave de la enfermedad. Del mismo modo, las diferencias funcionales se han detectado entre los animales SMA de tipo salvaje y en etapa temprana. En conjunto, este trabajo demuestra la importancia del desarrollo y la funci&#xF3;n card&#xED;aca en estos modelos severas de SMA.

Los defectos cardiacos contribuyen a la patolog&#xED;a de la columna vertebral Modelos atrofia muscular

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; (SMA)&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x662F;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x5A74;&#x5E7C;&#x513F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;SMA &#x6E90;&#x4E8E;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;-1 (SMN1&#xFF09;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x53D8;&#x548C;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x968F;&#x610F;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x3002;&#x8C03;&#x7528; SMN2 &#x91CD;&#x590D;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x3002;SMN2 &#x4E0D;&#x80FD;&#x5B8C;&#x5168;&#x5F25;&#x8865; SMN1 &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x66FF;&#x4EE3;&#x62FC;&#x63A5;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x5BFC;&#x81F4;&#x529F;&#x80FD;&#x6027; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x975E;&#x5E38;&#x4F4E;&#x3002;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; SMN2 7 C/T &#x8FC7;&#x6E21;&#x7ED3;&#x679C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 7 &#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x521B;&#x5EFA;&#x4E0D;&#x80FD;&#x5B8C;&#x5168;&#x5F25;&#x8865;&#x635F;&#x5931;&#x7684; SMN1 &#x622A;&#x65AD;&#x7684; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;SMN2 &#x662F;&#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x6B64;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x5B9E;&#x73B0;&#x7684;&#x7406;&#x60F3;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x6218;&#x7565;&#x589E;&#x52A0;&#x5168;&#x957F; mRNA &#x548C;&#x4ECE; SMN2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x529F;&#x80FD; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x6539;&#x5584;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7136;&#x540E;&#x5F00;&#x53D1;&#x8868;&#x793A;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5; RNA (tsRNA) &#x548C;&#x53CD;&#x4E49;&#xFF0C;&#x963B;&#x585E;&#x4E86;&#x4E0B;&#x6E38;&#x62FC;&#x63A5;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x5355;&#x77E2;&#x91CF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;&#x6B64;&#x5355;&#x77E2;&#x91CF;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x5F3A; SMN2 &#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x62A5;&#x544A;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x6DFB;&#x52A0;&#x5230;&#x6B64;&#x5355;&#x7684;&#x77E2;&#x91CF;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x548C; SMN &#x611F;&#x5E94;&#x63D0;&#x4F9B;&#x66F4;&#x5927;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#xFF0C;&#x5728;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D; SMA &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50; [&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (IGF)-1]&#x3002;&#x8DE8;&#x62FC;&#x63A5;/IGF &#x77E2;&#x91CF;&#x4FA7;&#x8111;&#x5BA4;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x8111;&#x548C;&#x810A;&#x9AD3;&#x7684; SMA&Delta;7 &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x51CF;&#x8F7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x66F4;&#x4E25;&#x91CD;&#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5BFF;&#x547D;&#x5EF6;&#x957F;&#x53EF;&#x89C1;&#x4E00;&#x6591;&#x800C;&#x589E;&#x52A0;&#x4F53;&#x91CD;&#x3002;

SMN &#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x548C;&#x4F53;&#x91CD;&#x4E25;&#x91CD;&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x3002;

Spinal muscular atrophy (SMA), a neurodegenerative disease, is the second most common genetic disorder and the leading genetic cause of infantile death. SMA arises from the loss of Survival Motor Neuron-1 (SMN1), leading to degeneration of lower motor neurons and, consequently, the atrophy of voluntary muscles. A duplicated copy gene called SMN2 exists in humans. SMN2 is unable to fully compensate for the loss of SMN1 because it produces very low levels of functional SMN protein due to an alternative splicing event. A C/T transition in SMN2 exon 7 results in a transcript lacking exon 7 and, therefore, creates a truncated SMN protein that cannot fully compensate for the loss of SMN1. However, SMN2 is an ideal target for therapeutic strategies that redirect this critical splicing event. Previously, we developed the first trans-splicing strategy to increase the full-length mRNA and functional SMN protein from the SMN2 gene. To improve the trans-splicing efficacy, we then developed a single-vector system that expressed a trans-splicing RNA (tsRNA) and an antisense blocking the downstream splice site. This single vector greatly enhanced trans-splicing of SMN2 transcripts in vitro and in vivo. In this report, we have added a neurotrophic factor [insulin-like growth factor (IGF)-1] to this single vector to determine whether neuroprotection and SMN induction provide greater protection in an SMA animal model. Intracerebroventricular injection of the trans-splicing/IGF vector significantly increased SMN protein in brain and spinal cord of SMAÎ”7 mice and lessened the severity of disease in a more severe mouse model as evidenced by an extension of life span and increased body mass.

Combination of SMN trans-splicing and a neurotrophic factor increases the life span and body mass in a severe model of spinal muscular atrophy.

L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA), une maladie neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative, est le deuxi&#xE8;me trouble g&#xE9;n&#xE9;tique le plus fr&#xE9;quent et la principale cause g&#xE9;n&#xE9;tique de la mortalit&#xE9; infantile. SMA r&#xE9;sulte de la perte de la survie du motoneurone-1 (SMN1), conduisant &#xE0; la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence des neurones moteurs inf&#xE9;rieurs et, par cons&#xE9;quent, l&#x26;#39;atrophie des muscles volontaires. Une copie du g&#xE8;ne dupliqu&#xE9; appel&#xE9; SMN2 existe chez les humains. SMN2 est incapable de compenser totalement la perte de SMN1, car elle produit de tr&#xE8;s faibles niveaux de prot&#xE9;ine SMN fonctionnelle en raison d&#x26;#39;un &#xE9;v&#xE9;nement d&#x26;#39;&#xE9;pissage alternatif. AC / T de transition dans l&#x26;#39;exon 7 r&#xE9;sultats SMN2 dans une transcription sans exon 7 et, par cons&#xE9;quent, cr&#xE9;e une prot&#xE9;ine SMN tronqu&#xE9;e qui ne peuvent pas compenser enti&#xE8;rement la perte de SMN1. Toutefois, SMN2 est une cible id&#xE9;ale pour les strat&#xE9;gies th&#xE9;rapeutiques qui redirigent cet &#xE9;v&#xE9;nement d&#x26;#39;&#xE9;pissage critique. Auparavant, nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; le premier trans-&#xE9;pissage strat&#xE9;gie visant &#xE0; accro&#xEE;tre l&#x26;#39;ARNm de pleine longueur et la prot&#xE9;ine SMN fonctionnelle du g&#xE8;ne SMN2. Afin d&#x26;#39;am&#xE9;liorer l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de trans-&#xE9;pissage, nous avons ensuite d&#xE9;velopp&#xE9; un syst&#xE8;me unique vecteur qui exprime un ARN de trans-&#xE9;pissage (tsRNA) et un antisens bloquant le site d&#x26;#39;&#xE9;pissage en aval. Ce vecteur unique grandement am&#xE9;lior&#xE9;e trans-&#xE9;pissage de SMN2 transcriptions in vitro et in vivo. Dans ce rapport, nous avons ajout&#xE9; un facteur neurotrophique [insulin-like growth factor (IGF) -1] &#xE0; ce seul vecteur pour d&#xE9;terminer si l&#x26;#39;induction et la neuroprotection SMN assurer une meilleure protection dans un mod&#xE8;le animal SMA. Injection intrac&#xE9;r&#xE9;broventriculaire du vecteur trans-splicing/IGF augment&#xE9; de fa&#xE7;on significative la prot&#xE9;ine SMN dans le cerveau et la moelle &#xE9;pini&#xE8;re des souris et diminu&#xE9; SMA&#x394;7 la gravit&#xE9; de la maladie dans un mod&#xE8;le murin plus s&#xE9;v&#xE8;re comme en t&#xE9;moigne une extension de la dur&#xE9;e de vie et de la masse corporelle.

Combinaison de SMN Trans-&#xE9;pissage et un facteur neurotrophique augmente la dur&#xE9;e de vie et de masse corporelle dans un mod&#xE8;le s&#xE9;v&#xE8;re de l&#x26;#39;amyotrophie spinale

Spinale Muskelatrophie (SMA), eine Neurodegenerative Erkrankung, ist die zweith&auml;ufigste Erbkrankheit und die genetische Todesursache infantile. SMA ergibt sich aus dem Verlust von Survival Motor Neuron-1 (SMN1), zur Degeneration der unteren Motoneuronen und folglich die Atrophie der freiwilligen Muskeln. Eine doppelte Kopie gen SMN2 genannt existiert beim Menschen. SMN2 ist nicht in der Lage, den Verlust von SMN1 vollst&auml;ndig zu kompensieren, da sehr geringe funktionelle SMN-Protein durch ein alternatives Splei&szlig;en Ereignis erzeugt. Ein C/T-&Uuml;bergang in SMN2 Exon 7 f&uuml;hrt eine Abschrift fehlt Exon 7 und daher eine abgeschnittene SMN-Protein, das f&uuml;r den Verlust von SMN1 vollst&auml;ndig kompensieren kann nicht erstellt. SMN2 ist jedoch ein ideales Ziel f&uuml;r therapeutische Strategien, die diese kritische Splei&szlig;en Ereignis umleiten. Zuvor haben wir die erste Trans-splicing-Strategie zur Erh&ouml;hung der in mRNA und funktionale SMN-Protein aus der SMN2-Gen entwickelt. Um die Trans-splicing-Effizienz zu verbessern, entwickelten wir dann eine Einzel-Vektor-System, die eine Trans-Splei&szlig;en RNA (TsRNA) und eine Blockierung der nachgeschalteten Splei&szlig;-Website &quot;Antisense&quot; ausgedr&uuml;ckt. Dieser einzigen Vektor erheblich verbessert, Trans-Splei&szlig;en der SMN2-Transkripte in vitro und in vivo. In diesem Bericht haben wir einen Neurotrophic Faktor [Insulin-Like Growth Factor (IGF)-1] zu diesem einzigen Vektor zu bestimmen, ob Neuroprotektion und SMN Induktion besseren Schutz im Tiermodell SMA bieten hinzugef&uuml;gt. Intracerebroventricular Injektion von der Trans-Splei&szlig;en/IGF-Vektor deutlich SMN-Protein im Gehirn und R&uuml;ckenmark von SMA&Delta;7 M&auml;usen und verringert die Schwere der Krankheit in einem schweren Mausmodell wie durch eine Verl&auml;ngerung der Lebensdauer und legten um K&ouml;rpermasse.

Kombination von SMN Trans-Splei&szlig;en und Neurotrophic Faktor erh&ouml;ht die Lebensdauer und die K&ouml;rpermasse in einem schweren Modell der spinalen Muskelatrophie.

Atrofia muscolare spinale (SMA), una malattia neurodegenerativa, &egrave; la seconda pi&ugrave; comune malattia genetica e la principale causa genetica di morte infantile. SMA nasce dalla perdita di Survival Motor Neuron-1 (SMN1), che porta alla degenerazione dei neuroni motori inferiori e, di conseguenza, l&#39;atrofia dei muscoli volontari. Un gene duplicato copia denominato SMN2 esiste negli esseri umani. SMN2 &egrave; in grado di compensare completamente la perdita di SMN1 perch&eacute; produce molto bassi livelli di proteina SMN funzionale a causa di un evento di splicing alternativo. Una transizione C/T in SMN2 esone 7 risultati in una trascrizione carente esone 7 e, quindi, crea una proteina SMN troncata che completamente non pu&ograve; compensare la perdita di SMN1. Tuttavia, SMN2 &egrave; un bersaglio ideale per strategie terapeutiche che reindirizzare questo evento critico di splicing. In precedenza, abbiamo sviluppato la prima strategia per aumentare il full-length mRNA e proteina SMN funzionale dal gene SMN2 trans-splicing. Per migliorare l&#39;efficacia del trans-splicing, abbiamo quindi sviluppato un sistema single-vettore che esprime un RNA trans-splicing (tsRNA) e un antisenso bloccando il sito impiombatura a valle. Questo singolo vettore notevolmente migliorato trans-splicing delle trascrizioni SMN2 in vitro e in vivo. In questa relazione, abbiamo aggiunto un fattore neurotrophic [insulin-like growth factor (IGF) -1] a questo singolo vettore per determinare se la neuroprotezione e SMN induzione fornire una maggiore protezione in un modello animale di SMA. Intracerebroventricular iniezione del vettore trans-splicing/IGF significativamente aumentata della proteina SMN nel cervello e midollo spinale di topi SMA&Delta;7 e diminuito la severit&agrave; della malattia in un modello del mouse pi&ugrave; grave come evidenziato da un&#39;estensione della durata della vita e l&#39;aumento massa corporea.

Combinazione di SMN trans-splicing e un fattore neurotrophic aumenta la durata e la massa corporea in un modello grave di atrofia muscolare spinale.

