studying-age-dependent-genomic-instability-using-s-cerevisiae

Studying Age-dependent Genomic Instability using the <em>S. cerevisiae</em> Chronological Lifespan Model

Studies using the Saccharomyces cerevisiae aging model have uncovered life span regulatory pathways that are partially conserved in higher eukaryotes1-2. ...

University of Southern California, Los Angeles

&#x6709;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x5BF9;&#x5987;&#x5973;&#x6CEA;&#x6D41;&#x4F53;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8C03;&#x67E5;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x4E0E;&#x8001;&#x9F84;&#x5316;&#x548C;&#x6027;&#x522B;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x66F4;&#x6539;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x66F4;&#x6539;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x89E3;&#x91CA;&#x5728;&#x7EDD;&#x7ECF;&#x540E;&#x5987;&#x5973;&#x5E72;&#x773C;&#x75C7;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;70 &#x5065;&#x5EB7;&#x53D7;&#x8BD5;&#x8005;&#x7684;&#x7537;&#x5973; &#xFF08;&#x5E74;&#x9F84;&#x8303;&#x56F4; 24-90 &#x5E74;&#xFF09; &#x6536;&#x96C6;&#x4E86;&#x9759;&#x6001;&#x7684;&#x773C;&#x6CEA;&#x3002;&#x773C;&#x6CEA;&#x6837;&#x672C;&#x4ECE; 9 &#x5230; 10 &#x4E0A;&#x5348;&#xFF0C;&#x5F53;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x4FDD;&#x6301;&#x7A33;&#x5B9A;&#x3002;&#x5728;&#x5987;&#x5973;&#xFF0C;&#x6CEA;&#x6D41;&#x4F53;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x663E;&#x8457;&#x4E0B;&#x964D; (p &lt; 0.05 &#x7531;&#x5355;&#x5411;&#x65B9;&#x5DEE;&#x5206;&#x6790;&#xFF09;&#xFF0C;&#x66F4;&#x5E74;&#x671F;&#x548C;&#x6B64;&#x540E;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x7537;&#x6027;&#xFF0C;&#x6CEA;&#x6D41;&#x4F53;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x4E0B;&#x964D;&#x540E;&#xFF0C;&#x53EA;&#x5BF9; (p &lt; 0.05) 80 &#x5C81;&#x5927;&#x5927;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;&#x5728;&#x7537;&#x4EBA;&#x548C;&#x5973;&#x4EBA;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x6CEA;&#x6D41;&#x4F53;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF1A; &#x5728;&#x8001;&#x9F84;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x6027;&#x522B;&#x5DEE;&#x5F02;&#x52A0;&#x5267;&#x3002;

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6CEA;&#x6D41;&#x4F53;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x548C;&#x6027;&#x522B;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;

There is evidence to suggest that estrogen influences lacrimal fluid peroxidase activity in women. In this study we investigated changes in peroxidase activity related to ageing and gender. These changes might help to explain the common problem of dry-eye syndrome in menopausal women. Unstimulated tears were collected from 70 healthy subjects of both sexes (age range 24-90 years). Tear samples were collected from 9 to 10 a.m., when peroxidase activity remained stable. In women, lacrimal fluid peroxidase activity decreased significantly during the menopause (p < 0.05 by one-way ANOVA), and thereafter remained unchanged. Conversely, in men, lacrimal fluid peroxidase activity decreased later, declining significantly only towards the age of 80 (p < 0.05). Lacrimal fluid peroxidase activity differs in men and women: the gender-related difference accentuates during ageing, probably owing to changing estrogen levels.

Age- and gender-related differences in human lacrimal fluid peroxidase activity.

Il n&#39;y a semble indiquer que les &oelig;strog&egrave;nes influence peroxydases fluide lacrymal chez les femmes. Dans cette &eacute;tude nous avons examin&eacute; les variations dans l&#39;activit&eacute; peroxydasique li&eacute;e au vieillissement et l&#39;&eacute;galit&eacute; entre les sexes. Ces changements pourraient contribuer &agrave; expliquer le probl&egrave;me commun du syndrome des yeux secs chez les femmes m&eacute;nopaus&eacute;es. Larmes non stimul&eacute;es provenaient de 70 sujets sains des deux sexes (tranche d&#39;&acirc;ge 24-90 ans). Larme &eacute;chantillons de 9 &agrave; 10, quelle activit&eacute; peroxydasique est rest&eacute;e stable. Chez les femmes, activit&eacute; peroxydasique fluide lacrymal a diminu&eacute; significativement au cours de la m&eacute;nopause (p &lt; 0,05 par ANOVA &agrave; sens unique) et par la suite sont demeur&eacute;s inchang&eacute;e. &Agrave; l&#39;inverse, chez les hommes, activit&eacute; peroxydasique fluide lacrymal diminue par la suite, diminue significativement que vers l&#39;&acirc;ge de 80 (p &lt; 0,05). L&#39;activit&eacute; peroxydasique fluide lacrymal est diff&eacute;rente chez les hommes et les femmes : la diff&eacute;rence sexosp&eacute;cifique accentue au cours du vieillissement, probablement en raison de la modification des niveaux d&#39;oestrog&egrave;ne.

&Acirc;ge et sexe-diff&eacute;rences li&eacute;es au activit&eacute; peroxydasique fluide lacrymal humain.

Alters-und geschlechtsspezifische Unterschiede in der menschlichen Tr&#xE4;nenfl&#xFC;ssigkeit Peroxidase-Aktivit&#xE4;t.

Ci sono prove che suggeriscono che l&#39;estrogeno influenza attivit&agrave; di perossidasi fluido lacrimale nelle donne. In questo studio abbiamo valutato cambiamenti nell&#39;attivit&agrave; perossidasica legate all&#39;invecchiamento e genere. Questi cambiamenti potrebbero aiutare a spiegare il problema comune della sindrome dell&#39;occhio secco nelle donne in menopausa. Lacrime sia sono stati raccolti da 70 soggetti sani di entrambi i sessi (et&agrave; compresa 24-90 anni). Lacrima campioni sono stati raccolti da 9 a 10, quando l&#39;attivit&agrave; perossidasica &egrave; rimasto stabile. Nelle donne, attivit&agrave; perossidasica liquido lacrimale &egrave; diminuito significativamente durante la menopausa (p &lt; 0,05 da One-way ANOVA) e da allora &egrave; rimasta invariata. Al contrario, negli uomini, attivit&agrave; perossidasica fluido lacrimale diminuito dopo, diminuendo significativamente solo verso l&#39;et&agrave; di 80 (p &lt; 0,05). Attivit&agrave; perossidasica fluido lacrimale differisce in uomini e donne: la differenza di sesso-correlate si accentua durante l&#39;invecchiamento, probabilmente a causa di cambiare i livelli di estrogeni.

Differenze relative a et&agrave; e genere in attivit&agrave; perossidasica liquido lacrimale umano.

&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x6D99;&#x817A;&#x6D41;&#x4F53;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5973;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x9AD8;&#x9F62;&#x5316;&#x3068;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C0;&#x30FC;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306F;&#x66F4;&#x5E74;&#x671F;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x76EE;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x7121;&#x523A;&#x6FC0;&#x6D99;&#x4E21;&#x6027; &#xFF08;&#x5E74;&#x9F62;&#x7BC4;&#x56F2; 24 &#x304B;&#x3089; 90 &#x5E74;&#x9593;&#xFF09; &#x306E; 70 &#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x306A;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x53CE;&#x96C6;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6D99;&#x306E;&#x63A1;&#x53D6;&#x306F; 9 &#x304B;&#x3089;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;&#x5B89;&#x5B9A; 10 &#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5973;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x6D99;&#x817A;&#x6D41;&#x4F53;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x9589;&#x7D4C;&#x671F; (&#x4E00;&#x65B9;&#x5411;&#x306E;&#x5206;&#x6563;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x308B; p &lt; 0.05) &#x304C;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x4EE5;&#x5F8C;&#x6A2A;&#x9019;&#x3044;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x7537;&#x6027;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6D99;&#x817A;&#x6D41;&#x4F53;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x5F8C;&#x3001;&#x3060;&#x3051; 80 (p &lt; 0.05) &#x306E;&#x6642;&#x4EE3;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x6D99;&#x817A;&#x6D41;&#x4F53;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x7537;&#x6027;&#x3068;&#x5973;&#x6027;&#x3067;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;: &#x8001;&#x5316;&#x904E;&#x7A0B;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x304A;&#x304B;&#x3052;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C0;&#x30FC;&#x5DEE;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6D99;&#x817A;&#x6D41;&#x4F53;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C0;&#x30FC;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3002;

&#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90; &#xC601;&#xD5A5; &#xC5EC;&#xC131;&#xC758; &#xB208;&#xBB3C; &#xC561;&#xCCB4; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xACE0;&#xB839; &#xD654; &#xBC0F; &#xC131;&#xBCC4; &#xAD00;&#xB828; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD654; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCC0;&#xD654;&#xB294; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;-&#xC544;&#xC774; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xD3D0; &#xACBD;&#xAE30; &#xC5EC;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB420; &#xC218;&#xB3C4;. Unstimulated &#xB208;&#xBB3C;&#xC758; &#xB0A8;&#xB140; (&#xC5F0;&#xB839; &#xBC94;&#xC704; 24-90 &#xB144;) 70 &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC9D1; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. 9&#xC5D0;&#xC11C; 10 &#xC624;&#xC804;, &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC548;&#xC815; &#xC720;&#xC9C0; &#xB208;&#xBB3C; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC774; &#xC218;&#xC9D1;. &#xC5EC;&#xC790;, &#xB208;&#xBB3C; &#xC561;&#xCCB4; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; (p &lt; 0.05 &#xB2E8;&#xBC29;&#xD5A5; ANOVA&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;), &#xD3D0; &#xACBD; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xD6C4; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB85C; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, &#xB0A8;&#xC790;, &#xB208;&#xBB3C; &#xC561;&#xCCB4; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C; &#xD6C4;, 80 (p &lt; 0.05)&#xC758; &#xB098;&#xC774;&#xB85C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB208;&#xBB3C; &#xC561;&#xCCB4; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB0A8;&#xB140;&#xC5D0; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00;: &#xB178;&#xD654;, &#xC544;&#xB9C8; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC900; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC131;&#xBCC4; &#xAD00;&#xB828; &#xCC28;&#xC774; accentuates.

&#xB098;&#xC774; &#xBC0F; &#xC131;&#xBCC4; &#xAD00;&#xB828; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB208;&#xBB3C; &#xC561;&#xCCB4; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xCC28;&#xC774;.

Hay evidencia que sugiera que estr&oacute;geno influye en la actividad de la peroxidasa de l&iacute;quido lagrimal en las mujeres. En este estudio investigamos los cambios en la actividad de la peroxidasa relacionada al envejecimiento y g&eacute;nero. Estos cambios podr&iacute;an ayudar a explicar el problema com&uacute;n del s&iacute;ndrome de ojo seco en las mujeres menop&aacute;usicas. L&aacute;grimas sin estimular se colectaron 70 sujetos sanos de ambos sexos (rango 24-90 a&ntilde;os de edad). Se recolectaron muestras lagrimales de 9 a 10, cuando la actividad de la peroxidasa se mantuvo estable. En mujeres, actividad de la peroxidasa l&iacute;quido lacrimal disminuy&oacute; significativamente durante la menopausia (p &lt; 0.05 por ANOVA unidireccional) y despu&eacute;s de eso se mantuvo sin cambios. Por el contrario, en los hombres, actividad de la peroxidasa l&iacute;quido lacrimal disminuy&oacute; despu&eacute;s, disminuyendo significativamente s&oacute;lo hacia la edad de 80 (p &lt; 0.05). Actividad de la peroxidasa l&iacute;quido lacrimal es diferente en hombres y mujeres: la diferencia de g&eacute;nero se acent&uacute;a durante la crianza, probablemente debido a cambiar los niveles de estr&oacute;geno.

Diferencias relacionadas con la edad y el g&eacute;nero en la actividad de la peroxidasa l&iacute;quido lacrimal humana.

Lacrimal fluido peroxidasa (POD) es una enzima antioxidante y antimicrobiano, involucrada en la protecci&oacute;n de la superficie ocular. Nuestros hallazgos recientes demostraron la existencia de variaciones c&iacute;clicas en actividad POD que se correlacionaron positivamente con los de los niveles plasm&aacute;ticos de 17beta-estradiol durante todo el ciclo menstrual de la mujer f&eacute;rtil. Durante la menopausia, actividad POD de l&iacute;quido lagrimal de las mujeres significativamente (P &lt; 0.05) disminuido seg&uacute;n la reducci&oacute;n del estr&oacute;geno natural. Puesto que sugiri&oacute; una posible influencia de los estr&oacute;genos sobre actividad humana de la vaina, la presente investigaci&oacute;n pretende evaluar si la terapia de reemplazo hormonal (TRH) pueden influir en la actividad de esta enzima.

Efecto de la terapia de reemplazo hormonal en la actividad de la peroxidasa l&iacute;quido lacrimal en mujer.

&#x6CEA;&#x6D41;&#x4F53;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176; (POD) &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x548C;&#x6297;&#x83CC;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x9176;&#xFF0C;&#x53C2;&#x4E0E;&#x773C;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5B58;&#x5728;&#x91CD;&#x5927;&#x5FAA;&#x73AF;&#x53D8;&#x52A8;&#x7684; POD &#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x90A3;&#x4E9B;&#x5728;&#x6574;&#x4E2A;&#x80B2;&#x9F84;&#x5987;&#x5973;&#x6708;&#x7ECF;&#x5468;&#x671F; 17beta-&#x96CC;&#x4E8C;&#x9187;&#x8840;&#x6D46;&#x6C34;&#x5E73;&#x6210;&#x6B63;&#x6BD4;&#x3002;&#x671F;&#x95F4;&#xFF0C;&#x66F4;&#x5E74;&#x671F;&#x5987;&#x5973;&#x6CEA;&#x6D41;&#x4F53;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x663E;&#x8457; (P &lt; 0.05&#xFF09; &#x6839;&#x636E;&#x5929;&#x7136;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x6709;&#x4EBA;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8BC4;&#x4F30;&#x662F;&#x5426;&#x6FC0;&#x7D20;&#x66FF;&#x4EE3;&#x7597;&#x6CD5; (HRT) &#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x6B64;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

&#x6FC0;&#x7D20;&#x66FF;&#x4EE3;&#x7597;&#x6CD5;&#x5BF9;&#x5973;&#x4EBA;&#x6CEA;&#x6D41;&#x4F53;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Lacrimal fluid peroxidase (POD) is an antioxidant and antimicrobial enzyme involved in the protection of the ocular surface. Our recent findings showed the existence of significant cyclic variations in POD activity that were positively correlated with those of 17beta-estradiol plasma levels throughout the menstrual cycle of fertile women. During the menopause, women lacrimal fluid POD activity significantly (P<0.05) decreased according to the natural oestrogen reduction. Since a possible influence of oestrogen on human POD activity was suggested, aim of the present investigation is to evaluate whether hormone replacement therapy (HRT) might influence this enzyme activity.

Effect of hormone replacement therapy on lacrimal fluid peroxidase activity in woman.

La peroxydase du liquide lacrymale (POD) est une enzyme antioxydante et antimicrobien impliqu&eacute;e dans la protection de la surface oculaire. Nos r&eacute;sultats r&eacute;cents ont montr&eacute; l&#39;existence d&#39;importantes variations cycliques dans l&#39;activit&eacute; POD qui &eacute;taient corr&eacute;l&eacute;s &agrave; ceux des taux plasmatiques d&#39;estradiol-17beta tout au long du cycle menstruel de la femme fertile. Au cours de la m&eacute;nopause, l&#39;activit&eacute; POD fluide lacrymale femmes significativement (P &lt; 0,05) diminue selon la r&eacute;duction de le &oelig;strog&egrave;ne naturel. Puisqu&#39;une influence possible de le &oelig;strog&egrave;ne sur l&#39;activit&eacute; humaine POD a &eacute;t&eacute; sugg&eacute;r&eacute;e, la pr&eacute;sente enqu&ecirc;te vise &agrave; d&eacute;terminer si le traitement hormonal substitutif (THS) susceptibles d&#39;influencer l&#39;activit&eacute; de cette enzyme.

Effet de l&#39;hormonoth&eacute;rapie de remplacement sur l&#39;activit&eacute; de la peroxydase de liquide lacrymal chez la femme.

Einfluss der Hormonersatztherapie auf Tr&#xE4;nenfl&#xFC;ssigkeit Peroxidase-Aktivit&#xE4;t bei der Frau.

Lacrimali fluido perossidasi (POD) sono un enzima antiossidante e antimicrobica coinvolto nella protezione della superficie oculare. I nostri risultati recenti hanno dimostrato l&#39;esistenza di significative variazioni cicliche in attivit&agrave; POD che sono stati positivamente correlato con quelli dei livelli plasmatici 17beta-estradiolo durante il ciclo mestruale delle donne fertili. Durante la menopausa, attivit&agrave; POD di liquido lacrimale donne significativamente (P &lt; 0.05) &egrave; diminuito secondo la riduzione di estrogeni naturali. Dal momento che &egrave; stata suggerita una possibile influenza degli estrogeni sulle attivit&agrave; umane POD, scopo della presente inchiesta &egrave; per valutare se la terapia ormonale sostitutiva (HRT) potrebbe influenzare questa attivit&agrave; enzimatica.

Effetto della terapia ormonale sostitutiva sull&#39;attivit&agrave; di perossidasi fluido lacrimale nella donna.

&#x6D99;&#x817A;&#x6D41;&#x4F53;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC; (POD) &#x306F;&#x3001;&#x773C;&#x7403;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306B;&#x95A2;&#x308F;&#x308B;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x6297;&#x83CC;&#x9175;&#x7D20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;-17 &beta;-&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B8; &#x30AA;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x8840;&#x4E2D;&#x80A5;&#x6C83;&#x306A;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x6708;&#x7D4C;&#x5468;&#x671F;&#x4E2D;&#x306E;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F; POD &#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x7E70;&#x8FD4;&#x3057;&#x5909;&#x52D5;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x66F4;&#x5E74;&#x671F;, &#x5973;&#x6027;&#x6D99;&#x817A;&#x6D41;&#x4F53; POD &#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306B; &#xFF08;P &lt; 0.05) &#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3068;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; POD &#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x88DC;&#x5145;&#x7642;&#x6CD5; (HRT) &#x3053;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x6D99;&#x817A;&#x6D41;&#x4F53;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5973;&#x6027;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x88DC;&#x5145;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;

&#xB208;&#xBB3C; &#xC561;&#xCCB4; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; (&#xD3EC;&#xB4DC;)&#xB294; &#xD56D;&#xADE0; &#xBC0F; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC548;&#xAD6C; &#xD45C;&#xBA74; &#xBCF4;&#xD638;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xACB0;&#xACFC; &#xBE44;&#xC625;&#xD55C; &#xC5EC;&#xC131; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC804;&#xBC18;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; 17beta estradiol &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xADF8;&#xC640; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C1;&#xAD00; &#xD588;&#xB2E4; &#xD3EC;&#xB4DC; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC801; &#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD3D0; &#xACBD;, &#xC5EC;&#xC131;&#xC758; &#xB208;&#xBB3C; &#xC720;&#xCCB4; &#xD3EC;&#xB4DC; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; (P &lt; 0.05) &#xCC9C;&#xC5F0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD3EC;&#xB4DC; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4; &#xC774;&#xD6C4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xB300;&#xCCB4; &#xC694;&#xBC95; (HRT)&#xC774; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD604;&#xC7AC; &#xC870;&#xC0AC;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xAC00; &#xC774;&#xB2E4;.

&#xC5EC;&#xC790;&#xC758; &#xB208;&#xBB3C; &#xC561;&#xCCB4; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xB300;&#xCCB4; &#xC694;&#xBC95;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;.

