isolation-characterization-hoechstlow-cd45negative-mouse-lung

Isolation &#38; Characterization of Hoechst<sup>low</sup> CD45<sup>negative</sup> Mouse Lung Mesenchymal Stem Cells

Tissue resident mesenchymal stem cells (MSC) are important regulators of tissue repair or regeneration, fibrosis, inflammation, angiogenesis and tumor ...

University of Colorado Denver

&#x82E5;&#x5E74;&#x6027;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; (&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; 1) CD4(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x81E8;&#x5E8A;&#x9AD8;&#x8840;&#x7CD6;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x81B5;&#x5CF6;&#x708E;&#x3068; &beta; &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x75C5;&#x614B;&#x3067;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x524D;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; CD40 &#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9; &#x30FB; CD4(+) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x4EBA;&#x53E3;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x65E5;&#x4ED8;&#x306B;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;Nondiabetogenic &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3; CD40 &#x8CA0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3; Th1 &#x307E;&#x305F;&#x306F; th2 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E; CD40 &#x967D;&#x6027;&#x3067;&#x3059;&#x305D;&#x306E;&#x8A2D;&#x7ACB;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x8A98;&#x767A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD40 &#x6A5F;&#x80FD;&#x7684; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x672A;&#x767A;&#x75C7;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; CD40(+)CD4(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x80F8;&#x817A;&#x3001;&#x813E;&#x81D3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x990A;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#x3067;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;CD4(+)CD40(+) &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8131;&#x9846;&#x7C92;&#x3068;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306B;&#x6F5C;&#x5165;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CD40 &#x5F0F; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3067;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x75C5;&#x539F;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xCCAD;&#xC18C;&#xB144; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; (&#xD0C0;&#xC785; 1)&#xB294; CD4(+) T &#xC138;&#xD3EC; pathogenesis &#xC784;&#xC0C1; &#xD608;&#xB2F9;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; insulitis &#xBC0F; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xD30C;&#xAD34;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC694; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB2F4;&#xB2F9;&#xD560; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB0A0;&#xC9DC; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;, &#xC544;&#xBB34; &#xD45C;&#xC2DD; &#xBA74;&#xC5ED; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC0DD;&#xC950; CD40 &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; CD4(+) &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD070; &#xC778;&#xAD6C;&#xAC00; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C;, diabetogenic T &#xC138;&#xD3EC; Th1 &#xB610;&#xB294; Th2 &#xD615;&#xC758; &#xD074;&#xB860;&#xC740; CD40 &#xC591;&#xC131; nondiabetogenic &#xD074;&#xB860; CD40 &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; &#xBC18;&#xBA74;. CD40 &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; Nfkappab&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; T &#xC138;&#xD3EC; &#xD074;&#xB860; &#xC2E0;&#xD638;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xC950; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xAE30; &#xC26C;&#xC6B4; nonobese CD40(+)CD4(+) T&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; thymus, &#xBE44;&#xC7A5;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xCDCC;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC785;&#xC591; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xB4EF;&#xC774; CD4(+)CD40(+) &#xC140; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC140; degranulation &#xBC0F; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xB3C5;&#xB3C4; &#xCE68;&#xD22C;.

CD40 &#xC2DD; &#xD0C0;&#xC785;-1 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Diabete giovanile (tipo 1) &egrave; una malattia autoimmune in cui T CD4(+) cellule svolgono un ruolo importante nella patogenesi caratterizzata dalla distruzione delle cellule beta e insulitis che porta alla clinica iperglicemia. Ad oggi, nessun marcatore per le cellule T autoimmune &egrave; stata descritta, anche se &egrave; stato precedentemente dimostrato che topi autoimmuni hanno una grande popolazione di cellule CD4(+) che esprimono CD40. Mostriamo qui quello stabilito, diabetogenic T cell cloni del fenotipo Th1 o Th2 sono CD40-positivi, mentre nondiabetogenic cloni sono CD40-negativo. CD40 funzionalmente segnali di cloni di cellule T, che inducono rapida attivazione del fattore di trascrizione NFkappaB. Mostriamo che autoimmuni diabete-inclini nonobese topi diabetici hanno livelli elevati di cellule CD40(+)CD4(+) T nel timo, milza e soprattutto, nel pancreas. Infine, come dimostrato dai trasferimenti adottivi, CD4(+)CD40(+) cellule infiltrarono le isole pancreatiche che causano il diabete e, in definitiva, degranulazione delle cellule beta.

Espressione del CD40 identifica una popolazione delle cellule T patogene unico nel diabete di tipo 1.

&#x5C11;&#x5E74;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; &#xFF08;&#x7C7B;&#x578B; 1&#xFF09; &#x662F;&#x5728;&#x54EA; CD4(+) T &#x7EC6;&#x80DE; insulitis &#x548C; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7834;&#x574F;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x9AD8;&#x8840;&#x7CD6;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4E3B;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x5230;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3A;&#x6B62;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x6807;&#x8BB0;&#x4E3A;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x63CF;&#x8FF0;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x4EE5;&#x524D;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6709;&#x5927;&#x91CF;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE; CD40 &#x7684; CD4(+) &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A;&#x65E2;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7684;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x514B;&#x9686;&#x7684; Th1 &#x6216; Th2 &#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x662F; CD40 &#x6297;&#x4F53;&#x9633;&#x6027;&#xFF0C;&#x800C; nondiabetogenic &#x514B;&#x9686; CD40 &#x8D1F;&#x3002;CD40 &#x529F;&#x80FD;&#x4FE1;&#x53F7; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x514B;&#x9686;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; NFkappaB &#x5FEB;&#x901F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x6613;&#x80A5;&#x80D6;&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5177;&#x6709;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684; CD40(+)CD4(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x3001; &#x813E;&#x810F;&#x3001; &#x548C;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x9886;&#x517B;&#x8F6C;&#x8BA9;&#x6240;&#x793A;&#xFF0C;CD4(+)CD40(+) &#x7EC6;&#x80DE;&#x6E17;&#x900F;&#x80F0;&#x5C9B; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x8131;&#x9897;&#x7C92;&#x548C;&#x6700;&#x7EC8;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x3002;

CD40 &#x8868;&#x8FBE;&#x6807;&#x8BC6;&#x552F;&#x4E00;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3002;

Juvenile diabetes (type 1) is an autoimmune disease in which CD4(+) T cells play a major role in pathogenesis characterized by insulitis and beta cell destruction leading to clinical hyperglycemia. To date, no marker for autoimmune T cells has been described, although it was previously demonstrated that autoimmune mice have a large population of CD4(+) cells that express CD40. We show here that established, diabetogenic T cell clones of either the Th1 or Th2 phenotype are CD40-positive, whereas nondiabetogenic clones are CD40-negative. CD40 functionally signals T cell clones, inducing rapid activation of the transcription factor NFkappaB. We show that autoimmune diabetes-prone nonobese diabetic mice have high levels of CD40(+)CD4(+) T cells in the thymus, spleen, and importantly, in the pancreas. Finally, as demonstrated by adoptive transfers, CD4(+)CD40(+) cells infiltrate the pancreatic islets causing beta-cell degranulation and ultimately diabetes.

Expression of CD40 identifies a unique pathogenic T cell population in type 1 diabetes.

Le diab&egrave;te juv&eacute;nile (type 1) est une maladie auto-immune dans laquelle T CD4 + cellules jouent un r&ocirc;le majeur dans la pathogen&egrave;se caract&eacute;ris&eacute;e par la destruction d&#39;absorption et de la cellule b&ecirc;ta menant &agrave; l&#39;hyperglyc&eacute;mie clinique. A ce jour, aucun marqueur des cellules auto-immunes de T n&#39;a &eacute;t&eacute; d&eacute;crite, mais il a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute; pr&eacute;c&eacute;demment que la souris autoimmunes ont un grand nombre de cellules CD4 + qui expriment CD40. Nous montrons ici que diab&eacute;tog&egrave;nes &eacute;tablis, lymphocytes T clones du ph&eacute;notype Th1 ou Th2 sont CD40 positif, tandis que les clones de nondiabetogenic sont n&eacute;gatifs CD40. CD40 signaux fonctionnellement les clones de cellules de T, induisant une activation rapide du facteur de transcription NFkappaB. Nous montrons que les souris diab&eacute;tiques non ob&egrave;ses pr&eacute;dispos&eacute;s au diab&egrave;te auto-immun ont des niveaux &eacute;lev&eacute;s de cellules CD40(+)CD4(+) T dans le thymus, la rate et ce qui est important, dans le pancr&eacute;as. Enfin, comme en t&eacute;moignent les transferts adoptifs, CD4(+)CD40(+) cellules s&#39;infiltrer dans les &icirc;lots pancr&eacute;atiques causer le diab&egrave;te et, finalement, d&eacute;granulation des cellules b&ecirc;ta.

L&#39;expression de CD40 identifie une population de cellules de T pathog&egrave;ne unique dans le diab&egrave;te de type 1.

Expression von CD40 identifiziert einen eindeutigen pathogene T-Zell-Population beim Typ 1 Diabetes.

Diabetes juvenil (tipo 1) es una enfermedad autoinmune en que T CD4 c&eacute;lulas desempe&ntilde;an un papel importante en patogenesia caracterizada por destrucci&oacute;n insulitis y c&eacute;lula beta lleva a hiperglucemia cl&iacute;nica. Hasta la fecha, no se ha descrito ning&uacute;n marcador para las c&eacute;lulas de T autoinmunes, aunque anteriormente se demostr&oacute; que ratones autoinmunes tienen una gran poblaci&oacute;n de c&eacute;lulas CD4 que expresan CD40. Mostramos aqu&iacute; eso diabetogenic establecido, T cell clones del fenotipo Th1 o Th2 son CD40-positivos, mientras que nondiabetogenic los clones son CD40-negativo. CD40 se&ntilde;ales funcionalmente clones de c&eacute;lulas T, induciendo la r&aacute;pida activaci&oacute;n del factor de transcripci&oacute;n NFkappaB. Mostramos que ratones diab&eacute;ticos nonobese propensas a la diabetes autoinmunes tienen altos niveles de c&eacute;lulas de CD40(+)CD4(+) T en el timo, bazo y sobre todo, en el p&aacute;ncreas. Por &uacute;ltimo, como lo demuestran las transferencias adoptivas, c&eacute;lulas CD4(+)CD40(+) infiltran en los islotes pancre&aacute;ticos causando diabetes y, en &uacute;ltima instancia, degranulaci&oacute;n de c&eacute;lulas beta.

Expresi&oacute;n de CD40 identifica una poblaci&oacute;n de pat&oacute;genos &uacute;nico de la c&eacute;lula de T en la diabetes tipo 1.

&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x6027;&#x30C8;&#x30EC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x63A8;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x7269;&#x8B70;&#x3092;&#x91B8;&#x3059;&#x6B8B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD40 &#x5F0F;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x3057;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5468;&#x8FBA;&#x90E8;&#x3067;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, CD40 &#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5A5A;&#x7D04;&#x5F0F;&#x3068;&#x6838;&#x79FB;&#x884C;&#x3001;recombinases&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; &#xFF08;&#x307C;&#x308D;&#xFF09; 1 &#x3068; RAG2 &#x30AB;&#x30BF;&#x30EB;&#x3001;nonautoaggressive&#x3001;&#x672B;&#x68A2;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3067;&#x306F;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; CD40 &#x5A5A;&#x7D04;&#x5909;&#x8CEA; TCR Valpha&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044; Vb &#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;CD40 &#x767A;&#x73FE; RAG1 &#x3068; RAG2 &#x672B;&#x68A2; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;

&#x6700;&#x5148;&#x7AEF;: &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; &#xFF08;&#x307C;&#x308D;&#xFF09; 1 &#x3068; RAG2 &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x518D;&#x7D50;&#x5408;&#x306E; CD40 &#x8A98;&#x5C0E;&#x767A;&#x73FE;: &#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x56F2;&#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3002;

&#x6709;&#x4F20;&#x95FB;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7531;&#x4E2D;&#x592E;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x5931;&#x8D25;&#x9020;&#x6210;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4ECD;&#x6709;&#x4E89;&#x8BAE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; CD40 &#x8868;&#x8FBE;&#x6807;&#x8BC6; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x6613;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5916;&#x56F4;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4ECE; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x514B;&#x9686; CD40 &#x548C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x6838;&#x79FB;&#x4F4D;&#x7684;&#x628A;&#x91CD;&#x7EC4;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57FA;&#x56E0; (&#x7834;&#x5E03;&#x5B50;) 1 &#x548C;&#x91CD;&#x6392;&#x6D3B;&#x5316;&#x57FA;&#x56E0; 2 &#x5728; autoaggressive&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728; nonautoaggressive&#xFF0C;&#x5916;&#x5468;&#x8840; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4EBA;&#x53E3;&#x62A5;&#x544A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; CD40 &#x53C2;&#x4E0E;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6539;&#x53D8;&#x7684; TCR Valpha&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; Vbeta&#xFF0C;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;CD40 &#x89C4;&#x8303;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; RAG1 &#x548C;&#x5916;&#x5468;&#x8840; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x6392;&#x6D3B;&#x5316;&#x57FA;&#x56E0; 2 &#x53EF;&#x80FD;&#x6784;&#x6210;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x901A;&#x8DEF; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x6210;&#x3002;

&#x5207;&#x524A;&#x5203;&#xFF1A; CD40 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57FA;&#x56E0; (&#x7834;&#x5E03;&#x5B50;) 1 &#x548C;&#x91CD;&#x6392;&#x6D3B;&#x5316;&#x57FA;&#x56E0; 2&#xFF1A; &#x5916;&#x56F4; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x6210;&#x673A;&#x7406;&#x3002;

It has been speculated that autoimmune diseases are caused by failure of central tolerance. However, this remains controversial. We have suggested that CD40 expression identifies autoaggressive T cells in the periphery of autoimmune prone mice. In this study, we report that CD40 was cloned from autoaggressive T cells and that engagement induces expression and nuclear translocation of the recombinases, recombination activating gene (RAG) 1 and RAG2 in the autoaggressive, but not in the nonautoaggressive, peripheral T cell population. Furthermore, we demonstrate that CD40 engagement induces altered TCR Valpha, but not Vbeta, expression in these cells. Therefore, CD40-regulated expression of RAG1 and RAG2 in peripheral T cells may constitute a novel pathway for the generation of autoaggressive T cells.