&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x3001;&#x7B2C;&#x6700;&#x3082;&#x200B;&#x200B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3068;&#x4E73;&#x5150;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMA&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x4E0B;&#x4F4D;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x7B4B;&#x8089;&#x306E;&#x840E;&#x7E2E;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;-1&#xFF08;SMN1&#xFF09;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMN2&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x91CD;&#x8907;&#x3057;&#x305F;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x30D2;&#x30C8;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;SMN2&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;SMN1&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x88DC;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;7&#x3068;&#x3001;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;SMN2&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;7&#x4EF6;&#x306E;AC / T&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;SMN1&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x88DC;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x5207;&#x308A;&#x6368;&#x3066;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;SMN2&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7406;&#x60F3;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;SMN2&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304B;&#x3089;&#x5B8C;&#x5168;&#x9577;mRNA&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;RNA&#xFF08;tsRNA&#xFF09;&#x3068;&#x4E0B;&#x6D41;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x5358;&#x4E00;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x7CFB;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;SMN2&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x3068;SMN&#x8A98;&#x5C0E;&#x304C;SMA&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;[&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;IGF&#xFF09;-1]&#x3092;&#x8FFD;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; trans-splicing/IGF&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E;&#x8133;&#x5BA4;&#x5185;&#x6CE8;&#x5165;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;SMA&#x394;7&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x810A;&#x9AC4;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x5BFF;&#x547D;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x4F53;&#x91CD;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x200B;&#x200B;&#x3063;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306A;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3002;

SMN&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306F;&#x3001;&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#x306E;&#x91CD;&#x7BE4;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3068;&#x4F53;&#x91CD;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;

&#xCC99;&#xC218; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; (SMA), &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC804; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xBA70; &#xC720;&#xC544; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC720;&#xC804; &#xC6D0;&#xC778;. SMA &#xB0AE;&#xC740; &#xBAA8;&#xD130; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xD1F4;&#xBCF4; &#xD558; &#xACE0;, &#xACB0;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xADFC;&#xC721;&#xC758; &#xC704;&#xCD95;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xC11C;&#xBC14;&#xC774;&#xBC8C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD;-1 (SMN1)&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMN2 &#xB77C;&#xB294; &#xC911;&#xBCF5;&#xB41C; &#xBCF5;&#xC0AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Smn2&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB300;&#xCCB4; &#xC811;&#xD569; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC644;&#xC804;&#xD788; SMN1 &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMN2 exon 7&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; C/T &#xC804;&#xD658; exon 7 &#xBD80;&#xC871; &#xB300; &#xBCF8; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC644;&#xC804;&#xD788; SMN1 &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC798;&#xB9B0;&#xB41C; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4ED;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, SMN2 &#xC811;&#xD569; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xAC00; &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; mRNA &#xBC0F; SMN2 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC778; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC99D;&#xAC00; &#xCCAB; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xC804;&#xB7B5; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB2E4;&#xC74C; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; RNA (tsRNA) &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC2A4;&#xD50C;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; antisense &#xB2E8;&#xC77C; &#xBCA1;&#xD130; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC774; &#xB2E8;&#xC77C; &#xBCA1;&#xD130;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; SMN2 &#xC131;&#xC801; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; neuroprotection &#xBC0F; SMN &#xC720;&#xB3C4; SMA &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBCF4;&#xD638; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;&#xC774; &#xB2E8;&#xC77C; &#xBCA1;&#xD130; neurotrophic &#xC694;&#xC778; [&#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (IGF)-1]&#xB97C; &#xCD94;&#xAC00; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Intracerebroventricular &#xC8FC;&#xC785; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569;/IGF &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xD06C;&#xAC8C; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; &#xB450;&#xB1CC;&#xC640; &#xCC99;&#xC218; SMA&Delta;7 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; &#xC218;&#xBA85; &#xC5F0;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC785;&#xC99D;&#xC73C;&#xB85C; &#xB354; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xC904;&#xC77C; &#xBC0F; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2E0;&#xCCB4; &#xC9C8;&#xB7C9;.

SMN &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4;-&#xC811;&#xD569; neurotrophic &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xC870;&#xD569; &#xC218;&#xBA85; &#xBC0F; &#xCC99;&#xC218; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D;&#xC758; &#xC2EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC2E0;&#xCCB4; &#xC9C8;&#xB7C9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La atrofia muscular espinal (SMA), una enfermedad neurodegenerativa, es el segundo trastorno gen&#xE9;tico m&#xE1;s frecuente y la principal causa gen&#xE9;tica de la muerte infantil. SMA surge de la p&#xE9;rdida de supervivencia de las neuronas motoras-1 (SMN1), que conduce a la degeneraci&#xF3;n de las neuronas motoras inferiores y, en consecuencia, la atrofia de los m&#xFA;sculos voluntarios. Un gen copia duplicada llamado SMN2 existe en los seres humanos. SMN2 es incapaz de compensar completamente por la p&#xE9;rdida de SMN1 porque produce niveles muy bajos de prote&#xED;na SMN funcional debido a un caso de empalme alternativo. CA / T transici&#xF3;n en SMN2 ex&#xF3;n 7 resultados en una transcripci&#xF3;n falta el ex&#xF3;n 7 y, por tanto, crea una prote&#xED;na SMN truncada que no pueden compensar por la p&#xE9;rdida de SMN1. Sin embargo, SMN2 es un objetivo ideal para las estrategias terap&#xE9;uticas que redirigen a este evento de empalme cr&#xED;tico. Anteriormente, hemos desarrollado la primera trans-empalme estrategia para aumentar el ARNm de longitud completa y funcional de la prote&#xED;na SMN a partir del gen SMN2. Para mejorar la eficacia de trans-empalme, que luego se desarroll&#xF3; un sistema de un solo vector que expresa un ARN trans-empalme (tsRNA) y un antisentido bloquea el sitio de empalme de aguas abajo. Este vector &#xFA;nico mucho mayor trans-empalme de SMN2 transcripciones in vitro e in vivo. En este informe, hemos a&#xF1;adido un factor neurotr&#xF3;fico [similar a la insulina factor de crecimiento (IGF) -1] a este &#xFA;nico vector para determinar si la inducci&#xF3;n de la neuroprotecci&#xF3;n y SMN proporcionar una mayor protecci&#xF3;n en un modelo animal de SMA. Inyecci&#xF3;n intracerebroventricular del vector trans-splicing/IGF aument&#xF3; significativamente la prote&#xED;na SMN en el cerebro y la m&#xE9;dula espinal de los ratones y SMA&#x394;7 disminuir la gravedad de la enfermedad en un modelo de rat&#xF3;n m&#xE1;s severa como se evidencia por una extensi&#xF3;n de la duraci&#xF3;n de la vida y la masa corporal.

La combinaci&#xF3;n de SMN Trans-empalme y un factor neurotr&#xF3;fico aumenta la vida &#xFA;til y la masa corporal en un modelo severa de la Atrofia Muscular Espinal

Spinal muscular atrophy (SMA) is the second most common autosomal recessive disease and is a leading cause of infantile death. This disease has a carrier frequency of 1:35, affecting 1/6,000 live births and is the result of a homozygous loss of the survival of motor neuron 1 gene (SMN1). Humans carry a nearly identical copy gene, SMN2, that codes for very low levels of the full-length protein, âˆ¼10% when compared to SMN1. This is due to one silent nucleotide transition at the 5' end of exon 7 that disrupts a critical splicing regulatory domain. The underlying protein coding region, however, is unaffected by this and other nucleotide differences between SMN1 and SMN2. SMN2 has, therefore, been envisioned as an outstanding target for therapeutic strategies that 1) increases SMN2 expression, 2) alters the pre-messenger RNA splicing of exon 7 or 3) stabilizes the SMN2-derived protein products. In this review, we summarize numerous therapeutic approaches including nucleic acid-based and drug-oriented therapies that have progressed toward treating SMA.

Therapeutics that directly increase SMN expression to treat spinal muscular atrophy.

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; (SMA) &#x662F;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x9690;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x662F;&#x5C0F;&#x513F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684; 1:35&#xFF0C;&#x5F71;&#x54CD; 1/6,000 &#x6D3B;&#x4EA7;&#x5A74;&#x513F;&#x7684;&#x8F7D;&#x6CE2;&#x9891;&#x7387;&#xFF0C;&#x662F;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; 1 &#x57FA;&#x56E0; (SMN1) &#x5408;&#x5B50;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x643A;&#x5E26;&#x51E0;&#x4E4E;&#x5B8C;&#x5168;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;SMN2&#xFF0C;&#xFF0C;&#x7801;&#x7684;&#x5168;&#x957F;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&sim;10%&#x65F6;&#x76F8;&#x6BD4; SMN1 &#x6C34;&#x5E73;&#x975E;&#x5E38;&#x4F4E;&#x7684;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5728; 5&#39; &#x7AEF;&#x7684;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 7&#xFF0C;&#x6270;&#x4E71;&#x4E86;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5;&#x89C4;&#x7AE0;&#x57DF;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x8FC7;&#x6E21;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x57FA;&#x7840;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7F16;&#x7801;&#x533A;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x53D7;&#x8FD9;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x6838;&#x82F7;&#x9178; SMN1 &#x4E0E; SMN2 &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x8FD0;&#x52A8;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x8BBE;&#x60F3;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4F18;&#x79C0;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565; 1&#xFF09; &#x589E;&#x52A0;&#x4E86; SMN2 &#x8868;&#x8FBE; 2&#xFF09; &#x6539;&#x53D8;&#x4E86; pre-messenger RNA &#x526A;&#x63A5;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 7 &#x6216; 3&#xFF09; &#x7A33;&#x5B9A; SMN2 &#x6E90;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x4EA7;&#x54C1;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x603B;&#x7ED3;&#x4F17;&#x591A;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6838;&#x9178;&#x7684;&#x548C;&#x9762;&#x5411;&#x836F;&#x7269;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x5F85; SMA &#x53D6;&#x5F97;&#x4E86;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;

&#x76F4;&#x63A5;&#x589E;&#x52A0; SMN &#x8868;&#x8FBE;&#x6CBB;&#x7597;&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;

L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA) est la deuxi&#xE8;me plus fr&#xE9;quente des maladies &#xE0; transmission autosomique r&#xE9;cessive et est une des principales causes de mortalit&#xE9; infantile. Cette maladie a une fr&#xE9;quence porteuse de 1:35, qui touche 1/6, 000 naissances vivantes et est le r&#xE9;sultat d&#x26;#39;une perte homozygote de la survie des motoneurones g&#xE8;ne 1 (SMN1). Les humains portent un g&#xE8;ne &#xE0; copie presque identique, SMN2, que les codes pour les tr&#xE8;s faibles niveaux de la prot&#xE9;ine pleine longueur, ~ 10% par rapport &#xE0; SMN1. Cela est d&#xFB; &#xE0; une transition nucl&#xE9;otidique silencieuse &#xE0; l&#x26;#39;extr&#xE9;mit&#xE9; 5 &#x26;#39;de l&#x26;#39;exon 7 qui perturbe un domaine d&#x26;#39;&#xE9;pissage essentiel de la r&#xE9;glementation. La r&#xE9;gion de la prot&#xE9;ine sous-jacente de codage, cependant, n&#x26;#39;est pas affect&#xE9; par cela et d&#x26;#39;autres diff&#xE9;rences nucl&#xE9;otidiques entre SMN1 et SMN2. SMN2 a, par cons&#xE9;quent, &#xE9;t&#xE9; envisag&#xE9; comme une cible exceptionnelle pour des strat&#xE9;gies th&#xE9;rapeutiques 1) augmente SMN2 expression, 2) modifie la pr&#xE9;-messager &#xE9;pissage de l&#x26;#39;ARN de l&#x26;#39;exon 7 ou 3) stabilise les produits prot&#xE9;iques d&#xE9;riv&#xE9;s de SMN2. Dans cette revue, nous r&#xE9;sumons de nombreuses approches th&#xE9;rapeutiques, y compris nucl&#xE9;iques th&#xE9;rapies &#xE0; base d&#x26;#39;acide et de drogue ax&#xE9;e sur qui ont progress&#xE9; vers le traitement SMA.

Therapeutics qui accroissent directement Expression SMN pour traiter l&#x26;#39;amyotrophie spinale

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist die zweith&auml;ufigste autosomal rezessiv vererbte Krankheit und eine infantile Todesursache. Diese Krankheit hat eine Tr&auml;gerfrequenz von 01:35, 1/6.000 Lebendgeburten beeinflussen und ist das Ergebnis eines homozygoten Verlustes des Survival Motor Neuron 1-Gen (SMN1). Menschen tragen eine fast identische Kopie-gen SMN2, die f&uuml;r sehr niedrigen Niveau des in Proteins, &sim;10 % im Vergleich zu SMN1-codes. Dies ist auf einen stillen Nukleotid-&Uuml;bergang am 5&#39;-Ende des Exon 7, die eine kritische Splei&szlig;en regulatorische Dom&auml;ne spaltet. Die zugrunde liegenden Proteins Gebiet, ist jedoch unabh&auml;ngig von dieser und anderen Nukleotid-Unterschiede zwischen SMN1 und SMN2. SMN2 hat, daher vorgestellt worden, wie ein hervorragende Ziel f&uuml;r therapeutische Strategien, die erh&ouml;ht 1) SMN2 Ausdruck, 2) ver&auml;ndert die Eukaryoten RNA-Splei&szlig;en von Exon 7 oder 3) stabilisiert die SMN2-abgeleitete Protein-Produkte. In diesem Bericht fassen wir zahlreiche therapeutische Ans&auml;tze einschlie&szlig;lich Nukleins&auml;ure-basierte und Drogen-orientierte Therapien, die zur Behandlung von SMA vorangekommen sind.