&#x591A;&#x6EB4;&#x4E8C;&#x82EF;&#x919A; &#xFF08;PBDEs&#xFF09; &#x662F;&#x4E00;&#x7C7B;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x963B;&#x71C3;&#x5242;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x4EEC;&#x5728;&#x5B55;&#x4EA7;&#x5987;&#x5976;&#x7C89;&#x548C;&#x5176;&#x7ED3;&#x6784;&#x76F8;&#x4F3C;&#xFF0C;&#x591A;&#x6C2F;&#x8054;&#x82EF; (PCBs) &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#xFF0C;&#x5173;&#x6CE8;&#x5176;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x80B2;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8C03;&#x67E5; PBDE-99 (&#39; 2&#x3001; 2&#x3001; 4&#xFF0C;4 &#39;&#xFF0C;5-&#x4E94;&#x6EB4;&#x4E8C;&#x82EF;&#x919A;) &#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BF9;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x4EBA;&#x7C7B; 132 1N1 &#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;) &#x53CA;&#x6BD4;&#x8F83;&#x5B83;&#x4E0E;&#x90A3;&#x4E9B;&#x591A;&#x6C2F;&#x8054;&#x82EF;&#x6DF7;&#x5408;&#x7269;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74;&#x3002;&#x65E2; PBDE 99 &#x548C;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74;&#x9020;&#x6210; MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium &#x6EB4;) &#x51CF;&#x5C11;&#x6D53;&#x5EA6;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709;&#x540E;&#x8005;&#x589E;&#x52A0;&#x4E73;&#x9178;&#x8131;&#x6C22;&#x9176; (LDH) &#x91CA;&#x653E;&#x6216;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x53F0;&#x76FC;&#x84DD;&#x6CD5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x8BC4;&#x4F30;&#x3002;PBDE 99 &#x9020;&#x6210;&#x79FB;&#x4F4D;&#x4E09;&#x4E2A;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x540C;&#x5DE5; C (PKC) &#x9176; zeta epsilon alpha&#xFF09; &#x672C; 132 1N1 &#x661F;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x800C;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x53EA;&#x6709; PKCalpha &#x548C; epsilon &#x6613;&#x4F4D;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E0E; PKC &#x6291;&#x5236;&#x5242; GF109203X &#x6216;&#x7531;&#x4F5B;&#x6CE2;&#x916F; PMA&#xFF0C;PKC &#x4E0B;&#x8C03;&#x7684;&#x96CF;&#x5F62;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x6700;&#x5C0F;&#x6216;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD; PBDE 99 &#x6216;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;&#x9499;&#x87AF;&#x5408;&#x5242; BAPTA AM&#x3001; &#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x67D3;&#x6599;&#x6728;&#x9EC4;&#x916E;&#x548C; MEK (&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;) &#x6291;&#x5236;&#x5242; PD98059 &#x4E86; PBDE 99 &#x548C;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74;&#x53CA;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x53E6;&#x4E00;&#x65B9;&#x9762;&#xFF0C;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176; (PI-3 K) &#x6291;&#x5236;&#x5242; LY290042 &#x589E;&#x5F3A; PBDE 99 &#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7684; 3 K PI &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684; PBDE 99 &#x548C;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74;&#x80FD;&#x529B;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x8C03;&#x67E5;&#x3002;PBDE-99&#xFF0C;&#x4F46;&#x672A;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#xFF0C;&#x5728;&#x661F;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5F15;&#x8D77;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1; TUNEL &#x6CD5;&#x548C; Hoechst 33258 &#x67D3;&#x8272;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; p53 &#x4F9D;&#x8D56;&#x673A;&#x5236;&#x6240;&#x4F5C;&#x51FA;&#x7684;&#x8BC4;&#x4F30;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; PBDE 99 &#x548C;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74;&#x65BD;&#x52A0;&#x5DEE;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5FAE;&#x5206;&#x4F53;&#x5916;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C; PCB &#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254 &#x4EBA;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x963B;&#x71C3;&#x5242;&#x7684; PBDE 99&#x3002;

Polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) are an important class of flame retardants. Because of their presence in maternal milk and their structural similarity to polychlorinated biphenyls (PCBs), concern has been raised on their possible developmental neurotoxicity. Aim of the present study was to investigate the in vitro effects of PBDE-99 (2,2', 4,4', 5-pentabromodiphenyl ether) on astroglial cells (human 132-1N1 astrocytoma cells) and comparing it with those of the PCB mixture Aroclor 1254. Both PBDE-99 and Aroclor 1254 caused a concentration-dependent inhibition of MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) reduction, however, only the latter increased lactate dehydrogenase (LDH) release or cell death, assessed by the trypan blue assay. PBDE-99 caused translocation of the three protein kinase C (PKC) isozymes (alpha, epsilon, zeta) present in 132-1N1 astrocytoma cells, while Aroclor 1254 affected only PKCalpha and epsilon translocation. However, pre-incubation with the PKC inhibitor GF109203X or PKC down-regulation by the phorbol ester PMA, had minimal or no effect on PBDE-99 or Aroclor 1254-induced cytotoxicity. Similarly, the calcium chelator BAPTA-AM, the tyrosine kinase inhibitor genistein, and the MEK (mitogen activated protein kinase kinase) inhibitor PD98059 had no effect on PBDE-99 and Aroclor 1254 cytoxicity. On the other hand, the phosphatidylinositol 3 kinase (PI-3K) inhibitor LY290042 enhanced PBDE-99 toxicity, but did not affect Aroclor 1254. Because of the involvement of PI-3K in apoptotic cell death, the ability of PBDE-99 and Aroclor 1254 to induce apoptosis in astrocytoma cells was investigated. PBDE-99, but not Aroclor 1254, caused apoptotic cell death in astrocytoma cells, assessed by the TUNEL method and by Hoechst 33258 staining, via a p53 dependent mechanism. These results suggest that PBDE-99 and Aroclor 1254 exert differential cytotoxic effects on human astroglial cells.

Differential in vitro neurotoxicity of the flame retardant PBDE-99 and of the PCB Aroclor 1254 in human astrocytoma cells.

&Eacute;thers diph&eacute;nyliques polybrom&eacute;s (PBDE) sont une classe importante de retardateurs de flamme. En raison de leur pr&eacute;sence dans le lait maternel et leur similarit&eacute; structurelle aux biph&eacute;nyles polychlor&eacute;s (BPC), des pr&eacute;occupations ont &eacute;t&eacute; soulev&eacute;es sur leur neurotoxicit&eacute; possible. La pr&eacute;sente &eacute;tude visait &agrave; examiner les effets in vitro du PBDE-99 (2,2&#39;, 4,4&#39;, 5-pentabromodiph&eacute;nyl&eacute;ther) sur astroglials (cellules humaines 132-1N1 astrocytome) et en le comparant avec ceux du m&eacute;lange de PCB Aroclor 1254. Les PBDE-99 et Aroclor 1254 a provoqu&eacute; une inhibition dose-d&eacute;pendante de la r&eacute;duction de MTT (bromure de 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium), cependant, seul ce dernier augmente mort communiqu&eacute; ou cellule de lactate d&eacute;shydrog&eacute;nase (LDH), &eacute;valu&eacute;e par le test au bleu trypan. PBDE-99 a provoqu&eacute; la translocation de la kinase de la trois prot&eacute;ine isozymes C (PKC) (alpha, epsilon, zeta) pr&eacute;sents dans les cellules d&#39;un astrocytome 132-1N1, alors que Aroclor 1254 affect&eacute; uniquement la translocation PKCalpha et epsilon. Toutefois, pr&eacute;-incubation avec l&#39;inhibiteur de PKC GF109203X ou r&eacute;gulation PKC par l&#39;ester de phorbol PMA, avait peu ou pas d&#39;effet sur la cytotoxicit&eacute; induite par l&#39;Aroclor 1254 ou de PBDE-99. De m&ecirc;me, ch&eacute;lateur du calcium BAPTA-AM, la g&eacute;nist&eacute;ine inhibiteur de tyrosine kinase et l&#39;inhibiteur (kinase mitog&egrave;ne activ&eacute;e de la prot&eacute;ine kinase) de MEK PD98059 a eu aucun effet sur les PBDE-99 et Aroclor 1254 cytotoxique. En revanche, l&#39;inhibiteur de (PI-3 K) de la phosphatidylinositol 3 kinase LY290042 niveau accru de toxicit&eacute; des PBDE-99, mais n&#39;a pas affect&eacute; les Aroclor 1254. En raison de l&#39;implication de PI-3 K dans la mort cellulaire par apoptose, a examin&eacute; la capacit&eacute; du PBDE-99 et Aroclor 1254 pour induire l&#39;apoptose dans les cellules d&#39;un astrocytome. PBDE-99, mais pas d&#39;Aroclor 1254, caus&eacute; la mort cellulaire par apoptose dans les cellules d&#39;un astrocytome, &eacute;valu&eacute;e par la m&eacute;thode TUNEL et par coloration de Hoechst 33258, via un m&eacute;canisme d&eacute;pendant de la p53. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les PBDE-99 et Aroclor 1254 exercent des effets cytotoxiques diff&eacute;rentielles sur cellules astroglials humaine.

Diff&eacute;rentielle neurotoxicit&eacute; in vitro du PBDE-99 retardateur de flamme et de la PCB Aroclor 1254 dans les cellules humaines astrocytome.

Differential in vitro Neurotoxizit&#xE4;t des Flammschutzmittels PBDE-99 und der PCB Aroclor 1254 in der menschlichen Astrozytomzellen.

Etere di difenile polibromurato (PBDE) &egrave; un&#39;importante classe di ritardanti di fiamma. A causa della loro presenza nel latte materno e la loro somiglianza strutturale di bifenili policlorurati (PCB), la preoccupazione &egrave; stata sollevata sul loro possibile neurotossicit&agrave; dello sviluppo. Scopo del presente studio era di indagare gli effetti in vitro di PBDE-99 (2,2&#39;, 4,4&#39;, 5-pentabromodifenil etere) su astroglial cellule (cellule di astrocitoma umano 132-1N1) e confrontarlo con quelli della miscela PCB Aroclor 1254. Entrambi i PBDE-99 e Aroclor 1254 causato un&#39;inibizione di concentrazione-dipendente della riduzione di MTT (bromuro di 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium), tuttavia, solo quest&#39;ultimo aumentato lattato deidrogenasi (LDH) rilascio o cellule morte, valutata tramite il test del trypan blu. PBDE-99 ha causato traslocazione della chinasi di tre proteina isoenzimi di C (PKC) (alpha, epsilon, zeta) presente nelle cellule di astrocitoma 132-1N1, mentre Aroclor 1254 colpito solo PKCalpha ed epsilon traslocazione. Tuttavia, preincubazione con l&#39;inibitore PKC GF109203X o PKC down-regulation con l&#39;estere del forbolo PMA, aveva minimo o nessun effetto sulla citotossicit&agrave; PBDE-99 o Aroclor 1254-indotta. Analogamente, il chelante del calcio BAPTA-AM, la tirosina chinasi inibitore genisteina e l&#39;inibitore di MEK (chinasi della chinasi della proteina mitogeno attivata) PD98059 ha avuto alcun effetto su PBDE-99 e Aroclor 1254 cytoxicity. D&#39;altra parte, l&#39;inibitore fosfatidilinositolo 3 chinasi (PI-3K) LY290042 enhanced PBDE-99 tossicit&agrave;, ma non influisce sulla Aroclor 1254. A causa del coinvolgimento di PI-3K nella morte cellulare apoptotica, la capacit&agrave; di indurre l&#39;apoptosi nelle cellule di astrocitoma PBDE-99 e Aroclor 1254 fu indagata. PBDE-99, ma non Aroclor 1254, ha causato la morte delle cellule apoptotic in cellule di astrocitoma, valutate secondo il metodo TUNEL e macchiando Hoechst 33258, attraverso un meccanismo dipendente dalla p53. Questi risultati suggeriscono che i PBDE-99 e Aroclor 1254 esercitare differenziali effetti citotossici sulle cellule umane astroglial.

Differenziale in vitro neurotossicit&agrave; del ritardante di fiamma PBDE-99 e il PCB Aroclor 1254 nelle cellule di astrocitoma umano.

&#x30DD;&#x30EA;&#x81ED;&#x5316;&#x30B8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EB; &#x30A8;&#x30FC;&#x30C6;&#x30EB; &#xFF08;Pbde&#xFF09; &#x96E3;&#x71C3;&#x5264;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6BCD;&#x89AA;&#x306E;&#x30DF;&#x30EB;&#x30AF;&#x3068;&#x30DD;&#x30EA;&#x5869;&#x5316;&#x30D3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EB; &#xFF08;Pcb&#xFF09; &#x3078;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x985E;&#x4F3C;&#x6027;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x767A;&#x9054;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x61F8;&#x5FF5;&#x3092;&#x63D0;&#x8D77;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F; PBDE-99 (2, 2 &#39;, 4, 4 &#39;, 5-pentabromodiphenyl &#x30A8;&#x30FC;&#x30C6;&#x30EB;) &#x306E; in vitro &#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE; &#xFF08;&#x4EBA;&#x9593; 132 1N1 &#x81A0;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF09; &#x3068;&#x3001;PCB &#x6DF7;&#x5408;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x5E74;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E; PBDE 99 &#x3068;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254 MTT &#xFF08;3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium &#x30D6;&#x30ED;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C9;&#xFF09; &#x524A;&#x6E1B;&#x306F;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x5F8C;&#x8005;&#x306E;&#x307F;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D1;&#x30F3; &#x30D6;&#x30EB;&#x30FC; &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3001;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6B7B;&#x3092;&#x4E73;&#x9178;&#x8131;&#x6C34;&#x7D20;&#x9175;&#x7D20; (LDH) &#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x5E74;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3060;&#x3051; PKCalpha &#x3068;&#x30A4;&#x30D7;&#x30B7;&#x30ED;&#x30F3;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x4E2D; PBDE 99 3 &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x8EE2;&#x6D41; C (PKC) &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E0; (&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x3001;&#x30A4;&#x30D7;&#x30B7;&#x30ED;&#x30F3;&#x3001;&#x30BC;&#x30FC;&#x30BF;&#xFF09; 132 1N1 &#x81A0;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;PKC &#x30A4;&#x30F3;&#x30D2;&#x30D3;&#x30BF;&#x30FC; GF109203X &#x3084; PKC &#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#x30D5;&#x30A9;&#x30EB;&#x30DC;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30EB; PMA&#x3001;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7C21;&#x4FBF;&#x3044;&#x305F;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x307E;&#x305F;&#x306F; PBDE 99 &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x5E74;&#x8A98;&#x767A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30AD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x5264;&#x3053;&#x308C;&#x3089; AM, &#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30B2;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068; MEK &#xFF08;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264; PD98059 PBDE 99 &#x3068;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x5E74;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x304C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x4E00;&#x65B9;&#x3067;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; 3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;PI 3 K&#xFF09; &#x963B;&#x5BB3;&#x5264; LY290042 &#x306F;&#x3001;PBDE 99 &#x6BD2;&#x6027;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x5E74;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;Apoptotic &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; PI 3 K &#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x81A0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B; PBDE 99 &#x3068;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x5E74;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;PBDE 99 &#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x3001;&#x81A0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F; TUNEL &#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3068; 33258 &#x67D3;&#x8272;, p53 &#x4F9D;&#x5B58;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x7D4C;&#x7531;&#x3067;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;PBDE 99 &#x3068;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x5E74;&#x5DEE;&#x52D5;&#x4EBA;&#x9593;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x5DEE;&#x52D5;&#x306E; in vitro &#x6BD2;&#x6027;&#x3068; PCB &#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254 &#x3072;&#x3068;&#x81A0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x96E3;&#x71C3;&#x5264; PBDE-99 &#x306E;&#x3002;

&#xD3F4; &#xB9AC; &#xBE0C;&#xB86C; &#xD654; &#xB514; &#xD398; &#xB2D0; &#xC5D0;&#xD14C;&#xB974; (PBDEs)&#xB294; &#xB09C; &#xC5F0;&#xC81C;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;. &#xBAA8;&#xC131; &#xC6B0;&#xC720;&#xC640; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC720;&#xC0AC;&#xC131; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xC5FC;&#xD654; &#xBE44;&#xD398;&#xB2D0; (PCBs)&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; neurotoxicity&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB824;&#xAC00; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; astroglial &#xC138;&#xD3EC; (&#xC778;&#xAC04;&#xC758; 132 1N1 astrocytoma &#xC140;)&#xC640; PCB &#xD63C;&#xD569;&#xBB3C; Aroclor 1254&#xC758; &#xBE44;&#xAD50; PBDE-99 (2, 2 &#39;,&#39; 4, 4, 5 pentabromodiphenyl &#xC5D0;&#xD14C;&#xB974;)&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xBAA8;&#xB450; PBDE 99&#xACFC; Aroclor 1254 &#xC778; MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium &#xD654;) &#xAC10;&#xC18C;&#xC758; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC758;&#xC874; &#xC800;&#xD574;,&#xB9CC; &#xD6C4;&#xC790;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC816; &#xC0B0; &#xD6A8;&#xC18C; (LDH) &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xB610;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;, trypan &#xBE14;&#xB8E8; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00;. PBDE 99 &#xC138; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544;&#xC758; &#xC804; C (PKC) isozymes (&#xC54C;&#xD30C;, &#xC5E1;&#xC2E4;&#xB860;, &#xC81C;&#xD0C0;) 132 1N1 astrocytoma &#xC140;&#xC5D0; Aroclor 1254&#xB9CC; PKCalpha &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC5E1;&#xC2E4;&#xB860; &#xC804; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, PKC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; GF109203X &#xB610;&#xB294; PMA, phorbol &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD14C; &#xB974;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; PKC &#xB2E4;&#xC6B4; &#xADDC;&#xC815; pre-incubation &#xD588;&#xB2E4; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xB610;&#xB294; PBDE 99 &#xB610;&#xB294; Aroclor 1254 &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, &#xCE7C;&#xC298; chelator BAPTA &#xC624;&#xC804;, &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; genistein &#xBC0F; MEK (&#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; PD98059 &#xD588;&#xB2E4; PBDE 99&#xACFC; Aroclor 1254 cytoxicity&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xD55C;&#xD3B8;&#xC73C;&#xB85C;, phosphatidylinositol 3 &#xD0A4; (PI-3 K) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; LY290042 PBDE 99 &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; Aroclor 1254&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Apoptotic &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; PI-3 K, &#xC778;&#xD574; astrocytoma &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; PBDE 99 Aroclor 1254 &#xB2A5;&#xB825; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. PBDE 99&#xB9CC; apoptotic &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; astrocytoma &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0; Aroclor 1254 TUNEL &#xBA54;&#xC11C;&#xB4DC; &#xBC0F; p53 &#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; Hoechst 33258 &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; PBDE 99&#xACFC; Aroclor 1254 &#xC778;&#xAC04; astroglial &#xC140;&#xC5D0; &#xCC28;&#xB3D9; cytotoxic &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC1C;&#xD718; &#xD558;&#xC2DC;&#xAE30; &#xBC14;&#xB78D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCC28;&#xB3D9; &#xCCB4; &#xC678; neurotoxicity&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; astrocytoma &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; PCB Aroclor 1254 &#xD654; &#xC5FC; &#xB09C; &#xC5F0; PBDE 99&#xC758;.

&Eacute;teres de difenilo polibromado (PBDE) son una clase importante de retardantes de llama. Debido a su presencia en la leche materna y su similitud estructural con los bifenilos policlorados (PCB), la preocupaci&oacute;n se ha planteado sobre su posible neurotoxicidad del desarrollo. Objetivo del presente estudio fue investigar los efectos in vitro de PBDE-99 (2,2&#39;, 4, 4 &#39;, 5-pentabromodifenilo &eacute;ter) sobre astroglial c&eacute;lulas (c&eacute;lulas de astrocitoma humano 132-1N1) y compar&aacute;ndolo con los de la mezcla de PCB Aroclor 1254. Tanto PBDE-99 y Aroclor 1254 causaron una inhibici&oacute;n dependiente de la concentraci&oacute;n de reducci&oacute;n de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium), sin embargo, s&oacute;lo el &uacute;ltimo aumento muerte liberaci&oacute;n o c&eacute;lula lactato deshidrogenasa (LDH), determinada por el ensayo de trypan azul. PBDE-99 caus&oacute; desplazamiento de la proteincinasa tres isoenzimas de C (PKC) (alfa, epsilon, zeta) presentes en c&eacute;lulas de astrocitoma de 132-1N1, mientras que Aroclor 1254 afectados s&oacute;lo PKCalpha y &eacute;psilon translocaci&oacute;n. Sin embargo, la preincubaci&oacute;n con el inhibidor de la PKC GF109203X o abajo-regulaci&oacute;n de la PKC por el &eacute;ster de forbol PMA, ten&iacute;a un m&iacute;nimo o ning&uacute;n efecto sobre la citotoxicidad PBDE-99 o Aroclor 1254-induced. Del mismo modo, el quelante de calcio BAPTA-AM, la geniste&iacute;na de inhibidor de la tirosina quinasa y el inhibidor (mit&oacute;geno activada prote&iacute;na quinasa quinasa) de MEK PD98059 no afectaron citoxicidad PBDE-99 y Aroclor 1254. Por otro lado, el inhibidor de la cinasa (PI - 3 K) del fosfatidilinositol 3 LY290042 mayor toxicidad de PBDE-99, pero no afect&oacute; Aroclor 1254. Debido a la implicaci&oacute;n de PI - 3 K en la muerte celular apopt&oacute;tica, se investig&oacute; la capacidad de inducir apoptosis en c&eacute;lulas de astrocitoma de PBDE-99 y Aroclor 1254. PBDE-99, pero no de Aroclor 1254, caus&oacute; la muerte celular apopt&oacute;tica en c&eacute;lulas de astrocitoma, evaluaron por el m&eacute;todo TUNEL y por tinci&oacute;n Hoechst 33258, mediante un mecanismo dependiente de p53. Estos resultados sugieren que el PBDE-99 y Aroclor 1254 ejercen efectos citot&oacute;xicos diferenciales en c&eacute;lulas humanas astroglial.

Diagn&oacute;stico in vitro neurotoxicidad de los PBDE retardantes de llama-99 y de la PCB Aroclor 1254 en c&eacute;lulas de astrocitoma humano.