Cutting edge: CD40-induced expression of recombination activating gene (RAG) 1 and RAG2: a mechanism for the generation of autoaggressive T cells in the periphery.

Il a &eacute;t&eacute; sp&eacute;cul&eacute; que les maladies auto-immunes sont caus&eacute;es par l&#39;&eacute;chec de tol&eacute;rance centrale. Cependant, cela reste controvers&eacute;. Nous avons sugg&eacute;r&eacute; que l&#39;expression de CD40 identifie cellules autoaggressive T dans la p&eacute;riph&eacute;rie de souris sujettes aux maladies auto-immunes. Dans cette &eacute;tude, nous rapportons que CD40 a &eacute;t&eacute; clon&eacute; &agrave; partir de cellules autoaggressive T et cet engagement induit l&#39;expression et la translocation nucl&eacute;aire des recombinases, recombinaison activation g&eacute;nique (RAG) 1 et RAG2 dans l&#39;autoagressives, mais pas dans le nonautoaggressive, la population de cellules T p&eacute;riph&eacute;riques. De plus, nous d&eacute;montrons que CD40 engagement induit une alt&eacute;ration TCR Valpha, mais pas de VB, expression dans ces cellules. Par cons&eacute;quent, expression de CD40 r&eacute;glement&eacute;s RAG1 et RAG2 dans les cellules T p&eacute;riph&eacute;riques peut-&ecirc;tre constituer une nouvelle voie pour la g&eacute;n&eacute;ration de cellules T autoaggressive.

Cutting edge : expression CD40-induite de la recombinaison d&#39;activation g&eacute;nique (RAG) 1 et RAG2 : un m&eacute;canisme pour la g&eacute;n&eacute;ration de cellules autoaggressive T en p&eacute;riph&eacute;rie.

Schneide: CD40-induzierte Expression von Rekombination aktivierendes Gen (RAG) 1 und RAG2: einen Mechanismus zur Erzeugung von autoaggressiven T-Zellen an der Peripherie.

Si &egrave; ipotizzato che le malattie autoimmuni sono causate da mancanza di tolleranza centrale. Tuttavia, questo rimane controverso. Abbiamo suggerito che espressione CD40 identifica le cellule T autoaggressive nella periferia di topi inclini autoimmuni. In questo studio, abbiamo una relazione che CD40 &egrave; stato clonato da cellule T autoaggressive e tale impegno induce espressione e traslocazione nucleare delle ricombinasi, ricombinazione attivando il gene (straccio) 1 e RAG2 nel autoaggressive, ma non in nonautoaggressive, popolazione di cellule T periferiche. Inoltre, dimostriamo che impegno CD40 induce alterata Valpha TCR, ma non Vbeta, espressione in queste cellule. Pertanto, espressione CD40-regolato di RAG1 e RAG2 a cellule T periferiche pu&ograve; costituire un nuovo percorso per la generazione di cellule T autoaggressive.

Cutting edge: espressione CD40-indotta di ricombinazione attivando il gene (straccio) 1 e RAG2: un meccanismo per la generazione di cellule T autoaggressive in periferia.

&#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658; &#xC911;&#xC559; &#xAD00;&#xC6A9;&#xC758; &#xC2E4;&#xD328;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xCD94;&#xCE21; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xB17C;&#xB780;&#xC774; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; CD40 &#xC2DD; &#xC2DD;&#xBCC4; autoaggressive T &#xC138;&#xD3EC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xC950;&#xC758; &#xC8FC;&#xBCC0;&#xC5D0; &#xAC74;&#xC758; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; CD40 autoaggressive T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB294; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; &#xCC38;&#xC5EC; &#xC720;&#xB3C4; &#xC2DD; &#xBC0F; recombinases, &#xD575; &#xC804; &#xC7AC;&#xACB0;&#xD569; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xC804;&#xC790; (&#xAC78; &#xB808;) 1&#xACFC; RAG2 autoaggressive, nonautoaggressive, &#xC8FC;&#xBCC0; &#xAE30;&#xAE30; T&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB9CC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, CD40 &#xCC38;&#xC5EC; &#xC720;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; TCR Valpha &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; Vbeta &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140;&#xC5D0; &#xC2DD; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, RAG1 &#xBC0F; RAG2 &#xC8FC;&#xBCC0; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; CD40 &#xADDC;&#xC81C; &#xC2DD; autoaggressive T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCD5C;&#xCCA8;&#xB2E8;: &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xC804;&#xC790; (&#xAC78; &#xB808;) 1&#xACFC; RAG2 &#xC7AC;&#xACB0;&#xD569;&#xC758; CD40 &#xC720;&#xB3C4; &#xC2DD;: &#xC8FC;&#xBCC0;&#xC5D0; autoaggressive T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;.

Se ha especulado que enfermedades autoinmunes son causadas por la falta de tolerancia central. Sin embargo, esto sigue siendo pol&eacute;mico. Hemos sugerido que la expresi&oacute;n de CD40 identifica autoaggressive T c&eacute;lulas en la periferia de ratones propensos autoinmunes. En este estudio, Divulgamos que CD40 fue clonada de c&eacute;lulas autoaggressive T y ese compromiso induce la expresi&oacute;n y translocaci&oacute;n nuclear de las recombinasas, recombinaci&oacute;n activando genes (GAR) 1 y RAG2 en el autoaggressive, pero no en el nonautoaggressive, poblaci&oacute;n de c&eacute;lulas T perif&eacute;ricas. Adem&aacute;s, demostramos que compromiso CD40 induce Valpha de TCR alterados, pero no Vbeta, expresi&oacute;n en estas c&eacute;lulas. Por lo tanto, expresi&oacute;n de CD40-regulada de RAG1 y RAG2 en c&eacute;lulas T perif&eacute;ricas puede constituir un nuevo camino para la generaci&oacute;n de c&eacute;lulas T de autoaggressive.

Filo: expresi&oacute;n de CD40-inducida de la recombinaci&oacute;n g&eacute;nica (GAR) 1 y RAG2: un mecanismo para la generaci&oacute;n de c&eacute;lulas autoaggressive T en la periferia.

&#x81EA;&#x52A8;&#x4FB5;&#x7565;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x6210;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E2D;&#x592E;&#x6216;&#x5916;&#x56F4;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x5931;&#x8D25;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x8868;&#x660E;&#x5916;&#x5468;&#x8840; CD4(lo)CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5F15;&#x8D77;&#x975E;&#x80A5;&#x80D6;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; (&#x70B9;&#x5934;) &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x4ECE;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x6216;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x524D;&#x671F; NOD &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5916;&#x5468;&#x8840; CD4(+)CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3002;CD4(lo)CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84; NOD &#x5C0F;&#x9F20;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728; MHC &#x5339;&#x914D;&#x975E;&#x80A5;&#x80D6;&#x8010; &#xFF08;NOR&#xFF09; &#x5C55;&#x5F00;&#x4E86;&#x4E0E;&#x5916;&#x56F4;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x8FDD;&#x53CD;&#x76F8;&#x4E00;&#x81F4;&#xFF0C;&#x6216; BALB/c &#x63A7;&#x5236;&#x3002;CD40 &#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x5728;&#x56E0;&#x679C;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x6697;&#x793A;&#xFF0C;&#x65E9;&#x5728;&#x70B9;&#x5934;&#x5F00;&#x53D1;&#x671F;&#x95F4;&#x963B;&#x6B62; CD40 CD154 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x9632;&#x6B62;&#x540C;&#x65F6;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x589E;&#x52A0; CD4(+)CD25(+) &#x76D1;&#x7BA1; T &#x7EC6;&#x80DE; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;CD40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6269;&#x5927; V alpha 3.2(+) &#x548C; V alpha 8.3(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5916;&#x5468;&#x8840; V alpha 3.2(+)CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684; NOD.scid &#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x540C;&#x65F6; V alpha 8.3(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6216; alpha V 3.2 (+)-&#x8D2B;&#x5316;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7FA4;&#x4F53;&#x4E0D;&#x8FD9;&#x6837;&#x505A;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x4E3B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4E0E;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x6C7D;&#x8F66;-&#x5484;&#x5484;&#x903C;&#x4EBA; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x514B;&#x9686;&#x548C;&#x7279;&#x5B9A; TCR V alpha &#x6269;&#x5F20;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x75BE;&#x75C5;&#x9996;&#x6B21;&#x5C55;&#x793A;&#x3002;

&#x5916;&#x56F4; CD4loCD40 + &#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x671F;&#x95F4;&#x81EA;&#x52A8;&#x4FB5;&#x7565;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6269;&#x5C55;&#x3002;

The generation of auto-aggressive T cells involves failure of central or peripheral tolerance. We previously demonstrated that peripheral CD4(lo)CD40(+) T cells give rise to pathogenic T cells in the non-obese diabetic (NOD) model. Here we show that peripheral CD4(+)CD40(+) T cells from diabetic or pre-diabetic NOD mice induce insulin-dependent diabetes mellitus. Consistent with breach of peripheral tolerance, CD4(lo)CD40(+) T cells expand with age in NOD mice but not in MHC-matched non-obese resistant (NOR) or BALB/c controls. Suggestive of a causal role for CD40 in autoimmunity, blocking CD40-CD154 interactions early during NOD development prevents autoaggressive T cell expansion while promoting increases in CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. Importantly, CD40 signals promote expansion of V alpha 3.2(+) and V alpha 8.3(+) T cells. Furthermore, peripheral V alpha 3.2(+)CD40(+) T cells induce diabetes in NOD.scid recipients while V alpha 8.3(+) T cells or V alpha 3.2(+)-depleted T cell populations do not. This is the first demonstration that primary T cells transfer disease with the kinetics of auto-aggressive T cell clones and that specific TCR V alpha expansion promotes diabetes.

Peripheral CD4loCD40+ auto-aggressive T cell expansion during insulin-dependent diabetes mellitus.

La g&eacute;n&eacute;ration de cellules de T automobiles-agressifs implique rupture de tol&eacute;rance centrale ou p&eacute;riph&eacute;rique. Nous avons d&eacute;j&agrave; d&eacute;montr&eacute; que les cellules p&eacute;riph&eacute;riques de CD4(lo)CD40(+) T donnent lieu &agrave; des cellules T pathog&egrave;nes dans le mod&egrave;le de (NOD) diab&eacute;tique non ob&egrave;se. Ici, nous montrons que les cellules de souris de clin de &oelig;il diab&eacute;tiques ou pr&eacute;-diab&eacute;tique CD4(+)CD40(+) T p&eacute;riph&eacute;rique induisent mellitus de diab&egrave;te insulino - d&eacute;pendant. Conform&eacute;ment &agrave; la rupture de la tol&eacute;rance p&eacute;riph&eacute;rique, lymphocytes T CD4(lo)CD40(+) d&eacute;velopper avec l&#39;&acirc;ge chez la souris NOD, mais pas en m&ecirc;me MHC non ob&egrave;se r&eacute;sistant (NOR) ou contr&ocirc;le de la souris BALB/c. Suggestive de CD40 jouer un r&ocirc;le causal dans l&#39;auto-immunit&eacute;, blocage des interactions CD40-CD154 t&ocirc;t durant le d&eacute;veloppement de clin de &oelig;il emp&ecirc;che autoaggressive T cell expansion tout en favorisant l&#39;augmentation des lymphocytes T r&eacute;gulateurs de CD4(+)CD25(+). Ce qui est important, signaux de CD40 d&eacute;velopper 3.2(+) alpha V et V des cellules alpha 8.3(+) T. En outre, les cellules 3.2(+)CD40(+) T alpha V p&eacute;riph&eacute;riques induisent le diab&egrave;te chez les receveurs de NOD.scid tandis que les cellules alpha 8.3(+) T V ou alpha V 3.2 (+)-populations de cellules T appauvri ne sont pas. Il s&#39;agit de la premi&egrave;re d&eacute;monstration que les cellules primaires de T transf&egrave;rent maladie avec la cin&eacute;tique de l&#39;auto-agressif clones de lymphocytes T et qu&#39;expansion alpha sp&eacute;cifique de TCR V favorise le diab&egrave;te.

P&eacute;riph&eacute;rique CD4loCD40 + auto-agressif T cell expansion au cours de mellitus de diab&egrave;te insulino - d&eacute;pendant.

Periphere CD4loCD40 + autoaggressiven T-Zell-Expansion w&#xE4;hrend der Insulin-abh&#xE4;ngigen Diabetes mellitus.

La generazione di cellule T auto-aggressive comporta la mancanza di tolleranza centrale o periferico. Abbiamo precedentemente dimostrato che le cellule periferiche CD4(lo)CD40(+) T dare origine a cellule T patogene nel modello non-obeso diabetico (NOD). Qui vi mostriamo che le cellule periferiche CD4(+)CD40(+) T da topi NOD diabetici o pre-diabetica inducono mellito di diabete insulina - dipendente. BALB/c controlli o coerente con violazione della tolleranza periferica, le cellule T CD4(lo)CD40(+) espandono con l&#39;et&agrave; in topi NOD ma non in corrispondenza MHC non-obesi resistenti (NOR). Suggestiva di un ruolo causale per CD40 in autoimmunit&agrave;, blocco CD40-CD154 interazioni precocemente durante lo sviluppo NOD impedisce l&#39;espansione delle cellule T autoaggressive, promuovendo al contempo aumenta in CD4(+)CD25(+) cellule T regolatorie. Soprattutto, CD40 segnali promuovono espansione V alfa 3.2(+) e le cellule alfa 8.3(+) T V. Inoltre, cellule periferiche V alfa 3.2(+)CD40(+) T inducono diabete nei destinatari NOD.scid mentre le cellule alfa 8.3(+) T V o alpha V 3.2 (+)-popolazioni di cellule T impoverito non lo fanno. Questa &egrave; la prima dimostrazione che primarie delle cellule T trasferire la malattia con la cinetica dell&#39;auto-aggressivo cloni di cellule T e che specifica espansione alfa TCR V promuove il diabete.