Therapeutika, die direkt erh&ouml;hen SMN Ausdruck, Spinale Muskelatrophie zu behandeln.

Atrofia muscolare spinale (SMA) &egrave; la seconda pi&ugrave; comune malattia autosomica recessiva ed &egrave; delle principali cause di morte infantile. Questa malattia ha una frequenza di elemento portante di 01.35, che colpisce 1/6.000 nati vivi ed &egrave; il risultato di una perdita di omozigote della sopravvivenza del motoneurone 1 gene (SMN1). Gli esseri umani portano un gene copia quasi identica, SMN2, che codifica per livelli molto bassi della proteina full-length, &sim;10% rispetto al SMN1. Questo &egrave; a causa di una transizione silenzioso nucleotide all&#39;estremit&agrave; 5&#39; dell&#39;esone 7 che sconvolge un dominio normativo splicing critico. La proteina sottostante codifica regione, tuttavia, &egrave; influenzata da questa e altre differenze nucleotidiche tra SMN1 e SMN2. SMN2 ha, pertanto, stato immaginato come una destinazione eccezionale per strategie terapeutiche che 1) aumenta l&#39;espressione SMN2, 2) altera il pre-messenger RNA splicing dell&#39;esone 7 o 3) stabilizza i prodotti di proteina SMN2-derivata. In questa recensione, riassumiamo numerosi approcci terapeutici tra cui terapie basate su acidi nucleici e droga-oriented che hanno progredito verso il trattamento della SMA.

Terapie che aumentano direttamente espressione SMN per trattare l&#39;atrofia muscolare spinale.

&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x4E73;&#x5150;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306F;1&#x6708;6&#x65E5;&#x3001;000&#x51FA;&#x751F;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3001;1&#x6642;35&#x5206;&#x306E;&#x642C;&#x9001;&#x6CE2;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;SMN1&#xFF09;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x55AA;&#x5931;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x4EBA;&#x9593;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x9577;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x307B;&#x307C;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;SMN2&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x3001;&#x301C;SMN1&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;10&#xFF05;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x7834;&#x58CA;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;7&#x306E;5 &#x26;#39;&#x7AEF;&#x306B;1&#x3064;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C8;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x9818;&#x57DF;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3068;SMN1&#x3068;SMN2&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x4ED6;&#x306E;&#x5869;&#x57FA;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002; SMN2&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;1&#xFF09;&#xFF09;&#x306F;SMN2&#x8868;&#x73FE;&#x3001;2&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5353;&#x8D8A;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x60F3;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#xFF09;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;7&#x307E;&#x305F;&#x306F;3&#x306E;&#x30D7;&#x30EC;&#x30E1;&#x30C3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30FC;RNA&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;SMN2&#x7531;&#x6765;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x7523;&#x7269;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;SMA&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x9032;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x308B;&#x6838;&#x9178;&#x3092;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x3068;&#x85AC;&#x7269;&#x6307;&#x5411;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x76F4;&#x63A5;&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;SMN&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;

&#xADFC;&#xC721; &#xC9C8; &#xCC99;&#xC218; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; (SMA) &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xBA70; &#xC720;&#xC544; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCD1;&#xACFC; 1:35, 1/6, 000 &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xCD9C;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294;&#xC758; &#xBC18;&#xC1A1;&#xD30C; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xB294; homozygous &#xC0DD;&#xC874; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; 1 (SMN1)&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC740; &#xAC70;&#xC758; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8; &#xC720;&#xC804;&#xC790; smn2&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &sim;10 %smn1 &#xBE44;&#xD574; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCF54;&#xB4DC;&#xB97C; &#xC218;&#xD589; &#xD55C;&#xB2E4;. 5&#39; Exon 7 &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC811;&#xD569; &#xADDC;&#xC81C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xB294;&#xC758; &#xB05D;&#xC5D0; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; &#xC790;&#xB3D9; &#xC804;&#xD658; &#xB54C;&#xBB38; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCF54;&#xB529; &#xC601;&#xC5ED;,, &#xC774;&#xAC83;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; &#xCC28;&#xC774;&#xC810; smn1&#xC640; smn2&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMN2 &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; 1) SMN2 &#xC2DD; &#xC99D;&#xAC00; &#xB6F0;&#xC5B4;&#xB09C; &#xB300;&#xC0C1; 2) &#xBCC0;&#xACBD;&#xC758; exon 7 pre-messenger RNA &#xC811;&#xD569;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC0C1; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xB610;&#xB294; 3) &#xC548;&#xC815;&#xD654; smn2&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC81C;&#xD488;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; SMA &#xCE58;&#xB8CC; &#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xD575; &#xC0B0; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC57D; &#xC9C0;&#xD5A5; &#xC694;&#xBC95; &#xB4F1; &#xB9CE;&#xC740; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC; &#xC694;&#xC57D;.

&#xC9C1;&#xC811; &#xC99D;&#xAC00; SMN &#xC2DD; &#xCC99;&#xC218; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD559;.

La atrofia muscular espinal (AME) es el segundo m&#xE1;s com&#xFA;n enfermedad autos&#xF3;mica recesiva y es una causa principal de muerte infantil. Esta enfermedad tiene una frecuencia portadora de 1:35, que afecta a 1/6, 000 nacidos vivos y es el resultado de una p&#xE9;rdida homocig&#xF3;tica de la supervivencia de la neurona motora 1 gen (SMN1). Los seres humanos llevan una copia de genes casi id&#xE9;nticos, SMN2, que los c&#xF3;digos de niveles muy bajos de la prote&#xED;na de longitud completa, alrededor del 10% en comparaci&#xF3;n con SMN1. Esto es debido a una transici&#xF3;n silenciosa nucle&#xF3;tido en el extremo 5 &#x26;#39;del ex&#xF3;n 7 que interrumpe un dominio de empalme regulador cr&#xED;tico. La regi&#xF3;n de codificaci&#xF3;n de la prote&#xED;na subyacente, sin embargo, no se ve afectada por esta y otras diferencias de nucle&#xF3;tidos entre SMN1 y SMN2. SMN2 tanto, ha sido concebido como un objetivo excelente para las estrategias terap&#xE9;uticas que: 1) aumenta la expresi&#xF3;n de SMN2, 2) altera la pre-mensajero ARN de empalme del ex&#xF3;n 7 o 3) estabiliza los productos proteicos derivados de SMN2. En esta revisi&#xF3;n, se resumen numerosos enfoques terap&#xE9;uticos incluyendo nucleicos terapias a base de &#xE1;cido y de la droga orientada a que han progresado hacia el tratamiento de la SMA.

Terap&#xE9;utica que aumentan directamente la expresi&#xF3;n de SMN para tratar la Atrofia Muscular Espinal

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; (SMA)&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x662F;&#x5A74;&#x5E7C;&#x513F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#xFF0C;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; 1 (SMN1)&#x3002;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8FDB;&#x884C;&#x91CD;&#x590D;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;SMN2&#xFF0C;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x66FF;&#x4EE3;&#x62FC;&#x63A5;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x5BFC;&#x81F4;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x975E;&#x5E38;&#x4F4E;&#x7684;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x62FC;&#x63A5;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x662F; SMN1 &#x88AB;&#x5220;&#x9664;&#x65F6; SMN2 &#x4E5F;&#x4E0D;&#x80FD;&#x963B;&#x6B62;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F62;&#x72B6;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x5408;&#x91D1;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;SMN2 &#x751F;&#x6210;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 7 &#x8C08;&#x8BDD;&#x5185;&#x5BB9;&#xFF0C;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x5F15;&#x8D77;&#x4E0D;&#x80FD;&#x4FDD;&#x62A4;&#x514D;&#x53D7; SMA &#x7684;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x622A;&#x65AD; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x589E;&#x52A0;&#x5168;&#x957F; SMN &#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5229;&#x7528;&#x79F0;&#x4E3A;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x6218;&#x7565;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6218;&#x7565;&#x4F9D;&#x9760;&#x524D; mRNA &#x526A;&#x63A5;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5355;&#x72EC;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x4E4B;&#x95F4;&#x53D1;&#x751F;&#xFF1A; (1) &#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x76EE;&#x6807; RNA &#x53CA; (2) &#x6CBB;&#x7597;&#x7684; RNA&#xFF0C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6B63;&#x786E;&#x7684; RNA &#x5E8F;&#x5217;&#x901A;&#x8FC7;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x7684;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;&#x521D;&#x59CB;&#x7684;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5; RNA &#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x5185;&#x542B;&#x5B50; 6 &#x548C;&#x66F4;&#x6362;&#x5916;&#x7684;&#x663E;&#x5B50; 7 7 SMN1 &#x5916;&#x663E;&#x5B50;&#x4E0E; SMN2 &#x524D; mrna&#x3002;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x6700;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x5185;&#x542B;&#x5B50; SMN &#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x4E8B;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x9020;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5C0F;&#x7EC4;&#x7684;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5; RNA &#x5206;&#x5B50;&#x3002;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5; RNA &#x5206;&#x5B50;&#x76EE;&#x6807;&#x5185; SMN2 pre-mRNA &#x7279;&#x5B9A;&#x5185;&#x542B;&#x5B50;&#x548C;&#x57FA;&#x4E8E;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x5185;&#x542B;&#x5B50;&#xFF0C;&#x66FF;&#x6362;&#x5305;&#x62EC;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 7 &#x4E0B;&#x6E38;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6784;&#x9020;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;-&#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x514D;&#x75AB;&#x5370;&#x8FF9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6700;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x5185;&#x542B;&#x5B50;&#x4EE5;&#x652F;&#x6301;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x4E2D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5316;&#x9A8C;&#x53D1;&#x73B0;&#x5185;&#x542B; 3 &#x5B50;&#x3002;3 &#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x5185;&#x542B;&#x5B50;&#x6784;&#x5EFA;&#x76EE;&#x6807;&#x5185;&#x542B;&#x5B50; 3 &#x548C;&#x66FF;&#x6362;&#x7528; 4-7 &#x548C;&#x88AB;&#x5C0A;&#x656C;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5; RNA &#x548C;&#x5168;&#x957F; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x5728; SMA &#x60A3;&#x8005;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x6700;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x5185;&#x542B;&#x5B50; 3 &#x6784;&#x9020;&#x7684;&#x6548;&#x7387;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x6539;&#x5584;&#x4E86;&#x5757; 3&#39; &#x526A;&#x63A5;&#x5185;&#x542B;&#x5B50; 4/&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 5 &#x4EA4;&#x754C;&#x5904;&#x7F51;&#x7AD9;&#x53CD;&#x4E49;&#x7684;&#x52A0;&#x6CD5;&#x3002;&#x6700;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;SMN&Delta;7 &#x5C0F;&#x9F20; Int3 &#x6784;&#x9020;&#x6CE8;&#x5165;&#x4FA7;&#x8111;&#x5BA4;&#x9AD8;&#x67B6; SMN &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x6F14;&#x793A;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x66FF;&#x4EE3;&#x7684;&#x5E73;&#x53F0;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x7EA0;&#x6B63;&#x9057;&#x4F20;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; SMN &#x8868;&#x8FBE;&#x5E76;&#x68C0;&#x67E5;&#x53CD;&#x5F0F;&#x526A;&#x63A5;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#x3002;

&#x901A;&#x8FC7;&#x5206;&#x6790; SMN &#x5185;&#x542B;&#x5B50; SMN &#x8DE8;&#x62FC;&#x63A5;&#x7684;&#x4F18;&#x5316;&#x3002;

Spinal muscular atrophy (SMA), a neurodegenerative disease, is the leading genetic cause of infantile death and is caused by the loss of survival motor neuron 1 (SMN1). Humans carry a duplicated copy gene, SMN2, which produces very low levels of functional protein due to an alternative splicing event. This splicing difference is the reason that SMN2 cannot prevent SMA development when SMN1 is deleted. SMN2 generates a transcript lacking exon 7 and consequently gives rise to an unstable truncated SMN protein that cannot protect from SMA. To increase full-length SMN protein, we utilize a strategy referred to as trans-splicing. This strategy relies upon pre-mRNA splicing occurring between two separate molecules: (1) the endogenous target RNA and (2) the therapeutic RNA that provides the correct RNA sequence via a trans-splicing event. The initial trans-splicing RNA targeted intron 6 and replaced exon 7 with the SMN1 exon 7 in SMN2 pre-mRNA. To determine the most efficient intron for SMN trans-splicing event, a panel of trans-splicing RNA molecules was constructed. Each trans-splicing RNA molecule targets a specific intron within the SMN2 pre-mRNA and based on the target intron, replaces the downstream exons including exon 7. These constructs were examined by RT-PCR, immunofluorescence, and Western blotting. We have identified intron 3 as the most efficient intron to support trans-splicing in cellular assays. The intron 3 trans-splicing construct targets intron 3 and replaces exons 4-7 and was distinguished based on its ability to produce the highest level of the trans-spliced RNA and full-length SMN protein in SMA patient fibroblasts. The efficiency of the intron 3 construct was further improved by addition of an antisense that blocks the 3' splice site at the intron 4/exon 5 junction. Most importantly, intracerebroventricular injection of the Int3 construct into SMNÎ”7 mice elevated the SMN protein levels in the central nervous system. This research demonstrates an alternative platform to correct genetic defects, including SMN expression and examines the molecular basis for trans-splicing.