&#x6700;&#x6301;&#x4E45;&#x6027;&#x3001; &#x751F;&#x7269;&#x7D2F;&#x79EF;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x6C61;&#x67D3;&#x7269;&#x5F53;&#x4E2D;&#x591A;&#x6EB4;&#x4E8C;&#x82EF;&#x919A; &#xFF08;PBDEs&#xFF09; &#x4E00;&#x7C7B;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7528;&#x4F5C;&#x963B;&#x71C3;&#x5242;&#xFF0C;&#x5851;&#x6599;&#x548C;&#x7EBA;&#x7EC7;&#x6D82;&#x5C42;&#x53CA;&#x591A;&#x6C2F;&#x8054;&#x82EF; (Pcb)&#xFF0C;&#x4EE5;&#x524D;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x51B7;&#x5374;&#x5242;&#x548C;&#x6DA6;&#x6ED1;&#x5242;&#x5728;&#x7535;&#x6C14;&#x8BBE;&#x5907;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x54C1;&#x3002;&#x76D1;&#x89C6;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x663E;&#x793A;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7C7B;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x6BCD;&#x4E73;&#xFF0C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5BF9;&#x5A74;&#x513F;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x6709;&#x5BB3;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x5173;&#x6CE8;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8C03;&#x67E5; 2&#xFF0C;2&#39; &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x5F71;&#x54CD; 4&#xFF0C;4&#39;&#xFF0C;5-&#x4E94;&#x6EB4;&#x4E8C;&#x82EF;&#x919A; &#xFF08;&#x6EB4;&#x5316;&#x4E8C;&#x82EF;&#x919A; 99&#xFF1A; 18 &#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4;/&#x5929;&#xFF09; &#x6216;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74; (A1254&#xFF0C;&#x591A;&#x6C2F;&#x8054;&#x82EF;&#x6DF7;&#x5408;&#x7269;&#xFF1A; 10 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;/&#x5929;) &#x598A;&#x5A20;&#x671F;&#x5929; (GD) 6 &#x5230;&#x4EA7;&#x540E;&#x5929; (PND) 21&#xFF0C;&#x4ECE;&#x653F;&#x5E9C;&#x7684;&#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x884C;&#x4E3A;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684; CD 1 &#x745E;&#x58EB;&#x9F20;&#x6807;&#x3002;&#x53E6;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x884C;&#x653F;&#x8DEF;&#x7EBF;&#x5F71;&#x54CD;&#x51FA;&#x73B0;&#x6216;&#x6709;&#x6BD2;&#x7684;&#x6EB4;&#x5316;&#x4E8C;&#x82EF;&#x919A; 99&#x5E74;&#x6216; A1254 &#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3002;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6211;&#x4EEC;&#x6BD4;&#x8F83;&#x81EA;&#x6211;&#x7BA1;&#x7406;&#xFF0C;&#x8BA9;&#x9F20;&#x6807;&#x81EA;&#x53D1;&#x5730;&#x559D;&#x6CB9;&#x7528;&#x8FC7;&#x7684;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5668;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5582;&#x98DF;&#x4E2D;&#x6EB6;&#x89E3;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x7EC4;&#x6210;&#x4E2D;&#x7684;&#x7BA1;&#x5B50;&#x63D2;&#x5728;&#x5634;&#x91CC;&#x5582;&#x4E00;&#x79CD;&#x7269;&#x8D28;&#x7EC4;&#x6210;&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x8FDB;&#x809A;&#x5B50;&#xFF0C;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x62A5;&#x5E94;&#x529B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x591A;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x6EB4;&#x5316;&#x4E8C;&#x82EF;&#x919A; 99&#x5E74;&#x5F71;&#x54CD;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x53EA;&#x5728;&#x9752;&#x6625;&#x671F;&#x548C; A1254 &#x671F;&#x95F4;&#x4E3B;&#x8981;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x671F;&#x3002;&#x5171;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x7D20;&#x6C34;&#x5E73;&#x88AB;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x6EB4;&#x5316;&#x4E8C;&#x82EF;&#x919A; 99&#x5E74;&#x548C; A1254 &#x884C;&#x653F;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x53EA;&#x6709;&#x5728;&#x540E;&#x4E00;&#x7EC4;&#x51CF;&#x5C11;&#xFF0C;&#x662F;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x4E0A;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x884C;&#x52A8;&#x65BD;&#x52A0;&#x919A;&#x548C;&#x591A;&#x6C2F;&#x8054;&#x82EF;&#x3002;Thigmotactic &#x884C;&#x4E3A;&#x548C;&#x5582;&#x98DF;&#x7BA1;&#x7406;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD; pup &#x4F53;&#x91CD;&#x53EA;&#x6709; A1254 &#x7EC4;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5582;&#x98DF;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x5E94;&#x529B;&#x53EF;&#x80FD;&#x672C;&#x8EAB;&#x5F71;&#x54CD;&#x7ED3;&#x679C;&#x6216;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x6709;&#x5BB3;&#x884C;&#x52A8;&#x4E0A;&#x53D1;&#x73B0;&#x884C;&#x653F;&#x8DEF;&#x7EBF;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5927;&#x9662;&#x7BA1;&#x7406;&#xFF0C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x65E9;&#x671F;&#x53D1;&#x80B2;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x6EB4;&#x5316;&#x4E8C;&#x82EF;&#x919A; 99&#x5E74;&#x6216;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; 1254&#x5E74;&#x5F71;&#x54CD;&#x8BA4;&#x77E5;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#xFF1A; &#x653F;&#x5E9C;&#x5F53;&#x5C40;&#x8DEF;&#x7EBF;&#x7684;&#x5E72;&#x6270;&#x3002;

Among the most persistent and bio-accumulative environmental pollutants are the polybrominated diphenyl ethers (PBDEs), a class of chemicals widely used as flame retardants in plastics and textile coating, and the polychlorinated biphenyls (PCBs), previously used as coolants and lubricants in electrical equipment. Monitoring programs revealed high levels of both these classes of compounds in human breast milk, raising concerns for their potential noxious effects on infants. The aim of the present study was to investigate the neurotoxic effects of 2,2',4,4',5-penta BDE (BDE 99: 18mg/kg/day) or Aroclor 1254 (A1254, a PCB mixture: 10mg/kg/day) administration, from gestational day (GD) 6 to postnatal day (PND) 21, on neurobehavioral development in the CD-1 Swiss mouse. In addition, we investigated whether the administration route affects the emergence or the magnitude of the toxic effects of BDE 99 or A1254. In particular, we compared self-administration, consisting in letting the mouse drink spontaneously the compound dissolved in oil from a syringe, with gavage, consisting in force-feeding a substance by a tube inserted in the mouth and then into the stomach, a procedure reported to be stress-inducing. Both compounds induced hyperactivity, though BDE 99 affected activity profile only during adolescence and A1254 mainly at adulthood. Levels of total circulating thyroxine were decreased by both BDE 99 and A1254 administration, though only in the latter group the decrease was statistically significant. These findings suggest a different neurotoxic action exerted by PBDEs and PCBs. An effect of the administration route, independent from the compound administered, was found on thigmotactic behavior and gavage administration affected pup body weight gain only in the A1254 group, suggesting that the stress induced by gavage procedure may either affect results per se or modulate the detrimental action of selected compounds.

Early developmental exposure to BDE 99 or Aroclor 1254 affects neurobehavioural profile: interference from the administration route.

Parmi les polluants environnementaux les plus persistantes et bioaccumulables sont les polybromodiph&eacute;nyl&eacute;thers polybromodiph&eacute;nyl&eacute;thers (PBDE), une classe de produits chimiques largement utilis&eacute;s comme ignifugeants dans les mati&egrave;res plastiques et rev&ecirc;tement textile et les biph&eacute;nyles polychlor&eacute;s (BPC), pr&eacute;c&eacute;demment utilis&eacute;s comme liquide de refroidissement et de lubrifiants dans l&#39;&eacute;quipement &eacute;lectrique. Programmes de surveillance ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; des niveaux &eacute;lev&eacute;s de ces deux classes de compos&eacute;s dans le lait maternel humain, soulevant des inqui&eacute;tudes pour leurs effets nocifs potentiels sur les nourrissons. Le but de cette &eacute;tude &eacute;tait d&#39;examiner les effets neurotoxiques du 2, 2&#39;, 4, 4&#39;, 5-penta BDE (BDE 99 : 18 mg/kg/jour) ou Aroclor 1254 (A1254, un m&eacute;lange de PCB: 10 mg/kg/jour) l&#39;administration, du jour de gestation (GD) 6 &agrave; jour apr&egrave;s la naissance (PND) 21, sur le d&eacute;veloppement neurocomportemental dans le Swiss CD-1 de la souris. En outre, nous avons examin&eacute; si la voie d&#39;administration influe sur l&#39;&eacute;mergence ou l&#39;ampleur des effets toxiques du BDE 99 ou A1254. En particulier, nous avons compar&eacute; auto-administration, consistant &agrave; laisser la souris boire spontan&eacute;ment le compos&eacute; dissous dans de l&#39;huile d&#39;une seringue, par gavage, consistant en gavage d&#39;une substance par un tube ins&eacute;r&eacute; dans la bouche et ensuite dans l&#39;estomac, une proc&eacute;dure cens&eacute;s &ecirc;tre inductrices de stress. Les deux compos&eacute;s induits par l&#39;hyperactivit&eacute;, bien que BDE 99 affect&eacute;e profil d&#39;activit&eacute; uniquement pendant l&#39;adolescence et A1254 principalement &agrave; l&#39;&acirc;ge adulte. Total circulant de thyroxine ont diminu&eacute; par les BDE 99 et A1254 administration, bien que dans ce dernier groupe, la baisse &eacute;tait statistiquement significative. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent une action neurotoxique diff&eacute;rente exerc&eacute;e par les PBDE et les BPC. Un effet de la voie d&#39;administration, ind&eacute;pendant de la substance administr&eacute;e, a &eacute;t&eacute; trouv&eacute; sur thigmotactique comportement et gavage administration touch&eacute; chiot poids corporel que dans le groupe A1254, ce qui laisse croire que le stress induit par la proc&eacute;dure de gavage peut affecter les r&eacute;sultats en soi ou moduler l&#39;action n&eacute;faste de certains compos&eacute;s.

Exposition du d&eacute;veloppement pr&eacute;coce au BDE 99 ou Aroclor 1254 affecte le profil neuro-comportementaux : interf&eacute;rence de la voie d&#39;administration.

Fr&#xFC;hen Entwicklungsstadium Exposition gegen&#xFC;ber 99 oder Aroclor 1254 BDE betrifft neurologische Verhaltensst&#xF6;rungen Profil: St&#xF6;rungen aus der Art der Anwendung.

Tra gli inquinanti ambientali pi&ugrave; persistenti e bioaccumulabile &egrave; l&#39;etere di difenile polibromurato (PBDE), una classe di composti chimici usati come ritardanti di fiamma in plastica e rivestimento tessile e i policlorobifenili (PCB), precedentemente utilizzati come refrigeranti e lubrificanti in apparecchiature elettriche. Programmi di monitoraggio ha rivelato livelli elevati di entrambe queste classi di composti nel latte materno umano, alzando le preoccupazioni per i loro potenziali effetti nocivi su neonati. Lo scopo del presente studio era quello di indagare gli effetti neurotossici del 2, 2&#39;, 4, 4&#39;, 5-penta-BDE (BDE 99:18 mg/kg/giorno) o Aroclor 1254 (A1254, una miscela di PCB: 10 mg/kg/giorno) amministrazione, dal giorno gestazionale (GD) 6 al giorno postnatale (PND) 21, sullo sviluppo neurocomportamentale in Svizzera il CD-1 il mouse. Inoltre, abbiamo studiato se l&#39;itinerario amministrazione colpisce l&#39;emergere o l&#39;entit&agrave; degli effetti tossici del BDE 99 o A1254. In particolare, abbiamo confrontato autoamministrazione, che consiste nel lasciare il mouse bere spontaneamente il composto disciolto in olio da una siringa, con sonda gastrica, consistente nell&#39;alimentazione forzata di una sostanza da un tubo inserito in bocca e poi nello stomaco, una procedura ha riferito di essere stressanti. Entrambi i composti indotta da iperattivit&agrave;, anche se BDE 99 colpite il profilo di attivit&agrave; solo durante l&#39;adolescenza e A1254 principalmente nell&#39;et&agrave; adulta. Livelli circolanti di tiroxina totale sono diminuiti dall&#39;amministrazione sia 99 BDE e A1254, anche se solo in quest&#39;ultimo gruppo la diminuzione &egrave; stata statisticamente significativa. Questi risultati suggeriscono un diverso neurotossici azione esercitata da PBDE e PCB. Un effetto del percorso amministrazione, indipendente dal composto somministrato, &egrave; stato trovato su thigmotactic comportamento gavage amministrazione colpiti pup corpo peso guadagno e solo nel gruppo A1254, suggerendo che lo stress indotto dalla procedura gastrica pu&ograve; influenzare i risultati per s&eacute; o modulano l&#39;azione dannosa dei composti selezionati.

Esposizione precoce dello sviluppo di BDE 99 o Aroclor 1254 colpisce neurocomportamentali profilo: interferenze dall&#39;itinerario della amministrazione.

&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x304B;&#x3064;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x7D2F;&#x7A4D;&#x74B0;&#x5883;&#x6C5A;&#x67D3;&#x7269;&#x8CEA;&#x3001;&#x30DD;&#x30EA;&#x81ED;&#x5316;&#x30B8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EB; &#x30A8;&#x30FC;&#x30C6;&#x30EB; &#xFF08;PBDEs&#xFF09; &#x4EE5;&#x524D;&#x30AF;&#x30FC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3084;&#x6F64;&#x6ED1;&#x5264;&#x306E;&#x96FB;&#x6C17;&#x6A5F;&#x5668;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x96E3;&#x71C3;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C1;&#x30C3;&#x30AF;&#x3068;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x30DD;&#x30EA;&#x5869;&#x5316;&#x30D3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EB; &#xFF08;Pcb&#xFF09; &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5E83;&#x304F;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5316;&#x5B66;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x76E3;&#x8996;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x4E21;&#x65B9;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x5E7C;&#x5150;&#x3078;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6709;&#x5BB3;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x61F8;&#x5FF5;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x305F;&#x3001;&#x3072;&#x3068;&#x6BCD;&#x4E73;&#x4E2D;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;2, 2&#39; &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F; 4, 4&#39;&#x3001;5 &#x30DA;&#x30F3;&#x30BF; BDE (BDE 99:18 mg/kg/&#x65E5;) &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x5E74; (A1254&#x3001;PCB &#x306E;&#x6DF7;&#x5408;&#x7269;: 10 mg/kg/&#x65E5;) &#x7BA1;&#x7406;&#x304B;&#x3089;&#x598A;&#x5A20;&#x65E5; &#xFF08;GD&#xFF09; 6 &#x751F;&#x5F8C;&#x65E5; (PND) 21 &#x65E5;&#x306B; CD 1 &#x30B9;&#x30A4;&#x30B9;&#x3067;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x884C;&#x52D5;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6295;&#x4E0E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x51FA;&#x73FE;&#x307E;&#x305F;&#x306F; BDE 99 &#x307E;&#x305F;&#x306F; A1254 &#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; 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BDE 99 &#x3068; A1254 &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;.Pbde &#x985E;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Pcb &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x884C;&#x4F7F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6295;&#x4E0E;&#x3001;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x304B;&#x3089;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x6295;&#x4E0E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x52B9;&#x679C; thigmotactic &#x6319;&#x52D5;&#x3068;&#x5F37;&#x5236;&#x7D4C;&#x53E3;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x7BA1;&#x7406;&#x5B50;&#x72AC;&#x4F53;&#x91CD;&#x5897;&#x52A0;&#x5F37;&#x5236;&#x7D4C;&#x53E3;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x8D77;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5FDC;&#x529B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x7D50;&#x679C;&#x81EA;&#x4F53;&#x306B;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3059;&#x308B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x305F;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x6709;&#x5BB3;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3001;A1254 &#x793E;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x307F;&#x3067;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

BDE 99 &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30ED;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; 1254&#x5E74;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x671F;&#x66DD;&#x9732;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x884C;&#x52D5;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;: &#x6295;&#x4E0E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x5E72;&#x6E09;&#x3002;

&#xAC00;&#xC7A5; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801; &#xC774;&#xBA70; &#xBC14;&#xC774;&#xC624; &#xB204;&#xC801; &#xD658;&#xACBD; &#xC624;&#xC5FC; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370;&#xB294; &#xD3F4; &#xB9AC; &#xBE0C;&#xB86C; &#xD654; &#xB514; &#xD398; &#xB2D0; &#xC5D0;&#xD14C;&#xB974; (PBDEs) &#xC5F0;&#xC81C; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4;&#xD2F1; &#xBC0F; &#xC12C;&#xC720; &#xCF54;&#xD305; &#xBC0F; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xC5FC;&#xD654; &#xBE44;&#xD398;&#xB2D0; (PCBs)&#xC5D0; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xB0C9; &#xB9E4;&#xC640; &#xC804;&#xAE30; &#xC7A5;&#xBE44;&#xC5D0; &#xC724;&#xD65C;&#xC81C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC73C;&#xB85C; &#xB110;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xB294; &#xD654;&#xD559; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBAA8;&#xC720;, &#xC720;&#xC544;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB824;&#xB97C; &#xC81C;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758;&#xC774; &#xB450; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB450; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; 2, 2&#39;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4; 4, 4&#39;, 5-&#xD39C; &#xD0C0; BDE (BDE 99: 18 m g/k g/&#xC77C;) &#xB610;&#xB294; Aroclor 1254 (A1254, PCB &#xD63C;&#xD569;&#xBB3C;: 10mg/kg/day) &#xAD00;&#xB9AC;, &#xC0B0; &#xD6C4; &#xB370;&#xC774; (PND) 21, &#xC784;&#xC2E0; &#xC77C; (GD) 6&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; CD 1 &#xC2A4;&#xC704;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; neurobehavioral &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD9C;&#xD604; &#xB610;&#xB294; BDE 99 &#xB610;&#xB294; a1254&#xC758; &#xB3C5;&#xC131; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xC9C4;&#xB3C4; &#xAD00;&#xB9AC; &#xACBD;&#xB85C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xB294;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBE44;&#xAD50;&#xC758; &#xC790;&#xCCB4; &#xAD00;&#xB9AC;, gavage, &#xC8FC;&#xC0AC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB984;&#xC5D0; &#xB179;&#xC544; &#xC788;&#xB294; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9C8;&#xC2DC;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xB294; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC744; &#xC785;&#xC5D0; &#xC0BD;&#xC785; &#xB41C; &#xD29C;&#xBE0C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xC81C;&#xB85C;&#xC5D0; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xACE0; &#xBCF5; &#xBD80;&#xC5D0; &#xD504;&#xB85C;&#xC2DC;&#xC800;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;. &#xB450; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; BDE 99 &#xC131;&#xC778; &#xAE30;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC0AC;&#xCD98;&#xAE30;&#xC640; A1254 &#xC911;&#xC5D0; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xACFC;&#xB2E4;, &#xC720;&#xB3C4;. &#xBE44;&#xB85D; &#xD6C4;&#xC790;&#xC758; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0;&#xB9CC; &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC758; &#xD55C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xCD1D; thyroxine &#xC21C;&#xD658; BDE 99 &#xBC0F; A1254 &#xAD00;&#xB9AC; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; Pbdes&#xC640; Pcb&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;&#xAC00; &#xD574;&#xC9C0;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAD00;&#xB9AC; &#xACBD;&#xB85C;, &#xD22C;&#xC5EC;, &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; thigmotactic &#xB3D9;&#xC791; &#xBC0F; gavage &#xAD00;&#xB9AC; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xAC15;&#xC544;&#xC9C0; &#xBAB8; &#xCCB4;&#xC911; &#xC99D;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; gavage &#xC808;&#xCC28;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC218; &#xC911; &#xB77C;&#xAE30;&#xBCF4;&#xB2E4; &#xACB0;&#xACFC; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xB610;&#xB294; &#xC120;&#xD0DD; &#xB41C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xD574;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; A1254 &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0;&#xB9CC;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;.

BDE 99 &#xB610;&#xB294; Aroclor 1254 &#xCD08;&#xAE30; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; neurobehavioural &#xD504;&#xB85C;&#xD544;: &#xAD00;&#xB9AC; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04;&#xC12D;.

Entre los contaminantes ambientales m&aacute;s persistentes y bioacumulativos son los Bifeniles polibrominados (PBDE), una clase de productos qu&iacute;micos utilizados como retardantes de llama de pl&aacute;stico y recubrimiento de textiles y los bifenilos policlorados (PCBs), previamente usados como refrigerantes y lubricantes en equipos el&eacute;ctricos. Programas de monitoreo revelaron altos niveles de ambos estas clases de compuestos en la leche materna humana, acrecentando las preocupaciones por sus efectos nocivos potenciales sobre ni&ntilde;os. El objetivo del presente estudio fue investigar los efectos neurot&oacute;xicos de 2, 2&#39;, 4, 4&#39;, 5-penta BDE (BDE 99: 18 mg/kg/d&iacute;a) o Aroclor 1254 (A1254, una mezcla de PCB: 10 mg/kg/d&iacute;a) administraci&oacute;n, d&iacute;a gestacional (GD) 6 a d&iacute;a postnatal (PND) 21, en desarrollo neuroconductual en el CD-1 suizo del rat&oacute;n. Adem&aacute;s, investigamos si la v&iacute;a de administraci&oacute;n afecta la aparici&oacute;n o la magnitud de los efectos t&oacute;xicos del BDE 99 o A1254. En particular, comparamos la autoadministraci&oacute;n, que consiste en dejar el rat&oacute;n beber espont&aacute;neamente el compuesto disuelto en aceite de una jeringa, sonda nasog&aacute;strica, que consiste en la alimentaci&oacute;n forzada de una sustancia por un tubo insertado en la boca y luego en el est&oacute;mago, un procedimiento divulgado para ser inductores de estr&eacute;s. Ambos compuestos inducida por hiperactividad, aunque BDE 99 afectados el perfil de actividad s&oacute;lo durante la adolescencia y A1254 principalmente en la edad adulta. Niveles de total circulante tiroxina disminuyeron por administraci&oacute;n tanto BDE 99 y A1254, aunque s&oacute;lo en este &uacute;ltimo grupo la disminuci&oacute;n fue estad&iacute;sticamente significativa. Estos resultados sugieren una acci&oacute;n neurot&oacute;xica diferente ejercida por PBDE y PCB. Se encontr&oacute; un efecto de la v&iacute;a de administraci&oacute;n, independiente del compuesto administrado, en thigmotactic comportamiento y sonda nasog&aacute;strica administraci&oacute;n afectada cachorro ganancia de peso corporal s&oacute;lo en el grupo de A1254, sugiriendo que el estr&eacute;s inducido por el procedimiento de la sonda nasog&aacute;strica puede afectar los resultados per se o modulan la acci&oacute;n perjudicial de compuestos.