Periferico CD4loCD40 + espansione delle cellule T auto-aggressive durante il mellito di diabete insulina - dipendente.

&#x81EA;&#x52D5;&#x653B;&#x6483;&#x7684;&#x306A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x306B;&#x306F;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x672B;&#x68A2;&#x30C8;&#x30EC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x5931;&#x6557;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;&#x5468;&#x8FBA; CD4(lo)CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x975E;&#x80A5;&#x6E80;&#x306E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; (NOD) &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3092;&#x8A3C;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x5468;&#x8FBA;&#x306E; CD4(+)CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3084;&#x524D;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x672B;&#x68A2;&#x30C8;&#x30EC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x9055;&#x53CD;&#x306F;&#x3001;CD4(lo)CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x304C; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044; MHC &#x6574;&#x5408;&#x975E;&#x80A5;&#x6E80;&#x62B5;&#x6297;&#x6027; (NOR) &#x5E74;&#x9F62;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x5C55;&#x958B;&#x307E;&#x305F;&#x306F; balb/c &#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD40 &#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x56E0;&#x679C;&#x5F79;&#x5272;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x793A;&#x5506;&#x306B;&#x5BCC;&#x3080; CD40 CD154 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; NOD &#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x4E2D;&#x306B;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E; CD4(+)CD25(+) &#x5236;&#x5FA1;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x62E1;&#x5F35;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x304F;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;CD40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 3.2(+) V &#x30FB; V &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 8.3(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; NOD.scid &#x53D7;&#x4FE1;&#x8005; V &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 8.3(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x307E;&#x305F;&#x306F; V &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 3.2 (+) &#x4E2D;&#x306E;&#x672B;&#x68A2; V &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 3.2(+)CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;-&#x67AF;&#x6E07;&#x3057;&#x305F; T &#x7D30;&#x80DE;&#x96C6;&#x56E3;&#x3092;&#x884C;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x4E3B;&#x306A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x53CD;&#x5FDC;&#x901F;&#x5EA6;&#x306E;&#x81EA;&#x52D5;&#x7684;&#x306A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E; TCR V &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x62E1;&#x5927;&#x304C;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x75C5;&#x6C17;&#x3092;&#x8EE2;&#x9001;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30C7;&#x30E2;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x5468;&#x8FBA;&#x6A5F;&#x5668;&#x3092; CD4loCD40 + &#x81EA;&#x52D5;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x62E1;&#x5F35;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x306E;&#x4E2D;&#x306B;&#x3002;

&#xC790;&#xB3D9; &#xACF5;&#xACA9; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131; &#xC911;&#xC559; &#xB610;&#xB294; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xAD00;&#xC6A9;&#xC758; &#xC624;&#xB958;&#xAC00; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xBCC0; CD4(lo)CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xBE44;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2CC; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; (&#xB044; &#xB355;) &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xB610;&#xB294; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xB044; &#xB355; &#xC950;&#xC758; &#xC8FC;&#xBCC0; CD4(+)CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB3C4; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; mellitus &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB044; &#xB355; &#xC950;&#xB9CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; MHC-&#xBE44;&#xB9CC; &#xBC29;&#xC9C0; (NOR) &#xB098; &#xC774;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC77C;&#xCE58; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xC624;&#xCC28; &#xC704;&#xBC18;, CD4(lo)CD40(+) T &#xC140; &#xD655;&#xC7A5; &#xB610;&#xB294; BALB/c &#xC81C;&#xC5B4;. Autoimmunity cd40&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC778;&#xACFC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xC554;&#xC2DC;, &#xB044; &#xB355; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xCD08;&#xAE30; CD40 CD154 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; CD4(+)CD25(+) &#xADDC;&#xC81C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; autoaggressive T &#xC140; &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, CD40 &#xC2E0;&#xD638; V &#xC54C;&#xD30C; 3.2(+) &#xBC0F; V &#xC54C;&#xD30C; 8.3(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC8FC;&#xBCC0; V &#xC54C;&#xD30C; 3.2(+)CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB3C4; V &#xC54C;&#xD30C; 8.3(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xB610;&#xB294; V &#xC54C;&#xD30C; 3.2 (+) &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; NOD.scid &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;-&#xACE0;&#xAC08; &#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB370;&#xBAA8; &#xAE30;&#xBCF8; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC790;&#xB3D9;-&#xACF5;&#xACA9;&#xC801; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xBC0F; &#xD2B9;&#xC815; TCR V &#xC54C;&#xD30C; &#xD655;&#xC7A5; &#xCD09;&#xC9C4; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC18D;&#xB3C4;&#xC640; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC804;&#xC1A1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; mellitus &#xB3D9;&#xC548; &#xC8FC;&#xBCC0; CD4loCD40 + &#xC790;&#xB3D9; &#xACF5;&#xACA9;&#xC801; T &#xC140; &#xD655;&#xC7A5;.

La generaci&oacute;n de c&eacute;lulas de T autos agresivas implica falta de tolerancia central o perif&eacute;rica. Hemos demostrado previamente que las c&eacute;lulas perif&eacute;ricas de la CD4(lo)CD40(+) T dan lugar a pat&oacute;genas c&eacute;lulas T en el modelo de (cabeceo) diab&eacute;tico no obeso. Aqu&iacute; mostramos que c&eacute;lulas T CD4(+)CD40(+) perif&eacute;ricas de diab&eacute;ticos o prediab&eacute;ticos ratones NOD inducen insulin - dependent diabetes mellitus. Consistente con el incumplimiento de la tolerancia perif&eacute;rica, las c&eacute;lulas T CD4(lo)CD40(+) ampl&iacute;an con la edad en ratones NOD pero no en MHC-emparejado no obeso resistente (NOR) o BALB/c controla. Sugestiva de un papel causal de CD40 en autoinmunidad, bloqueo CD40-CD154 interacciones temprano durante el desarrollo de NOD impide autoaggressive T cell expansi&oacute;n promoviendo aumentos en las c&eacute;lulas T reguladoras anti-c&eacute;lulas. Lo importante, CD40 se&ntilde;ales promoci&oacute;n la expansi&oacute;n de 3.2(+) alfa V y V 8.3(+) alfa T c&eacute;lulas. Adem&aacute;s, perif&eacute;ricas c&eacute;lulas alfa de 3.2(+)CD40(+) T V inducen diabetes en recipientes de NOD.scid mientras que las c&eacute;lulas alfa 8.3(+) T de V o V alpha 3.2 (+)-las poblaciones agotadas la c&eacute;lula T no. Se trata de la primera demostraci&oacute;n de que las c&eacute;lulas T primarias transfieran enfermedad con la cin&eacute;tica de auto-agresivo clones de c&eacute;lulas T y que promueve la expansi&oacute;n alfa de TCR V espec&iacute;fico diabetes.

Perif&eacute;rica CD4loCD40 + auto-agresivo de la c&eacute;lula T expansi&oacute;n durante insulin - dependent diabetes mellitus.

Protection against the universe of pathogens requires a functional, diverse T cell repertoire. However, the price that is paid for an evolved, effective immune system includes the potential danger of generating autoaggressive T cells. Autoimmune diseases result from inherent breach of tolerance to self-antigens leading to disruption of the regulatory to autoaggressive T cell homeostatic balance. The immune system has evolved mechanisms to control those processes. For T cells, positive and negative selection in the thymus assures that only fully functional, non-self-reactive T cells will populate the periphery. Failure of this central tolerance would result in autoaggressive T cells escaping into the periphery. However, other means of escaping negative selection can occur in the periphery, i.e., TCR revision, or the altering of TCR expression after thymic egress. Here the potential benefits, i.e., expansion and re-shaping of the T cell repertoire as potentiated by TCR editing and revision are considered. Furthermore, the potential to develop autoaggressive TCR and thus enhance autoimmunity is considered.

Re-shaping the T cell repertoire: TCR editing and TCR revision for good and for bad.

&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x5BF9;&#x5B87;&#x5B99;&#x4FDD;&#x62A4;&#x9700;&#x8981;&#x529F;&#x80FD;&#x3001; &#x4E0D;&#x540C; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6C47;&#x8F91; &#x300B;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x8FDB;&#x5316;&#x3001; &#x6709;&#x6548;&#x652F;&#x4ED8;&#x7684;&#x4EF7;&#x683C;&#x5305;&#x62EC;&#x751F;&#x6210; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x5371;&#x9669;&#x3002;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x56FA;&#x6709;&#x8FDD;&#x53CD;&#x81EA;&#x6211;&#x6297;&#x539F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x6211;&#x5E73;&#x8861;&#x7684;&#x8010;&#x53D7;&#x6027;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5DF2;&#x6F14;&#x53D8;&#x673A;&#x5236;&#x6765;&#x63A7;&#x5236;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x3002;&#x4E3A; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80F8;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x548C;&#x6D88;&#x6781;&#x9009;&#x62E9;&#x4FDD;&#x8BC1;&#x552F;&#x4E00;&#x5B8C;&#x5168;&#x6B63;&#x5E38;&#x3001; &#x975E;&#x81EA;&#x6211;&#x6D3B;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5C06;&#x586B;&#x5145;&#x8FB9;&#x7F18;&#x3002;&#x6B64;&#x4E2D;&#x592E;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x5931;&#x8D25;&#x5C06;&#x5BFC;&#x81F4;&#x9003;&#x5165;&#x5916;&#x56F4;&#x7684; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4ED6;&#x624B;&#x6BB5;&#x6446;&#x8131;&#x4E0D;&#x5229;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x53EF;&#x51FA;&#x73B0;&#x5728;&#x5916;&#x56F4;&#xFF0C;&#x5373; TCR &#x4FEE;&#x8BA2;&#x6216;&#x6539;&#x53D8;&#x540E;&#x80F8;&#x817A;&#x51FA;&#x53E3; TCR &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x88AB;&#x89C6;&#x4E3A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x597D;&#x5904;&#xFF0C;&#x5373;&#x6269;&#x5927;&#x548C; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5F3A;&#x5316; TCR &#x7F16;&#x8F91;&#x548C;&#x4FEE;&#x8BA2;&#x6240;&#x8F91;&#x7684;&#x5851;&#x9020;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x88AB;&#x89C6;&#x4E3A;&#x6F5C;&#x529B;&#x5F00;&#x53D1; autoaggressive TCR&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x3002;

&#x518D;&#x5851;&#x9020;&#x4E1A;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6C47;&#x8F91;&#xFF1A; TCR &#x7F16;&#x8F91;&#x548C; TCR &#x4FEE;&#x8BA2;&#x597D;&#x548C;&#x574F;&#x3002;

Protection contre l&#39;univers des pathog&egrave;nes n&eacute;cessite un r&eacute;pertoire fonctionnel et diversifi&eacute;e des lymphocytes T. Cependant, le prix qui est pay&eacute; pour un syst&egrave;me immunitaire efficace &eacute;volu&eacute; comprend le danger potentiel de g&eacute;n&eacute;rer des cellules autoaggressive T. Maladies auto-immunes r&eacute;sultent de manquement inh&eacute;rent de la tol&eacute;rance aux auto-antig&egrave;nes conduisant &agrave; une perturbation de la r&eacute;gulation &agrave; autoaggressive &eacute;quilibre hom&eacute;ostatique des lymphocytes T. Le syst&egrave;me immunitaire a &eacute;volu&eacute; des m&eacute;canismes pour contr&ocirc;ler ces processus. Pour les lymphocytes T, une s&eacute;lection positive et n&eacute;gative dans le thymus assure qu&#39;uniquement les cellules T enti&egrave;rement fonctionnels, self-non-r&eacute;actif remplira la p&eacute;riph&eacute;rie. &Eacute;chec de cette tol&eacute;rance centrale se traduirait par des cellules autoaggressive T s&#39;&eacute;chapper dans la p&eacute;riph&eacute;rie. Toutefois, les autres moyens d&#39;&eacute;chapper &agrave; une s&eacute;lection n&eacute;gative peuvent survenir dans la p&eacute;riph&eacute;rie, c&#39;est-&agrave;-dire, r&eacute;vision de TCR, ou l&#39;alt&eacute;ration de l&#39;expression de la TCR apr&egrave;s &eacute;vacuation du thymus. Ici les avantages potentiels, c&#39;est-&agrave;-dire, expansion et r&eacute;organisation du r&eacute;pertoire des lymphocytes T comme potentialis&eacute;e par TCR d&#39;&eacute;dition et de r&eacute;vision sont consid&eacute;r&eacute;s. En outre, le potentiel pour d&eacute;velopper autoaggressive TCR et ainsi am&eacute;liorer l&#39;auto-immunit&eacute; est consid&eacute;r&eacute;.

Refonte du r&eacute;pertoire des lymphocytes T: TCR &eacute;dition et r&eacute;vision de TCR pour le meilleur et pour le pire.

Schutz gegen das Universum von Krankheitserregern erfordert eine funktionelle, diverse T-Zell-Repertoire. Jedoch enth&auml;lt der Preis, der f&uuml;r eine weiterentwickelte, effektive Immunsystem gezahlt wird die potentielle Gefahr Autoaggressive T-Zellen zu erzeugen. Autoimmunkrankheiten ergeben sich aus der inh&auml;renten Verletzung der Toleranz gegen&uuml;ber selbst-Antigenen zu Unterbrechungen des Regelungsausschusses f&uuml;r Autoaggressive T-Zelle hom&ouml;ostatischen Gleichgewicht f&uuml;hrt. Das Immunsystem entwickelt Mechanismen, um diese Prozesse zu steuern. F&uuml;r T-Zellen sichert die positive und negative Selektion aus Thymus, dass nur voll funktionsf&auml;hige, nicht selbst-reaktive T-Zellen die Peripherie aufgef&uuml;llt werden. Vers&auml;umnis dieser zentralen Toleranz w&uuml;rde Autoaggressive T-Zellen in der Peripherie entweichen. Jedoch k&ouml;nnen andere Mittel der Flucht negativ-Auswahl in der Peripherie, d.h. TCR &Uuml;berarbeitung, oder die Verf&auml;lschung von TCR Ausdruck nach Thymom Ausstieg auftreten. Hier gelten die m&ouml;glichen Vorteile, d.h. Ausbau und Re-shaping des T-Zell-Repertoires als potenziertes von TCR Bearbeitung und Revision. Dar&uuml;ber hinaus gilt das Potenzial, Autoaggressive TCR zu entwickeln und verbessern somit Autoimmunit&auml;t.