Optimization of SMN Trans-Splicing Through the Analysis of SMN Introns.

L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA), une maladie neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative, est la principale cause g&#xE9;n&#xE9;tique de la mortalit&#xE9; infantile et est caus&#xE9;e par la perte de la survie des neurones moteurs 1 (SMN1). Les &#xEA;tres humains porteurs d&#x26;#39;un g&#xE8;ne dupliqu&#xE9; copie, SMN2, qui produit de tr&#xE8;s faibles niveaux de prot&#xE9;ine fonctionnelle due &#xE0; un &#xE9;v&#xE9;nement d&#x26;#39;&#xE9;pissage alternatif. Cette diff&#xE9;rence d&#x26;#39;&#xE9;pissage est la raison pour laquelle SMN2 ne peut pas emp&#xEA;cher le d&#xE9;veloppement de SMA lors SMN1 est supprim&#xE9;. SMN2 g&#xE9;n&#xE8;re une transcription sans exon 7 et donne par cons&#xE9;quent lieu &#xE0; une prot&#xE9;ine SMN tronqu&#xE9;e instable qui ne peut pas prot&#xE9;ger de SMA. Pour augmenter la prot&#xE9;ine SMN pleine longueur, nous utilisons une strat&#xE9;gie d&#xE9;nomm&#xE9;e le trans-&#xE9;pissage. Cette strat&#xE9;gie repose sur pr&#xE9;-ARNm &#xE9;pissage se produisant entre deux mol&#xE9;cules s&#xE9;par&#xE9;es: (1) l&#x26;#39;ARN cible endog&#xE8;ne et (2) les ARN th&#xE9;rapeutique qui fournit la s&#xE9;quence correcte ARN par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire d&#x26;#39;un &#xE9;v&#xE9;nement trans-&#xE9;pissage. Les premiers trans-&#xE9;pissage de l&#x26;#39;ARN cibl&#xE9; intron 6 et l&#x26;#39;exon 7 remplac&#xE9; avec l&#x26;#39;exon 7 dans SMN2 SMN1 pr&#xE9;-ARNm. Pour d&#xE9;terminer la plus efficace pour intron SMN trans-&#xE9;pissage &#xE9;v&#xE9;nement, un panel de trans-&#xE9;pissage des mol&#xE9;cules d&#x26;#39;ARN a &#xE9;t&#xE9; construit. Chaque mol&#xE9;cule trans-&#xE9;pissage d&#x26;#39;ARN cible sp&#xE9;cifique une intron dans le pr&#xE9;-ARNm SMN2 et sur la base de l&#x26;#39;intron cible, remplace les exons aval, y compris l&#x26;#39;exon 7. Ces constructions ont &#xE9;t&#xE9; examin&#xE9;es par RT-PCR, immunofluorescence, et Western blot. Nous avons identifi&#xE9; intron 3 comme le plus efficace pour soutenir intron trans-&#xE9;pissage dans des dosages cellulaires. Le intron 3 trans-&#xE9;pissage intron 3 cibles construction et remplace les exons 4-7 et a &#xE9;t&#xE9; distingu&#xE9; en fonction de sa capacit&#xE9; &#xE0; produire le plus haut niveau de l&#x26;#39;ARN trans-&#xE9;pissage et de prot&#xE9;ines SMN pleine longueur dans les fibroblastes de patients SMA. L&#x26;#39;efficacit&#xE9; de la construction intron 3 a &#xE9;t&#xE9; encore am&#xE9;lior&#xE9; par l&#x26;#39;ajout d&#x26;#39;un antisens qui bloque le site d&#x26;#39;&#xE9;pissage 3 &#x26;#39;&#xE0; l&#x26;#39;intron 4/exon jonction 5. Plus important encore, l&#x26;#39;injection intrac&#xE9;r&#xE9;broventriculaire de la construction en Int3 SMN&#x394;7 souris a &#xE9;lev&#xE9; les niveaux de prot&#xE9;ine SMN dans le syst&#xE8;me nerveux central. Cette recherche d&#xE9;montre une plate-forme alternative pour corriger les d&#xE9;fauts g&#xE9;n&#xE9;tiques, y compris l&#x26;#39;expression SMN et examine la base mol&#xE9;culaire de trans-&#xE9;pissage.

Optimisation de la SMN trans-&#xE9;pissage Gr&#xE2;ce &#xE0; l&#x26;#39;analyse des introns SMN

Spinale Muskelatrophie (SMA), eine Neurodegenerative Erkrankung, ist die genetische Todesursache infantile und wird verursacht durch den Verlust des Survival Motor Neuron 1 (SMN1). Menschen tragen eine doppelte Kopie-gen SMN2, der sehr niedrigen Niveaus des funktionalen Proteins durch ein alternatives Splei&szlig;en Ereignis erzeugt. Diese Splei&szlig;en Unterschied ist der Grund, dass SMN2 SMA Entwicklung nicht verhindern, wenn SMN1 gel&ouml;scht wird. SMN2 generiert eine Abschrift fehlt Exon 7 und f&uuml;hrt folglich zu einer unstable abgeschnittene SMN-Protein, das von SMA nicht sch&uuml;tzen kann. Um in SMN-Protein zu erh&ouml;hen, verwenden wir eine Strategie, die als Trans-Splei&szlig;en bezeichnet. Diese Strategie st&uuml;tzt sich auf Pre-mRNA-Splei&szlig;en, die zwischen zwei einzelnen Molek&uuml;len auftreten: (1) die endogene Ziel-RNA und (2) die therapeutische RNA, die bietet die richtige RNA-Sequenz &uuml;ber ein Trans-splicing-Ereignis. Die erste Trans-Splei&szlig;en RNA ersetzt Exon 7 mit der SMN1 Exon 7 in SMN2 Pre-mRNA und Intron 6 zugeschnitten. Um die effizienteste Intron f&uuml;r SMN-Trans-splicing-Ereignis zu bestimmen, wurde ein Gremium von Trans-Splei&szlig;en der RNA-Molek&uuml;le gebaut. Jedes Trans-Splei&szlig;en RNA-Molek&uuml;l richtet sich an einen bestimmten Intron innerhalb der SMN2 Pre-mRNA und basiert auf dem Ziel-Intron, ersetzt die nachgeschaltete Exons einschlie&szlig;lich Exon 7. Diese Konstrukte wurden durch RT-PCR, Immunfluoreszenz und Westliches Beflecken untersucht. Als die effizienteste Intron, Trans-splicing bei zellul&auml;re Assays zu unterst&uuml;tzen haben wir Intron 3 identifiziert. Die Intron 3 Trans-Splei&szlig;en konstruieren Ziele Intron 3 und ersetzt Exon 4-7 und zeichnete, basierend auf seiner F&auml;higkeit, die h&ouml;chste der Trans gesplei&szlig;t RNA und in SMN-Protein in SMA Patienten Fibroblasten. Die Effizienz des Konstrukts Intron 3 wurde durch Zugabe von einem &quot;Antisense&quot; weiter verbessert, dass Bl&ouml;cke der 3&#39; Standort an der Intron-4/Exon 5-Kreuzung Splei&szlig;stelle. Intracerebroventricular Injektion des Konstrukts Int3 in SMN&Delta;7 M&auml;use erh&ouml;ht vor allem das SMN-Protein-Ebene in das zentrale Nervensystem. Diese Forschung zeigt eine alternative Plattform um genetische Defekte, einschlie&szlig;lich SMN Ausdruck zu korrigieren und untersucht die molekulare Grundlage f&uuml;r Trans-Splei&szlig;en.

Optimierung der SMN Trans-Splei&szlig;en durch die Analyse von SMN Introns.

Atrofia muscolare spinale (SMA), una malattia neurodegenerativa, &egrave; la principale causa genetica di morte infantile ed &egrave; causata dalla perdita di survival motor neuron 1 (SMN1). Gli esseri umani portano un copia duplicata gene, SMN2, che produce molto bassi livelli di proteina funzionale a causa di un evento di splicing alternativo. Questa differenza di splicing &egrave; la ragione che SMN2 non pu&ograve; impedire lo sviluppo di SMA quando SMN1 viene eliminato. SMN2 genera una trascrizione carente esone 7 e di conseguenza d&agrave; luogo a un&#39;instabile proteina SMN troncata che non pu&ograve; proteggere da SMA. Per aumentare la proteina SMN full-length, utilizziamo una strategia denominata trans-splicing. Questa strategia si basa sulla pre-mRNA splicing che si verificano tra due molecole distinte: (1) il RNA bersaglio endogeno e (2) il RNA terapeutico che fornisce il corretto RNA sequenza tramite un evento trans-splicing. il RNA trans-splicing iniziale mirati introne 6 e sostituito esone 7 con l&#39;esone 7 di SMN1 in SMN2 pre-mRNA. Per determinare l&#39;introne pi&ugrave; efficiente per trans-splicing evento di SMN, fu costruito un pannello di molecole di RNA trans-splicing. Ogni molecola di RNA trans-splicing rivolge un introne specifici all&#39;interno del pre-mRNA SMN2 e basato su introne destinazione, sostituisce gli esoni a valle tra cui esone 7. Questi costrutti sono stati esaminati da RT-PCR, immunofluorescenza e Western blotting. Abbiamo individuato introne 3 introne pi&ugrave; efficienti per supportare trans-splicing in dosaggi cellulari. L&#39;introne 3 trans-splicing costruire introne obiettivi 3 e sostituisce gli esoni 4-7 e si distinse basato sulla sua capacit&agrave; di produrre il pi&ugrave; alto livello del RNA trans-impiombato e full-length della proteina SMN in fibroblasti di pazienti SMA. L&#39;efficienza del costrutto introne 3 &egrave; stato ulteriormente migliorato dall&#39;aggiunta di un antisenso che blocchi il 3&#39; splice sito all&#39;incrocio dell&#39;introne 4/esone 5. Ancora pi&ugrave; importante, intracerebroventricular iniezione del costrutto Int3 in topi SMN&Delta;7 elevati i livelli di proteina SMN nel sistema nervoso centrale. Questa ricerca dimostra una piattaforma alternativa per correggere difetti genetici, tra cui espressione SMN ed esamina la base molecolare per trans-splicing.

Ottimizzazione della SMN Trans-Splicing attraverso l&#39;analisi degli introni SMN.

&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x5150;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;1&#xFF08;SMN1&#xFF09;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EBA;&#x9593;&#x306F;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x6027;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x88FD;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;SMN2&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306F;SMN1&#x304C;&#x524A;&#x9664;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;SMN2&#x306F;&#x3001;SMA&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x7406;&#x7531;&#x3067;&#x3059;&#x3002; 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SMN&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6700;&#x3082;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;RNA&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30D1;&#x30CD;&#x30EB;&#x304C;&#x5EFA;&#x8A2D;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5404;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;RNA&#x5206;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;SMN2&#x306E;pre-mRNA&#x5185;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;7&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;&#x3092;&#x7F6E;&#x63DB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;RT-PCR&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x86CD;&#x5149;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A6;&#x30A8;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C8;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3067;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6700;&#x3082;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;3&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;3&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x7B2C;3&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;4-7&#x304A;&#x3088;&#x3073;SMA&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x6700;&#x9AD8;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;RNA&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x7523;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x533A;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7B2C;3&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;4/exon 5&#x63A5;&#x5408;&#x90E8;&#x306E;3 &#x26;#39;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x6DFB;&#x52A0;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;SMN&#x394;7&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;INT3&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x306E;&#x8133;&#x5BA4;&#x5185;&#x6CE8;&#x5165;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;SMN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;SMN&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4EE3;&#x66FF;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x76E4;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

SMN&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;SMN&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6700;&#x9069;&#x5316;

&#xCC99;&#xC218; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; (SMA), &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC720;&#xC544; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xC774;&#xBA70; &#xC11C;&#xBC14;&#xC774;&#xBC8C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; 1 (SMN1)&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04; &#xC218;&#xD589; &#xC911;&#xBCF5;&#xB41C; &#xBCF5;&#xC0AC; &#xC9C4; &#xB300;&#xCCB4; &#xC811;&#xD569; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; SMN2. &#xC774; &#xC811;&#xD569; &#xCC28;&#xC774; &#xC774;&#xC720; SMN1 &#xC0AD;&#xC81C; &#xB420; &#xB54C; SMN2 SMA &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xB9C9;&#xC744; &#xC218; &#xC5C6;&#xB2E4;. SMN2 exon 7 &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; &#xACB0;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; SMA&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xD638;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xBD88;&#xC548;&#xC815; &#xD55C; &#xC798;&#xB9B0;&#xB41C; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xC2B9;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;. &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC99D;&#xAC00;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9; &#xD55C;&#xB2E4;. Pre mRNA &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xBD84;&#xC790; &#xC0AC;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC811;&#xD569;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xB294;&#xC774; &#xC804;&#xB7B5;: &#xC0DD; &#xB300;&#xC0C1; RNA (1) &#xBC0F; (2) &#xC62C;&#xBC14;&#xB978; RNA&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; RNA &#xC2DC;&#xD000;&#xC2F1; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574;. &#xCD08;&#xAE30; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; RNA &#xBC0F; intron 6 &#xB300;&#xC0C1; exon 7 SMN1 exon 7&#xACFC; SMN2 &#xC911; &#xACE0; Mrna&#xC5D0; &#xB300;&#xCCB4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMN &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; intron &#xACB0;&#xC815; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; RNA &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xD328;&#xB110; &#xAC74;&#xC124; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xAC01; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; RNA &#xBD84;&#xC790; SMN2 &#xC0AC;&#xC804; mRNA &#xB0B4;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; intron&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1; intron &#xAE30;&#xBC18;, exon 7&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; exons &#xB300;&#xCCB4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD6C;&#xBB38;&#xC740; RT-PCR, &#xBA74;&#xC5ED; &#xD615;&#xAD11; &#xAC80;&#xC0AC;, &#xBC0F; &#xC11C;&#xCABD; blotting&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC870;&#xC0AC; &#xB410;&#xB2E4;. Intron 3 &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; intron&#xC73C;&#xB85C; &#xD30C;&#xC545; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Intron 3 &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569; &#xB300;&#xC0C1; intron 3 &#xC694;&#xC18C;&#xC640; &#xB300;&#xCCB4; exons 4-7 &#xBC0F; &#xCD5C;&#xACE0; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4; &#xBC30;&#xC120; RNA &#xBC0F; SMA &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xAD6C;&#xBD84; &#xD588;&#xB2E4;. Intron 3 &#xAD6C;&#xC131;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131; &#xC788;&#xB294; antisense &#xBE14;&#xB85D; 3&#39; &#xC811;&#xCC29; intron 4/exon 5 &#xAD50;&#xCC28;&#xC810;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xCD94;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC1C;&#xC120; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xC7A5; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, intracerebroventricular SMN&Delta;7 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; Int3 &#xAD6C;&#xBB38; &#xC0BD;&#xC785; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; SMN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; &#xB192;&#xC740;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; SMN &#xC2DD;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xC218;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC811;&#xD569;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xAE30;&#xCD08; &#xAC80;&#xC0AC;.