La exposici&oacute;n temprana del desarrollo BDE 99 o Aroclor 1254 afecta neuroconductuales perfil: interferencia de la v&iacute;a de administraci&oacute;n.

&#x7EF4;&#x5C14;&#x7EB3; &middot; &#x5E03;&#x9C81;&#x59C6;&#x8BC1;&#x662F;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x8FC7;&#x65E9;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x63D0;&#x5347;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x8870;&#x8001;&#x548C;&#x764C;&#x75C7;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x4E4F; SGS1 RecQ &#x89E3;&#x65CB;&#x9176; (&#x8B66;&#x544A;&#x548C;&#x80CC;&#x5149;&#x6A21;&#x7EC4;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;) &#x63A5;&#x53D7;&#x8FC7;&#x65E9;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; DNA &#x7A81;&#x53D8;&#x4E0B;&#x5E94;&#x529B;&#x548C;&#x70ED;&#x91CF;&#x9650;&#x5236; (CR)&#x3001; G1 &#x902E;&#x6355;&#x7F3A;&#x9677;&#x3001; &#x8131;&#x5206;&#x5316;&#x3001; &#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x9519;&#x8BEF;&#x548C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x5E74;&#x9F84;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x3002;SGS1 &#x7684;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86; 110-fold &#x5728;&#x521D;&#x59CB;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684;&#x81A8;&#x80C0;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x6BDB;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x91CD;&#x6392;&#x9891;&#x7387;&#x76F8;&#x6BD4;&#x7684;&#x7EC8;&#x672B;&#x5206;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8001;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x8FD9;&#x7A81;&#x51FA;&#x4E86;&#x8870;&#x8001;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5220;&#x9664; SCH9 (&#x540C;&#x6E90; AKT &#x548C; S6K&#xFF09;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x94EC;&#x3001; &#x9632;&#x6B62;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684; sgs1Delta &#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236;&#x6613;&#x51FA;&#x9519;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x548C;&#x9632;&#x6B62; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x53BB;&#x5206;&#x5316;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x5BFF;&#x547D;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E2D; Akt/S6k &#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x7684;&#x5B88;&#x6052;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5F15;&#x53D1;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&#x6211;-Akt-56 K &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x8C03;&#x5236;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x65E9;&#x8870;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;

&#x957F;&#x5BFF;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; SCH9 &#x7EF4;&#x5C14;&#x7EB3;/&#x5E03;&#x9C81;&#x59C6;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x9632;&#x6B62;&#x91CD;&#x7EC4;&#x9519;&#x8BEF;&#x548C;&#x4E0D;&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x3002;

Werner and Bloom syndromes are human diseases characterized by premature age-related defects including elevated cancer incidence. Using a novel Saccharomyces cerevisiae model system for aging and cancer, we show that cells lacking the RecQ helicase SGS1 (WRN and BLM homologue) undergo premature age-related changes, including reduced life span under stress and calorie restriction (CR), G1 arrest defects, dedifferentiation, elevated recombination errors, and age-dependent increase in DNA mutations. Lack of SGS1 results in a 110-fold increase in gross chromosomal rearrangement frequency during aging of nondividing cells compared with that generated during the initial population expansion. This underscores the central role of aging in genomic instability. The deletion of SCH9 (homologous to AKT and S6K), but not CR, protects against the age-dependent defects in sgs1Delta by inhibiting error-prone recombination and preventing DNA damage and dedifferentiation. The conserved function of Akt/S6k homologues in lifespan regulation raises the possibility that modulation of the IGF-I-Akt-56K pathway can protect against premature aging syndromes in mammals.

Longevity mutation in SCH9 prevents recombination errors and premature genomic instability in a Werner/Bloom model system.

Syndromes de Werner et Bloom sont des maladies humaines caract&#xE9;ris&#xE9;es par des d&#xE9;fauts pr&#xE9;matur&#xE9;s li&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;&#xE2;ge, y compris l&#x26;#39;incidence du cancer &#xE9;lev&#xE9;e. L&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;un nouveau syst&#xE8;me Saccharomyces cerevisiae mod&#xE8;le pour le vieillissement et le cancer, nous montrons que les cellules d&#xE9;pourvues de l&#x26;#39;h&#xE9;licase RecQ SGS1 (WRN et BLM homologue) sont soumises &#xE0; des changements pr&#xE9;matur&#xE9;s li&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;&#xE2;ge, y compris la dur&#xE9;e de vie r&#xE9;duite en vertu du stress et la restriction calorique (RC), les d&#xE9;fauts d&#x26;#39;arr&#xEA;t G1 , d&#xE9;diff&#xE9;renciation, les erreurs de recombinaison &#xE9;lev&#xE9;s, et d&#xE9;pendant de l&#x26;#39;&#xE2;ge augmentation mutations de l&#x26;#39;ADN. Manque de SGS1 en r&#xE9;sulte une augmentation de 110 fois la fr&#xE9;quence de r&#xE9;arrangement chromosomique brut au cours du vieillissement des cellules ne se divisant pas par rapport &#xE0; celle g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9;e lors de l&#x26;#39;expansion de la population initiale. Cela met en &#xE9;vidence le r&#xF4;le central du vieillissement dans l&#x26;#39;instabilit&#xE9; g&#xE9;nomique. La suppression de SCH9 (homologue &#xE0; AKT et S6K), mais pas CR, une protection contre les d&#xE9;fauts d&#xE9;pendant de l&#x26;#39;&#xE2;ge de sgs1Delta en inhibant erreurs recombinaison d&#x26;#39;ADN et la pr&#xE9;vention des dommages et la d&#xE9;diff&#xE9;renciation. La fonction conserv&#xE9;e de la dur&#xE9;e de vie dans Akt/S6k homologues r&#xE9;glementation soul&#xE8;ve la possibilit&#xE9; que la modulation de la voie de l&#x26;#39;IGF-I-Akt-56K peut prot&#xE9;ger contre syndromes de vieillissement pr&#xE9;matur&#xE9; chez les mammif&#xE8;res.

Mutation long&#xE9;vit&#xE9; dans SCH9 &#xE9;vite les erreurs de recombinaison et pr&#xE9;matur&#xE9;e instabilit&#xE9; g&#xE9;nomique dans un syst&#xE8;me mod&#xE8;le Werner / Bloom

Werner und Bloom Syndrome sind menschliche Krankheiten mit vorzeitiger altersbedingter M&auml;ngel einschlie&szlig;lich erh&ouml;hten Krebsinzidenz. Verwenden ein neuartiges Saccharomyces-Cerevisiae-Modell-System f&uuml;r Alterung und Krebs, wir zeigen, dass Zellen fehlt die RecQ-Helicase SGS1 (WRN und BLM Homolog) vorzeitige altersbedingte Ver&auml;nderungen, einschlie&szlig;lich reduzierte Lebensdauer unter Stress und Kalorie-Beschr&auml;nkung (CR), G1 Verhaftung M&auml;ngel, Entdifferenzierung, erh&ouml;hten Rekombination St&ouml;rungen und altersbedingt Erh&ouml;hung DNA-Mutationen zu unterziehen. Mangel an SGS1 ergibt sich ein 110-fold Anstieg in grober chromosomalen Rearrangement Frequenz w&auml;hrend der Alterung von nondividing Zellen gegen&uuml;ber, die w&auml;hrend der urspr&uuml;nglichen Bev&ouml;lkerung Expansion generiert. Dies unterstreicht die zentrale Rolle des Alterns in genomische Instabilit&auml;t. Die Streichung des SCH9 (homologe AKT und S6K), aber nicht CR, sch&uuml;tzt gegen die altersbedingt Fehler in sgs1Delta durch Hemmung der fehleranf&auml;lligen Rekombination und DNA-Sch&auml;den und Entdifferenzierung zu verhindern. Die konservierte Funktion von Akt/S6k Homologen Lebensdauer Verordnung l&ouml;st die M&ouml;glichkeit, die Modulation des IGF-I-Akt - 56 K Biosyntheseweges gegen vorzeitiges Altern Syndrome bei S&auml;ugetieren sch&uuml;tzen k&ouml;nnen.

In Werner/Bloom Modellsystem verhindert die Langlebigkeit Mutation in SCH9 Rekombination St&ouml;rungen und vorzeitigen genomische Instabilit&auml;t.

Sindromi Bloom e Werner sono malattie umane caratterizzate da prematuri difetti legati all&#39;et&agrave; tra cui elevata incidenza. Utilizzando un innovativo sistema di modello Saccharomyces cerevisiae per invecchiamento e il cancro, ci mostrano che le cellule mancano le RecQ elicasi SGS1 (omologo WRN e BLM) subisce cambiamenti legati all&#39;et&agrave; premature, tra cui ridotta durata sotto stress e calorie restriction (CR), difetti di arresto G1, indifferenziazione, ricombinazione elevati errori e aumento et&agrave;-dipendente nelle mutazioni del DNA. Mancanza di SGS1 si traduce in un 110-fold aumento in frequenza lordo riarrangiamento cromosomico durante l&#39;invecchiamento delle cellule nondividing rispetto che ha generato durante l&#39;espansione della popolazione iniziale. Questo sottolinea il ruolo centrale dell&#39;invecchiamento in instabilit&agrave; genomica. L&#39;eliminazione di SCH9 (omologo di AKT e S6K), ma non CR, protegge contro i difetti di et&agrave;-dipendente nel sgs1Delta inibendo la ricombinazione error-prone e prevenire indifferenziazione e danni al DNA. La funzione conservata di Akt/S6k omologhi in durata regolamento solleva la possibilit&agrave; che la modulazione del percorso IGF-I-Akt-56 K pu&ograve; proteggere contro sindromi da invecchiamento precoce nei mammiferi.

Mutazione di longevit&agrave; in SCH9 impedisce errori di ricombinazione e instabilit&agrave; genomica prematura in un sistema modello Werner/Bloom.

&#x30A6;&#x30A7;&#x30EB;&#x30CA;&#x30FC;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3068;&#x30D6;&#x30EB;&#x30FC;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x9686;&#x8D77;&#x578B;&#x764C;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x7387;&#x3092;&#x542B;&#x3081;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x52A0;&#x9F62;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x6B20;&#x9665;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8001;&#x5316;&#x3068;&#x764C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30ED;&#x30DF;&#x30BB;&#x30B9;&#xB7;&#x30BB;&#x30EC;&#x30D3;&#x30B7;&#x30A8;&#xFF08;Saccharomyces cerevisiae&#xFF09;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;RecQ&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;SGS1&#xFF08;WRN&#x3068;BLM&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#xFF09;&#x3092;&#x6B20;&#x640D;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3084;&#x30AB;&#x30ED;&#x30EA;&#x30FC;&#x5236;&#x9650;&#x306E;&#x4E0B;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x5BFF;&#x547D;&#xFF08;CR&#xFF09;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x65E9;&#x671F;&#x306E;&#x52A0;&#x9F62;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;G1&#x505C;&#x6B62;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x8131;&#x5206;&#x5316;&#x3001;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x305F;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A8;&#x30E9;&#x30FC;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;DNA&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3002;&#x521D;&#x671F;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x5C55;&#x958B;&#x4E2D;&#x306B;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x975E;&#x5206;&#x88C2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x6642;&#x306E;&#x7DCF;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8EE2;&#x4F4D;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x306E;110&#x500D;&#x3067;SGS1&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; SCH9&#xFF08;&#x76F8;&#x540C;AKT&#x304A;&#x3088;&#x3073;S6K&#x307E;&#x3067;&#xFF09;&#x306E;&#x6B20;&#x5931;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;CR&#x306F;&#x3001;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30E9;&#x30FC;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x304A;&#x3088;&#x3073;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x3068;&#x8131;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;sgs1Delta&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFF;&#x547D;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;Akt/S6k&#x540C;&#x65CF;&#x4F53;&#x306E;&#x4FDD;&#x5B58;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;IGF-I-AKT-56K&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x306F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x8001;&#x5316;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x767A;&#x751F;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

SCH9&#x306E;&#x9577;&#x5BFF;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x30F4;&#x30A7;&#x30EB;&#x30CA;&#x30FC;/&#x30D6;&#x30EB;&#x30FC;&#x30E0;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A8;&#x30E9;&#x30FC;&#x3068;&#x65E9;&#x7523;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;

&#xBCA0;&#xB974;&#xB108;&#xC640; &#xBE14; &#xB8F8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC0C1; &#xC870; &#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xACB0;&#xD568; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960;&#xC774; &#xB192;&#xC740; &#xC554; &#xD3EC;&#xD568;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; Saccharomyces cerevisiae &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB178;&#xD654;&#xC640; &#xC554;, &#xC140; RecQ helicase SGS1 &#xBD80;&#xC871; (&#xACBD;&#xACE0; &#xBC0F; BLM homologue) DNA &#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; &#xCE7C;&#xB85C;&#xB9AC; &#xC81C;&#xD55C; (CR), g 1 &#xCCB4;&#xD3EC; &#xACB0;&#xD568;, dedifferentiation, &#xC0C1;&#xC2B9; &#xB41C; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC624;&#xB958; &#xBC0F; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC218;&#xBA85; &#xAC10;&#xC18C; &#xB4F1;&#xC758; &#xC870; &#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xBCC0;&#xACBD;. Sgs1&#xC758; &#xBD80;&#xC871; 110-fold &#xC99D;&#xAC00; &#xCD08;&#xAE30; &#xC778;&#xAD6C; &#xD655;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; nondividing &#xC140;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB178;&#xD654; &#xC911; &#xCD1D; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC7AC;&#xBC30;&#xCE58; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0; &#xB178;&#xD654;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBC11;&#xC904;. SCH9 (&#xB3D9;&#xC885; AKT&#xC640; S6K), &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; CR&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C; &#xC624;&#xB958;&#xAC00; &#xC7AC;&#xACB0;&#xD569;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xACFC; dedifferentiation &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xACB0;&#xD568; sgs1delta&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; &#xBCF4;&#xD638; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC218;&#xBA85; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; Akt/S6k homologues&#xC758; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCC0;&#xC870; IGF-&#xB09C;-Akt-56 K &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC758; &#xC870;&#xAE30; &#xB178;&#xD654; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xAE30; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;.

SCH9 &#xC7A5; &#xC218; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBCA0;&#xB974;&#xB108;/&#xBE14; &#xB8F8; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC624;&#xB958; &#xBC0F; &#xC870;&#xAE30; genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

S&#xED;ndromes de Werner y Bloom son las enfermedades humanas que se caracterizan por nacimientos prematuros y defectos relacionados con la edad, incluyendo la incidencia de c&#xE1;ncer elevada. El uso de un novedoso sistema de Saccharomyces cerevisiae modelo para el envejecimiento y el c&#xE1;ncer, nos muestran que las c&#xE9;lulas que carecen de la RecQ helicasa SGS1 (WRN y hom&#xF3;logo BLM) se someten a cambios prematuros relacionados con la edad, incluyendo esperanza de vida reducida bajo el estr&#xE9;s y la restricci&#xF3;n cal&#xF3;rica (RC), defectos de G1 arresto , desdiferenciaci&#xF3;n, los errores elevados de recombinaci&#xF3;n, y dependiente de la edad aumento de las mutaciones del ADN. La falta de Sgs1 resultados en un aumento de 110 veces en la frecuencia bruto reordenamiento cromos&#xF3;mico durante el envejecimiento de las c&#xE9;lulas no se dividen en comparaci&#xF3;n con la generada durante la expansi&#xF3;n de la poblaci&#xF3;n inicial. Esto pone de relieve el papel central del envejecimiento en la inestabilidad gen&#xF3;mica. La supresi&#xF3;n de SCH9 (hom&#xF3;loga a AKT y S6K), pero no CR, protege contra los defectos dependientes de la edad en sgs1Delta inhibiendo propensa a errores de recombinaci&#xF3;n y la prevenci&#xF3;n de da&#xF1;o en el DNA y desdiferenciaci&#xF3;n. La funci&#xF3;n conservada de hom&#xF3;logos Akt/S6k en esperanza de vida regulaci&#xF3;n aumenta la posibilidad de que la modulaci&#xF3;n de la v&#xED;a de IGF-I-Akt-56K puede proteger contra prematuros s&#xED;ndromes de envejecimiento en mam&#xED;feros.

La mutaci&#xF3;n de la Longevidad en SCH9 evita errores de recombinaci&#xF3;n y prematura la inestabilidad gen&#xF3;mica en un sistema modelo de Werner / Bloom

&#x6CBB;&#x7597;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#x4E3B;&#x8981;&#x96C6;&#x4E2D;&#x4E8E;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6740;&#x4F24;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x5DEE;&#x5E94;&#x529B;&#x7535;&#x963B; (DSR) &#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x800C;&#x662F;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E;&#x4FDD;&#x62A4;&#x673A;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x764C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x5316;&#x7597;&#x3002;&#x77ED;&#x671F;&#x9965;&#x997F;&#x7684;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#x6216;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x539F;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x540C;&#x6E90;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x8D77; 1000 &#x500D;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x6216;&#x5316;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x540C;&#x6E90; Ras2(val19) &#x6BD4;&#x3002;&#x4F4E;-&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x6216;&#x4F4E;&#x8840;&#x6E05;&#x7684;&#x5A92;&#x4F53;&#x4E5F;&#x53D7;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x516D;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x5927;&#x9F20;&#x548C;&#x4EBA;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x6C22;&#x6216;&#x5316;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x4EB2; oxidant &#x9170;&#x80FA;&#x5BF9;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x77ED;&#x671F;&#x9965;&#x997F;&#x63D0;&#x4F9B;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x6CE8;&#x5165;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x5316;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x4EB2; oxidant &#x916F;&#x7C7B;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x57FA;&#x4E8E;&#x9965;&#x997F;&#x7684; DSR &#x63D0;&#x9AD8;&#x5316;&#x7597;&#x7597;&#x6548;&#x548C;&#x6218;&#x7565;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x548C; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x90A3;&#x4E9B;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x4EE3;&#x7406;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x6700;&#x5927;&#x9650;&#x5EA6;&#x5730;&#x5BF9;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9274;&#x522B;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

&#x8010;&#x9965;&#x997F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x5DEE;&#x52A8;&#x5E94;&#x529B;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6B63;&#x5E38;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x53CD;&#x5BF9;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF;&#x5316;&#x7597;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Strategies to treat cancer have focused primarily on the killing of tumor cells. Here, we describe a differential stress resistance (DSR) method that focuses instead on protecting the organism but not cancer cells against chemotherapy. Short-term starved S. cerevisiae or cells lacking proto-oncogene homologs were up to 1,000 times better protected against oxidative stress or chemotherapy drugs than cells expressing the oncogene homolog Ras2(val19). Low-glucose or low-serum media also protected primary glial cells but not six different rat and human glioma and neuroblastoma cancer cell lines against hydrogen peroxide or the chemotherapy drug/pro-oxidant cyclophosphamide. Finally, short-term starvation provided complete protection to mice but not to injected neuroblastoma cells against a high dose of the chemotherapy drug/pro-oxidant etoposide. These studies describe a starvation-based DSR strategy to enhance the efficacy of chemotherapy and suggest that specific agents among those that promote oxidative stress and DNA damage have the potential to maximize the differential toxicity to normal and cancer cells.

Starvation-dependent differential stress resistance protects normal but not cancer cells against high-dose chemotherapy.