Re-shaping des T-Zell-Repertoires: TCR Bearbeitung und TCR Revision f&uuml;r gute und schlechte.

Protezione contro l&#39;universo degli agenti patogeni richiede un repertorio funzionale, diverse cellule T. Tuttavia, il prezzo che viene pagato per un evoluto, efficacia sistema immunitario comprende il pericolo potenziale di generazione di cellule T autoaggressive. Le malattie autoimmuni derivano dall&#39;intrinseca violazione della tolleranza al self-antigeni che porta all&#39;interruzione della regolamentazione di equilibrio omeostatico delle cellule T autoaggressive. Il sistema immunitario si &egrave; evoluto meccanismi per il controllo di tali processi. Per le cellule T, selezione positiva e negativa nel timo assicura che sola le cellule di T completamente funzionale, non auto-reattive popoler&agrave; la periferia. Fallimento di questa tolleranza centrale si tradurrebbe in cellule T autoaggressive sfuggire verso la periferia. Tuttavia, altri mezzi di fuga selezione negativa possono verificarsi nella periferia, cio&egrave;, TCR revisione, o l&#39;alterazione dell&#39;espressione del TCR dopo uscita del timo. Qui sono considerati potenziali benefici, cio&egrave;, espansione e rimodellamento del repertorio delle cellule T come potenziato da TCR editing e revisione. Inoltre, &egrave; considerato il potenziale per sviluppare autoaggressive TCR e migliorare cos&igrave; l&#39;autoimmunit&agrave;.

Rimodellamento del repertorio delle cellule T: TCR editing e revisione TCR per bene e di male.

&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306E;&#x5B87;&#x5B99;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x591A;&#x69D8;&#x306A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x9032;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x306E;&#x652F;&#x6255;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x4FA1;&#x683C;&#x306B;&#x306F;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5371;&#x967A;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x9055;&#x53CD;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x9032;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6B63;&#x3068;&#x8CA0;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80F8;&#x817A;&#x3067;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x306B;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5916;&#x5468;&#x306B;&#x633F;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x4FDD;&#x8A3C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x6027;&#x30C8;&#x30EC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x5931;&#x6557;&#x306B;&#x5468;&#x56F2;&#x3092;&#x30A8;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30D7; &#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3057;&#x3087;&#x3046;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x8CA0;&#x306E;&#x6DD8;&#x6C70;&#x3092;&#x30A8;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x624B;&#x6BB5;&#x5468;&#x56F2;&#x3001;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3001;TCR &#x30EA;&#x30D3;&#x30B8;&#x30E7;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F; TCR &#x5F0F;&#x80F8;&#x817A; egress &#x5F8C;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5229;&#x70B9;&#x3001;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3001;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x3001;TCR &#x3092;&#x7DE8;&#x96C6;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EA;&#x30D3;&#x30B8;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x5F37;&#x4F5C;&#x7528;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x518D;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x898B;&#x306A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; TCR &#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3068;&#x898B;&#x306A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x518D;&#x5F62;&#x6210;: TCR &#x7DE8;&#x96C6;&#x3068; TCR &#x30EA;&#x30D3;&#x30B8;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x826F;&#x3044;&#x3068;&#x60AA;&#x3044;&#x3002;

&#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4;&#xC758; &#xC6B0;&#xC8FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;&#xB294; T &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5;, &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;&#xB97C; &#xD544;&#xC694;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC9C4;&#xD654;, &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xBD88; &#xAC00;&#xACA9; autoaggressive T &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC131;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC704;&#xD5D8;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658; &#xC790;&#xAE30; &#xD56D; &#xC6D0; autoaggressive T &#xC140; homeostatic &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xC911;&#xB2E8;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xAD00;&#xC6A9;&#xC758; &#xB0B4;&#xC7AC; &#xB41C; &#xC704;&#xBC18;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560;. &#xBA74;&#xC5ED; &#xCCB4;&#xACC4;&#xAC00; &#xADF8; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC9C4;&#xD654; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. T&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;, thymus&#xC758; &#xAE0D;&#xC815; &#xBC0F; &#xBD80;&#xC815; &#xC120;&#xD0DD;&#xB9CC; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558; &#xAC8C; &#xAE30;&#xB2A5;, &#xC790;&#xCCB4;&#xB97C; &#xBC18;&#xC751; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xBCC0;&#xC744; &#xCC44;&#xC6B8; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Autoaggressive T &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xBCC0;&#xC73C;&#xB85C; &#xD0C8;&#xCD9C;&#xC774; &#xC911;&#xC559; &#xAD00;&#xC6A9;&#xC758; &#xC624;&#xB958; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A0; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xBC29;&#xBC95; &#xC989;, TCR &#xC218;&#xC815; &#xB610;&#xB294; thymic &#xC1A1;&#xC2E0; &#xD6C4; TCR &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC8FC;&#xBCC0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xD61C;&#xD0DD;, &#xC989;, &#xD655;&#xC7A5; &#xBC0F; TCR &#xD3B8;&#xC9D1; &#xBC0F; &#xC218;&#xC815; &#xD558; &#xC5EC; potentiated&#xB85C; T &#xC140; &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0;&#xB85C; &#xAC04;&#xC8FC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; autoaggressive TCR&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAC15;&#xD654;&#xB85C; &#xAC04;&#xC8FC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB2E4;&#xC2DC; T &#xC140; &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;: TCR &#xD3B8;&#xC9D1;&#xACFC; TCR &#xC218;&#xC815; &#xC88B;&#xC740; &#xB098;&#xC05C;.

Protecci&oacute;n contra el universo de pat&oacute;genos requiere un repertorio de c&eacute;lulas T funcional, diversos. Sin embargo, el precio que se paga por un evolucionado sistema inmune eficaz incluye el peligro potencial de generar c&eacute;lulas autoaggressive T. Enfermedades autoinmunes como resultado de incumplimiento inherente de la tolerancia a uno mismo-ant&iacute;genos llevando a la interrupci&oacute;n de la reglamentaci&oacute;n a autoaggressive equilibrio homeost&aacute;tico de la c&eacute;lula T. El sistema inmune ha desarrollado mecanismos para controlar los procesos. Para las c&eacute;lulas T, selecci&oacute;n positiva y negativa en el timo asegura que solamente non-self-reactivas, completamente funcionales de las c&eacute;lulas T poblar&aacute;n la periferia. Fracaso de esta tolerancia central dar&iacute;a lugar a c&eacute;lulas autoaggressive T escapando en la periferia. Sin embargo, otros medios de escapar a nuestra selecci&oacute;n negativa pueden ocurrir en la periferia, es decir, revisi&oacute;n de TCR, o la alteraci&oacute;n de la expresi&oacute;n de TCR despu&eacute;s salida t&iacute;mico. Aqu&iacute; se consideran los beneficios potenciales, es decir, expansi&oacute;n y remodelar el repertorio de c&eacute;lulas T como potenciada por el TCR edici&oacute;n y revisi&oacute;n. Adem&aacute;s, se considera la posibilidad de desarrollar autoaggressive TCR y as&iacute; mejorar la autoinmunidad.

Remodelar el repertorio de c&eacute;lulas T: TCR edici&oacute;n y revisi&oacute;n de la TCR para bien y para mal.

&#x4EBA;&#x7C7B; T1D &#x80F0;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x5305;&#x542B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; autoantigen &#x53CD;&#x5E94;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5468;&#x8FB9;&#x8FD9;&#x79CD; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x8BC1;&#x660E;&#x5F88;&#x96BE;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x72EC;&#x7279;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B50;&#x96C6;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; CD4(lo) &#x548C; CD40 &#x8868;&#x8FBE; &#xFF08;T(CD40)) &#x5927;&#x5927;&#x6269;&#x5927;&#x4E86;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x7684; T1D&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x63A7;&#x5236;&#x6216; T2D &#x79D1;&#x76EE;&#x4E2D;&#x3002;HLA DR3&#x3001; DR4 &#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x88AB;&#x89C6;&#x4E3A;&#x9AD8;&#x98CE;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E3A; T1D &#x548C; T(CD40) &#x6269;&#x5C55;&#x53D1;&#x751F;&#x5728; T1D &#x79D1;&#x76EE;&#x6267;&#x884C; HLA DR3 &#x6216; DR4 &#x5355;&#x500D;&#x578B;&#xFF0C;&#x4F46; T1D &#x81E3;&#x6C11;&#x4E0D;&#x5E26; DR3 &#x6216; DR4 &#x5355;&#x500D;&#x578B;&#x4ECD;&#x6709;&#x6269;&#x5927;&#x7684; T(CD40) &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x767E;&#x5206;&#x6BD4;&#x3002;&#x975E;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x7684;&#x79D1;&#x76EE;&#xFF0C;&#x5373;&#x4F7F;&#x662F; DR3(+) &#x548C; DR4(+)&#xFF0C;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x63D0;&#x5347;&#x7684;&#x767E;&#x5206;&#x6BD4;&#x7684; T(CD40) &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;T1D T(CD40) &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x6267;&#x884C;&#x5185;&#x5B58;&#x8868;&#x578B;&#x548C;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x90A3;&#x4E9B;&#x904D;&#x5E03;&#x5F53;&#x66B4;&#x9732;&#x5728;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x81EA;&#x6211;&#x6297;&#x539F;&#x3002;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x5185;&#x5B58; T(CD40) &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE; CXCR3 &#x4E0E; CD40(-) &#x8BB0;&#x5FC6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;T1D &#x76F8;&#x6BD4;&#x63A7;&#x5236;&#x79D1;&#x76EE;&#x4E2D;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x6269;&#x5927;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6570;&#x5B57;&#x3002;&#x5982;&#x679C;&#x53EA;&#x6BD4;&#x8F83;&#x603B; CD4(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x770B;&#x5230; CXCR3 &#x6CA1;&#x6709;&#x5DEE;&#x522B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;T(CD40) &#x7EC6;&#x80DE;&#x4EA7;&#x751F; Th1&#xFF0C;&#x708E;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x3002;&#x5728;&#x5065;&#x5EB7;&#x7684;&#x63A7;&#x4EF6;&#x4E2D;&#xFF0C;T(CD40) &#x7EC6;&#x80DE;&#x540C;&#x6837;&#x5177;&#x6709; Th1 &#x548C; Th2 &#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x3002;

&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E3A; CD4loCD40 + T &#x7EC6;&#x80DE; (TCD40) &#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x72EC;&#x7279; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B50;&#x96C6;&#x3002;

Human T1D pancreatic lymph nodes contain diabetes-autoantigen responsive T cells but identification of such T cells in the periphery has proven difficult. Here we describe a unique T cell subset defined by CD4(lo) and CD40 expression (T(CD40)) that is significantly expanded in peripheral blood of T1D but not control or T2D subjects. The HLA-DR3 and DR4 alleles are considered high risk factors for T1D and T(CD40) expansion occurs in T1D subjects carrying HLA DR3 or DR4 haplotypes but, T1D subjects who do not carry either DR3 or DR4 haplotypes still have an expanded percentage of T(CD40) cells. Non-autoimmune subjects, even DR3(+) and DR4(+), do not have elevated percentages of T(CD40) cells. The majority of T(CD40) cells in T1D carry a memory phenotype and a portion of those proliferates when exposed to diabetes-associated self-antigens. A greater number of memory T(CD40) cells express CXCR3 when compared to CD40(-) memory cells and that number is significantly expanded in T1D compared to control subjects. If only total CD4(+) T cells are compared no difference in CXCR3 is seen. Furthermore, T(CD40) cells produce a Th1, pro-inflammatory cytokine profile. In healthy controls, T(CD40) cells have equally Th1 and Th2 profiles.

A unique T cell subset described as CD4loCD40+ T cells (TCD40) in human type 1 diabetes.

Ganglions pancr&eacute;atiques humaines T1D contiennent des cellules T sensibles de diab&egrave;te-autoantig&egrave;nes mais l&#39;identification de ces cellules de T dans la p&eacute;riph&eacute;rie s&#39;av&egrave;re difficile. Nous d&eacute;crivons ici un sous-ensemble des lymphocytes T unique d&eacute;fini par l&#39;expression CD4(lo) et CD40 (T(CD40)) qui est consid&eacute;rablement &eacute;largi dans le sang p&eacute;riph&eacute;rique des sujets T1D mais pas de contr&ocirc;le ou T2D. Le HLA-DR3 et DR4 all&egrave;les sont consid&eacute;r&eacute;s comme des facteurs de risque &eacute;lev&eacute;s pour T1D et T(CD40) expansion se produit chez les sujets T1D transportant des haplotypes HLA DR3 ou HLA-DR4 mais T1D les sujets qui n&#39;ont pas d&#39;haplotypes DR3 ou HLA-DR4 ont toujours un pourcentage &eacute;largi des cellules T(CD40). Les sujets non-auto-immunes, m&ecirc;me DR3(+) et DR4(+), n&#39;ont pas des pourcentages &eacute;lev&eacute;s de cellules T(CD40). La majorit&eacute; des cellules T(CD40) en T1D portent un ph&eacute;notype de m&eacute;moire et une partie de ceux qui prolif&egrave;re lorsqu&#39;ils sont expos&eacute;s aux auto-antig&egrave;nes associ&eacute;s au diab&egrave;te. Un plus grand nombre de cellules de m&eacute;moire T(CD40) express CXCR3 par rapport aux cellules de m&eacute;moire CD40(-) et ce chiffre est consid&eacute;rablement &eacute;largi T1D par rapport aux sujets t&eacute;moins. Si seulement on a compar&eacute; les cellules T CD4 + totales aucune diff&eacute;rence dans CXCR3 est observ&eacute;e. En outre, les cellules T(CD40) produisent un Th1, profil des cytokines pro-inflammatoires. Chez les t&eacute;moins sains, les cellules T(CD40) ont &eacute;galement profils Th1 et Th2.