SMN &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4;-&#xC811;&#xD569; SMN Introns&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654;.

La atrofia muscular espinal (SMA), una enfermedad neurodegenerativa, es la principal causa gen&#xE9;tica de la muerte infantil y es causada por la p&#xE9;rdida de la supervivencia de la neurona motora 1 (SMN1). Los seres humanos llevan una copia de genes duplicados, SMN2, que produce niveles muy bajos de prote&#xED;na funcional debido a un evento de splicing alternativo. Esta diferencia de empalme es la raz&#xF3;n por la que SMN2 no puede impedir el desarrollo de SMA al SMN1 se elimina. SMN2 genera una transcripci&#xF3;n falta el ex&#xF3;n 7 y, por consiguiente da lugar a una prote&#xED;na SMN inestable truncada que no se pueden proteger de SMA. Para aumentar la longitud completa de prote&#xED;na SMN, utilizamos una estrategia conocida como trans-empalme. Esta estrategia se basa en el empalme pre-ARNm se produce entre dos mol&#xE9;culas separadas: (1) el ARN diana end&#xF3;genas y (2) el ARN terap&#xE9;uticos que proporciona la correcta secuencia de ARN a trav&#xE9;s de un evento trans-empalme. Los primeros trans-empalme del ARN dirigida intr&#xF3;n 6 y se sustituye el ex&#xF3;n 7 con el ex&#xF3;n 7 en SMN1 SMN2 pre-mRNA. Para determinar el m&#xE1;s eficiente para intr&#xF3;n SMN trans-empalme caso, un panel de trans-empalme mol&#xE9;culas de ARN se construy&#xF3;. Cada mol&#xE9;cula de trans-empalme del ARN se dirige a una espec&#xED;fica intr&#xF3;n dentro del SMN2 pre-ARNm y basado en el intr&#xF3;n de destino, sustituye a los exones intermedios incluyendo el ex&#xF3;n 7. Estas construcciones fueron examinados por RT-PCR, inmunofluorescencia y Western Blot. Hemos identificado intr&#xF3;n 3 como el m&#xE1;s eficaz para apoyar intr&#xF3;n trans-empalme en ensayos celulares. El intr&#xF3;n 3 trans-empalme construcci&#xF3;n objetivos intr&#xF3;n 3 y sustituye a los exones 4-7 y se distinguen en funci&#xF3;n de su capacidad de producir al m&#xE1;s alto nivel del ARN trans-empalmados y de larga duraci&#xF3;n de prote&#xED;na SMN en los fibroblastos de pacientes con AME. La eficiencia de la construcci&#xF3;n intr&#xF3;n 3 se ha mejorado a&#xFA;n m&#xE1;s mediante la adici&#xF3;n de un antisentido que bloquea el sitio 3 &#x26;#39;de empalme en el intr&#xF3;n 4/exon 5 uni&#xF3;n. M&#xE1;s importante a&#xFA;n, la inyecci&#xF3;n intracerebroventricular del constructo INT3 en SMN&#x394;7 ratones elev&#xF3; los niveles de prote&#xED;na SMN en el sistema nervioso central. Esta investigaci&#xF3;n demuestra una plataforma alternativa para corregir los defectos gen&#xE9;ticos, incluyendo la expresi&#xF3;n de SMN y se examinan las bases moleculares de trans-empalme.

Optimizaci&#xF3;n del SMN trans-empalme A trav&#xE9;s del an&#xE1;lisis de los intrones del SMN

&#x62BD;&#x8C61;&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; (SMA) &#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x9690;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x662F;&#x5A74;&#x513F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;SMA &#x662F;&#x7531;&#x7EAF;&#x5408;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;-1 (SMN1&#xFF09; &#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x51E0;&#x4E4E;&#x5B8C;&#x5168;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x526F;&#x672C;&#x57FA;&#x56E0;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#xFF0C;SMN2&#x3002;SMN2 &#x4FDD;&#x7559;&#x6240;&#x6709; SMA &#x60A3;&#x8005;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E14;&#x5C06;&#x4F5C;&#x4E3A; SMN1 &#x540C;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x7F16;&#x7801;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;SMN1 &#x4E0E; SMN2 &#x76F8;&#x5DEE;&#x5728; 5&#39; &#x7AEF;&#x7684;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 7&#xFF0C;&#x6C89;&#x9ED8; C-T &#x8FC7;&#x6E21;&#x5BFC;&#x81F4; SMN2 &#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x548C;&#x4F4E;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x5168;&#x957F; SMN &#x526A;&#x63A5;&#x3002;SMA &#x662F;&#x5355;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x5F88;&#x9002;&#x5408;&#x57FA;&#x56E0;&#x66FF;&#x6362;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x7528;&#x4E8E;&#x81EA;&#x6211;&#x8865;&#x5145;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; (scAAV) &#x8F7D;&#x4F53; SMN cDNA &#x4EA4;&#x4ED8;&#x75C5;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; SMN&Delta;7 &#x9F20;&#x6807;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E00;&#x79CD;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684; SMA&#xFF0C;Smn(-/-) &#xFF1B; &#x6A21;&#x578B;SMN2(+/+)&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x53EF;&#x884C;&#x5728;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x5728;&#x54EA;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x53D1;&#x5C55;&#x5F00;&#x59CB;&#x5B50;&#x5BAB;&#x5185;&#x57FA;&#x56E0;&#x66F4;&#x6362;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E24;&#x79CD;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x8303;&#x5F0F;&#x3001; &#x4FA7;&#x8111;&#x5BA4;&#x6CE8;&#x5C04;&#x3001; &#x9759;&#x8109;&#x8F93;&#x6DB2;&#x3001; &#x4EA4;&#x4ED8; scAAV9 SMN&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5230;&#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x4EC5;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6539;&#x5584;&#x5F88;&#x591A;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x53C2;&#x6570;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x56DB;&#x500D;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x6B64;&#x4E25;&#x91CD;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x5E72;&#x9884;&#x6CBB;&#x7597;&#x751F;&#x5B58;&#x65F6;&#x95F4;&#x6700;&#x957F;&#x5EF6;&#x957F;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE; SMA postsymptomatic &#x6CBB;&#x7597;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684;&#x91CD;&#x5927;&#x6539;&#x8FDB;&#x3002;

&#x51CF;&#x5C11;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684;&#x75C7;&#x72B6;&#x3001; Smn(-/-) &#xFF1B;SMN2(+/+) &#x810A;&#x9AD3;&#x808C;&#x8089;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4EE5;&#x4E0B; scAAV9 SMN &#x4EA4;&#x8D27;&#x3002;

Abstract Spinal muscular atrophy (SMA), an autosomal recessive neuromuscular disorder, is the leading genetic cause of infant mortality. SMA is caused by the homozygous loss of Survival Motor Neuron-1 (SMN1). In humans, a nearly identical copy gene is present, SMN2. SMN2 is retained in all SMA patients and encodes the same protein as SMN1. However, SMN1 and SMN2 differ by a silent C-to-T transition at the 5' end of exon 7, causing alternative splicing of SMN2 transcripts and low levels of full-length SMN. SMA is monogenic and therefore well suited for gene-replacement strategies. Recently, self-complementary adeno-associated virus (scAAV) vectors have been used to deliver the SMN cDNA to an animal model of disease, the SMNÎ”7 mouse. In this study, we examine a severe model of SMA, Smn(-/-);SMN2(+/+), to determine whether gene replacement is viable in a model in which disease development begins in utero. Using two delivery paradigms, intracerebroventricular injections and intravenous injections, we delivered scAAV9-SMN and demonstrated a two to four fold increase in survival, in addition to improving many of the phenotypic parameters of the model. This represents the longest extension in survival for this severe model for any therapeutic intervention and suggests that postsymptomatic treatment of SMA may lead to significant improvement of disease severity.

Decreasing Disease Severity in Symptomatic, Smn(-/-);SMN2(+/+), Spinal Muscular Atrophy Mice Following scAAV9-SMN Delivery.

R&#xE9;sum&#xE9; amyotrophie spinale (SMA), une transmission autosomique r&#xE9;cessive neuromusculaire, est la principale cause g&#xE9;n&#xE9;tique de la mortalit&#xE9; infantile. SMA est caus&#xE9;e par la perte homozygote de la survie du motoneurone-1 (SMN1). Chez l&#x26;#39;homme, un g&#xE8;ne &#xE0; copie presque identique est pr&#xE9;sent, SMN2. SMN2 est conserv&#xE9;e chez tous les patients SMA et encode la m&#xEA;me prot&#xE9;ine que SMN1. Toutefois, SMN1 et SMN2 diff&#xE8;rent par un silence de C-&#xE0;-transition T &#xE0; l&#x26;#39;extr&#xE9;mit&#xE9; 5 &#x26;#39;de l&#x26;#39;exon 7, ce qui provoque l&#x26;#39;&#xE9;pissage alternatif de SMN2 relev&#xE9;s de notes et de faibles niveaux de pleine longueur SMN. SMA est monog&#xE9;nique et donc bien adapt&#xE9; pour le g&#xE8;ne de remplacement des strat&#xE9;gies. R&#xE9;cemment, l&#x26;#39;auto-compl&#xE9;mentaires de virus ad&#xE9;no-associ&#xE9;s (scAAV) vecteurs ont &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;s pour d&#xE9;livrer l&#x26;#39;SMN ADNc &#xE0; un mod&#xE8;le animal de la maladie, la souris SMN&#x394;7. Dans cette &#xE9;tude, nous examinons un mod&#xE8;le s&#xE9;v&#xE8;re de SMA, SMN (- / -); SMN2 (+ / +), afin de d&#xE9;terminer si le remplacement de g&#xE8;ne est viable dans un mod&#xE8;le dans lequel le d&#xE9;veloppement des maladies commence in utero. L&#x26;#39;utilisation de deux paradigmes de livraison, les injections intrac&#xE9;r&#xE9;broventriculaires et injections intraveineuses, nous avons livr&#xE9; scAAV9-SMN et a d&#xE9;montr&#xE9; une augmentation de deux &#xE0; quatre fois dans la survie, en plus d&#x26;#39;am&#xE9;liorer de nombreux param&#xE8;tres ph&#xE9;notypiques du mod&#xE8;le. Cela repr&#xE9;sente la plus longue extension de la survie de ce mod&#xE8;le s&#xE9;v&#xE8;re pour toute intervention th&#xE9;rapeutique et sugg&#xE8;re que le traitement postsymptomatic de SMA peut conduire &#xE0; une am&#xE9;lioration significative de la s&#xE9;v&#xE9;rit&#xE9; de la maladie.