Les strat&#xE9;gies visant &#xE0; traiter le cancer ont port&#xE9; principalement sur la destruction des cellules tumorales. Ici, nous d&#xE9;crivons une r&#xE9;sistance au stress diff&#xE9;rentiel (DSR) m&#xE9;thode qui se concentre plut&#xF4;t sur la protection de l&#x26;#39;organisme, mais les cellules canc&#xE9;reuses ne sont pas contre la chimioth&#xE9;rapie. &#xC0; court terme cerevisiae affam&#xE9; S. ou les cellules d&#xE9;pourvues proto-oncog&#xE8;nes homologues &#xE9;taient jusqu&#x26;#39;&#xE0; 1000 fois mieux prot&#xE9;g&#xE9;s contre le stress oxydatif ou les m&#xE9;dicaments de chimioth&#xE9;rapie que les cellules exprimant l&#x26;#39;homologue oncog&#xE8;ne RAS2 (val19). M&#xE9;dias Basse-glucose ou de faible s&#xE9;rum &#xE9;galement prot&#xE9;g&#xE9; les cellules gliales primaires, mais pas six rat diff&#xE9;rent et de gliome humain et des lignes cellulaires du cancer du neuroblastome de peroxyde d&#x26;#39;hydrog&#xE8;ne ou le m&#xE9;dicament de chimioth&#xE9;rapie / pro-oxydant cyclophosphamide. Enfin, &#xE0; court terme la famine offre une protection compl&#xE8;te pour les souris, mais de ne pas injecter les cellules de neuroblastome contre une forte dose du m&#xE9;dicament de chimioth&#xE9;rapie / pro-oxydant &#xE9;toposide. Ces &#xE9;tudes d&#xE9;crivent une strat&#xE9;gie bas&#xE9;e sur la famine-DSR afin d&#x26;#39;am&#xE9;liorer l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de la chimioth&#xE9;rapie et sugg&#xE8;rent que les agents sp&#xE9;cifiques parmi ceux qui favorisent le stress oxydatif et alt&#xE9;rations de l&#x26;#39;ADN ont le potentiel de maximiser la toxicit&#xE9; diff&#xE9;rentielle de cellules normales et canc&#xE9;reuses.

La famine d&#xE9;pendant de r&#xE9;sistance au stress diff&#xE9;rentiel Prot&#xE8;ge les cellules canc&#xE9;reuses normal, mais pas contre chimioth&#xE9;rapie &#xE0; haute dose

Strategien zur Behandlung von Krebs konzentrierten sich haupts&auml;chlich auf die T&ouml;tung von Tumorzellen. Hier beschreiben wir eine differenzielle Spannung-Widerstand (DSR)-Methode, die konzentriert sich stattdessen auf die Organismus aber nicht Krebs Zellen gegen Chemotherapie zu sch&uuml;tzen. Kurzfristige verhungert S. Cerevisiae oder Zellen fehlt Proto-oncogene UCP1 wurden bis 1.000 mal besser gegen oxidativen Stress oder Chemotherapie Drogen als Ausdruck der Oncogene Homolog Ras2(val19) Zellen gesch&uuml;tzt. Low-Glukose oder niedrig-Serum Medien gesch&uuml;tzt auch prim&auml;re Gliazellen aber nicht sechs verschiedene Ratte und menschlichen Gliom und Neuroblastom Krebszelllinien gegen Wasserstoffperoxid oder die Chemotherapie Drogen/pro-oxidant Cyclophosphamid. Schlie&szlig;lich brachten die kurzfristige Hunger Komplettschutz M&auml;use aber nicht injizierten Neuroblastoma Zellen gegen eine hohe Dosis der Chemotherapie Drogen/pro-oxidant Etoposid. Diese Studien beschreiben eine Hunger-basierte DSR-Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit der Chemotherapie und schlagen vor, da&szlig; bestimmte Agenten unter denen, die F&ouml;rderung von oxidativem Stress und DNA-Sch&auml;den das Potenzial haben, die differenzielle Toxizit&auml;t auf Normal und Krebs Zellen zu maximieren.

Hunger-abh&auml;ngige differenzielle Stressresistenz sch&uuml;tzt Normal aber nicht Krebszellen gegen Hochdosis-Chemotherapie.

Strategie per trattare il cancro si sono concentrati principalmente sull&#39;uccisione delle cellule tumorali. Qui, descriviamo un metodo di resistenza (DSR) stress differenziale che si concentra invece su come proteggere l&#39;organismo, ma non il cancro cellule contro la chemioterapia. A breve termine affamato S. cerevisiae o cellule manca omologhi proto-oncogene erano fino a 1.000 volte meglio protetti contro la droga di chemioterapia o lo stress ossidativo delle cellule che esprimono l&#39;omologo del oncogene di Ras2(val19). Glucosio-basso o basso-siero media protetti anche cellule gliale primarie ma non sei differenti ratto e glioma umano e linee di cellule di cancro neuroblastoma contro il perossido di idrogeno o la ciclofosfamide chemioterapia droga/pro-ossidante. Infine, fame a breve termine fornita protezione completa di topi ma non di cellule di neuroblastoma iniettato contro una dose elevata dell&#39;etoposide chemioterapia droga/pro-ossidante. Questi studi descrivono una fame DSR strategia per migliorare l&#39;efficacia della chemioterapia e suggerire che gli agenti specifici tra quelli che promuovono lo stress ossidativo e danno al DNA hanno il potenziale per massimizzare la tossicit&agrave; differenziale delle cellule normali e cancro.

Resistenza differenziale dipendente dalla fame protegge normale, ma non le cellule tumorali contro la chemioterapia ad alte dosi.

&#x764C;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6BBA;&#x50B7;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x7269;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x3066;&#x5DEE;&#x5FDC;&#x529B;&#x62B5;&#x6297;&#xFF08;DSR&#xFF09;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x3092;&#x8A18;&#x8FF0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30AA;&#x30F3;&#x30B3;&#x30B8;&#x30FC;&#x30F3;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x77ED;&#x671F;&#x306E;&#x98E2;&#x3048;&#x305F;S.&#x30BB;&#x30EC;&#x30D3;&#x30B7;&#x30A8;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x826F;&#x3044;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;RAS2&#xFF08;val19&#xFF09;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x85AC;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3055;&#x308C;&#x3001;1,000&#x56DE;&#x307E;&#x3067;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4F4E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4F4E;&#x8840;&#x6E05;&#x57F9;&#x5730;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x904E;&#x9178;&#x5316;&#x6C34;&#x7D20;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x85AC;/&#x9178;&#x5316;&#x4FC3;&#x9032;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30C9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;6&#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D2;&#x30C8;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x816B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x306E;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x4E3B;&#x8981;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x77ED;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x98E2;&#x9913;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x85AC;/&#x9178;&#x5316;&#x4FC3;&#x9032;&#x30A8;&#x30C8;&#x30DD;&#x30B7;&#x30C9;&#x306E;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x6CE8;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3068;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x306E;&#x3046;&#x3061;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6700;&#x5927;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x79D8;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x98E2;&#x9913;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;DSR&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x98E2;&#x9913;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x5DEE;&#x52D5;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x306F;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC554; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC740; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0B4;&#xD574;&#xC5D0; &#xC9D1;&#xC911; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB300;&#xC2E0; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCF4;&#xD638;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xB9DE;&#xCD94;&#xACE0; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC800;&#xD56D; (DSR) &#xBA54;&#xC11C;&#xB4DC;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xAE30; &#xAD76; &#xC5B4; S. cerevisiae &#xB610;&#xB294; &#xC140; proto-oncogene homologs &#xBD80;&#xC871; &#xD588;&#xB2E4; &#xCD5C;&#xB300; 1000 &#xBC30; &#xB354; &#xB098;&#xC740; &#xBCF4;&#xD638; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB610;&#xB294; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC140; oncogene &#xCCB4; Ras2(val19) &#xD45C;&#xD604; &#xBCF4;&#xB2E4;. &#xB0AE;&#xC740; &#xD608;&#xB2F9; &#xB610;&#xB294; &#xB0AE;&#xC740; &#xD608; &#xCCAD; &#xBBF8;&#xB514;&#xC5B4; &#xD558;&#xC9C0; 6 &#xAC1C;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC950;&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xC218;&#xC18C; &#xB610;&#xB294; &#xC788;&#xB294; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xC57D;&#xBB3C;/&#xD504;&#xB85C; oxidant cyclophosphamide &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAE30;&#xBCF8; glial &#xC138;&#xD3EC; &#xBCF4;&#xD638;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xB2E8;&#xAE30; &#xAE30;&#xC544; &#xC950; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC8FC;&#xC785; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xC57D;&#xBB3C;/&#xD504;&#xB85C; oxidant etoposide&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC644;&#xBCBD; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xADF8; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370; &#xD2B9;&#xC815; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xC815;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xCC28;&#xB3D9; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xCD5C;&#xB300;&#xD654; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC81C;&#xC548; &#xAE30;&#xC544;-&#xAE30;&#xBC18; DSR &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAE30;&#xC544; &#xC885;&#xC18D; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC800;&#xD56D; &#xC77C;&#xBC18; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB192;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD55C;&#xB2E4;.

Las estrategias para tratar el c&#xE1;ncer se han centrado principalmente en la muerte de las c&#xE9;lulas tumorales. A continuaci&#xF3;n, describimos una resistencia a la tensi&#xF3;n diferencial (DSR), m&#xE9;todo que se centra en cambio en la protecci&#xF3;n del organismo, pero no las c&#xE9;lulas cancerosas contra la quimioterapia. A corto plazo hambre S. cerevisiae o c&#xE9;lulas que carecen de proto-oncog&#xE9;n hom&#xF3;logos eran hasta 1.000 veces m&#xE1;s protegidos contra el estr&#xE9;s oxidativo o de f&#xE1;rmacos de quimioterapia que las c&#xE9;lulas que expresan el oncog&#xE9;n hom&#xF3;logo RAS2 (val19). Los medios de comunicaci&#xF3;n de baja de glucosa en suero o baja tambi&#xE9;n se protegen las c&#xE9;lulas gliales primarios, pero no de seis ratas diferente y glioma humano y l&#xED;neas celulares de c&#xE1;ncer de neuroblastoma en contra de per&#xF3;xido de hidr&#xF3;geno o el medicamento de quimioterapia ciclofosfamida / pro-oxidante. Por &#xFA;ltimo, el hambre a corto plazo proporcionan una protecci&#xF3;n completa a los ratones pero no para inyectar las c&#xE9;lulas del neuroblastoma en contra de una dosis alta del f&#xE1;rmaco de quimioterapia / pro-oxidante etop&#xF3;sido. Estos estudios describen una estrategia inanici&#xF3;n basado DSR para mejorar la eficacia de la quimioterapia y sugieren que los agentes espec&#xED;ficos entre los que promueven el estr&#xE9;s oxidativo y da&#xF1;o en el DNA tienen el potencial para maximizar la toxicidad diferencial a las c&#xE9;lulas normales y cancerosas.

El hambre dependiente de la resistencia a la tensi&#xF3;n diferencial protege a las c&#xE9;lulas cancerosas normales, pero no contra las altas dosis de quimioterapia

&#x5BFF;&#x547D;&#x5EF6;&#x957F;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4ECE;&#x9175;&#x6BCD;&#x5230;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x70ED;&#x91CF;&#x9650;&#x5236; (CR) &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x53EF;&#x80FD;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Tor&#x3001; Akt &#x548C; Ras &#x4E0B;&#x8C03;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8BF4;&#x660E;&#xFF0C;&#x9175;&#x6BCD; Tor1 &#x548C; Sch9 (&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176; Akt &#x548C; S6K&#xFF09; &#x662F;&#x63A7;&#x5236;&#x4E00;&#x5957;&#x5171;&#x540C;&#x7684;&#x5377;&#x5165;&#x4ECE; TCA &#x5FAA;&#x73AF;&#x548C;&#x547C;&#x5438;&#x4EE3;&#x8C22;&#x5207;&#x6362;&#x5230;&#x7CD6;&#x9175;&#x89E3;&#x548C;&#x7518;&#x6CB9;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x671F;&#x95F4;&#x6309;&#x65F6;&#x95F4;&#x987A;&#x5E8F;&#x6392;&#x5217;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7F3A;&#x4E4F; SCH9 &#x8D2B;&#x80DE;&#x5916;&#x4E59;&#x9187;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x5B58;&#x50A8;&#x7684;&#x8840;&#x8102;&#x3001; &#x4F46;&#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x91CA;&#x653E;&#x7518;&#x6CB9;&#x3002;&#x5220;&#x9664;&#x7518;&#x6CB9;&#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684; GPD1&#x3001; GPD2 &#x6216; RHR2&#xFF0C;&#x5F53;&#x4E2D;&#x6700;&#x4E0A;&#x8C03;&#x957F;&#x5BFF; sch9Delta&#x3001; tor1Delta&#xFF0C;&#x548C; ras2Delta &#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x626D;&#x8F6C; sch9Delta &#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x7518;&#x6CB9;&#x751F;&#x4EA7;&#xFF0C;&#x518D;&#x52A0;&#x5E94;&#x529B;&#x7535;&#x963B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x4E2D;&#x6309;&#x65F6;&#x95F4;&#x987A;&#x5E8F;&#x6392;&#x5217;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x5EF6;&#x957F;&#x3001; &#x4F18;&#x5316;&#x5BFF;&#x547D;&#x5EF6;&#x957F;&#x3002;&#x7518;&#x6CB9;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7CD6;&#x6216;&#x4E59;&#x9187;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x5BFF;&#x547D;&#x5EF6;&#x957F;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x70ED;&#x91CF;&#x9650;&#x5236;&#x6216;&#x9965;&#x997F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x78B3;&#x6E90;&#x66FF;&#x4EE3;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x70ED;&#x91CF;&#x9650;&#x5236;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x9879;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x5EF6;&#x7F13;&#x8870;&#x8001;&#x7684;&#x66FF;&#x4EE3;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

Tor1 Sch9 &#x8C03;&#x8282;&#x78B3;&#x6E90;&#x66FF;&#x4EE3;&#x662F;&#x4E00;&#x6837;&#x6709;&#x6548;&#x70ED;&#x91CF;&#x9650;&#x5236;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x5EF6;&#x957F;&#x3002;

The effect of calorie restriction (CR) on life span extension, demonstrated in organisms ranging from yeast to mice, may involve the down-regulation of pathways, including Tor, Akt, and Ras. Here, we present data suggesting that yeast Tor1 and Sch9 (a homolog of the mammalian kinases Akt and S6K) is a central component of a network that controls a common set of genes implicated in a metabolic switch from the TCA cycle and respiration to glycolysis and glycerol biosynthesis. During chronological survival, mutants lacking SCH9 depleted extracellular ethanol and reduced stored lipids, but synthesized and released glycerol. Deletion of the glycerol biosynthesis genes GPD1, GPD2, or RHR2, among the most up-regulated in long-lived sch9Delta, tor1Delta, and ras2Delta mutants, was sufficient to reverse chronological life span extension in sch9Delta mutants, suggesting that glycerol production, in addition to the regulation of stress resistance systems, optimizes life span extension. Glycerol, unlike glucose or ethanol, did not adversely affect the life span extension induced by calorie restriction or starvation, suggesting that carbon source substitution may represent an alternative to calorie restriction as a strategy to delay aging.

Tor1/Sch9-regulated carbon source substitution is as effective as calorie restriction in life span extension.

L&#x26;#39;effet de la restriction calorique (RC) sur l&#x26;#39;extension dur&#xE9;e de vie, a d&#xE9;montr&#xE9; dans les organismes, allant de la levure &#xE0; la souris, pourrait impliquer la r&#xE9;gulation &#xE0; la baisse des voies, y compris Tor, Akt et Ras. Ici, nous pr&#xE9;sentons des donn&#xE9;es sugg&#xE9;rant que la levure Tor1 et Sch9 (un homologue de la prot&#xE9;ine Akt mammif&#xE8;res kinases et S6K) est un &#xE9;l&#xE9;ment central d&#x26;#39;un r&#xE9;seau qui contr&#xF4;le un ensemble commun de g&#xE8;nes impliqu&#xE9;s dans un commutateur du m&#xE9;tabolisme du cycle de Krebs et la respiration de la glycolyse et biosynth&#xE8;se du glyc&#xE9;rol. Au cours de la survie chronologique, mutants d&#xE9;pourvus SCH9 appauvri &#xE9;thanol extracellulaire et r&#xE9;duit les lipides stock&#xE9;s, mais synth&#xE9;tis&#xE9;e et lib&#xE9;r&#xE9;e de glyc&#xE9;rol. Suppression des g&#xE8;nes de biosynth&#xE8;se de glyc&#xE9;rol, les GPD1 GPD2, ou RHR2, parmi les plus r&#xE9;gul&#xE9;s &#xE0; la hausse en longue dur&#xE9;e de vie sch9Delta, tor1Delta, et les mutants ras2Delta, &#xE9;tait suffisant pour inverser l&#x26;#39;extension chronologique dur&#xE9;e de vie chez les mutants sch9Delta, ce qui sugg&#xE8;re que la production de glyc&#xE9;rol, en plus &#xE0; la r&#xE9;glementation des syst&#xE8;mes de r&#xE9;sistance au stress, optimise la dur&#xE9;e de vie d&#x26;#39;extension. Glyc&#xE9;rol, de glucose ou de l&#x26;#39;&#xE9;thanol &#xE0; la diff&#xE9;rence, n&#x26;#39;a pas nui &#xE0; l&#x26;#39;extension dur&#xE9;e de vie induite par la restriction calorique ou la famine, ce qui sugg&#xE8;re que la substitution source de carbone peut repr&#xE9;senter une alternative &#xE0; la restriction calorique comme une strat&#xE9;gie pour retarder le vieillissement.

Tor1/Sch9-regulated Substitution source de carbone est aussi efficace que La restriction calorique dans l&#x26;#39;extension Life Span

Die Auswirkungen einer reduzierten Kalorienzufuhr (CR) auf Lebensdauer-Verl&auml;ngerung, demonstrierten in Organismen, die von der Hefe bis hin zu M&auml;usen, kann bedeuten, dass die Herunterregulation der Bahnen, Tor, Akt und Ras. Hier pr&auml;sentieren wir Daten, die darauf hindeutet, dass Hefe Tor1 und Sch9 (ein homologes von S&auml;ugetier-Kinasen Akt und S6K) ist ein zentraler Bestandteil eines Netzwerks, das steuert, einen gemeinsamen Satz von Genen, die in einem metabolischen Wechsel von den TCA-Zyklus und die Atmung zu Glykolyse und Glycerol-Biosynthese verwickelt. W&auml;hrend chronologisch &uuml;berleben Mutanten fehlt SCH9 ersch&ouml;pft extrazellul&auml;re &Auml;thanol und reduziert gespeicherte Lipide, aber synthetisiert und Glycerin ver&ouml;ffentlicht. L&ouml;schung der Glycerin-Biosynthese-Gene GPD1, GPD2 oder RHR2, unter den meisten oben-geregelt in langlebigen sch9Delta, tor1Delta und ras2Delta-Mutanten, reichte, um die chronologische Lebensdauer Erweiterung in sch9Delta Mutanten, was darauf hindeutet, dass Glycerin-Produktion, neben der Regulierung der Widerstand Belastungssysteme umzukehren, Verl&auml;ngerung der Lebensdauer optimiert. Glycerin, anders als Glukose oder Ethanol, nicht beeintr&auml;chtigen die Lebensdauer-Verl&auml;ngerung induziert durch Kalorienrestriktion oder verhungern, was darauf hindeutet, dass Kohlenstoff-Quelle-Ersetzung m&ouml;glicherweise eine Alternative zur Kalorienrestriktion als Strategie, Altern zu verz&ouml;gern.

Tor1/Sch9-regulierten Kohlenstoff Quelle Substitution ist so effektiv wie Kalorienrestriktion in Verl&auml;ngerung der Lebensdauer.

L&#39;effetto della restrizione calorica (CR) sull&#39;estensione della durata, hanno dimostrato in organismi che vanno da lievito a topi, pu&ograve; comportare la down-regulation dei percorsi, tra cui Tor, Ras e Akt. Qui, presentiamo i dati suggeriscono che lievito Tor1 e Sch9 (un omologo del mammifero chinasi Akt e S6K) &egrave; un componente centrale di una rete che controlla un insieme comune di geni implicati in un interruttore metabolico del ciclo TCA e respirazione di biosintesi glicolisi e glicerolo. Durante la sopravvivenza cronologico, mutanti manca SCH9 impoverito etanolo extracellulare e ridotto stored lipidi, ma sintetizzato e rilasciato glicerolo. Eliminazione dei geni della biosintesi glicerolo GPD1, GPD2 o RHR2, tra il pi&ugrave; up-regolato nel longevo sch9Delta, tor1Delta e ras2Delta mutanti, era sufficiente per invertire estensione durata cronologica sch9Delta mutanti, suggerendo che la produzione glicerolo, oltre la regolazione dei sistemi di resistenza dello stress, ottimizza l&#39;estensione della durata della vita. Glicerolo, a differenza del glucosio o etanolo, non influenzare negativamente l&#39;estensione della durata di vita indotta dalla restrizione calorica o fame, suggerendo che sostituzione sorgente di carbonio pu&ograve; rappresentare un&#39;alternativa alla restrizione calorica come una strategia per ritardare l&#39;invecchiamento.

Sostituzione di fonte di carbonio Tor1/Sch9-regolato &egrave; efficace come restrizione calorica nell&#39;estensione della durata della vita.