Un sous-ensemble unique de lymphocytes T d&eacute;crit comme des cellules de T CD4loCD40 + (TCD40) dans le diab&egrave;te de type humain 1.

Menschliche T1D Pankreas Lymphknoten enthalten Diabetes-Autoantigen reagierende T Zellen aber Identifizierung solcher T-Zellen in der Peripherie hat schwierig erwiesen. Hier beschreiben wir eine einzigartige T-Zell-Untergruppe definiert durch CD4(lo) und CD40 Ausdruck (T(CD40)), die im peripheren Blut von T1D aber keine Kontrolle oder T2D Themen deutlich erweitert wird. Die HLA-DR3 und DR4 Allele gelten als Risikofaktoren f&uuml;r T1D und T(CD40) Erweiterung erfolgt bei T1D Probanden mit HLA DR3 oder DR4-Haplotypen, aber T1D-Themen, die nicht entweder DR3 oder DR4 Haplotypen verrichten haben noch eine erweiterte Prozentsatz der T(CD40) Zellen. Non-Autoimmun Themen, sogar DR3(+) und DR4(+), haben keinen erh&ouml;hten Anteil der T(CD40) Zellen. Die Mehrheit der T(CD40) Zellen in T1D tragen einen Speicher-Ph&auml;notyp und ein Teil jener wuchert, wenn Diabetes-assoziierten selbst-Antigenen ausgesetzt. Eine gr&ouml;&szlig;ere Anzahl von Speicherzellen T(CD40) express CXCR3 im Vergleich zu CD40(-)-Speicherzellen und diese Zahl ist in T1D im Vergleich zu Kontrollpersonen signifikant erweitert. Wenn nur insgesamt CD4(+) T-Zellen verglichen werden ist kein Unterschied in der CXCR3 gesehen. T(CD40) Zellen produzieren dar&uuml;ber hinaus einen Th1, Pro-inflammatorische Cytokine Profil. In gesunden Kontrollgruppen sind T(CD40) Zellen gleicherma&szlig;en Th1 und Th2-Profile.

Eine einzigartige T-Zell-Untergruppe als CD4loCD40 + T-Zellen (TCD40) in menschlichen Typ 1 Diabetes beschrieben.

Linfonodi pancreatici umani T1D contengono cellule T reattive diabete-autoantigen ma identificazione di tali cellule T in periferia ha dimostrato difficile. Qui descriviamo un sottoinsieme di cellule T unico definito dall&#39;espressione CD4(lo) e CD40 (T(CD40)) che &egrave; notevolmente espansa nel sangue periferico di soggetti T1D ma non controllo o T2D. L&#39;HLA-DR3 e DR4 alleli sono considerati fattori di rischio elevati per T1D e T(CD40) espansione si verifica in soggetti di T1D portando gli aplotipi HLA DR3 o DR4 ma, T1D soggetti che non portano gli aplotipi DR3 o DR4 ancora una percentuale espansa di cellule T(CD40). Soggetti non-autoimmune, anche DR3(+) e DR4(+), non hanno elevate percentuali di cellule T(CD40). La maggior parte delle cellule T(CD40) in T1D trasportare un fenotipo di memoria e una parte di quelli prolifera quando esposto agli auto-antigeni associati al diabete. Un numero maggiore di cellule di T(CD40) memoria esprimono CXCR3 rispetto alle cellule di memoria CD40(-) e quel numero &egrave; notevolmente espansa nel T1D rispetto ai soggetti di controllo. Se solo sono rispetto totale delle cellule T CD4(+) non &egrave; visto alcuna differenza nel CXCR3. Inoltre, T(CD40) cellule producono un Th1, il profilo delle citochine pro-infiammatorie. Nei controlli sani, T(CD40) le cellule hanno ugualmente profili Th1 e Th2.

Un sottoinsieme di cellule T unico descritto come cellule T CD4loCD40 + (TCD40) nel diabete di tipo umano 1.

&#x4EBA;&#x9593; T1D &#x81B5;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5916;&#x5468;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x304C;&#x56F0;&#x96E3;&#x8A3C;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F; CD4(lo) &#x3068; CD40 &#x8868;&#x73FE; (&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3084;&#x30C0;&#x30B0;&#x30E9;&#x30B9; T2D &#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F; T1D &#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x306E;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x3067;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x5927;&#x5E45;&#x306B; T(CD40))&#x3002; &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4E00;&#x610F;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HLA DR3 &#x3084; DR4 &#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9AD8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x8981;&#x56E0;&#x306E; T1D &#x3068;&#x898B;&#x306A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3068; T(CD40) &#x62E1;&#x5F35; HLA DR3 &#x307E;&#x305F;&#x306F; DR4 &#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x904B;&#x3076; T1D &#x306E;&#x79D1;&#x76EE;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;DR3 &#x307E;&#x305F;&#x306F; DR4 &#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093; T1D &#x306E;&#x79D1;&#x76EE;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x3001;T(CD40) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x5272;&#x5408;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x975E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x79D1;&#x76EE;&#x3082;&#x3001;DR3(+) &#x3084; DR4(+)&#x3001;T(CD40) &#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x9AD8;&#x67B6;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x8868;&#x73FE;&#x578B; T(CD40) &#x7D30;&#x80DE; T1D &#x306E;&#x5927;&#x534A;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x95A2;&#x9023;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x9732;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x3092;&#x5897;&#x6B96;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD40(-) &#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306E; CXCR3 &#x30E1;&#x30E2;&#x30EA; T(CD40) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x6570;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x79D1;&#x76EE;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066; T1D &#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x6570;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x62E1;&#x5927;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5408;&#x8A08; CD4(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x306E;&#x307F; CXCR3 &#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306F;&#x898B;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;T(CD40) &#x7D30;&#x80DE;&#x306F; th1 &#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5065;&#x5EB7;&#x7684;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;T(CD40) &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x5747;&#x7B49;&#x306B; Th1 &#x3068; Th2 &#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D2;&#x30C8; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; CD4loCD40 + T &#x7D30;&#x80DE; (TCD40) &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4E00;&#x610F;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3002;

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; T1D &#xCDCC; &#xC7A5; &#xB9BC;&#xD504;&#xC808; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; autoantigen &#xBC18;&#xC751; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC8FC;&#xBCC0;&#xC5D0; T &#xC138;&#xD3EC; &#xB4F1;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC774; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6B4; &#xC785;&#xC99D; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC815;&#xC758;&#xD55C; CD4(lo) CD40 &#xC2DD; (T(CD40)) T1D &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xB610;&#xB294; T2D &#xACFC;&#xBAA9;&#xC758; &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD655;&#xB300; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; T &#xC140; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569; &#xC124;&#xBA85;. HLA dr3&#xC640; DR4 &#xB300;&#xB9BD; t1d&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB192;&#xC740; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xAC04;&#xC8FC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; T(CD40) &#xD655;&#xC7A5; HLA DR3 &#xB610;&#xB294; DR4 haplotypes &#xB4E4;&#xACE0; T1D &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;, T1D &#xACFC;&#xBAA9; DR3 &#xB610;&#xB294; DR4 haplotypes &#xC6B4;&#xBC18; &#xD558;&#xC9C0; &#xB204;&#xAC00; &#xC544;&#xC9C1; T(CD40) &#xC140;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xBE44;&#xC728;. &#xBE44; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC8FC;&#xC81C;, &#xC2EC;&#xC9C0;&#xC5B4; DR3(+)&#xC640; DR4(+), T(CD40) &#xC140;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xBC31;&#xBD84;&#xC728;&#xC744; &#xAC16;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. T1d&#xC5D0;&#xC11C; T(CD40) &#xC140;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xD615; &#xD558; &#xACE0; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xC790;&#xAC00; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB418; &#xBA74; &#xADF8; &#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xD655;&#xC0B0;. &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xC218;&#xC758; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; T(CD40) &#xC140; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; CXCR3 CD40(-) &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC140;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xACE0; &#xADF8; &#xBC88;&#xD638; T1D &#xC81C;&#xC5B4; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xD655;&#xC7A5; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD1D; CD4(+) T &#xC140;&#xC744; &#xBE44;&#xAD50; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; cxcr3&#xC5D0; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC778;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, T(CD40) &#xC138;&#xD3EC; Th1, &#xD504;&#xB85C;-&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokine &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0;&#xC11C; T(CD40) &#xC138;&#xD3EC; Th1 &#xBC0F; Th2 &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC744; &#xB3D9;&#xC77C; &#xD558; &#xAC8C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;.

&#xACE0;&#xC720; T &#xC140; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD0C0;&#xC785;-1 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; CD4loCD40 + T &#xC138;&#xD3EC; (TCD40)&#xC73C;&#xB85C; &#xC124;&#xBA85;.

Ganglios pancre&aacute;ticos humanos de T1D contienen c&eacute;lulas T sensibles de diabetes-autoantigen pero identificaci&oacute;n de tales c&eacute;lulas T en la periferia ha sido dif&iacute;cil. Aqu&iacute; describimos un subconjunto de la &uacute;nica c&eacute;lula T definido por la expresi&oacute;n de CD4(lo) y CD40 (T(CD40)) que se expande significativamente en sangre perif&eacute;rica de temas T1D pero no control o T2D. El HLA-DR3 y DR4 alelos son considerados factores de alto riesgo para T1D y T(CD40) expansi&oacute;n ocurre en temas de T1D llevar haplotipos HLA DR3 o DR4 pero T1D temas que no porten haplotipos DR3 o DR4 todav&iacute;a tienen un mayor porcentaje de c&eacute;lulas T(CD40). Sujetos no-autoinmunes, incluso DR3(+) y DR4(+), no tienen elevados porcentajes de c&eacute;lulas T(CD40). La mayor&iacute;a de las c&eacute;lulas T(CD40) en T1D lleva un fenotipo de memoria y una porci&oacute;n de los prolifera cuando se exponen a uno mismo-ant&iacute;genos asociados a diabetes. Un mayor n&uacute;mero de c&eacute;lulas de memoria T(CD40) express CXCR3 en comparaci&oacute;n con las c&eacute;lulas de la memoria CD40(-) y ese n&uacute;mero se ampl&iacute;a significativamente en T1D en comparaci&oacute;n con sujetos de control. Si s&oacute;lo se comparan las c&eacute;lulas de T de CD4 totales se observ&oacute; ninguna diferencia en CXCR3. Adem&aacute;s, las c&eacute;lulas T(CD40) producen un Th1, perfil de citoquinas proinflamatorias. En controles sanos, T(CD40) c&eacute;lulas tienen igualmente perfiles Th1 y Th2.

Un subconjunto de la &uacute;nica c&eacute;lula T calific&oacute; de c&eacute;lulas T CD4loCD40 + (TCD40) en la diabetes de tipo 1 humano.

&#x4E86;&#x89E3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4F1F;&#x5927;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x514D;&#x75AB;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x548C;&#x8FDB;&#x5C55;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5173;&#x7814;&#x7A76;&#x4EBA;&#x5458;&#x7ED9;&#x4E88;&#x8BCA;&#x65AD;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x5E72;&#x9884;&#x7684;&#x673A;&#x4F1A;&#x3002;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EEA;&#x591A;&#x53C2;&#x6570;&#x6D41;&#x52A8;&#x68C0;&#x6D4B;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5206;&#x6CCC;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x652F;&#x6301;&#x9274;&#x5B9A;&#x3002;&#x57FA;&#x4E8E;&#x7EB3;&#x7C73;&#x78C1;&#x73E0;&#x6280;&#x672F;&#x68C0;&#x6D4B;&#x63D0;&#x4F9B;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x4E0D;&#x65AD;&#x589E;&#x957F;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x6D4B;&#x91CF;&#x6570;&#x5B57;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6280;&#x672F;&#x8981;&#x6C42;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x6280;&#x672F;&#xFF0C;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x63D0;&#x53D6;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x4FE1;&#x606F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BF4;&#x660E;&#x5206;&#x6790;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x6D41;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x63ED;&#x793A;&#x91CD;&#x5927;&#x6539;&#x5EFA; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; (T1D) &#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x529B;&#x91CF;&#x3002;&#x6B64;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x6D41;&#x5305;&#x542B;&#x4EBA;&#x53E3;&#x5C42;&#x9762;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x5176;&#x6B21;&#x662F;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x5982;&#x5206;&#x5C42;&#x6216;&#x6B63;&#x5E38;&#x5316;&#xFF0C;&#x6570;&#x636E;&#x8F6C;&#x6362;&#x5E76;&#x8FD4;&#x56DE;&#x5230;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x5728; T1D &#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x88AB;&#x8861;&#x91CF;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x73E0;&#x6570;&#x7EC4;&#x3002;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x764C;&#x75C7;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x67D3;&#x8272;&#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x5BF9;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x4ECE;&#x6BCF;&#x4E00;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x6458;&#x8981;&#x88AB;&#x52A0;&#x8F7D;&#x5230;&#x5173;&#x7CFB;&#x6570;&#x636E;&#x5E93;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x76F8;&#x5173;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7684;&#x5143;&#x6570;&#x636E;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x53C2;&#x6570;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x81EA;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; Java &#x8F6F;&#x4EF6;&#x751F;&#x6210;&#x4E86;&#x89C6;&#x89C9;&#x548C;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x5728; T1D &#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5206;&#x5C42;&#x7684;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x57FA;&#x4E8E;&#x9759;&#x6001;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x7531;&#x6B64;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x7EC4;&#x7FA4;&#x8868;&#x660E; IL-10&#x3001; &#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1 &beta;&#x3001; IL-8 &#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; beta poststimulation &#x751F;&#x4EA7;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x4E0A;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x764C;&#x75C7;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x540C;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x6240;&#x9700;&#x6570;&#x636E;&#x89C4;&#x8303;&#x5316;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x652F;&#x6301;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x6BD4;&#x8F83;&#x3002;&#x4E00;&#x65E6;&#x5F52;&#x4E00;&#x5316;&#xFF0C;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A; CD4 + &#x548C; CD8 + T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x6297;&#x539F; (TAAs) &#x4E0E;&#x4F20;&#x67D3;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4;&#x548C; CD8 + T &#x7EC6;&#x80DE; IL-2 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x4E0A;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#x523A;&#x6FC0;&#x65F6;&#x7684;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma; &#x8868;&#x8FBE;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x4E0A;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x964D;&#x4F4E;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x672C;&#x6587;&#x6240;&#x8FF0;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x6D41;&#x4EA7;&#x751F;&#x4E86;&#x672C;&#x6765; unapparent &#x7684;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x652F;&#x6301;&#x548C;&#x751F;&#x7269;&#x6709;&#x5173;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