D&#xE9;croissant de gravit&#xE9; des maladies chez les patients symptomatiques, Smn (- / -); SMN2 (+ / +), la colonne vert&#xE9;brale Souris atrophie musculaire suite ScAAV9-SMN livraison

Abstrakte Spinale Muskelatrophie (SMA), eine autosomal rezessiv vererbte Neuromuskul&auml;re Krankheit ist die h&auml;ufigste genetische Ursache der Kindersterblichkeit. SMA wird durch das homozygote Verlust von Survival Motor Neuron-1 (SMN1) verursacht. Beim Menschen ist eine fast identische Kopie-gen vorhanden, SMN2. SMN2 bleibt bei allen Patienten mit SMA und das gleiche Protein als SMN1 codiert. Jedoch unterscheiden sich SMN1 und SMN2 durch den stillen C-to-Tape-&Uuml;bergang am 5&#39;-Ende des Exon 7, alternatives Splei&szlig;en des SMN2-Transkripte und niedrigem in SMN verursacht. SMA ist monogene und daher gut geeignet f&uuml;r gen-Ersatz-Strategien. Vor kurzem wurden selbst-erg&auml;nzende Adeno-assoziierte Virus (ScAAV) Vektoren verwendet das SMN-cDNA an einem Tiermodell der Krankheit, die SMN&Delta;7-Maus zu liefern. In dieser Studie untersuchen wir eine schwere Modell von SMA, Smn(-/-);SMN2(+/+), um festzustellen, ob Gen-Ersatz in einem Modell machbar ist in welcher Krankheit Entwicklung in der Geb&auml;rmutter beginnt. Mit zwei Paradigmen der Lieferung, Intracerebroventricular Injektionen und intraven&ouml;se Injektionen, wir scAAV9-SMN geliefert und demonstriert eine zwei bis vier Falte Zunahme &uuml;berleben, neben der Verbesserung der viele ph&auml;notypische Parameter des Modells. Dies ist die l&auml;ngste Erweiterung &Uuml;berlebenszeit bei diesem schweren Modell f&uuml;r jede therapeutische Intervention und legt nahe, dass postsymptomatic Behandlung von SMA zur signifikanten Verbesserung der Krankheit f&uuml;hren kann.

Abnehmende Krankheit schwere bei symptomatischen, Smn(-/-);SMN2(+/+), Spinal Muscular Atrophy M&auml;use folgende scAAV9-SMN-Lieferung.

Astratto amiotrofia spinale (SMA), una malattia autosomica recessiva neuromuscolare, &egrave; la principale causa genetica di mortalit&agrave; infantile. SMA &egrave; causata dalla perdita di Survival Motor Neuron-1 (SMN1) omozigote. Negli esseri umani, un gene copia quasi identica &egrave; presente, SMN2. SMN2 &egrave; mantenuto in tutti i pazienti SMA e codifica per la proteina stessa come SMN1. Tuttavia, SMN1 e SMN2 differiscono da una silenziosa transizione C-a-T all&#39;estremit&agrave; 5&#39; dell&#39;esone 7, causando splicing alternativo di SMN2 trascrizioni e bassi livelli di SMN full-length. SMA &egrave; monogenica e quindi adatto per strategie di gene-sostituzione. Recentemente, vettori self-complementari virus adeno-associati (scAAV) sono stati utilizzati per trasportare il cDNA di SMN in un modello animale della malattia, la SMN&Delta;7 del mouse. In questo studio, esaminiamo un modello grave di SMA, Smn(-/-);SMN2(+/+), per determinare se la sostituzione del gene &egrave; praticabile in un modello nel quale malattia lo sviluppo inizia in utero. Utilizzando due paradigmi di consegna, iniezioni di intracerebroventricular e iniezioni endovenose, abbiamo consegnato scAAV9-SMN e dimostrato un due per aumento di quattro volte nella sopravvivenza, oltre a migliorare molti parametri fenotipici del modello. Questo rappresenta la pi&ugrave; lunga estensione di sopravvivenza per questo modello grave per qualsiasi intervento terapeutico e suggerisce che il postsymptomatic trattamento della SMA pu&ograve; portare a un miglioramento significativo della gravit&agrave; della malattia.

Decrescente gravit&agrave; della malattia in sintomatica, Smn(-/-);SMN2(+/+), scAAV9-SMN spinale muscolare atrofia topi dopo la consegna.

&#x62BD;&#x8C61;&#x7684;&#x306A;&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x3001;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x5150;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMA&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;-1&#xFF08;SMN1&#xFF09;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x306E;&#x55AA;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x307C;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;SMN2&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMN2&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;SMA&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3001;SMN1&#x3068;&#x540C;&#x3058;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;SMN1&#x3068;SMN2&#x306F;SMN2&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;SMN&#x306E;&#x4F4E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;7&#x306E;5 &#x26;#39;&#x672B;&#x7AEF;&#x306B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;C-to-T&#x9077;&#x79FB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMA&#x306F;&#x3001;&#x5358;&#x4E00;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x3088;&#x304F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7F6E;&#x63DB;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x306B;&#x9069;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x76F8;&#x88DC;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;scAAV&#xFF09;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3078;&#x306E;cDNA&#x306E;SMN&#x3001;SMN&#x394;7&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7F6E;&#x63DB;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x5B50;&#x5BAE;&#x5185;&#x3067;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x5B9F;&#x884C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;SMN2&#xFF08;+ / +&#xFF09;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;SMN&#x3001;SMA&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 2&#x3064;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x3001;&#x8133;&#x5BA4;&#x5185;&#x6CE8;&#x5C04;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9759;&#x8108;&#x6CE8;&#x5C04;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;scAAV9-SMN&#x3092;&#x7D0D;&#x5165;&#x3057;&#x3001;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306E;&#x4E8C;&#x304B;&#x3089;&#x56DB;&#x500D;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x4ECB;&#x5165;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x53B3;&#x3057;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x6700;&#x9577;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x5B50;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3001;SMA&#x306E;postsymptomatic&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x6539;&#x5584;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

ScAAV9-SMN&#x914D;&#x4FE1;&#x5F8C;SMN2&#xFF08;+ / +&#xFF09;&#x3001;&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x75C7;&#x5019;&#x3001;SMN&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;

&#xCD94;&#xC0C1; &#xCC99;&#xCD94; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; (SMA), &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC720;&#xC544; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC720;&#xC804; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMA homozygous &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xC11C;&#xBC14;&#xC774;&#xBC8C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; 1 (SMN1)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294;, &#xAC70;&#xC758; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xC874;&#xC7AC;, SMN2. SMN2 &#xBAA8;&#xB4E0; SMA &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBC0F; smn1&#xC73C;&#xB85C; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; SMN1 &#xBC0F; SMN2 &#xB2E4; 5&#39; exon 7 &#xC77C;&#xC758; &#xB05D;&#xC5D0; &#xC790;&#xB3D9; C-T &#xC804;&#xD658; &#xD558; &#xC5EC; SMN2 &#xC131;&#xC801;&#xD45C;&#xC640; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; SMN&#xC758; &#xB0AE;&#xC740; &#xB808;&#xBCA8;&#xC758; &#xB300;&#xCCB4; &#xC811;&#xD569; &#xBC1C;&#xC0DD;. SMA monogenic &#xC774;&#xBA70; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAD50;&#xCCB4; &#xC804;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xC801;&#xD569; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xC790;&#xCCB4; &#xBCF4;&#xC644; adeno &#xC81C;&#xD734;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (scAAV) &#xBCA1;&#xD130; SMN cDNA SMN&Delta;7 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC804;&#xB2EC; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; SMA, Smn(-/-);&#xC758; &#xC2EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378; &#xAC80;&#xD1A0;SMN2(+/+), &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB300;&#xCCB4; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC2DC;&#xC791; utero &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC778;&#xC9C0; &#xD655;&#xC778; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xBC30;&#xB2EC; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;, intracerebroventricular &#xC8FC;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xC815; &#xB9E5; &#xC8FC;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; scAAV9 SMN &#xC804;&#xB2EC; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; phenotypic &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; 4 &#xBC30; &#xC99D;&#xAC00; 2 &#xC2DC;&#xC5F0;. &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xAC1C;&#xC785;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAE34; &#xD655;&#xC7A5; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xACE0; SMA postsymptomatic &#xCE58;&#xB8CC; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4;&#xC758; &#xC911;&#xB300; &#xD55C; &#xAC1C;&#xC120;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;.

&#xC99D;&#xC0C1; &#xAC10;&#xC18C; &#xC9C8;&#xD658; &#xC2EC;&#xAC01;, Smn(-/-);SMN2(+/+), &#xCC99;&#xC218; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; &#xC950; &#xB2E4;&#xC74C; scAAV9 SMN &#xBC30;&#xB2EC;.

Resumen La atrofia muscular espinal (SMA), un trastorno autos&#xF3;mico recesivo neuromuscular, es la principal causa gen&#xE9;tica de la mortalidad infantil. SMA es causada por la p&#xE9;rdida homocig&#xF3;tica de la neurona motora de supervivencia-1 (SMN1). En los seres humanos, un gen copia casi id&#xE9;ntica est&#xE1; presente, SMN2. SMN2 se conserva en todas las pacientes con SMA y codifica la misma prote&#xED;na que SMN1. Sin embargo, SMN1 y SMN2 difieren en un silencio de C a T de transici&#xF3;n en el extremo 5 &#x26;#39;del ex&#xF3;n 7, causando splicing alternativo de SMN2 las transcripciones y los bajos niveles de SMN de longitud completa. SMA es monog&#xE9;nica y por lo tanto muy adecuado para las estrategias de sustituci&#xF3;n de genes. Recientemente, la auto-complementarios virus adeno-asociado (scAAV) vectores se han utilizado para entregar el SMN ADNc a un modelo animal de la enfermedad, el rat&#xF3;n SMN&#x394;7. En este estudio, se examina un modelo grave de SMA, SMN (- / -); SMN2 (+ / +), para determinar si la sustituci&#xF3;n de genes es viable en un modelo en el que el desarrollo de la enfermedad comienza en el &#xFA;tero. El uso de dos paradigmas de entrega, las inyecciones intracerebroventricular e inyecciones intravenosas, hemos entregado scAAV9-SMN y ha demostrado un aumento de dos a cuatro veces en la supervivencia, adem&#xE1;s de mejorar muchos de los par&#xE1;metros fenot&#xED;picos de la modelo. Esto representa la mayor extensi&#xF3;n en la supervivencia de este modelo severa para cualquier intervenci&#xF3;n terap&#xE9;utica y sugiere que el tratamiento postsymptomatic de SMA puede conducir a una mejora significativa de la gravedad de la enfermedad.

La disminuci&#xF3;n en la severidad de la enfermedad sintom&#xE1;tica Smn, (- / -); SMN2 (+ / +), Ratones Atrofia Muscular Espinal Despu&#xE9;s ScAAV9-SMN entrega

&#x810A;&#x9AD3;&#x808C;&#x8089;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; (SMA)&#xFF0C;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x9690;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x662F;&#x5A74;&#x513F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;SMA &#x662F;&#x7531;&#x7EAF;&#x5408;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;-1 (SMN1&#xFF09; &#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;SMA&#xFF0C;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x662F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B8C;&#x5168;&#x6CA1;&#x6709; SMN&#xFF0C;&#x800C;&#x662F;&#x4F4E;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5168;&#x957F; SMN &#x7531;&#x79F0;&#x4E3A; SMN2 &#x57FA;&#x56E0;&#x51E0;&#x4E4E;&#x5B8C;&#x5168;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x526F;&#x672C;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1; SMN &#x7684;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x5728;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4F18;&#x5148;&#x53D7; SMN &#x6C34;&#x5E73;&#x4F4E;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x57FA;&#x56E0;&#x66FF;&#x4EE3;&#x7B56;&#x7565;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x5DE8;&#x5927;&#x7684;&#x8BFA;&#x8A00; SMA &#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x81EA;&#x6211;&#x8865;&#x5145;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; (scAAV) &#x8868;&#x8FBE; SMN cDNA &#x6BD4;&#x8F83;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4E25;&#x91CD; SMA &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7ED9;&#x836F;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x8DEF;&#x7EBF;&#x3002;&#x8FD9;&#x901A;&#x8FC7;&#x9759;&#x8109;&#x6CE8;&#x5C04; scAAV9 SMN &#x5411;&#x91CF; (IV) &#x6216;&#x5230; SMA &#x5C0F;&#x9F20;&#x8111;&#x5BA4; &#xFF08;ICV&#xFF09;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8DEF;&#x7EBF;&#x7684;&#x4EA4;&#x8D27;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BFF;&#x547D;&#x548C;&#x91CD;&#x91CF;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5B58;&#x6D3B;&#x6BD4; 200days &#x66F4;&#x5BF9;&#x672A;&#x7ECF;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x76F8;&#x6BD4;&#x5927;&#x5E45;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;ICV &#x6CE8;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x83B7;&#x5F97;&#x4F53;&#x91CD;&#x5927;&#x5927;&#x8D85;&#x8FC7;&#x5176;&#x56DB;&#x5BF9;&#x5F85;&#x540C;&#x884C;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; ICV &#x6CBB;&#x7597;&#x5C0F;&#x9F20;&#x751F;&#x5B58;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A;&#x8F83;&#x5C11;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x6BD4;&#x56DB;&#x5BF9;&#x5F85;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4EFD;&#x62A5;&#x544A;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x6761;&#x8DEF;&#x7EBF;&#x7684;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x662F; SMA &#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7597;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;

&#x76F4;&#x63A5;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x63D0;&#x4F9B;&#x589E;&#x5F3A;&#x578B;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x8F7D;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F6E;&#x6362;&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7;&#x4E25;&#x91CD;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x3002;

Spinal Muscular Atrophy (SMA), an autosomal recessive neuromuscular disorder, is the leading genetic cause of infant mortality. SMA is caused by the homozygous loss of Survival Motor Neuron-1 (SMN1). SMA, however, is not due to complete absence of SMN, rather a low level of functional full-length SMN is produced by a nearly identical copy gene called SMN2. Despite SMN's ubiquitous expression, motor neurons are preferentially affected by low SMN levels. Recently gene replacement strategies have shown tremendous promise in animal models of SMA. In this study, we used self-complementary Adeno Associated Virus (scAAV) expressing full-length SMN cDNA to compare two different routes of viral delivery in a severe SMA mouse model. This was accomplished by injecting scAAV9-SMN vector intravenously (IV) or intracerebroventricularly (ICV) into SMA mice. Both routes of delivery resulted in a significant increase in lifespan and weight compared to untreated mice with a subpopulation of mice surviving more than 200days. However, the ICV injected mice gained significantly more weight than their IV treated counterparts. Likewise, survival analysis showed that ICV treated mice displayed fewer early deaths than IV treated animals. Collectively, this report demonstrates that route of delivery is a crucial component of gene therapy treatment for SMA.