&#x9175;&#x6BCD;&#x304B;&#x3089;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x3067;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x5EF6;&#x9577;&#x4E0A;&#x306B;&#x30AB;&#x30ED;&#x30EA;&#x30FC;&#x5236;&#x9650;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#xFF08;CR&#xFF09;&#x306F;&#x3001;Tor&#x306F;&#x3001;AKT&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;Ras&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x304C;Tor1&#x3068;Sch9&#xFF08;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;Akt&#x304A;&#x3088;&#x3073;S6K&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#xFF09;&#x306F;TCA&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3068;&#x547C;&#x5438;&#x304B;&#x3089;&#x89E3;&#x7CD6;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x306E;&#x5171;&#x901A;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30BB;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x3002;&#x6642;&#x7CFB;&#x5217;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x4E2D;&#x306B;&#x3001;SCH9&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x305F;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x306E;&#x30A8;&#x30BF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x67AF;&#x6E07;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A2;&#x30C9;&#xB7;&#x8102;&#x8CEA;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30BB;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x5408;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9593;&#x306E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30BB;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;GPD1&#x3001;GPD2&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;RHR2&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x9577;&#x547D;&#x306E;sch9Delta&#x3001;tor1Delta&#x3001;&#x3068;ras2Delta&#x5909;&#x7570;&#x682A;&#x3067;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30BB;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x793A;&#x5506;sch9Delta&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x7D4C;&#x6642;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x5EF6;&#x9577;&#x3092;&#x9006;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x8010;&#x6027;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x3001;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x5EF6;&#x9577;&#x3092;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30EA;&#x30BB;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x3084;&#x30A8;&#x30BF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x60AA;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x70AD;&#x7D20;&#x6E90;&#x306E;&#x7F6E;&#x63DB;&#x306F;&#x8001;&#x5316;&#x3092;&#x9045;&#x3089;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30AB;&#x30ED;&#x30EA;&#x30FC;&#x5236;&#x9650;&#x306B;&#x4EE3;&#x308F;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x30AB;&#x30ED;&#x30EA;&#x30FC;&#x5236;&#x9650;&#x3084;&#x98E2;&#x9913;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x5EF6;&#x9577;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

Tor1/Sch9-regulated&#x70AD;&#x7D20;&#x6E90;&#x7F6E;&#x63DB;&#x306F;&#x3001;&#x5BFF;&#x547D;&#x5EF6;&#x9577;&#x306E;&#x30AB;&#x30ED;&#x30EA;&#x30FC;&#x5236;&#x9650;&#x3068;&#x540C;&#x3058;&#x304F;&#x3089;&#x3044;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xC218;&#xBA85; &#xC5F0;&#xC7A5;, &#xC0DD;&#xC950;, &#xB204; &#xB8E9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC30;&#xC5F4; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE7C;&#xB85C;&#xB9AC; &#xC81C;&#xD55C; (CR)&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xACBD;&#xB85C;, &#xD1A0;&#xB974;, Ras, Akt, &#xB4F1;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xADDC;&#xC815;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xADF8; &#xD6A8; &#xBAA8; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD604;&#xC7AC; Tor1 &#xBC0F; Sch9 (&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; kinases Akt&#xC640; s6k&#xC758; &#xCCB4;) &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBD84;&#xD574; &#xBC0F; &#xAE00;&#xB9AC;&#xC138;&#xB864; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131;&#xC5D0; TCA &#xC0AC;&#xC774;&#xD074; &#xBC0F; &#xD638;&#xD761; &#xB300;&#xC0AC; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8;&#xC758; &#xACF5;&#xD1B5; &#xC9D1;&#xD569;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; &#xC911;&#xC559; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xAC04;&#xC21C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SCH9 &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC5D0;&#xD0C4;&#xC62C; &#xACE0;&#xAC08; &#xC800;&#xC7A5;&#xB41C; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD569;&#xC131; &#xBC0F; &#xAE00;&#xB9AC;&#xC138;&#xB864;&#xC744; &#xBC1C;&#xD45C;. &#xC0AD;&#xC81C;&#xB97C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xCD5C;&#xB300;-&#xADDC;&#xC81C; &#xC218;&#xBA85;&#xC774; &#xAE34; sch9Delta, tor1Delta, &#xBC0F; ras2Delta &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC911; &#xAE00;&#xB9AC;&#xC138;&#xB864; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; &#xC720;&#xC804;&#xC790; GPD1, GPD2, &#xB610;&#xB294; RHR2, sch9Delta &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC800;&#xD56D; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xADDC;&#xC815; &#xC774;&#xC678;&#xC5D0; &#xAE00;&#xB9AC;&#xC138;&#xB864; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xC2DC;&#xAC04; &#xC218;&#xBA85; &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB294; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C;, &#xC218;&#xBA85; &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654;. &#xB2EC;&#xB9AC; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xB610;&#xB294; &#xC5D0;&#xD0C4;&#xC62C;, &#xAE00;&#xB9AC;&#xC138;&#xB864; &#xCE7C;&#xB85C;&#xB9AC; &#xC81C;&#xD55C; &#xB610;&#xB294; &#xAE30;&#xC544;, &#xD0C4;&#xC18C; &#xC18C;&#xC2A4; &#xB300;&#xCCB4; &#xB178;&#xD654;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xB7B5;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE7C;&#xB85C;&#xB9AC; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xC2E0; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC218;&#xBA85; &#xD655;&#xC7A5; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;.

Tor1/Sch9 &#xADDC;&#xC81C; &#xD0C4;&#xC18C; &#xC18C;&#xC2A4; &#xB300;&#xCCB4; &#xC218;&#xBA85; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE7C;&#xB85C;&#xB9AC; &#xC81C;&#xD55C;&#xC73C;&#xB85C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El efecto de la restricci&#xF3;n cal&#xF3;rica (RC) en la extensi&#xF3;n de vida &#xFA;til, se demuestra en los organismos que van desde la levadura hasta los ratones, pueden implicar la baja regulaci&#xF3;n de las v&#xED;as, incluyendo Tor, Akt y Ras. A continuaci&#xF3;n, presentamos datos que sugieren que la levadura Tor1 y Sch9 (un hom&#xF3;logo de la Akt quinasas de mam&#xED;feros y S6K) es un componente central de una red que controla un conjunto com&#xFA;n de genes implicados en un interruptor metab&#xF3;lico del ciclo de Krebs y la respiraci&#xF3;n de la gluc&#xF3;lisis y glicerol bios&#xED;ntesis. Durante la supervivencia cronol&#xF3;gico, mutantes que carecen de SCH9 agotado etanol extracelular y la reducci&#xF3;n de los l&#xED;pidos almacenados, pero sintetizan y se liberan glicerol. La eliminaci&#xF3;n de los genes de la bios&#xED;ntesis de glicerol, los GPD1 GPD2 o RHR2, uno de los m&#xE1;s regulados hasta en larga vida sch9Delta, tor1Delta, y los mutantes ras2Delta, fue suficiente para revertir la extensi&#xF3;n cronol&#xF3;gica vida en los mutantes sch9Delta, lo que sugiere que la producci&#xF3;n de glicerol, adem&#xE1;s de a la regulaci&#xF3;n de los sistemas de resistencia al estr&#xE9;s, optimiza la duraci&#xF3;n de la extensi&#xF3;n de tramo. El glicerol, a diferencia de la glucosa o etanol, no afectan negativamente a la extensi&#xF3;n de vida inducida por la restricci&#xF3;n de calor&#xED;as o el hambre, lo que sugiere que la sustituci&#xF3;n de fuente de carbono puede representar una alternativa a la restricci&#xF3;n cal&#xF3;rica como una estrategia para retrasar el envejecimiento.

Sustituci&#xF3;n Tor1/Sch9-regulated Fuente de carbono es tan eficaz como la restricci&#xF3;n de calor&#xED;as en la extensi&#xF3;n de Tiempo de Vida

&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7ECF;&#x6D4E;&#x589E;&#x957F;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x67E5; Sch9&#xFF0C;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684; Akt &#x548C; S6 &#x6FC0;&#x9176;&#x5728; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x53CA;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7EC8;&#x672B;&#x5206;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8001;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8870;&#x51CF;&#x7684;&#x57FA;&#x66FF;&#x6362;&#x3001; &#x5C0F; DNA &#x63D2;&#x5165;/&#x5220;&#x9664;&#x548C;&#x6BDB;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x91CD;&#x6392; (GCRs) &#x7684; sch9Delta &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x5E74;&#x9F84;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x662F;&#x4E0E;&#x589E;&#x52A0;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x8D85;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x6B67;&#x5316;&#x9176; &#xFF08;MnSOD&#xFF09; &#x8868;&#x8FBE;&#x3001; &#x51CF;&#x5C11;&#x7684; DNA &#x6C27;&#x5316;&#x3001; &#x51CF;&#x5C11;&#x7684; REV1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x548C; translesion &#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x63D0;&#x5347;&#x7684;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7A81;&#x53D8;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;REV1 &#x5220;&#x9664;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x6613;&#x51FA;&#x9519;&#x7684; Polzeta&#xFF0C;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x6216; SOD1 &#x6216; SOD2 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x964D;&#x4F4E;&#x5E74;&#x9F84;&#x4F9D;&#x8D56;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; SCH9 overexpressors&#xFF0C;&#x4F46; REV1 &#x865A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E3B;&#x8981;&#x589E;&#x52A0;&#x5728; GCRs &#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x539F;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269; Sch9 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x8D85;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7EC6;&#x80DE; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x7EC8;&#x672B;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x6613;&#x51FA;&#x9519;&#x7684; DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x751F;&#x6210;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x907F;&#x514D; GCRs &#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x590D;&#x5236;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x8F6E;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;

&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269; Sch9 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x8D85;&#x6C27;&#x9634;&#x79BB;&#x5B50;&#x548C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Polzeta &#x7684; Rev1 &#x673A;&#x5236;&#x3002;

Oncogenes contribute to tumorigenesis by promoting growth and inhibiting apoptosis. Here we examine the function of Sch9, the Saccharomyces cerevisiae homologue of the mammalian Akt and S6 kinase, in DNA damage and genomic instability during aging in nondividing cells. Attenuation of age-dependent increases in base substitutions, small DNA insertions/deletions, and gross chromosomal rearrangements (GCRs) in sch9Delta mutants is associated with increased mitochondrial superoxide dismutase (MnSOD) expression, decreased DNA oxidation, reduced REV1 expression and translesion synthesis, and elevated resistance to oxidative stress-induced mutagenesis. Deletion of REV1, the lack of components of the error-prone Polzeta, or the overexpression of SOD1 or SOD2 is sufficient to reduce age-dependent point mutations in SCH9 overexpressors, but REV1 deficiency causes a major increase in GCRs. These results suggest that the proto-oncogene homologue Sch9 promotes the accumulation of superoxide-dependent DNA damage in nondividing cells, which induces error-prone DNA repair that generates point mutations to avoid GCRs and cell death during the first round of replication.

Oncogene homologue Sch9 promotes age-dependent mutations by a superoxide and Rev1/Polzeta-dependent mechanism.

Oncog&#xE8;nes contribuer &#xE0; la tumorigen&#xE8;se en favorisant la croissance et inhiber l&#x26;#39;apoptose. Ici, nous examinons la fonction de Sch9, l&#x26;#39;homologue de Saccharomyces cerevisiae de l&#x26;#39;Akt et de mammif&#xE8;res kinase S6, dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN et de l&#x26;#39;instabilit&#xE9; g&#xE9;nomique au cours du vieillissement dans les cellules ne se divisant pas. Att&#xE9;nuation de l&#x26;#39;&#xE2;ge-d&#xE9;pendants augmente dans les substitutions de base, des insertions d&#x26;#39;ADN petites ou des suppressions et des r&#xE9;arrangements chromosomiques (RME) dans sch9Delta mutants est associ&#xE9;e &#xE0; la superoxyde dismutase mitochondriale accrue (MnSOD) l&#x26;#39;expression, diminution de l&#x26;#39;oxydation d&#x26;#39;ADN, r&#xE9;duit REV1 expression et la synth&#xE8;se trans, et r&#xE9;sistance &#xE9;lev&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;oxydation induite par le stress mutagen&#xE8;se. Suppression de REV1, le manque de composants de la Polzeta erreurs, ou la surexpression de la SOD1 ou SOD2 est suffisante pour r&#xE9;duire mutations ponctuelles d&#xE9;pendant de l&#x26;#39;&#xE2;ge dans SCH9 surexpression, mais REV1 carence entra&#xEE;ne une augmentation importante des RME. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que l&#x26;#39;homologue du proto-oncog&#xE8;ne Sch9 favorise l&#x26;#39;accumulation de dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN-d&#xE9;pendante superoxyde dans les cellules ne se divisant pas, ce qui induit r&#xE9;paration de l&#x26;#39;ADN d&#x26;#39;erreurs qui g&#xE9;n&#xE8;re des mutations ponctuelles pour &#xE9;viter RME et la mort cellulaire lors du premier tour de la r&#xE9;plication.

Sch9 Homologue Oncogene Favorise d&#xE9;pendant de l&#x26;#39;&#xE2;ge des mutations par un m&#xE9;canisme de superoxyde et Rev1/Polzeta-dependent

Onkogene tragen zur Tumorentstehung durch F&ouml;rderung des Wachstums und Hemmung der Apoptose. Hier untersuchen wir die Funktion des Sch9, der Saccharomyces Cerevisiae Homolog der S&auml;ugetier-Akt und S6 Kinase, DNA-Sch&auml;den und genomische Instabilit&auml;t w&auml;hrend der Alterung in den nondividing Zellen. D&auml;mpfung altersbedingt Erh&ouml;hungen der Basis Substitutionen, kleine DNA Einf&uuml;gungen/L&ouml;schungen und grobe chromosomale Rearrangements (GCRs) in sch9Delta-Mutanten ist Ausdruck der erh&ouml;hten mitochondrialen Superoxid-Dismutase (MnSOD), verringerter DNA Oxydation, reduzierte REV1 Ausdruck und Translesion Synthese und erh&ouml;hten Widerstand gegen oxidativen Stress-induzierter Mutagenese zugeordnet. L&ouml;schen von REV1, das Fehlen von Komponenten von der fehleranf&auml;lligen Polzeta oder die &Uuml;berexpression von SOD1 oder SOD2 reicht altersbedingt Punktmutationen in SCH9 Overexpressors zu reduzieren, jedoch REV1 Mangel verursacht eine gro&szlig;e Zunahme in GCRs. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Proto-oncogene Homolog Sch9 die Anh&auml;ufung von Superoxid-abh&auml;ngige DNA-Sch&auml;den in den nondividing Zellen, die fehleranf&auml;lligen DNA-Reparatur, die Punktmutationen f&ouml;rdert induziert vermeiden GCRs und Zelltod in der ersten Runde der Replikation generiert.

Oncogene Homolog Sch9 f&ouml;rdert altersbedingt Mutationen durch Superoxid und Rev1/Polzeta-abh&auml;ngige Mechanismus.

Oncogeni contribuiscono alla tumorigenesi promuovendo la crescita e inibendo l&#39;apoptosi. Qui esaminiamo la funzione di Sch9, l&#39;omologo di cerevisiae Saccharomyces di mammiferi chinasi Akt e S6, danni al DNA e instabilit&agrave; genomica durante l&#39;invecchiamento in cellule nondividing. Attenuazione degli aumenti et&agrave;-dipendenti in sostituzioni di base, piccole DNA inserimenti/eliminazioni e riarrangiamenti cromosomici lordi (GCR) sch9Delta mutanti &egrave; associata con aumentato mitocondriale superossido dismutasi (MnSOD) espressione, diminuita ossidazione del DNA, ridotta sintesi di espressione e di translesion REV1 ed elevata resistenza alla mutagenesi indotta da stress ossidativa. Cancellazione REV1, la mancanza di componenti del Polzeta error-prona, o la sovraespressione di SOD1 o SOD2 &egrave; sufficiente a ridurre SCH9 overexpressors et&agrave;-dipendente a mutazioni puntiformi, ma REV1 deficit causa un notevole incremento nel GCR. Questi risultati suggeriscono che l&#39;omologo del proto-oncogene Sch9 promuove l&#39;accumulo di danni del DNA superossido-dipendente nelle cellule nondividing, che induce error-prone riparazione del DNA che genera mutazioni puntiformi per evitare GCR e morte delle cellule durante il primo turno di replica.

Omologo del oncogene Sch9 promuove mutazioni et&agrave;-dipendente da un superossido e meccanismo Rev1/Polzeta-dipendente.

&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x6642;&#x306E;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x3068;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3067;&#x3001;Sch9&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;Akt&#x304A;&#x3088;&#x3073;S6&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x51FA;&#x82BD;&#x9175;&#x6BCD;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x307E;&#x3059;&#x3002; sch9Delta&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x5869;&#x57FA;&#x7F6E;&#x63DB;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;DNA&#x306E;&#x633F;&#x5165;/&#x524A;&#x9664;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7DCF;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x518D;&#x914D;&#x5217;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#xFF08;GCRs&#xFF09;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x30B8;&#x30B9;&#x30E0;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MnSOD&#xFF09;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;DNA&#x306E;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x3001;REV1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x4E57;&#x308A;&#x8D8A;&#x3048;&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x8A98;&#x767A;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x751F;&#x6210;&#x306B;&#x6607;&#x683C;&#x62B5;&#x6297;&#x3002; SOD1&#x307E;&#x305F;&#x306F;SOD2&#x306E;REV1&#x306E;&#x6B20;&#x5931;&#x3001;&#x30A8;&#x30E9;&#x30FC;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3084;&#x3059;&#x3044;Polzeta&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;SCH9&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x70B9;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;REV1&#x6B20;&#x4E4F;&#x306F;GCRs&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30AA;&#x30F3;&#x30B3;&#x30B8;&#x30FC;&#x30F3;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;Sch9&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30E9;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C9;&#x4E2D;&#x306B;GCRs&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x70B9;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30E9;&#x30FC;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3084;&#x3059;&#x3044;DNA&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x975E;&#x5206;&#x88C2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;Sch9&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x3068;Rev1/Polzeta-dependent&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;

Oncogenes &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xCD94;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; apoptosis&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; tumorigenesis&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC870;&#xC0AC; Sch9&#xB294; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; Akt&#xC640; S6 kinase, DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBC0F; nondividing &#xC140;&#xC758; &#xB178;&#xD654; &#xC911; genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC758; Saccharomyces cerevisiae homologue &#xAE30;&#xB2A5;. &#xAE30;&#xBCF8; &#xB300;&#xCCB4;, &#xC791;&#xC740; DNA &#xC0BD;&#xC785;/&#xC0AD;&#xC81C;, &#xBC0F; sch9Delta &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xCD1D; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC7AC;&#xBC30;&#xC5F4; (GCRs)&#xC758; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC99D;&#xAC00;&#xC758; &#xAC10;&#xC1C4;&#xB294; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC720;&#xBC1C; mutagenesis &#xB192;&#xC740; &#xC800;&#xD56D; &#xAC10;&#xC18C; REV1 &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; translesion &#xD569;&#xC131;, DNA &#xC0B0;&#xD654; &#xAC10;&#xC18C; &#xC99D;&#xAC00; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; superoxide dismutase (MnSOD) &#xC2DD;&#xACFC; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Rev1&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C;, &#xBD80;&#xC871; &#xC624;&#xB958;&#xAC00; Polzeta&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xB610;&#xB294; SOD1 &#xB610;&#xB294; SOD2 overexpression SCH9 overexpressors&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC810; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; REV1 &#xACB0;&#xD54D; &#xD558;&#xBA74; Gcrs&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC99D;&#xAC00;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; proto-oncogene homologue Sch9 Gcrs&#xACFC; &#xBCF5;&#xC81C;&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB77C;&#xC6B4;&#xB4DC; &#xC911; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xD53C;&#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC131; &#xC624;&#xB958;&#xAC00; DNA &#xC218;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; nondividing &#xC140;&#xC5D0; superoxide &#xC885;&#xC18D; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Oncogene homologue Sch9 &#xCD08;&#xACFC; &#xBC0F; Rev1/Polzeta-&#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCC0;&#xC774; &#xCD09;&#xC9C4;.

Los oncogenes contribuir a la tumorig&#xE9;nesis promoviendo el crecimiento y la inhibici&#xF3;n de la apoptosis. Aqu&#xED; se examina la funci&#xF3;n de Sch9, el hom&#xF3;logo de Saccharomyces cerevisiae de la Akt y mam&#xED;feros quinasa S6, en da&#xF1;o del ADN y la inestabilidad gen&#xF3;mica durante el envejecimiento en las c&#xE9;lulas no se dividen. La atenuaci&#xF3;n de la edad que dependen de los aumentos en las sustituciones de bases, inserciones y deleciones peque&#xF1;as de ADN y graves reordenamientos cromos&#xF3;micos (GCR) en sch9Delta mutantes se asocia con aumento de la super&#xF3;xido dismutasa mitocondrial (MnSOD) la expresi&#xF3;n, la disminuci&#xF3;n de la oxidaci&#xF3;n del ADN, la reducci&#xF3;n de REV1 expresi&#xF3;n y s&#xED;ntesis translesion, y elevada resistencia a estr&#xE9;s oxidativo inducido por mutag&#xE9;nesis. Supresi&#xF3;n de REV1, la falta de componentes de la Polzeta propensa a errores, o la sobreexpresi&#xF3;n de SOD1 o SOD2 es suficiente para reducir dependientes de la edad mutaciones puntuales en Sch9 sobreexpresi&#xF3;n, pero REV1 deficiencia provoca un aumento importante en los GCRs. Estos resultados sugieren que el hom&#xF3;logo proto-oncogen Sch9 promueve la acumulaci&#xF3;n de da&#xF1;o en el DNA de super&#xF3;xido-dependiente de las c&#xE9;lulas no se dividen, lo que induce a errores de reparaci&#xF3;n del ADN que genera mutaciones puntuales para evitar GCRs y la muerte celular durante la primera ronda de replicaci&#xF3;n.