&#x8C03;&#x67E5;&#x56E0;&#x5B50;&#x5206;&#x6790;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x6D41;&#x3002;

Understanding cytokine profiles of disease states has provided researchers with great insight into immunologic signaling associated with disease onset and progression, affording opportunities for advancement in diagnostics and therapeutic intervention. Multiparameter flow cytometric assays support identification of specific cytokine secreting subpopulations. Bead-based assays provide simultaneous measurement for the production of ever-growing numbers of cytokines. These technologies demand appropriate analytical techniques to extract relevant information efficiently. We illustrate the power of an analytical workflow to reveal significant alterations in T-cell cytokine expression patterns in type 1 diabetes (T1D) and breast cancer. This workflow consists of population-level analysis, followed by donor-level analysis, data transformation such as stratification or normalization, and a return to population-level analysis. In the T1D study, T-cell cytokine production was measured with a cytokine bead array. In the breast cancer study, intracellular cytokine staining measured T cell responses to stimulation with a variety of antigens. Summary statistics from each study were loaded into a relational database, together with associated experimental metadata and clinical parameters. Visual and statistical results were generated with custom Java software. In the T1D study, donor-level analysis led to the stratification of donors based on unstimulated cytokine expression. The resulting cohorts showed statistically significant differences in poststimulation production of IL-10, IL-1 beta, IL-8, and TNF beta. In the breast cancer study, the differing magnitude of cytokine responses required data normalization to support statistical comparisons. Once normalized, data showed a statistically significant decrease in the expression of IFN gamma on CD4+ and CD8+ T cells when stimulated with tumor-associated antigens (TAAs) when compared with an infectious disease antigen stimulus, and a statistically significant increase in expression of IL-2 on CD8+ T cells. In conclusion, the analytical workflow described herein yielded statistically supported and biologically relevant findings that were otherwise unapparent.

An analytical workflow for investigating cytokine profiles.

Comprendre les profils de cytokine d&#39;&eacute;tats pathologiques a fourni des chercheurs avec grande perspicacit&eacute; dans la signalisation immunologiques li&eacute;s &agrave; l&#39;apparition de la maladie et la progression, offrant des possibilit&eacute;s d&#39;avancement dans le diagnostic et l&#39;intervention th&eacute;rapeutique. Cytom&eacute;trie en flux multiparam&eacute;trique assays soutien identification de cytokines sp&eacute;cifiques s&eacute;cr&eacute;tant des sous-populations. Analyses perle fournissent une mesure simultan&eacute;e pour la production de croissant nombre de cytokines. Ces technologies exigent des techniques analytiques appropri&eacute;s pour extraire efficacement les informations pertinentes. Nous illustrons la puissance d&#39;un flux de travail analytique pour r&eacute;v&eacute;ler des changements significatifs dans les mod&egrave;les d&#39;expression de cytokines lymphocytes dans le diab&egrave;te de type 1 (T1D) et de cancer du sein. Ce flux de travail se compose d&#39;analyse au niveau de la population, suivie d&#39;analyse au niveau du donneur, transformation de donn&eacute;es tels que la stratification ou de normalisation et un retour &agrave; l&#39;analyse au niveau de la population. Dans l&#39;&eacute;tude T1D, production de cytokines des cellules T a &eacute;t&eacute; mesur&eacute;e avec un tableau de perle de cytokine. Dans l&#39;&eacute;tude du cancer du sein, coloration intracellular cytokine mesur&eacute;e r&eacute;ponses &agrave; la stimulation avec une vari&eacute;t&eacute; d&#39;antig&egrave;nes des cellules T. Statistiques sommaires de chaque &eacute;tude &eacute;taient charg&eacute;s dans une base de donn&eacute;es relationnelle, ainsi que des m&eacute;tadonn&eacute;es exp&eacute;rimentales associ&eacute;es et les param&egrave;tres cliniques. Les r&eacute;sultats visuels et statistiques ont &eacute;t&eacute; g&eacute;n&eacute;r&eacute;s avec le logiciel Java personnalis&eacute;. Dans l&#39;&eacute;tude T1D, donneur-niveau analyse conduit &agrave; la stratification des donateurs fond&eacute;e sur l&#39;expression des cytokines non stimul&eacute;s. Les cohortes qui en r&eacute;sultent ont montr&eacute; des diff&eacute;rences statistiquement significatives dans la production d&#39;IL-10, il-1 b&ecirc;ta, IL-8 et TNF b&ecirc;ta post-stimulation. Dans l&#39;&eacute;tude du cancer du sein, l&#39;ampleur diff&eacute;rente des cytokines requis de normalisation de donn&eacute;es &agrave; l&#39;appui des comparaisons statistiques. Une fois normalis&eacute;e, les donn&eacute;es montrent une diminution statistiquement significative de l&#39;expression de l&#39;interf&eacute;ron gamma sur les cellules T CD4 + et CD8 + lorsqu&#39;elles sont stimul&eacute;es par les antig&egrave;nes associ&eacute;s aux tumeurs (AVA) en comparaison avec un stimulus d&#39;antig&egrave;ne de maladie infectieuse et une augmentation statistiquement significative de l&#39;expression d&#39;il-2 sur les cellules T CD8 +. En conclusion, le flux de travail analytique d&eacute;crit ci-apr&egrave;s ont donn&eacute; des r&eacute;sultats statistiquement pris en charge et biologiquement pertinentes qui &eacute;taient par ailleurs inapparente.

Un flux de travail analytique pour enqu&ecirc;ter sur les profils de cytokine.

Cytokine Profile von Krankheitzust&auml;nden Verst&auml;ndnis hat Forscher mit tiefen Einblick in die immunologische Signalisierung Krankheit Beginn und Fortschreiten, zugeordnet mit Aufstiegschancen in Diagnostik und therapeutische Intervention zur Verf&uuml;gung gestellt. Multiparameter flie&szlig;en Cytometric Proben Unterst&uuml;tzung Identifizierung von spezifischen Cytokine Absonderung Subpopulationen. Perlen-basierte Assays bieten gleichzeitigen Messung zur Herstellung von zunehmenden Zahlen von Zytokinen. Diese Technologien erfordern geeignete analytische Techniken um relevanten Informationen effizient zu extrahieren. Wir veranschaulichen die Macht eines analytischen Workflows zu offenbaren erhebliche &Auml;nderungen in T-Zelle Cytokine Ausdrucksmuster bei Typ 1 Diabetes (T1D) und Brustkrebs. Dieser Workflow besteht aus Bev&ouml;lkerungsebene Analyse, gefolgt von Farbbands Analyse, Datentransformation z. B. Schichtung oder Normalisierung, und eine R&uuml;ckkehr zur Populationsgr&ouml;&szlig;e Analyse. In der Studie T1D wurde T-Zell-Zytokin-Produktion mit einem Zytokin-Perlen-Array gemessen. Intrazellul&auml;re Cytokine F&auml;rbung gemessen in der Brust-Krebs-Studie T-Zell-Antworten auf Stimulation mit einer Vielzahl von Antigenen. Zusammenfassende Statistiken aus jeder Studie wurden in einer relationalen Datenbank zusammen mit zugeh&ouml;rigen Metadaten der experimentellen und klinischen Parametern geladen. Visuelle und statistische Ergebnisse wurden mit benutzerdefinierten Java-Software generiert. In der Studie T1D Farbbands Analyse zu der Schichtung der Spender, die auf der Grundlage ab Cytokine Ausdruck gef&uuml;hrt. Die resultierenden Kohorten zeigte statistisch signifikante Unterschiede in der poststimulation Produktion von IL-10, IL-1 Beta, IL-8 und TNF-Beta. In der Brust-Krebs-Studie ben&ouml;tigt das unterschiedliche Ausma&szlig; der Cytokine Antworten Datennormalisierung statistische Vergleiche zu unterst&uuml;tzen. Sobald normalisiert, zeigten Daten eine statistisch signifikante Abnahme in der Auspr&auml;gung der IFN-Gamma auf CD4 + und CD8 + T-Zellen, wenn mit Tumor-assoziierte Antigene (TAAs) im Vergleich mit einem ansteckenden Krankheit-Antigen-Reiz und eine statistisch signifikante Zunahme der Expression von Il CD8 + T-Zellen stimuliert. Zusammenfassend ergab des analytischen Workflows, die hierin beschriebenen statistisch unterst&uuml;tzten und biologisch relevanten Erkenntnisse, die sonst unscheinbar waren.

Eine analytische Workflow f&uuml;r die Untersuchung von Cytokine Profile.

Comprendere i profili di cytokine di stati di malattia ha fornito i ricercatori con grande intuizione di segnalazione immunologici associati con l&#39;esordio della malattia e la progressione, offrendo occasioni per l&#39;avanzamento in diagnostica e intervento terapeutico. Multiparametrico flusso cytometric dosaggi supporto identificazione di specifiche citochine che secernono sottopopolazioni. Perlina-based assays fornire misura simultanea per la produzione del crescente numero di citochine. Queste tecnologie richiedono tecniche analitiche appropriate per estrarre informazioni pertinenti in modo efficiente. Illustriamo la potenza di un flusso di lavoro analitico di rivelare alterazioni significative dei modelli di espressione di citochine delle cellule T nel diabete di tipo 1 (T1D) e il cancro al seno. Questo flusso di lavoro &egrave; costituito da analisi del livello di popolazione, seguita da donatore-livello di analisi, trasformazione dei dati come stratificazione o normalizzazione e un ritorno all&#39;analisi del livello di popolazione. Lo studio di T1D, produzione di citochine delle cellule T &egrave; stato misurato con una matrice di perlina di cytokine. Nello studio di cancro al seno, cytokine intracellulare colorazione misurato le risposte delle cellule T alla stimolazione con una variet&agrave; di antigeni. Statistiche di riepilogo da ogni studio sono state caricate in un database relazionale, insieme ai metadati associati sperimentali e parametri clinici. Risultati visivi e statistici sono stati generati con software Java personalizzato. Nello studio di T1D, donatore-livello di analisi ha portato alla stratificazione dei donatori basato sull&#39;espressione delle citochine sia. Le coorti risultante ha mostrato differenze statisticamente significative in poststimulation produzione di IL-10, il-1 beta, IL-8 e TNF beta. Nello studio di cancro al seno, la grandezza differente di cytokine risposte necessaria normalizzazione dei dati per supportare i confronti statistici. Una volta normalizzati, i dati hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa nell&#39;espressione di IFN gamma sulle cellule CD4 + e CD8 + T quando stimolato con antigeni tumore-associati (TAA) se confrontato con uno stimolo di antigene di malattie infettive e un aumento statisticamente significativo nell&#39;espressione del IL-2 su cellule T CD8 +. In conclusione, il flusso di lavoro analitico descritto nel presente documento ha reso statisticamente supportati e biologicamente rilevanti scoperte che altrimenti erano assenti.

Un flusso di lavoro analitico per investigare i profili di cytokine.