Direct central nervous system delivery provides enhanced protection following vector mediated gene replacement in a severe model of spinal muscular atrophy.

L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA), une transmission autosomique r&#xE9;cessive neuromusculaire, est la principale cause g&#xE9;n&#xE9;tique de la mortalit&#xE9; infantile. SMA est caus&#xE9;e par la perte homozygote de la survie du motoneurone-1 (SMN1). SMA, cependant, n&#x26;#39;est pas due &#xE0; l&#x26;#39;absence compl&#xE8;te de SMN, plut&#xF4;t un faible niveau de fonctionnelle pleine longueur SMN est produite par un g&#xE8;ne &#xE0; copie presque identique appel&#xE9; SMN2. Malgr&#xE9; l&#x26;#39;expression ubiquitaire de SMN, les motoneurones sont pr&#xE9;f&#xE9;rentiellement touch&#xE9;s par des niveaux faibles SMN. R&#xE9;cemment des strat&#xE9;gies de remplacement de g&#xE8;nes ont montr&#xE9; une &#xE9;norme promesse dans des mod&#xE8;les animaux de SMA. Dans cette &#xE9;tude, nous avons utilis&#xE9; l&#x26;#39;auto-compl&#xE9;mentaires Adeno Associated Virus (scAAV) exprimant toute la longueur SMN ADNc de comparer deux itin&#xE9;raires diff&#xE9;rents de livraison virale dans un mod&#xE8;le murin SMA s&#xE9;v&#xE8;re. Cela a &#xE9;t&#xE9; accompli en injectant scAAV9-SMN vecteur par voie intraveineuse (IV) ou intrac&#xE9;r&#xE9;broventriculaire (ICV) &#xE0; des souris SMA. Les deux itin&#xE9;raires de livraison a entra&#xEE;n&#xE9; une augmentation significative de la dur&#xE9;e de vie et le poids par rapport &#xE0; des souris non trait&#xE9;es avec une sous-population de souris ayant surv&#xE9;cu plus de 200 jours. Cependant, les souris inject&#xE9;es ICV gagn&#xE9; significativement plus de poids que leurs homologues IV trait&#xE9;s. De m&#xEA;me, l&#x26;#39;analyse de survie a montr&#xE9; que les souris trait&#xE9;es ICV affich&#xE9; moins de d&#xE9;c&#xE8;s pr&#xE9;matur&#xE9;s que chez les animaux trait&#xE9;s IV. Collectivement, ce rapport d&#xE9;montre que la voie d&#x26;#39;accouchement est une composante essentielle du traitement de th&#xE9;rapie g&#xE9;nique pour les SMA.

Livraison directe du syst&#xE8;me nerveux central assure une protection renforc&#xE9;e Apr&#xE8;s remplacement d&#x26;#39;un g&#xE8;ne Vecteur m&#xE9;diation dans un mod&#xE8;le s&#xE9;v&#xE8;re de l&#x26;#39;amyotrophie spinale

Spinale muskul&ouml;se Atrophie (SMA), eine autosomal rezessiv vererbte Neuromuskul&auml;re Krankheit ist die h&auml;ufigste genetische Ursache der Kindersterblichkeit. SMA wird durch das homozygote Verlust von Survival Motor Neuron-1 (SMN1) verursacht. SMA, ist jedoch nicht durch das v&ouml;llige Fehlen von SMN, eher eine geringe funktionelle in SMN entsteht durch eine fast identische Kopie gen SMN2 genannt. Trotz des SMN allgegenw&auml;rtige Ausdruck sind Motoneuronen durch niedrige SMN bevorzugt betroffen. Vor kurzem haben gen Austauschstrategien enorme Versprechen in Tiermodellen f&uuml;r SMA gezeigt. In dieser Studie haben wir selbst-erg&auml;nzende Adeno Associated Virus (ScAAV) zum Ausdruck bringen in SMN cDNA verwendet, um zwei verschiedene Routen der viralen Lieferung in einem schweren SMA-Mausmodell zu vergleichen. Dies wurde erreicht durch die Injektion von scAAV9-SMN Vektor intraven&ouml;s (IV) oder Intracerebroventricularly (ICV) in SMA-M&auml;use. Beide Strecken der Lieferung f&uuml;hrte zu einem deutlichen Anstieg der Lebenserwartung und Gewicht im Vergleich zu unbehandelten M&auml;usen mit einer Teilgesamtheit M&auml;use &Uuml;berleben mehr als 200days. Jedoch gewonnen der ICV injiziert-M&auml;use deutlich mehr Gewicht als ihre IV Gegenst&uuml;cke behandelt. Entsprechend angezeigt &uuml;berleben Analyse zeigte, dass ICV M&auml;use behandelt, weniger fr&uuml;he Todesf&auml;lle als IV Tiere behandelt. Kollektiv, dieser Bericht zeigt die Route der Lieferung ist eine entscheidende Komponente der Gen-Therapie f&uuml;r SMA.

Direkte Zentralnervensystem Lieferung bietet verbesserten Schutz nach Vektor-vermittelte gen Ersatz in einem schweren Modell der spinalen Muskelatrophie.

Atrofia muscolare spinale (SMA), una malattia autosomica recessiva neuromuscolare, &egrave; la principale causa genetica di mortalit&agrave; infantile. SMA &egrave; causata dalla perdita di Survival Motor Neuron-1 (SMN1) omozigote. SMA, tuttavia, non &egrave; a causa della completa assenza di SMN, piuttosto un basso livello di SMN funzionale full-length &egrave; prodotta da un gene copia quasi identica denominato SMN2. Nonostante l&#39;espressione ubiquitaria di SMN, motoneuroni sono preferenzialmente colpite da bassi livelli di SMN. Recentemente strategie di sostituzione genica hanno dimostrato enorme promessa in modelli animali di SMA. In questo studio, abbiamo usato auto-complementare Adeno Virus associati (scAAV) esprimendo full-length cDNA di SMN per confrontare due diversi itinerari di consegna virale in un grave modello murino SMA. Questo &egrave; stato compiuto da iniettare per via endovenosa vector scAAV9-SMN (IV) o intracerebroventricularly (ICV) in topi SMA. Entrambi i percorsi di consegna ha provocato un aumento significativo nella durata e peso rispetto ai topi non trattati con una sottopopolazione di topi sopravvissuti pi&ugrave; di 200days. Tuttavia, i topi ICV iniettato guadagnato peso significativamente pi&ugrave; di quanto loro IV trattati omologhi. Allo stesso modo, analisi di sopravvivenza hanno mostrato che l&#39;ICV trattati topi visualizzata meno primi morti che IV trattati gli animali. Collettivamente, questo rapporto dimostra quell&#39;itinerario di consegna &egrave; una componente cruciale del trattamento di terapia genica per la SMA.

Consegna diretta del sistema nervoso centrale fornisce una protezione avanzata seguito sostituzione genica mediata da vettore in un modello grave di atrofia muscolare spinale.

&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#xFF08;SMA&#xFF09;&#x3001;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x5150;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMA&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;-1&#xFF08;SMN1&#xFF09;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x306E;&#x55AA;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMA&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;SMN&#x306E;&#x6709;&#x7121;&#x3092;&#x5B8C;&#x4E86;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;SMN&#x306E;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x4F4E;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;SMN2&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x307B;&#x307C;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SMN&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30BF;&#x30B9;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304C;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;SMN&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7F6E;&#x63DB;&#x6226;&#x7565;&#x306F;&#x3001;SMA&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x9014;&#x65B9;&#x3082;&#x306A;&#x3044;&#x7D04;&#x675F;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;SMA&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x9001;&#x9054;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x5B8C;&#x5168;&#x9577;cDNA SMN&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x76F8;&#x88DC;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;scAAV&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;SMA&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x9759;&#x8108;&#x5185;scAAV9-SMN&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x3092;&#x6CE8;&#x5165;&#xFF08;IV&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x8133;&#x5BA4;&#x5185;&#xFF08;ICV&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9054;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x914D;&#x4FE1;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30EB;&#x30FC;&#x30C8;&#x304C;200days&#x4EE5;&#x4E0A;&#x751F;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x3068;&#x672A;&#x51E6;&#x7406;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x5BFF;&#x547D;&#x3068;&#x4F53;&#x91CD;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;ICV&#x6CE8;&#x5C04;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;IV&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x4F53;&#x91CD;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;ICV&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;IV&#x51E6;&#x7F6E;&#x52D5;&#x7269;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x65E9;&#x671F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x914D;&#x4FE1;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;SMA&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x76F4;&#x63A5;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x306F;&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x5A92;&#x4ECB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4EA4;&#x63DB;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;

&#xCC99;&#xC218; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D; (SMA), &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC720;&#xC544; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC720;&#xC804; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMA homozygous &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xC11C;&#xBC14;&#xC774;&#xBC8C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; 1 (SMN1)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; SMA, SMN&#xC758; &#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xBD80;&#xC7AC;&#xB85C; &#xC778;&#xD574;, &#xC624;&#xD788;&#xB824; &#xC800;&#xC218;&#xC900; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; SMN SMN2 &#xB77C;&#xB294; &#xAC70;&#xC758; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. SMN&#xC758; &#xC720;&#xBE44; &#xCFFC;&#xD130; &#xC2A4; &#xC2DD;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBAA8;&#xD130; &#xB274;&#xB7F0; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB0AE;&#xC740; SMN &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAD50;&#xCCB4; &#xC804;&#xB7B5; SMA&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5C4;&#xCCAD;&#xB09C; &#xC57D;&#xC18D;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC654;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; SMA &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC804;&#xB2EC;&#xC758; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xB178;&#xC120; &#xBE44;&#xAD50; &#xC790;&#xCCB4; &#xBCF4;&#xC644; Adeno &#xAD00;&#xB828; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (scAAV) &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; SMN Cdna&#xB97C; &#xD45C;&#xD604;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; scAAV9 SMN &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xC815; &#xB9E5; &#xC8FC;&#xC785; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2EC;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; (IV) &#xB610;&#xB294; intracerebroventricularly (ICV) SMA &#xC950;&#xB85C;. &#xBC30;&#xB2EC;&#xC758; &#xB450; &#xB178;&#xC120; &#xC218;&#xBA85; &#xBC0F; &#xBB34;&#xAC8C; &#xC0B4;&#xC544;&#xB0A8;&#xB294; 200days &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xC950; subpopulation &#xCE58;&#xB8CC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xC950;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC8FC;&#xC785; ICV &#xC950; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; 4 &#xB300;&#xC870; &#xBB3C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xBB34;&#xAC8C;&#xB97C; &#xC5BB;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, &#xC0DD;&#xC874; &#xBD84;&#xC11D; ICV &#xC950; &#xCDE8;&#xAE09; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; IV &#xCE58;&#xB8CC; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC801;&#xC740; &#xCD08;&#xAE30; &#xC8FD;&#xC74C; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xD1B5;&#xCE6D; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC758; &#xACBD;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC30;&#xB2EC; SMA &#xC704;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC; &#xCC98;&#xB9AC;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC9C1;&#xC811; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4; &#xC804;&#xB2EC; &#xBCA1;&#xD130; &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAD50;&#xCCB4; &#xCC99;&#xC218; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D;&#xC758; &#xC2EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBCF4;&#xD638; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Atrofia Muscular Espinal (AME), un trastorno autos&#xF3;mico recesivo neuromuscular, es la principal causa gen&#xE9;tica de la mortalidad infantil. SMA es causada por la p&#xE9;rdida homocig&#xF3;tica de la neurona motora de supervivencia-1 (SMN1). SMA, sin embargo, no se debe a completar ausencia de SMN, m&#xE1;s bien un bajo nivel de funcional de longitud completa SMN es producida por un gen copia casi id&#xE9;ntica llamada SMN2. A pesar de la expresi&#xF3;n de SMN en todas partes, las neuronas motoras son preferentemente afectados por los niveles de SMN bajas. Recientemente, las estrategias de sustituci&#xF3;n de genes han demostrado una gran promesa en modelos animales de SMA. En este estudio, hemos utilizado la auto-complementaria adeno associated virus (scAAV) expresando de larga duraci&#xF3;n SMN ADNc para comparar dos diferentes rutas de entrega viral en un modelo de rat&#xF3;n de SMA severa. Esto se logr&#xF3; mediante la inyecci&#xF3;n de scAAV9-SMN vectores por v&#xED;a intravenosa (IV) o intracerebroventricular (ICV) en ratones SMA. Ambas v&#xED;as de entrega result&#xF3; en un incremento significativo en la vida &#xFA;til y el peso en comparaci&#xF3;n con los ratones no tratados con una subpoblaci&#xF3;n de ratones que sobrevivieron m&#xE1;s de 200 d&#xED;as. Sin embargo, los ratones inyectados ICV aumento de peso significativamente m&#xE1;s que sus hom&#xF3;logos IV tratados. Del mismo modo, el an&#xE1;lisis de supervivencia demostr&#xF3; que los ratones tratados ICV muestra un menor n&#xFA;mero de muertes prematuras que los animales tratados IV. En conjunto, este informe demuestra que la v&#xED;a de administraci&#xF3;n es un componente crucial del tratamiento de terapia g&#xE9;nica para la AME.