Hom&#xF3;logo del oncog&#xE9;n Sch9 Promueve la Edad dependientes de mutaciones por un mecanismo de super&#xF3;xido y el Rev1/Polzeta-dependent

&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242;-&#x6211; (&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&#x6211;&#xFF09; &#x6709;&#x5176;&#x80FD;&#x529B;&#x589E;&#x5F3A;&#x6740;&#x5BB3;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x8BBA;&#x662F;&#x5404;&#x79CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&#x6211;&#x5DEE;&#x5F02;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4E3B;&#x673A;&#x548C;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x5316;&#x7597;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x4E4B;&#x6570;&#x3002;&#x9965;&#x997F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5BF9;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF;&#x5316;&#x7597; [&#x5DEE;&#x5E94;&#x529B;&#x7535;&#x963B; (DSR)] &#x4E0D;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x8BC1;&#x660E;&#x8BE5;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&#x6211;&#x51CF;&#x5C11;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x9965;&#x997F;&#x4F9D;&#x8D56; DSR &#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20; 72 &#x5C0F;&#x65F6;&#x5FEB;&#x901F;&#x51CF;&#x5C11;&#x5FAA;&#x73AF;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-70%&#x7531;&#x6211;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;-&#x6211;&#x6291;&#x5236;&#x5242; &prime;-1 &#x7684; 11-fold&#x3002;&#x76D6;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;70%&#x81F3; 80%&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x5FAA;&#x73AF;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&#x6211;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x53D7;&#x5230;&#x4FDD;&#x62A4;&#xFF0C;&#x514D;&#x53D7;&#x4E09;&#x4E2A;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684;&#x56DB;&#x79CD;&#x5316;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x3002;&#x6062;&#x590D;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&#x8DB3;&#x4EE5;&#x626D;&#x8F6C;&#x7981;&#x98DF;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x767E;&#x5206;&#x4E4B;&#x516D;&#x5341;&#x7684;&#x9ED1;&#x8272;&#x7D20;&#x7624;&#x8F74;&#x627F;&#x76D6;&#x5C0F;&#x9F20;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7597;&#x53D6;&#x5F97;&#x957F;&#x671F;&#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x800C;&#x6240;&#x6709;&#x63A7;&#x5236;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6B7B;&#x4E8E;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6216;&#x5316;&#x7597;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x51CF;&#x5C11;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&#x6211;/&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-I &#x4FE1;&#x53F7;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4E3B;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x73AF;&#x78F7;&#x9170;&#x80FA;&#x3001; &#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x5BF9;&#x53D7;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x540C;&#x6E90;&#x7684;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;-&#x6211;&#x4FE1;&#x53F7;&#x86CB;&#x767D;&#x53D7;&#x5230;&#x4FDD;&#x62A4;&#xFF0C;&#x514D;&#x53D7;&#x53EF;&#x80FD;&#x8868;&#x793A;&#x4E00;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7A97;&#x4F53;&#x7684; Ras &#x9006;&#x8F6C;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x5316;&#x7597;&#x7684; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x53EF;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7;&#x51CF;&#x5C11;&#x5FAA;&#x73AF;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5BF9;&#x4F9D;&#x8D56;&#x5316;&#x7597;&#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;-I &#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230;&#x539F;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E0B;&#x8C03;&#x3002;

&#x51CF;&#x5C11;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&#x8C03;&#x89E3;&#x5DEE;&#x52A8;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7981;&#x98DF;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x9AD8;&#x5316;&#x7597;&#x6307;&#x6570;&#x3002;

Inhibitors of the insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor have been widely studied for their ability to enhance the killing of a variety of malignant cells, but whether IGF-I signaling differentially protects the host and cancer cells against chemotherapy is unknown. Starvation can protect mice, but not cancer cells, against high-dose chemotherapy [differential stress resistance (DSR)]. Here, we offer evidence that IGF-I reduction mediates part of the starvation-dependent DSR. A 72-hour fast in mice reduced circulating IGF-I by 70% and increased the level of the IGF-I inhibitor IGFBP-1 by 11-fold. LID mice, with a 70% to 80% reduction in circulating IGF-I levels, were protected against three of four chemotherapy drugs tested. Restoration of IGF-I was sufficient to reverse the protective effect of fasting. Sixty percent of melanoma-bearing LID mice treated with doxorubicin achieved long-term survival whereas all control mice died of either metastases or chemotherapy toxicity. Reducing IGF-I/IGF-I signaling protected primary glia, but not glioma cells, against cyclophosphamide and protected mouse embryonic fibroblasts against doxorubicin. Further, S. cerevisiae lacking homologs of IGF-I signaling proteins were protected against chemotherapy-dependent DNA damage in a manner that could be reversed by expressing a constitutively active form of Ras. We conclude that normal cells and mice can be protected against chemotherapy-dependent damage by reducing circulating IGF-I levels and by a mechanism that involves downregulation of proto-oncogene signals.

Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index.

Les inhibiteurs de l&#x26;#39;insuline-like growth factor-I (IGF-I) du r&#xE9;cepteur ont &#xE9;t&#xE9; largement &#xE9;tudi&#xE9;s pour leur capacit&#xE9; &#xE0; am&#xE9;liorer la mise &#xE0; mort d&#x26;#39;une vari&#xE9;t&#xE9; de cellules malignes, mais si l&#x26;#39;IGF-I de signalisation diff&#xE9;rentielle prot&#xE8;ge l&#x26;#39;h&#xF4;te contre les cellules canc&#xE9;reuses et la chimioth&#xE9;rapie est inconnue. La famine peut prot&#xE9;ger les souris, les cellules canc&#xE9;reuses, mais non, contre chimioth&#xE9;rapie &#xE0; haute dose [la r&#xE9;sistance au stress diff&#xE9;rentiel (DSR)]. Ici, nous offrons la preuve que la m&#xE9;diation de r&#xE9;duction d&#x26;#39;IGF-I une partie de la DSR la famine-d&#xE9;pendante. Un rapide de 72 heures chez la souris r&#xE9;duit IGF-I de 70% et augment&#xE9; le niveau de l&#x26;#39;inhibiteur de l&#x26;#39;IGF-I IGFBP-1 de 11 fois. Souris couvercle, avec une r&#xE9;duction de 70% &#xE0; 80% en IGF-I, les niveaux ont &#xE9;t&#xE9; prot&#xE9;g&#xE9;s contre trois des quatre m&#xE9;dicaments de chimioth&#xE9;rapie test&#xE9;s. Restauration de l&#x26;#39;IGF-I &#xE9;tait suffisante pour inverser l&#x26;#39;effet protecteur du je&#xFB;ne. Soixante pour cent des souris porteuses de m&#xE9;lanome LID trait&#xE9;s avec la doxorubicine atteint survie &#xE0; long terme alors que toutes les souris t&#xE9;moins sont morts soit de m&#xE9;tastases ou de toxicit&#xE9; chimioth&#xE9;rapie. R&#xE9;duire IGF-I/IGF-I de signalisation glie prot&#xE9;g&#xE9;e primaire, mais pas des cellules de gliome, contre des fibroblastes de souris embryonnaires cyclophosphamide et prot&#xE9;g&#xE9; contre la doxorubicine. En outre, S. cerevisiae manque homologues de l&#x26;#39;IGF-I prot&#xE9;ines de signalisation ont &#xE9;t&#xE9; prot&#xE9;g&#xE9;s contre les dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN par la chimioth&#xE9;rapie d&#xE9;pendent d&#x26;#39;une mani&#xE8;re qui pourrait &#xEA;tre invers&#xE9; en exprimant une forme constitutivement active de Ras. Nous concluons que les cellules normales et les souris peuvent &#xEA;tre prot&#xE9;g&#xE9;s contre la chimioth&#xE9;rapie d&#xE9;pendent des dommages en r&#xE9;duisant IGF-I les niveaux et par un m&#xE9;canisme qui implique la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de proto-oncog&#xE8;nes signaux.

R&#xE9;duction des niveaux de IGF-I intervenir dans la protection diff&#xE9;rentielle de cellules normales et canc&#xE9;reuses en r&#xE9;ponse &#xE0; jeun et am&#xE9;liorer l&#x26;#39;indice chimioth&#xE9;rapeutique

Inhibitoren f&uuml;r die Insulin-wie Wachstum Faktor-ich (IGF-ich) Rezeptor sind weithin f&uuml;r ihre F&auml;higkeit, die T&ouml;tung von einer Vielzahl von malignen Zellen, aber ob verbessern untersucht IGF-ich signalisieren differentiell sch&uuml;tzt den Host und Krebszellen gegen Chemotherapie ist unbekannt. Hunger kann sch&uuml;tzen, M&auml;use, aber keine Krebszellen gegen Hochdosis-Chemotherapie [differenzielle Stressresistenz (DSR)]. Hier bieten wir Beweise, dass IGF-ich Reduktion vermittelt Teil des Hunger-abh&auml;ngige DSR. Ein 72-Stunden-schnell in den M&auml;usen reduziert zirkulierende IGF-I von 70 % und erh&ouml;ht das Niveau der IGF-ich Inhibitor IGFBP-1 durch 11-fold. Deckel-M&auml;use, mit einem 70-80 % R&uuml;ckgang im Umlauf IGF-ich Ebenen gesch&uuml;tzt waren, gegen drei der vier Chemotherapeutika getestet. Wiederherstellung der IGF-ich war ausreichend, um die sch&uuml;tzende Wirkung des Fastens umzukehren. Sechzig Prozent der Melanom-Lager Deckel M&auml;use mit Doxorubicin behandelt erreicht langfristiges &Uuml;berleben, w&auml;hrend alle M&auml;use von Metastasen oder Chemotherapie starb Steuern Toxizit&auml;t. Verringerung der IGF-I/IGF-I Signalisierung gesch&uuml;tzt prim&auml;re Glia, aber nicht Gliomzellen, gegen Cyclophosphamid und gesch&uuml;tzte M&auml;useembryonalen gegen Doxorubicin. Des weiteren S. Cerevisiae fehlt IGF UCP1-ich signalisieren Proteine wurden gegen Chemotherapie-abh&auml;ngige DNA-Sch&auml;den in einer Weise, die r&uuml;ckg&auml;ngig gemacht werden konnte, zum Ausdruck bringen eine konstitutiv aktive Form von Ras gesch&uuml;tzt. Wir schlie&szlig;en, dass die normalen Zellen und M&auml;use gegen Chemotherapie-abh&auml;ngigen Sch&auml;den gesch&uuml;tzt werden k&ouml;nnen, durch die Reduzierung der zirkulierenden IGF-ich Ebenen und durch einen Mechanismus beinhaltet, das Medikament von Proto-oncogene Signalen.

Reduzierte Ebenen der IGF-ich vermitteln differential Protection Normal und Krebs Zellen als Reaktion auf Fasten und chemotherapeutischen Index verbessern.

Inibitori di insulin-like growth factor-I (IGF-I) recettore sono state ampiamente studiate per la loro capacit&agrave; di migliorare l&#39;uccisione di una variet&agrave; di cellule maligne, ma se IGF-ho segnalazione differenziale protegge l&#39;host e le cellule tumorali contro la chemioterapia &egrave; sconosciuto. Fame pu&ograve; proteggere i topi, ma non le cellule tumorali, contro la chemioterapia ad alte dosi [resistenza stress differenziale (DSR)]. Qui, vi offriamo prove che IGF-I riduzione media parte del DSR fame-dipendente. Un veloce 72 ore nei topi ridotto circolanti di IGF-I 70% e aumentato il livello di IGF-I inibitore IGFBP-1 da 11-fold. Topi del coperchio, con una riduzione del 70% all&#39;80% in circolanti di IGF-I livelli, sono stati protetti contro tre dei quattro farmaci chemioterapici testati. Restauro di IGF-mi &egrave; stato sufficiente per invertire l&#39;effetto protettivo del digiuno. Sessanta per cento del melanoma-cuscinetto coperchio topi trattati con doxorubicina raggiunto sopravvivenza a lungo termine, considerando che tutte le controllo topi morti di metastasi o di chemioterapia tossicit&agrave;. Riduzione IGF-IGF-I di segnalazione protetto glia primaria, ma non le cellule di glioma, contro la ciclofosfamide e fibroblasti embrionali del mouse protette contro la doxorubicina. Ulteriormente, S. cerevisiae mancano omologhi di IGF-I proteine erano protetti contro i danni del DNA dipendente dalla chemioterapia in un modo che potrebbe essere invertito da esprimere una forma di Ras costitutivamente attiva di segnalazione. Concludiamo che le cellule normali e topi possono essere protetti contro i danni dipendenti dalla chemioterapia riducendo circolanti di IGF-livelli e da un meccanismo che coinvolge la downregulation del proto-oncogene segnali.

Ridotti livelli di IGF-I mediare la protezione differenziale di cellule normali e cancro in risposta al digiuno e migliorare indice chemioterapici.

&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;-I&#xFF08;IGF-I&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x304C;&#x5E83;&#x304F;&#x60AA;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7A2E;&#x3005;&#x306E;&#x6BBA;&#x5BB3;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;IGF-I&#x304C;&#x5DEE;&#x52D5;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x4E0D;&#x660E;&#x3002;&#x98E2;&#x9913;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;[&#x5DEE;&#x5FDC;&#x529B;&#x62B5;&#x6297;&#xFF08;DSR&#xFF09;]&#x3092;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;IGF-I&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x98E2;&#x9913;&#x4F9D;&#x5B58;DSR&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x305D;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;72&#x6642;&#x9593;&#x3001;&#x9AD8;&#x901F;&#x306F;70&#xFF05;&#x3067;IGF-I&#x306E;&#x5FAA;&#x74B0;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;11&#x500D;&#x3067;IGF-I&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;IGFBP-1&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; IGF-I&#x306E;&#x5FAA;&#x74B0;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;70&#xFF05;&#x304B;&#x3089;80&#xFF05;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3068;LID&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;3&#x3064;&#x306E;4&#x3064;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x85AC;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; IGF-I&#x306E;&#x5FA9;&#x5143;&#x306F;&#x3001;&#x7A7A;&#x8179;&#x6642;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x9006;&#x8EE2;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3084;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3067;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3057;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x9ED2;&#x8272;&#x816B;&#x6709;&#x5229;&#x5B50;LID&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;60&#xFF05;&#x304C;&#x9577;&#x671F;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30C9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80DA;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;IGF-I/IGF-I&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;IGF-I&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x305F;&#x9175;&#x6BCD;S. cerevisiae&#x306F;&#x3001;Ras&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x578B;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9006;&#x8EE2;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x5FAA;&#x74B0;IGF-I&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30AA;&#x30F3;&#x30B3;&#x30B8;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x640D;&#x50B7;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

IGF-I&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306F;&#x3001;&#x7A7A;&#x8179;&#x6642;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3059;&#x308B;&#x6B63;&#x5E38;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3057;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x6307;&#x6570;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;

&#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;-&#xB09C; (IGF-&#xB09C;) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB294; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC5EC;&#xBD80; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC545;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C;&#xC758; &#xC0B4;&#xC778;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; IGF-&#xCC28;&#xB3D9; &#xC2E0;&#xD638; &#xB098; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558; &#xACE0; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xC5D0; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xC544;&#xB294; &#xC950;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xB192;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; [&#xCC28;&#xB3D9; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC800;&#xD56D; (DSR)]&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xB294; IGF &#xC81C;&#xACF5;-&#xB0B4;&#xAC00; &#xAC10;&#xC18C; &#xC911;&#xC7AC; &#xAE30;&#xC544; &#xC885;&#xC18D; DSR&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;. &#xC950;&#xC758; 72 &#xC2DC;&#xAC04; &#xBE60;&#xB978; &#xAC10;&#xC18C; IGF &#xC21C;&#xD658;-70% &#xB098; IGF&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0;-&#xB09C; &#xC5EC; IGFBP-1 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; 11-fold. IGF &#xC21C;&#xD658;&#xC5D0; 70 ~ 80% &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xC5EC; &#xB69C;&#xAED1; &#xC950;-&#xB0B4;&#xAC00; &#xB808;&#xBCA8; 3 &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; 4 &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. IGF&#xC758; &#xBCF5;&#xC6D0;-&#xAE08;&#xC2DD;&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD751;&#xC0C9; &#xC885;-&#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xB69C;&#xAED1; &#xC950; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; 60% &#xB2EC;&#xC131; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC0DD;&#xC874; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC804;&#xC774; &#xB610;&#xB294; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xC758; &#xC8FD;&#xC740; &#xC950;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xB3C5;&#xC131;. IGF-&#xB09C;/IGF-&#xB09C; &#xC2E0;&#xD638; &#xAC10;&#xC18C; &#xC8FC; &#xBA85;&#xACFC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; cyclophosphamide &#xBC0F; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCF4;&#xD638;. &#xB610;&#xD55C;, S. cerevisiae IGF&#xC758; homologs &#xBD80;&#xC871;-&#xB09C; &#xC2E0;&#xD638; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Ras&#xC758; constitutively &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xC5EC; &#xB418;&#xB3CC;&#xB9B4; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xC885;&#xC18D; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC0DD;&#xC950; &#xBCF4;&#xD638; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xC885;&#xC18D; &#xC190;&#xC0C1; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xC21C;&#xD658; IGF&#xB97C; &#xC904;&#xC784;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xACB0;&#xB860;-&#xB098; &#xB808;&#xBCA8; &#xBC0F; proto-oncogene &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; downregulation &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;.

IGF&#xC758; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;-&#xAE08;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xBCF4;&#xD638;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558; &#xACE0; &#xD654;&#xD559;&#xC694;&#xBC95; &#xC778;&#xB371;&#xC2A4; &#xAC1C;&#xC120;.

Los inhibidores de la insulina-como factor de crecimiento I (IGF-I) del receptor han sido ampliamente estudiados por su capacidad para mejorar la matanza de una variedad de c&#xE9;lulas malignas, pero si el IGF-I de se&#xF1;alizaci&#xF3;n diferencialmente protege al hu&#xE9;sped y las c&#xE9;lulas cancerosas contra la quimioterapia es desconocido. El hambre puede proteger a los ratones, pero no las c&#xE9;lulas cancerosas, en contra de altas dosis de quimioterapia [diferencial de la resistencia al estr&#xE9;s (DSR)]. En este caso, se aporta evidencia que el IGF-I interviene en la reducci&#xF3;n de parte de la hambruna DSR-dependiente. Un r&#xE1;pido 72-horas en ratones redujo circulantes de IGF-I en un 70% y el aumento del nivel del inhibidor de IGF-I IGFBP-1 por 11-pliegue. Los ratones tapa, con una reducci&#xF3;n del 70% al 80% en la circulaci&#xF3;n de los niveles de IGF-I, fueron protegidos contra tres de los cuatro f&#xE1;rmacos de quimioterapia a prueba. Restauraci&#xF3;n de IGF-I fue suficiente para revertir el efecto protector de ayuno. Sesenta por ciento de los ratones portadores de melanoma LID-tratados con doxorubicina logrado sobrevivir a largo plazo, mientras que todos los ratones de control murieron de cualquiera de las met&#xE1;stasis o toxicidad de la quimioterapia. La reducci&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n IGF-I/IGF-I gl&#xED;a primario protegido, pero no las c&#xE9;lulas de glioma, en contra de fibroblastos de rat&#xF3;n ciclofosfamida y doxorrubicina protegida contra embrionarias. Adem&#xE1;s, S. cerevisiae carece hom&#xF3;logos de IGF-I prote&#xED;nas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n fueron protegidos contra da&#xF1;o en el DNA dependiente de quimioterapia en una manera que podr&#xED;a ser invertida por expresar una forma constitutivamente activa de Ras. Se concluye que las c&#xE9;lulas normales y ratones pueden ser protegidos contra la quimioterapia dependiente de da&#xF1;os mediante la reducci&#xF3;n de IGF-I y los niveles por un mecanismo que implica downregulation de se&#xF1;ales proto-oncog&#xE9;n.