&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8A3A;&#x65AD;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x4ECB;&#x5165;&#x306E;&#x6607;&#x9032;&#x306E;&#x6A5F;&#x4F1A;&#x3092; affording &#x7814;&#x7A76;&#x8005;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3068;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x5049;&#x5927;&#x306A;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30EB;&#x30C1;&#x30D1;&#x30E9; &#x30D5;&#x30ED;&#x30FC; &#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x8B58;&#x5225;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x30B5;&#x30D6;&#x30DD;&#x30D4;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D3;&#x30FC;&#x30C9;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F;&#x8A66;&#x91D1;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x7D9A;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x756A;&#x53F7;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C6;&#x30AF;&#x30CE;&#x30ED;&#x30B8;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x62BD;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x5206;&#x6790;&#x6280;&#x8853;&#x3092;&#x9700;&#x8981;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; (T1D) &#x3067;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x4E73;&#x623F;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x3092;&#x89E3;&#x6790;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x306E;&#x30D1;&#x30EF;&#x30FC;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x6210;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4EBA;&#x53E3;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3001;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC; &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3001;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x6210;&#x5C64;&#x3084;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;&#x306A;&#x3069;&#x304C;&#x7D9A;&#x304D;&#x3001;&#x4EBA;&#x53E3;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x623B;&#x308B;&#x3002;T1D &#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3; &#x30D3;&#x30FC;&#x30BA; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E73;&#x623F;&#x304C;&#x3093;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6C5A;&#x640D;&#x6297;&#x539F;&#x306E;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; T &#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8981;&#x7D04;&#x7D71;&#x8A08;&#x91CF;&#x5404;&#x7814;&#x7A76;&#x304B;&#x3089;&#x95A2;&#x9023;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30E1;&#x30BF;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x306E;&#x30EA;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CA;&#x30EB; &#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306B;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8996;&#x899A;&#x3068;&#x7D71;&#x8A08;&#x7D50;&#x679C;&#x30AB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30E0; Java &#x30BD;&#x30D5;&#x30C8;&#x30A6;&#x30A7;&#x30A2;&#x3067;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;T1D &#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x30C9;&#x30CA;&#x30FC; &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x5206;&#x6790;&#x7121;&#x523A;&#x6FC0;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5F0F;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E;&#x6210;&#x5C64;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x30B3;&#x30DB;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E; IL-10&#x3001;IL-1 &beta;, IL-8 &#x304A;&#x3088;&#x3073; TNF &#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7248;&#x306E; poststimulation &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3067;&#x6709;&#x610F;&#x5DEE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E73;&#x623F;&#x304C;&#x3093;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x7D71;&#x8A08;&#x4E0A;&#x306E;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3002;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x95A2;&#x9023;&#x6297;&#x539F; (&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x523A;&#x6FC0;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3068; TAAs) &#x3068; IL-2 cd8 T &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x7D71;&#x8A08;&#x7684;&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306E; cd 4 + &#x304A;&#x3088;&#x3073; cd 8 + T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E; IFN &gamma; &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x7D71;&#x8A08;&#x7684;&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x8A18;&#x8F09;&#x5206;&#x6790;&#x306E;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x5916;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D71;&#x8A08;&#x7684;&#x306B;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3001;&#x5206;&#x6790;&#x306E;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x3002;

&#xC9C8;&#xBCD1; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC758; cytokine &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xC774;&#xD574; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xBC0F; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xAC1C;&#xC785;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC804;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xAE30;&#xD68C;&#xB97C; affording &#xB0B4;&#xBD84;&#xBE44;&#xD559; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xBC0F; &#xC9C4;&#xD589;, &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xD070; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC790;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. Multiparameter &#xD750;&#xB984; cytometric &#xBD84;&#xC11D; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD2B9;&#xC815; cytokine &#xC740;&#xB2C9; &#xC9D1;&#xB2E8;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8;. &#xBE44;&#xB4DC; &#xAE30;&#xBC18; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC81C;&#xACF5; &#xC801; &#xC131;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xCE21;&#xC815; cytokines&#xC758; &#xC22B;&#xC790;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAE30;&#xC220; &#xAD00;&#xB828; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD94;&#xCD9C; &#xD558;&#xB294; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xBD84;&#xC11D; &#xAE30;&#xBC95;&#xC744; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xD0C0;&#xC785;-1 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; (T1D)&#xC5D0;&#xC11C; T &#xC138;&#xD3EC; cytokine &#xC2DD; &#xD328;&#xD134;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC744; &#xBD84;&#xC11D; &#xC6CC;&#xD06C;&#xD50C;&#xB85C;&#xC758; &#xD798;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC6CC;&#xD06C;&#xD50C;&#xB85C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xC218;&#xC900; &#xBD84;&#xC11D;, &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBCC0;&#xD658; &#xACC4;&#xCE35; &#xB610;&#xB294; &#xC815;&#xADDC;&#xD654;, &#xB4F1; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xC778;&#xAD6C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB418;&#xC5B4; &#xC778;&#xAD6C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xBC18;&#xD658; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. T1D &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; T &#xC138;&#xD3EC; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; cytokine &#xBE44;&#xB4DC; &#xBC30;&#xC5F4;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8; &#xCE21;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5; &#xCE21;&#xC815; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; cytokine &#xC5BC;&#xB8E9;. &#xAC01; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC694;&#xC57D; &#xD1B5;&#xACC4; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBA54;&#xD0C0; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBC0F; &#xC784;&#xC0C1; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; &#xAD00;&#xACC4;&#xD615; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xB85C; &#xB85C;&#xB4DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xAC01; &#xBC0F; &#xD1B5;&#xACC4; &#xACB0;&#xACFC; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC790; &#xC9C0;&#xC815; &#xC790;&#xBC14; &#xC18C;&#xD504;&#xD2B8;&#xC6E8;&#xC5B4;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C;. T1D &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xC218;&#xC900; &#xBD84;&#xC11D; unstimulated cytokine &#xC2DD;&#xC744; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790;&#xC758; &#xACC4;&#xCE35;&#xC744; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8; &#xACB0;&#xACFC; &#xB3D9;&#xB8CC; IL-10, &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774; &#xBCA0;&#xD0C0;, IL-8 &#xBC0F; TNF &#xBCA0;&#xD0C0;&#xC758; poststimulation &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC758; &#xD55C; &#xCC28;&#xC774; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; cytokine &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xADDC;&#xBAA8; &#xD1B5;&#xACC4; &#xBE44;&#xAD50;&#xB97C; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD45C;&#xC900;&#xD654;&#xAC00; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xB2E8; &#xC815;&#xADDC;&#xD654;, &#xB370;&#xC774;&#xD130; CD4 + &#xBC0F; CD8 + T &#xC138;&#xD3EC; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xD56D; &#xC6D0; (&#xB2E4;&#xC2DC;) &#xAC10;&#xC5FC; &#xC99D; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC790;&#xADF9;&#xACFC; &#xBE44;&#xAD50; &#xD588;&#xC744; &#xB54C;&#xC640; CD8 + T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-2&#xC758; &#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC758; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; IFN &#xAC10;&#xB9C8;&#xC758; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC758; &#xD55C; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xB05D;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xB41C; &#xBD84;&#xC11D; &#xC6CC;&#xD06C;&#xD50C;&#xB85C; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xB418; &#xACE0; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5BB;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xB2E4;.

Cytokine &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C; &#xC870;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6CC;&#xD06C;&#xD50C;&#xB85C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Entender los perfiles de citocinas de Estados de enfermedad ha proporcionado los investigadores con gran penetraci&oacute;n en se&ntilde;alizaci&oacute;n inmunol&oacute;gicos asociados con la aparici&oacute;n de la enfermedad y la progresi&oacute;n, que ofrezca oportunidades para el adelanto en el diagn&oacute;stico y la intervenci&oacute;n terap&eacute;utica. Citometr&iacute;a de flujo multipar&aacute;metro ensayos de identificaci&oacute;n de apoyo de citocinas espec&iacute;ficas secretoras de subpoblaciones. Ensayos grano proporcionan medici&oacute;n simult&aacute;nea para la producci&oacute;n de cada vez mayor n&uacute;mero de citocinas. Estas tecnolog&iacute;as requieren t&eacute;cnicas anal&iacute;ticas adecuadas para extraer informaci&oacute;n relevante de forma eficiente. Ilustramos la energ&iacute;a de un flujo de trabajo anal&iacute;tico para revelar alteraciones significativas en los patrones de expresi&oacute;n de citocinas T-cell en la diabetes de tipo 1 (T1D) y c&aacute;ncer de mama. Este flujo de trabajo consiste en An&aacute;lisis poblacional, seguido por el an&aacute;lisis a nivel de donantes, transformaci&oacute;n de datos tales como la estratificaci&oacute;n o normalizaci&oacute;n y un retorno al an&aacute;lisis poblacional. En el estudio de T1D, producci&oacute;n de citoquinas de c&eacute;lulas T se midi&oacute; con una variedad de grano de citoquinas. En el estudio de c&aacute;ncer de mama, tinci&oacute;n de citocinas intracelulares mide las respuestas de c&eacute;lulas T a la estimulaci&oacute;n con una variedad de ant&iacute;genos. Las estad&iacute;sticas de Resumen de cada estudio fueron cargadas en una base de datos relacional, junto con los metadatos asociados experimental y par&aacute;metros cl&iacute;nicos. Se obtuvieron resultados visuales y estad&iacute;sticos con el software de Java personalizado. En el estudio de T1D, donante-nivel an&aacute;lisis condujeron a la estratificaci&oacute;n de donantes basada en la expresi&oacute;n de citoquinas sin estimular. Las cohortes resultantes mostraron diferencias estad&iacute;sticamente significativas en la producci&oacute;n de IL-10, IL-1 beta, IL-8 y TNF beta poststimulation. En el estudio de c&aacute;ncer de mama, la magnitud diferente citoquinas respuestas necesaria normalizaci&oacute;n de datos para apoyar las comparaciones estad&iacute;sticas. Normalizarse, datos mostraron una disminuci&oacute;n estad&iacute;sticamente significativa en la expresi&oacute;n de IFN gamma en las c&eacute;lulas CD4 + y CD8 + T al ser estimulados con ant&iacute;genos tumor-asociados (TAAs) en comparaci&oacute;n con un est&iacute;mulo de ant&iacute;geno de enfermedades infecciosas y un aumento estad&iacute;sticamente significativo en la expresi&oacute;n de IL-2 en c&eacute;lulas T CD8 +. En conclusi&oacute;n, el flujo de trabajo anal&iacute;tico descrito rindi&oacute; resultados estad&iacute;sticamente soportados y biol&oacute;gicamente relevantes que eran de otra manera inaparente.

Un flujo de trabajo anal&iacute;tico para investigar perfiles de citocinas.

CD40-CD154 Interaktionen erwiesen sich als entscheidend, Autoimmunit&auml;t, mit der Identifikation von CD4(lo)CD40(+) T Zellen (Th40) als Bastion eine Autoaggressive T Zelle Bev&ouml;lkerung neue Einblicke in die Krankheitsprozesse zu vergie&szlig;en. Th40 Zellen enthaltenen Ebenen in nicht-Autoimmun Einzelpersonen vorhanden sind, aber werden in Autoimmunit&auml;t erheblich erweitert. Th40 Zellen sind notwendig und ausreichend, Typ 1 Diabetes in Maus-Modellen zu &uuml;bertragen. Jedoch wenig ist bekannt &uuml;ber CD40 signalisieren in T-Zellen und ob es Unterschiede in dieser Signalisierung und nachfolgende Ergebnis je nach Krankheit Bedingungen. Wenn CD40 beteiligt ist, assoziierten CD40 und TNF-Rezeptor Faktoren, TRAFs, Lipid Raft Microdomains zugeordnet werden. Dysregulation der T-Zelle-Hom&ouml;ostase zeichnet sich als wichtiger Beitrag zur Autoimmunkrankheit und vereitelten Apoptosis Schl&uuml;ssel Hom&ouml;ostase zu brechen.

Hohe Verteilung von CD40 und TRAF2 in Th40 T Zelle Fl&ouml;&szlig;e f&uuml;hrt zu pr&auml;ferenziellen &Uuml;berleben dieser Auto-aggressive Bev&ouml;lkerung in Autoimmunit&auml;t.

CD40-CD154 interazioni si sono dimostrati critiche in autoimmunit&agrave;, con l&#39;identificazione di CD4(lo)CD40(+) T cellule (Th40) come nutrire una popolazione di cellule T autoaggressive spargimento nuove intuizioni in quei processi di malattia. Th40 cellule sono presenti a livelli contenuti in individui non-autoimmuni, ma sono significativamente ampliate nell&#39;autoimmunit&agrave;. Th40 cellule sono necessarie e sufficienti nel diabete di tipo 1 in modelli murini di trasferimento. Tuttavia, poco &egrave; conosciuto circa CD40 segnalazione nelle cellule T e se ci sono differenze in quel risultato segnalazione e successiva a seconda delle condizioni di malattia. Quando si &egrave; impegnati CD40, CD40 e recettore TNF associati fattori, TRAFs, diventare associati microdomains Zattera lipidica. L&#39;omeostasi cellulare disregolazione del T sta emergendo come un importante contributo per malattia autoimmune e sventato l&#39;apoptosi &egrave; chiave nel rompere l&#39;omeostasi.

Alta distribuzione di CD40 e TRAF2 in Th40 T cell zattere conduce alla sopravvivenza preferenziale di questa popolazione auto-aggressiva in autoimmunit&agrave;.

CD40-CD154 interactions have proven critical in autoimmunity, with the identification of CD4(lo)CD40(+) T cells (Th40 cells) as harboring an autoaggressive T cell population shedding new insights into those disease processes. Th40 cells are present at contained levels in non-autoimmune individuals but are significantly expanded in autoimmunity. Th40 cells are necessary and sufficient in transferring type 1 diabetes in mouse models. However, little is known about CD40 signaling in T cells and whether there are differences in that signaling and subsequent outcome depending on disease conditions. When CD40 is engaged, CD40 and TNF-receptor associated factors, TRAFs, become associated with lipid raft microdomains. Dysregulation of T cell homeostasis is emerging as a major contributor to autoimmune disease and thwarted apoptosis is key in breaking homeostasis.

High distribution of CD40 and TRAF2 in Th40 T cell rafts leads to preferential survival of this auto-aggressive population in autoimmunity.

CD40-CD154 interactions se sont av&eacute;r&eacute;es essentielles dans l&#39;auto-immunit&eacute;, l&#39;identification des CD4(lo)CD40(+) T (cellules Th40) comme h&eacute;bergeant une population de lymphocytes T autoaggressive effusion de nouvelles connaissances sur les processus morbides. Th40 cellules sont pr&eacute;sents aux niveaux confin&eacute;e chez les individus non auto-immune mais sont consid&eacute;rablement &eacute;largis l&#39;auto-immunit&eacute;. Cellules Th40 sont n&eacute;cessaires et suffisantes dans le diab&egrave;te de type 1 chez les mod&egrave;les murins de transfert. Cependant, peu est connu au sujet de CD40 signalisation dans les cellules T et s&#39;il existe des diff&eacute;rences dans ce r&eacute;sultat de signalisation et les suivantes selon les conditions de la maladie. Lorsque CD40 est embray&eacute;, CD40 et r&eacute;cepteurs TNF-associated factors, TRAFs, sont associ&eacute;s &agrave; des microdomaines radeau lipidique. Hom&eacute;ostasie cellulaire dysregulation de T &eacute;merge comme un facteur majeur de maladie auto-immune et contrari&eacute; l&#39;apoptose est cl&eacute; dans la rupture de l&#39;hom&eacute;ostasie.

Distribution &eacute;lev&eacute;e de CD40 et TRAF2 dans Th40 T cell radeaux m&egrave;ne &agrave; survie pr&eacute;f&eacute;rentielle de cette population auto agressive dans l&#39;auto-immunit&eacute;.