Entrega directa del sistema nervioso central proporciona una mayor protecci&#xF3;n Tras la sustituci&#xF3;n de genes mediada por vectores en un modelo severa de la Atrofia Muscular Espinal

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7; (SMA) &#x662F;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x5A74;&#x5E7C;&#x513F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x79F0;&#x4E3A;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; 1 (SMN1)&#xFF0C;&#x800C;&#x4E14;&#xFF0C;&#x5176;&#x7ED3;&#x679C;&#x662F;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; &#xFF08;SMN&#xFF09; &#x86CB;&#x767D;&#x5BFC;&#x81F4; SMA &#x53D1;&#x5C55;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5F62;&#x72B6;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x5408;&#x91D1;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x529F;&#x80FD;&#x5728;&#x810A;&#x9AD3;&#x4E2D;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5176;&#x4ED6;&#x673A;&#x5173;&#x5230;&#x590D;&#x5408;&#x7684; SMA &#x8868;&#x578B;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x5FC3;&#x810F;&#x7F3A;&#x9677;&#x5DF2;&#x4E25;&#x91CD; SMA &#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x4E34;&#x5E8A;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x73B0;&#x6709;&#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5FC3;&#x810F;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x4E24;&#x79CD; SMA &#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5728;&#x80DA;&#x80CE;&#x9636;&#x6BB5;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684; SMA &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x5E76;&#x4E0D;&#x592A;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x6A21;&#x578B; (SMN&#x2206;7) &#x5728;&#x51FA;&#x751F;&#x540E;&#x4E0D;&#x4E45;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x5BA1;&#x67E5;&#x665A;&#x65F6;&#x9636;&#x6BB5;&#x672A;&#x7ECF;&#x5904;&#x7406; SMN&#x2206;7 &#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x810F;&#x5F02;&#x5E38;&#x60C5;&#x51B5;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x57FA;&#x56E0;&#x66FF;&#x4EE3;&#x7597;&#x6CD5;&#x6062;&#x590D;&#x5FC3;&#x810F;&#x7ED3;&#x6784;/&#x83B7;&#x6551; SMN&#x2206;7 &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x8981;&#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x88AB;&#x6551;&#x51FA;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x810F;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;/&#x529F;&#x80FD;&#x4FEE;&#x590D;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x672A;&#x7ECF;&#x5904;&#x7406;&#x548C;&#x5904;&#x7406;&#x4F7F;&#x7528;&#x81EA;&#x6211;&#x8865;&#x5145;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; &#xFF08;&#x8840;&#x6E05;&#x578B; 9&#xFF09; &#x8868;&#x793A;&#x7684; SMN&#x2206;7 &#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3; SMN cDNA&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x5FC3;&#x529B;&#x8870;&#x7AED;&#x91CD;&#x5851;&#x3001; &#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3001; &#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x7B49;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x6E05;&#x695A;&#x5730;&#x8868;&#x660E; SMA &#x5FC3;&#x4E2D;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3001; &#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3001; &#x8840;&#x7BA1;&#x91CD;&#x5851;&#xFF0C;&#x548C;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x8840;&#x7BA1;&#x7684;&#x6570;&#x91CF;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x5FC3;&#x810F;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x7F3A;&#x9677;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x6539;&#x8FDB;&#xFF0C;&#x5728;&#x88AB;&#x6551;&#x51FA;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#xFF0C;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x635F;&#x5BB3;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4ECD;&#x7136;&#x5F88;&#x53EF;&#x89C2;&#x76F8;&#x6BD4;&#x5E74;&#x9F84;&#x5339;&#x914D; tn &#x91CE;&#x6BD2; littermates&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7531;&#x4F53;&#x5185;&#x5FC3;&#x810F;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF; &#xFF08;MRI&#xFF09; &#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A;&#x7684; SMA &#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x810F;&#x4ECD;&#x5C55;&#x73B0;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0A;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x5FC3;&#x810F;&#x5F02;&#x5E38;&#x53EA;&#x662F;&#x90E8;&#x5206;&#x5730;&#x6551;&#x51FA;&#x5728; post-birth &#x5904;&#x7406; SMA &#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F02;&#x5E38;&#x53EF;&#x80FD;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x770B;&#x4F3C;&#x83B7;&#x6551;&#x7535;&#x673A;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5E73;&#x5747;&#x5BFF;&#x547D;&#x4F4E;&#x4E8E; 70days&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x62A5;&#x544A;&#x4E0E;&#x5411;&#x91CF;&#x5904;&#x7406; SMA &#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x8FC7;&#x65E9;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

&#x810A;&#x9AD3;&#x6027;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x75C7;&#x7684;&#x83B7;&#x6551;&#x8005;&#x4E25;&#x91CD;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x7F3A;&#x9677;&#x90E8;&#x5206;&#x6062;&#x590D;&#x3002;

Spinal muscular atrophy (SMA) is a leading genetic cause of infantile death. Loss of a gene called Survival Motor Neuron 1 (SMN1) and, as a result, reduced levels of the Survival Motor Neuron (SMN) protein leads to SMA development. SMA is characterized by the loss of functional motor neurons in the spinal cord. However, accumulating evidence suggests the contribution of other organs to the composite SMA phenotype and disease progression. A growing number of congenital heart defects have been identified in severe SMA patients. Consistent with the clinical cases, we have recently identified developmental and functional heart defects in two SMA mouse models, occurring at embryonic stage in a severe SMA model and shortly after birth in a less severe model (SMNâˆ†7). Our goal was to examine the late stage cardiac abnormalities in untreated SMNâˆ†7 mice and to determine whether gene replacement therapy restores cardiac structure/function in rescued SMNâˆ†7 model. To reveal the extent of the cardiac structural/functional repair in the rescued mice, we analyzed the heart of untreated and treated SMNâˆ†7 model using self-complementary Adeno-associated virus (serotype 9) expressing the full-length SMN cDNA. We examined the characteristics of the heart failure such as remodeling, fibrosis, oxidative stress, and vascular integrity in both groups. Our results clearly indicate that fibrosis, oxidative stress activation, vascular remodeling, and a significant decrease in the number of capillaries exist in the SMA heart. The cardiac structural defects were improved drastically in the rescued animals, however, the level of impairment was still significant compared to the age-matched wildtype littermates. Furthermore, functional analysis by in vivo cardiac magnetic resonance imaging (MRI) revealed that the heart of the treated SMA mice still exhibits functional defects. In conclusion, cardiac abnormalities are only partially rescued in post-birth treated SMA animals and these abnormalities may contribute to the premature death of vector-treated SMA animals with seemingly rescued motor function but an average life span of less than 70days as reported in several studies.

Partial restoration of cardio-vascular defects in a rescued severe model of spinal muscular atrophy.

L&#x26;#39;amyotrophie spinale (SMA) est une des principales causes g&#xE9;n&#xE9;tiques de la mort infantile. La perte d&#x26;#39;un g&#xE8;ne appel&#xE9; survie du motoneurone 1 (SMN1) et, par cons&#xE9;quent, des niveaux r&#xE9;duits de la survie du motoneurone (SMN) prot&#xE9;ine conduit au d&#xE9;veloppement de SMA. SMA est caract&#xE9;ris&#xE9; par la perte de neurones moteurs fonctionnels de la moelle &#xE9;pini&#xE8;re. Cependant, l&#x26;#39;accumulation de preuves sugg&#xE8;re la contribution d&#x26;#39;autres organes &#xE0; l&#x26;#39;ph&#xE9;notype SMA composite et progression de la maladie. Un nombre croissant de malformations cardiaques cong&#xE9;nitales ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;es chez des patients SMA graves. Conform&#xE9;ment aux cas cliniques, nous avons r&#xE9;cemment identifi&#xE9; des malformations cardiaques de d&#xE9;veloppement et fonctionnel dans deux mod&#xE8;les murins SMA, survenant au stade embryonnaire dans un mod&#xE8;le SMA s&#xE9;v&#xE8;re et peu de temps apr&#xE8;s la naissance dans un mod&#xE8;le moins s&#xE9;v&#xE8;re (SMN&#x394;7). Notre objectif &#xE9;tait d&#x26;#39;examiner les anomalies cardiaques &#xE0; un stade avanc&#xE9; non trait&#xE9;s dans SMN&#x394;7 souris et de d&#xE9;terminer si la th&#xE9;rapie de remplacement g&#xE9;nique restaure la structure cardiaque / fonction dans sauv&#xE9; SMN&#x394;7 mod&#xE8;le. Pour r&#xE9;v&#xE9;ler l&#x26;#39;&#xE9;tendue de la cardiaques structurelles / fonctionnelles r&#xE9;paration chez les souris sauv&#xE9;es, nous avons analys&#xE9; le c&#x153;ur de non trait&#xE9;e et trait&#xE9;e SMN&#x394;7 mod&#xE8;le &#xE0; l&#x26;#39;aide d&#x26;#39;auto-compl&#xE9;mentaires virus ad&#xE9;no-associ&#xE9; (s&#xE9;rotype 9) l&#x26;#39;expression de la SMN ADNc de pleine longueur. Nous avons examin&#xE9; les caract&#xE9;ristiques de l&#x26;#39;insuffisance cardiaque tels que le remodelage, la fibrose, le stress oxydatif, et de l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; vasculaire dans les deux groupes. Nos r&#xE9;sultats indiquent clairement que la fibrose, l&#x26;#39;activation du stress oxydatif, le remodelage vasculaire, et une diminution significative du nombre de capillaires exister dans le c&#x153;ur SMA. Les malformations cardiaques structurelles ont &#xE9;t&#xE9; consid&#xE9;rablement am&#xE9;lior&#xE9;e dans les animaux secourus, toutefois, le niveau de d&#xE9;ficience &#xE9;tait encore significatif par rapport aux littermates type sauvage appari&#xE9;s pour l&#x26;#39;&#xE2;ge. En outre, l&#x26;#39;analyse fonctionnelle in vivo par imagerie par r&#xE9;sonance magn&#xE9;tique cardiaque (IRM) a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que le coeur des souris trait&#xE9;es SMA pr&#xE9;sente encore des d&#xE9;fauts fonctionnels. En conclusion, des anomalies cardiaques ne sont que partiellement sauv&#xE9; les animaux SMA post-natale trait&#xE9;s et ces anomalies peuvent contribuer &#xE0; la mort pr&#xE9;matur&#xE9;e d&#x26;#39;animaux SMA vecteur trait&#xE9;s avec la fonction motrice apparemment sauv&#xE9;, mais une dur&#xE9;e de vie moyenne de moins de 70 jours tel que rapport&#xE9; dans plusieurs &#xE9;tudes .

Article	Year
A cytosolic domain of the yeast Zrt1 zinc transporter is required for its post-translational inactivation in response to zinc and cadmium. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 12893829	2003
The ribosomal shunt translation strategy of cauliflower mosaic virus has evolved from ancient long terminal repeats. Journal of virology\| PubMed ID: 16571798	2006
Stimulating full-length SMN2 expression by delivering bifunctional RNAs via a viral vector. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy\| PubMed ID: 16580882	2006
Restoration of SMN function: delivery of a trans-splicing RNA re-directs SMN2 pre-mRNA splicing. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy\| PubMed ID: 17551501	2007
Development of a single vector system that enhances trans-splicing of SMN2 transcripts. PloS one\| PubMed ID: 18941511	2008
Spinal muscular atrophy: mechanisms and therapeutic strategies. Human molecular genetics\| PubMed ID: 20392710	2010
Cardiac defects contribute to the pathology of spinal muscular atrophy models. Human molecular genetics\| PubMed ID: 20696672	2010
Combination of SMN trans-splicing and a neurotrophic factor increases the life span and body mass in a severe model of spinal muscular atrophy. Human gene therapy\| PubMed ID: 20804424	2011
Therapeutics that directly increase SMN expression to treat spinal muscular atrophy. Drug news & perspectives\| PubMed ID: 21031163	2010
Optimization of SMN Trans-Splicing Through the Analysis of SMN Introns. Journal of molecular neuroscience : MN\| PubMed ID: 21826391	2011
Decreasing Disease Severity in Symptomatic, Smn(-/-);SMN2(+/+), Spinal Muscular Atrophy Mice Following scAAV9-SMN Delivery. Human gene therapy\| PubMed ID: 22029744	2012
Direct central nervous system delivery provides enhanced protection following vector mediated gene replacement in a severe model of spinal muscular atrophy. Biochemical and biophysical research communications\| PubMed ID: 22172949	2012
Partial restoration of cardio-vascular defects in a rescued severe model of spinal muscular atrophy. Journal of molecular and cellular cardiology\| PubMed ID: 22285962	2012

Monir Shababi

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