Reducci&#xF3;n de los niveles de IGF-I mediar en la protecci&#xF3;n diferencial de c&#xE9;lulas normales y cancerosas en la respuesta al ayuno y mejorar el &#xED;ndice quimioterap&#xE9;utico

&#x751F;&#x957F;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5EF6;&#x957F;&#x4F7F;&#x7528;&#x5BFF;&#x547D;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4FDD;&#x62A4;&#x514D;&#x53D7;&#x9175;&#x6BCD;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173; DNA &#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x964D;&#x4F4E;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x62B5;&#x6297;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x5176;&#x6548;&#x679C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x76D1;&#x6D4B; 22 &#x5E74;&#x5384;&#x74DC;&#x591A;&#x5C14;&#x4EBA;&#x643A;&#x5E26;&#x751F;&#x957F;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (GHR) &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-1 (&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-1) &#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7ED3;&#x5408;&#x6B64;&#x4FE1;&#x606F;&#x4E0E;&#x8C03;&#x67E5;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x627E;&#x51FA;&#x539F;&#x56E0;&#x53CA;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x5728;&#x6B64;&#x793E;&#x533A;&#x53BB;&#x4E16;&#x524D;&#x8FD9;&#x4E00;&#x65F6;&#x671F;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5E74;&#x9F84;&#x3002;&#x751F;&#x957F;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x75C7;&#x4E0E;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x5C55;&#x793A;&#x53EA;&#x6709;&#x4E00;&#x4E2A;&#x81F4;&#x547D;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x6CA1;&#x6709;&#x4F8B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6D41;&#x884C;&#x7684; 17%&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x548C;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x79D1;&#x76EE;&#x7684; 5%&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x7814;&#x7A76;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x975E;&#x5E38;&#x4F4E;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x89E3;&#x91CA;&#xFF1A; &#x4ECE;&#x79D1;&#x76EE;&#x4E0E;&#x751F;&#x957F;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x75C7;&#x51CF;&#x5C11; DNA &#x65AD;&#x88C2;&#xFF0C;&#x4F46;&#x589E;&#x52A0;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8840;&#x6E05;&#x6CBB;&#x7597;&#x53CC;&#x6C27;&#x6C34;&#x3002;&#x4ECE; GHR &#x7F3A;&#x79D1;&#x76EE;&#x4E5F;&#x9020;&#x6210;&#x8840;&#x6E05;&#x51CF;&#x5C11; RAS&#x3001; PKA &#xFF08;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; A&#xFF09; &#x548C; TOR &#xFF08;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF09; &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C; SOD2 &#x4E0A;&#x8C03; (2) &#x5728;&#x7ECF;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x8D85;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x6B67;&#x5316;&#x9176;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FDD;&#x62A4;&#x548C;&#x6A21;&#x5F0F;&#x751F;&#x7269;&#x5BFF;&#x547D;&#x5EF6;&#x957F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6D53;&#x5EA6; (1.4 &mu;U/ml &#x4E0E;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4EB2;&#x5C5E; 4.4 &mu;U/ml) &#x548C;&#x6781;&#x4F4E; HOMA IR (&#x6052;&#x4E45;&#x6A21;&#x578B;&#x8BC4;&#x4F30;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x62B5;&#x6297;&#xFF09; &#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7D22;&#x5F15; &#xFF08;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4EB2;&#x5C5E; 0.96 0.34) &#x4E2A;&#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x957F;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x75C7;&#x3001; &#x6307;&#x793A;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x89E3;&#x91CA;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x79D1;&#x76EE;&#x7684;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E3A;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x8FDB;&#x5316;&#x4FDD;&#x6301;&#x901A;&#x8DEF;&#x63A7;&#x5236;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8870;&#x8001;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x8D1F;&#x62C5;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x751F;&#x957F;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x7F3A;&#x9677;&#x662F;&#x4E0E;&#x4E3B;&#x8981;&#x51CF;&#x5C11;&#x5173;&#x8054; [&#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x764C;&#x75C7;&#x548C;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x3002;

Mutations in growth signaling pathways extend life span, as well as protect against age-dependent DNA damage in yeast and decrease insulin resistance and cancer in mice. To test their effect in humans, we monitored for 22 years Ecuadorian individuals who carry mutations in the growth hormone receptor (GHR) gene that lead to severe GHR and IGF-1 (insulin-like growth factor-1) deficiencies. We combined this information with surveys to identify the cause and age of death for individuals in this community who died before this period. The individuals with GHR deficiency exhibited only one nonlethal malignancy and no cases of diabetes, in contrast to a prevalence of 17% for cancer and 5% for diabetes in control subjects. A possible explanation for the very low incidence of cancer was suggested by in vitro studies: Serum from subjects with GHR deficiency reduced DNA breaks but increased apoptosis in human mammary epithelial cells treated with hydrogen peroxide. Serum from GHR-deficient subjects also caused reduced expression of RAS, PKA (protein kinase A), and TOR (target of rapamycin) and up-regulation of SOD2 (superoxide dismutase 2) in treated cells, changes that promote cellular protection and life-span extension in model organisms. We also observed reduced insulin concentrations (1.4 Î¼U/ml versus 4.4 Î¼U/ml in unaffected relatives) and a very low HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance) index (0.34 versus 0.96 in unaffected relatives) in individuals with GHR deficiency, indicating higher insulin sensitivity, which could explain the absence of diabetes in these subjects. These results provide evidence for a role of evolutionarily conserved pathways in the control of aging and disease burden in humans.

Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans.

Des mutations dans les voies de signalisation de croissance de prolonger la dur&#xE9;e de vie, ainsi que pour prot&#xE9;ger contre les dommages de l&#x26;#39;ADN d&#xE9;pendante de l&#x26;#39;&#xE2;ge chez la levure et r&#xE9;sistance &#xE0; l&#x26;#39;insuline baisse et le cancer chez les souris. Pour tester leur effet chez l&#x26;#39;homme, nous avons suivi pendant 22 ans les personnes qui portent des mutations &#xE9;quatoriens dans le r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;hormone de croissance (GHR) g&#xE8;ne qui conduit &#xE0; GHR s&#xE9;v&#xE8;re et d&#x26;#39;IGF-1 (insulin-like growth factor-1) les lacunes. Nous avons combin&#xE9; cette information avec des enqu&#xEA;tes pour identifier la cause et l&#x26;#39;&#xE2;ge de la mort pour les individus de cette communaut&#xE9; qui sont morts avant cette p&#xE9;riode. Les individus pr&#xE9;sentant un d&#xE9;ficit en GHR expos&#xE9; une seule tumeur maligne non-l&#xE9;taux et aucun cas de diab&#xE8;te, contrairement &#xE0; une pr&#xE9;valence de 17% pour le cancer et 5% pour le diab&#xE8;te chez les sujets t&#xE9;moins. Une explication possible de la tr&#xE8;s faible incidence de cancer a &#xE9;t&#xE9; sugg&#xE9;r&#xE9; par des &#xE9;tudes in vitro: Le s&#xE9;rum de sujets avec des pauses de carence GHR ADN r&#xE9;duit, mais l&#x26;#39;apoptose accrue dans les cellules &#xE9;pith&#xE9;liales mammaires humaines trait&#xE9;es avec du peroxyde d&#x26;#39;hydrog&#xE8;ne. Le s&#xE9;rum de GHR-d&#xE9;ficientes sujets aussi caus&#xE9; une expression r&#xE9;duite de RAS, PKA (prot&#xE9;ine kinase A), et le TOR (cible de la rapamycine) et up-r&#xE9;gulation de la SOD2 (superoxyde dismutase 2) dans les cellules trait&#xE9;es, des changements qui favorisent la protection cellulaire et la vie extension de port&#xE9;e dans des organismes mod&#xE8;les. Nous avons &#xE9;galement observ&#xE9; des concentrations d&#x26;#39;insuline r&#xE9;duit (1,4 uU / ml contre 4,4 uU / ml chez les parents ne sont pas touch&#xE9;s) et un tr&#xE8;s faible indice HOMA-IR (mod&#xE8;le d&#x26;#39;&#xE9;valuation hom&#xE9;ostatique-r&#xE9;sistance &#xE0; l&#x26;#39;insuline) indice (0,34 contre 0,96 en parents non atteints) chez les individus pr&#xE9;sentant un d&#xE9;ficit en GHR, indiquant une plus grande sensibilit&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;insuline, ce qui pourrait expliquer l&#x26;#39;absence de diab&#xE8;te chez ces sujets. Ces r&#xE9;sultats fournissent des preuves pour un r&#xF4;le des voies &#xE9;volutives conserv&#xE9;es dans le contr&#xF4;le du vieillissement et de la charge de morbidit&#xE9; chez les humains.

D&#xE9;ficit en r&#xE9;cepteur d&#x26;#39;hormone de croissance est associ&#xE9;e &#xE0; une r&#xE9;duction majeure en Pro-&#xE2;ge de signalisation, du cancer et du diab&#xE8;te chez les humains

Mutationen im Wachstum Signalwege verl&auml;ngern Lebensdauer, sowie Schutz vor Alter-abh&auml;ngige DNA-Sch&auml;den in der Hefe und Insulin-Resistenz und Krebs bei M&auml;usen zu verringern. Um ihre Wirkung beim Menschen zu testen, verfolgten wir seit 22 Jahren ecuadorianische Einzelpersonen, die Mutationen im Gen Wachstumshormon-Rezeptor (GHR) tragen, die zu schweren GHR und IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor 1) M&auml;ngel f&uuml;hren. Wir kombiniert diese Informationen mit Erhebungen zur Ermittlung der Ursache und dem Alter des Todes f&uuml;r Einzelpersonen in dieser Gemeinschaft, die vor diesem Zeitraum starben. Die Individuen mit GHR Mangel stellte nur ein Grauh&ouml;rnchen B&ouml;sartigkeit und keine F&auml;lle von Diabetes, im Gegensatz zu einer Pr&auml;valenz von 17 % f&uuml;r Krebs und 5 % f&uuml;r Diabetes bei Kontrollpersonen. Eine m&ouml;gliche Erkl&auml;rung f&uuml;r die sehr niedrige Inzidenz von Krebs wurde angeregt durch in-vitro-Studien: Serum von Probanden mit GHR Mangel reduziert DNA bricht aber erh&ouml;hte Apoptosis in den menschlichen Milch-Epithelzellen mit Wasserstoffperoxid behandelt. Serum von GHR-defizienten Probanden auch verursacht geringere Ausdruck von RAS, PKA (Proteinkinase A), und TOR (Ziel angiomiolipomas) und bis-Regulierung von SOD2 (Superoxid-Dismutase 2) in den behandelten Zellen &auml;ndert, die zellul&auml;re Schutz und Lebensdauer-Erweiterung in Modellorganismen zu f&ouml;rdern. Wir beobachteten auch reduzierte Insulin-Konzentrationen (1,4 &mu;U/ml im Vergleich zu 4,4 &mu;U/ml unber&uuml;hrt Verwandten) und einen sehr niedrigen HOMA-IR (hom&ouml;ostatischen Modell-Bewertung-Insulin-Resistenz) Index (0.34 gegen&uuml;ber 0.96 unber&uuml;hrt Verwandten) bei Personen mit GHR-Mangel, angibt, h&ouml;heren Insulinempfindlichkeit, der die Abwesenheit von Diabetes in diesen F&auml;chern erkl&auml;ren k&ouml;nnte. Diese Ergebnisse liefern Hinweise auf eine Rolle der evolution&auml;r konservierte Bahnen in die Kontrolle der Belastung Altern und Krankheit beim Menschen.

Wachstumshormon-Rezeptor-Mangel ist in pro-aging signalisieren, Krebs und Diabetes beim Menschen eine bedeutende Abnahme zugeordnet.

Mutazioni nelle vie di segnalazione crescita estendono la durata della vita, cos&igrave; come proteggono contro i danni del DNA et&agrave;-dipendente nel lievito e diminuiscono la resistenza all&#39;insulina e cancro nei topi. Per verificare il loro effetto in esseri umani, abbiamo monitorato per 22 anni ecuadoriani individui che trasportano le mutazioni del gene del recettore (GHR) ormone della crescita che portano a gravi carenze GHR e IGF-1 (insulin-like growth factor-1). Abbiamo combinato questa informazione con le indagini per identificare la causa e l&#39;et&agrave; di morte per gli individui in questa comunit&agrave; che mor&igrave; prima di questo periodo. Gli individui con deficit di GHR esposto solo una malignit&agrave; e nessun caso di diabete, in contrasto con una prevalenza del 17% per il cancro e 5% per il diabete in soggetti di controllo. Una possibile spiegazione per la bassa incidenza di cancro &egrave; stata suggerita da studi in vitro: siero di soggetti con GHR deficit ridotto del DNA si rompe ma aumentata apoptosi nelle cellule epiteliali mammarie umane trattate con perossido di idrogeno. Siero di soggetti GHR-carenti causati anche ridotta espressione di RAS, PKA (protein chinasi A) e TOR (target di rapamicina) e up-regulation di SOD2 (superossido dismutasi 2) nelle cellule trattate, cambiamenti che promuovono la protezione cellulare e l&#39;estensione della durata in organismi modello. Abbiamo anche osservato concentrazioni di insulina ridotta (1,4 &mu;U/ml versus 4,4 &mu;U/ml in parenti inalterati) e un bassissimo HOMA-IR (modello omeostatico valutazione-insulino resistenza) indice (0,34 versus 0,96 in parenti inalterati) in individui con deficit di GHR, che indica la maggiore sensibilit&agrave; all&#39;insulina, che potrebbe spiegare l&#39;assenza di diabete in questi soggetti. Questi risultati forniscono la prova per un ruolo di percorsi evolutivamente conservati nel controllo dell&#39;onere di invecchiamento e le malattie negli esseri umani.

Deficit del recettore dell&#39;ormone della crescita &egrave; associato con una riduzione importante nella segnalazione ottusa, cancro e diabete negli esseri umani.

&#x6210;&#x9577;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x5EF6;&#x3070;&#x3059;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x764C;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;GHR&#x3068;IGF-1&#xFF08;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;-1&#xFF09;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x30A8;&#x30AF;&#x30A2;&#x30C9;&#x30EB;&#x306E;22&#x5E74;&#x6210;&#x9577;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;GHR&#xFF09;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x4EBA;&#x3005;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x76E3;&#x8996;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x671F;&#x9593;&#x524D;&#x306B;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30B3;&#x30DF;&#x30E5;&#x30CB;&#x30C6;&#x30A3;&#x5185;&#x306E;&#x500B;&#x4EBA;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x6B7B;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x3002; GHR&#x306E;&#x6B20;&#x640D;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x500B;&#x4EBA;&#x306F;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x306E;17&#xFF05;&#x3001;&#x5BFE;&#x7167;&#x7FA4;&#x3067;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;5&#xFF05;&#x306E;&#x6709;&#x75C5;&#x7387;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;1&#x3064;&#x3060;&#x3051;&#x306E;&#x975E;&#x81F4;&#x6B7B;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3084;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;&#x75C7;&#x4F8B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; GHR&#x306E;&#x6B20;&#x640D;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;DNA&#x5207;&#x65AD;&#x304C;&#x904E;&#x9178;&#x5316;&#x6C34;&#x7D20;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x306E;&#x8840;&#x6E05;&#xFF1A;&#x764C;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x767A;&#x751F;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x8AAC;&#x660E;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; GHR&#x6B20;&#x640D;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8840;&#x6E05;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;RAS&#x3001;PKA&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#xFF08;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF09;&#x3068;&#x3001;TOR&#xFF08;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#xFF09;&#x3068;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;SOD2&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#xFF08;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x30B8;&#x30B9;&#x30E0;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;2&#xFF09;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3084;&#x751F;&#x6D3B;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x30B9;&#x30D1;&#x30F3;&#x62E1;&#x5F35;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;GHR&#x306E;&#x6B20;&#x640D;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x6FC3;&#x5EA6;&#xFF08;&#x975E;&#x7F79;&#x60A3;&#x8FD1;&#x89AA;&#x8005;&#x306E;4.4&#x3BC;U/ ml&#x3067;&#x5BFE;1.4&#x3BC;U/ ml&#xFF09;&#x3068;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x304F;&#x3001;HOMA-IR&#xFF08;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30B7;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x8A55;&#x4FA1;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#xFF09;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#xFF08;&#x975E;&#x7F79;&#x60A3;&#x8FD1;&#x89AA;&#x8005;&#x3067;0.34&#x5BFE;0.96&#xFF09;&#x304C;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x79D1;&#x76EE;&#x306E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;&#x6709;&#x7121;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x3068;&#x75BE;&#x75C5;&#x8CA0;&#x62C5;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x7684;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6210;&#x9577;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x6B20;&#x4E4F;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30D7;&#x30ED;&#x8001;&#x5316;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306B;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

&#xC131;&#xC7A5; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC218;&#xBA85;, &#xC5F0;&#xC7A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xD6A8; &#xBAA8;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBC29;&#xC9C0; &#xBC0F; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC800;&#xD56D;&#xC640; &#xC950;&#xC5D0; &#xC554;. &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; 22 &#xB144; &#xB3D9;&#xC548; &#xC5D0;&#xCF70;&#xB3C4;&#xB974; &#xAC1C;&#xC778;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; GHR&#xACFC; IGF-1 (&#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-1) &#xACB0;&#xD568;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC131;&#xC7A5; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (GHR) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC6D0;&#xC778; &#xBC0F;&#xC774; &#xAE30;&#xAC04; &#xC804;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xD55C;&#xC774; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC0AC;&#xD68C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC1C;&#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xB098;&#xC774; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC124;&#xBB38; &#xC870;&#xC0AC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8;&#xC774; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xACB0;&#xD569;. GHR &#xACB0;&#xD54D;&#xACFC; &#xAC1C;&#xC778; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558;&#xB098;&#xB9CC; &#xBE44;&#xCE58; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xBC0F; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; 17%&#xC640; 5% &#xC81C;&#xC5B4; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC720; &#xBCD1; &#xC728;&#xACFC; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC5C6;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;. &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD558; &#xC5EC; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960;&#xC774; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC124;&#xBA85;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;: GHR &#xACB0;&#xD54D; &#xAC10;&#xC18C; DNA &#xD734;&#xC2DD; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; apoptosis&#xC640; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD608; &#xCCAD; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654; &#xC218;&#xC18C; &#xCC98;&#xB9AC;. GHR &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xACFC;&#xBAA9;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD608; &#xCCAD; &#xAC10;&#xC18C; RAS, PKA (&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinase A), &#xD1A0;&#xB974; (rapamycin&#xC758; &#xB300;&#xC0C1;)&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; sod2&#xC758; &#xC5C5; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; (2) &#xCE58;&#xB8CC; &#xC140;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; superoxide dismutase &#xC138;&#xD3EC; &#xBCF4;&#xD638; &#xBC0F; &#xC218;&#xBA85; &#xD655;&#xC7A5; &#xBAA8;&#xD615; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xBCC0;&#xACBD;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xAD00;&#xCC30; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xB18D;&#xB3C4; (1.4 &mu;U/&mu;U/ml &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xCE5C;&#xCC99;&#xC5D0;&#xC11C; 4.4 &#xB300; ml) &#xBC0F; &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; HOMA IR (homeostatic &#xBAA8;&#xB378; &#xD3C9;&#xAC00; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC800;&#xD56D;) &#xC778;&#xB371;&#xC2A4; (&#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xCE5C;&#xCC99;&#xC5D0;&#xC11C; 0.96 &#xB300; 0.34) GHR &#xACB0;&#xD54D;&#xC73C;&#xB85C;&#xC774; &#xC8FC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC10;&#xB3C4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB178;&#xD654;&#xC640; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xC9C4;&#xD654; &#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC131;&#xC7A5; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xACB0;&#xD54D; &#xC2E0;&#xD638; &#xB178;&#xD654;, &#xC554;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las mutaciones en las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de crecimiento extender la vida, as&#xED; como proteger contra el da&#xF1;o del ADN dependiente de la edad en la levadura y la resistencia a la insulina y la disminuci&#xF3;n de c&#xE1;ncer en ratones. Para probar su efecto en los seres humanos, que supervis&#xF3; durante 22 a&#xF1;os las personas ecuatorianas que llevan mutaciones en el receptor de la hormona de crecimiento (GHR) de genes que conducen a graves GHR e IGF-1 (insulina-like Growth Factor-1) deficiencias. Se combin&#xF3; esta informaci&#xF3;n con las encuestas para identificar la causa y la edad de la muerte para las personas de esta comunidad que murieron antes de este per&#xED;odo. Los individuos con deficiencia de GHR exhibi&#xF3; s&#xF3;lo una malignidad no letal y no los casos de diabetes, en contraste con una prevalencia del 17% para el c&#xE1;ncer y el 5% para la diabetes en los sujetos control. Una posible explicaci&#xF3;n para la baja incidencia de c&#xE1;ncer fue sugerido por los estudios in vitro: El suero de los sujetos con deficiencia de ADN se rompe GHR reducidos, pero increment&#xF3; la apoptosis en las c&#xE9;lulas epiteliales mamarias tratadas con per&#xF3;xido de hidr&#xF3;geno. El suero de los sujetos con deficiencia de GHR tambi&#xE9;n caus&#xF3; la reducci&#xF3;n de expresi&#xF3;n de la RAS, PKA (prote&#xED;na quinasa A), y de la TOR (objetivo de rapamicina) y regulaci&#xF3;n de SOD2 (super&#xF3;xido dismutasa 2) en las c&#xE9;lulas tratadas, los cambios que promueven la protecci&#xF3;n celular y la vida extensi&#xF3;n del per&#xED;odo en organismos modelo. Tambi&#xE9;n se observ&#xF3; reducci&#xF3;n de las concentraciones de insulina (1,4 mU / ml frente a 4,4 mU / ml en familiares no afectados) y un muy bajo &#xED;ndice HOMA-IR (modelo homeost&#xE1;tico de evaluaci&#xF3;n-resistencia a la insulina), el &#xED;ndice (0,34 frente a 0,96 en familiares no afectados) en individuos con deficiencia de GHR lo que indica una mayor sensibilidad a la insulina, lo que podr&#xED;a explicar la ausencia de la diabetes en estos temas. Estos resultados proporcionan evidencia de un papel de las v&#xED;as conservadas evolutivamente en el control del envejecimiento y la carga de la enfermedad en los seres humanos.

La deficiencia del receptor de la hormona de crecimiento est&#xE1; asociado con una reducci&#xF3;n importante de la pro-envejecimiento de se&#xF1;alizaci&#xF3;n, c&#xE1;ncer y diabetes en humanos

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Federica Madia

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