CD40 CD154 &#x4E92;&#x52A8;&#x5DF2;&#x8BC1;&#x660E;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#xFF0C;&#x4E0E; CD4(lo)CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE; (Th40) &#x4F5C;&#x4E3A;&#x5305;&#x5E87;&#x8131;&#x843D;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x7684;&#x65B0;&#x89C1;&#x89E3; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4EBA;&#x53E3;&#x9274;&#x5B9A;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;Th40 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x5728;&#x5305;&#x542B;&#x5404;&#x7EA7;&#x5728;&#x975E;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x4F46;&#x90FD;&#x5927;&#x5927;&#x6269;&#x5927;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x3002;Th40 &#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x548C;&#x8DB3;&#x591F;&#x8F6C;&#x79FB; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E00;&#x70B9;&#x5DF2;&#x77E5;&#x6709;&#x5173; CD40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x662F;&#x5426;&#x6709;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x6839;&#x636E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;CD40 &#x65F6; CD40 &#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#xFF0C;TRAFs&#xFF0C;&#x6210;&#x4E3A;&#x4E0E;&#x8102;&#x7B4F;&#x5FAE;&#x533A;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x6001;&#x6B63;&#x5728;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x8D21;&#x732E;&#x548C;&#x53D7;&#x632B;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x662F;&#x6253;&#x7834;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;

&#x9AD8;&#x914D;&#x9001; CD40 &#x548C; TRAF2 Th40 T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6392;&#x5728;&#x5BFC;&#x81F4;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x4F18;&#x60E0;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x6C7D;&#x8F66;&#x5484;&#x5484;&#x903C;&#x4EBA;&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3002;

CD40 CD154 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75C5;&#x6C17;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x6D41;&#x3057;&#x3066;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x30BB;&#x30EB;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3092;&#x304B;&#x304F;&#x307E;&#x3063;&#x3066;&#x3068;&#x3057;&#x3066; CD4(lo)CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE; (Th40 &#x7D30;&#x80DE;) &#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x3068;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8A3C;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Th40 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x975E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x500B;&#x4EBA;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x3067;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Th40 &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x304B;&#x3064;&#x5341;&#x5206;&#x306A; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x8EE2;&#x9001;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x5C11;&#x3057; CD40 &#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5DEE;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3002;CD40 &#x5F93;&#x4E8B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x306F;&#x3001;CD40 &#x3068; TNF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x8102;&#x8CEA;&#x30E9;&#x30D5;&#x30C8;&#x306E;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8981;&#x56E0;&#x3001;TRAFs&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x3078;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x59A8;&#x5BB3;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x58CA;&#x3059;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x9AD8;&#x5206;&#x5E03; CD40 &#x3068; TRAF2 Th40 T &#x7D30;&#x80DE;&#x3044;&#x304B;&#x3060;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x81EA;&#x52D5;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x512A;&#x9047;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306B; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CD40 CD154 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC740; autoimmunity&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xD758;&#xB9AC;&#xAE30; autoaggressive T &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC740;&#xB2C9;&#xC73C;&#xB85C; CD4(lo)CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC; (Th40 &#xC140;)&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC785;&#xC99D; &#xD588;&#xB2E4;. Th40 &#xC140; &#xBE44; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAC1C;&#xC778;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xAC00; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD655;&#xB300;. Th40 &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; 1 &#xD615; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC57D;&#xAC04;&#xC740; cd40&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC2E0;&#xD638; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xADF8; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; &#xD6C4;&#xC18D; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; &#xC778;&#xC9C0;. CD40 &#xC57D;&#xD63C; CD40 &#xBC0F; TNF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAD00;&#xB828; &#xC694;&#xC778;, TRAFs, &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB5CF;&#xBAA9; microdomains &#xC5F0;&#xAD00; &#xB420;. &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC694; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC790;&#xB85C; Dysregulation T &#xC138;&#xD3EC; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC2E0;&#xD765; &#xC88C;&#xC808;&#xB41C; apoptosis &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xD30C;&#xAD34;&#xC758; &#xD575;&#xC2EC; &#xC774;&#xB2E4;.

Th40 T &#xC140; &#xBCF4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; CD40 &#xBC0F; traf2&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC720;&#xD1B5;&#xC774; &#xC790;&#xB3D9; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAD6C;&#xC758; &#xD2B9;&#xD61C; &#xC0DD;&#xC874; autoimmunity&#xC758; &#xB9AC;&#xB4DC;.

Interacciones de CD40-CD154 han demostrado ser cr&iacute;ticas en autoinmunidad, con la identificaci&oacute;n de CD4(lo)CD40(+) T (c&eacute;lulas Th40) como albergar una poblaci&oacute;n de c&eacute;lulas T autoaggressive arrojar nuevas perspectivas sobre los procesos de la enfermedad. Las c&eacute;lulas Th40 est&aacute;n presentes en niveles contenidos en individuos no autoinmunes pero se expanden significativamente en autoinmunidad. Las c&eacute;lulas Th40 son necesarias y suficientes en la transferencia de la diabetes de tipo 1 en modelos de rat&oacute;n. Sin embargo, poco es conocido acerca de CD40 se&ntilde;alizaci&oacute;n en las c&eacute;lulas T y si existen diferencias en ese resultado de se&ntilde;alizaci&oacute;n y posterior dependiendo de las condiciones de la enfermedad. Cuando est&aacute; activada CD40, CD40 y TNF-receptor asociaron factores, TRAFs, asociarse con l&iacute;pidos balsa microdominios. Homeostasis celular de dysregulation de T se perfila como un importante aporte a la enfermedad autoinmune y frustrada de la apoptosis es clave en la ruptura de la homeostasis.

Alta distribuci&oacute;n de CD40 y TRAF2 en balsas de c&eacute;lula T Th40 conduce a supervivencia preferencial de esta poblaci&oacute;n auto agresiva en autoinmunidad.

&#x867D;&#x7136;&#x76D1;&#x7BA1; T &#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;Tregs&#xFF09; &#x662F;&#x5F88;&#x597D;&#x8BF4;&#x660E;&#x4E86;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x8BC1;&#x660E;&#x66F4;&#x96BE;&#x786E;&#x5B9A; autoaggressive &#x6548;&#x5E94; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; CD4loCD40 + (Th40) &#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x548C;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x70B9;&#x70B9;&#x5934;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E; pancreata &#x7684;&#x524D;&#x671F;&#x548C;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x70B9;&#x70B9;&#x5934;&#xFF0C;&#x548C; Th40 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; CD4+CD40(-) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x9010;&#x6B65; insulitis &#x53CA;&#x79FB;&#x4EA4;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; NOD.scid &#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x3002;Nonobese &#x8010; &#xFF08;NOR&#xFF09; &#x5C0F;&#x9F20; NOD &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6709;&#x5B8C;&#x5168;&#x76F8;&#x540C;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x80B2;&#x80CC;&#x666F;&#x5374;&#x6297;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3002;&#x5F00;&#x521B;&#x6027;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x662F;&#x5982;&#x4F55; NOR &#x5C0F;&#x9F20;&#x4ECD;&#x8010;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x81EA;&#x6211;&#x6297;&#x539F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684; autoaggressive T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728; NOR &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x800C;&#x4EC5;&#x9650;&#x4E8E; Th40 &#x5B50;&#x96C6;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;NOR &#x5C0F;&#x9F20;&#x4FDD;&#x6301; Treg &#x6570;&#x76EE;&#x76F8;&#x5F53;&#x4E8E;&#x5176; Th40 &#x6570;&#x5B57;&#x3002;NOD &#x5C0F;&#x9F20;&#x5177;&#x6709;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x4E0A;&#x540C;&#x7B49;&#x6570;&#x91CF;&#x7684; CD4 + CD25 + forkhead &#x6846; P3 + &#x5185;&#x5728; Tregs &#x76F8;&#x6BD4; NOR &#x6216;&#x70B9;&#x5934; Tregs &#x548C; nonautoimmune BALB/c &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x90FD;&#x540C;&#x6837;&#x4E0E; NOR Tregs &#x4F5C;&#x4E3A;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x533A;&#x522B;&#x662F; NOD &#x5C0F;&#x9F20;&#x5F00;&#x53D1;&#x6269;&#x5927;&#x7684; Th40 &#x7EC6;&#x80DE;&#x6570;&#x76EE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4E3A;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x5305;&#x62EC; Th40:Treg &#x6BD4;&#x7387;&#x3002;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#xFF0C;&#x70B9;&#x5934; Th40 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5177;&#x6709;&#x4F4E;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x4E0E; Fas &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E5F;&#x548C; BALB/c &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x4F4E; Fas &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;Th40 &#x7EC6;&#x80DE; CD40 &#x53C2;&#x4E0E;&#x8BF1;&#x5BFC; Fas &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8D4B;&#x4E88;&#x6297;&#x6027; NOD &#x5C0F;&#x9F20; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x6B21;&#x7684;&#x6839;&#x672C;&#x533A;&#x522B;&#x662F;&#x70B9;&#x5934; Th40 &#x7EC6;&#x80DE;&#x63A5;&#x53D7;&#x6BD4; Th40 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE; NOR &#x5C0F;&#x9F20;&#x66F4;&#x5FEB;&#x901F;&#x6052;&#x4E45;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;

&#x6052;&#x4E45;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5E73;&#x8861; autoaggressive &#x4E2D;&#x65AD; (CD4 + CD40 +&#xFF09; &#x548C;&#x76D1;&#x7BA1; (CD4 + CD25 + FoxP3 +) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3002;

Although regulatory T cells (Tregs) are well described, identifying autoaggressive effector T cells has proven more difficult. However, we identified CD4loCD40+ (Th40) cells as being necessary and sufficient for diabetes in the NOD mouse model. Importantly, these cells are present in pancreata of prediabetic and diabetic NOD mice, and Th40 cells but not CD4+CD40(-) T cells transfer progressive insulitis and diabetes to NOD.scid recipients. Nonobese-resistant (NOR) mice have the identical T cell developmental background as NOD mice, yet they are diabetes-resistant. The seminal issue is how NOR mice remain tolerant to diabetogenic self-antigens. We show here that autoaggressive T cells develop in NOR mice and are confined to the Th40 subset. However, NOR mice maintain Treg numbers equivalent to their Th40 numbers. NOD mice have statistically equal numbers of CD4+CD25+forkhead box P3+intrinsic Tregs compared with NOR or nonautoimmune BALB/c mice, and NOD Tregs are equally as suppressive as NOR Tregs. A critical difference is that NOD mice develop expanded numbers of Th40 cells. We suggest that a determinant factor for autoimmunity includes the Th40:Treg ratio. Mechanistically, NOD Th40 cells have low susceptibility to Fas-induced cell death and unlike cells from NOR and BALB/c mice, have predominantly low Fas expression. CD40 engagement of Th40 cells induces Fas expression but further confers resistance to Fas-mediated cell death in NOD mice. A second fundamental difference is that NOD Th40 cells undergo much more rapid homeostatic expansion than Th40 cells from NOR mice.

Disruption of the homeostatic balance between autoaggressive (CD4+CD40+) and regulatory (CD4+CD25+FoxP3+) T cells promotes diabetes.

Bien que les lymphocytes T r&eacute;gulateurs (Tregs) sont bien d&eacute;crits, identifier les cellules effectrices T autoaggressive s&#39;est av&eacute;r&eacute; plus difficile. Cependant, nous avons identifi&eacute; CD4loCD40 + (Th40) cellules comme &eacute;tant n&eacute;cessaire et suffisante pour le diab&egrave;te chez la souris NOD. Important, ces cellules sont pr&eacute;sentes dans le pancr&eacute;as de souris NOD de pr&eacute;diab&eacute;tique et diab&eacute;tiques et Th40 les cellules, mais pas les cellules de T de CD4+CD40(-) transfert insulitis progressive et diab&egrave;te &agrave; NOD.scid b&eacute;n&eacute;ficiaires. Souris r&eacute;sistantes &agrave; la nonobese (NOR) ont l&#39;arri&egrave;re-plan du d&eacute;veloppement des lymphocytes T identique comme la souris NOD, pourtant ils r&eacute;sistent au diab&egrave;te. La question d&eacute;terminante est comment NOR souris restent tol&eacute;rants aux auto-antig&egrave;nes diab&eacute;tog&egrave;ne. Nous montrons ici qu&#39;autoaggressive T, les cellules se d&eacute;veloppent dans NOR souris et se limitent au sous-ensemble Th40. Cependant, NOR souris maintiennent Treg nombres &eacute;quivalents &agrave; leurs num&eacute;ros de Th40. Souris NOD ont statistiquement paritairement de CD4 + CD25 + forkhead box P3 + Tregs intrins&egrave;que par rapport &agrave; NOR ou nonautoimmune souris BALB/c et NOD Tregs sont tout aussi comme suppresseur comme Tregs NOR. Une diff&eacute;rence essentielle est que les souris NOD d&eacute;veloppent un nombre &eacute;largi de Th40 cellules. Nous sugg&eacute;rons qu&#39;un facteur d&eacute;terminant pour l&#39;auto-immunit&eacute; comprend le ratio Th40:Treg. M&eacute;caniquement, NOD Th40 cellules ont faible susceptibilit&eacute; &agrave; la mort cellulaire induite par Fas et contrairement aux cellules de NOR et souris BALB/c, ont surtout faible expression de Fas. CD40 engagement des cellules Th40 induit l&#39;expression de Fas mais encore conf&egrave;re la r&eacute;sistance &agrave; l&#39;apoptose induite par Fas dans les souris NOD. Une deuxi&egrave;me diff&eacute;rence fondamentale est que les cellules NOD Th40 subissent une expansion hom&eacute;ostatique beaucoup plus rapide que les cellules de souris NOR Th40.

Rupture de l&#39;&eacute;quilibre hom&eacute;ostatique entre autoaggressive (CD4 + CD40 +) et r&eacute;glementaires (CD4 + CD25 + FoxP3 +) des cellules T favorise le diab&egrave;te.

Obwohl regulatorische T-Zellen (Tregs) gut beschrieben sind, hat die Identifizierung Autoaggressive T-Effektorzellen schwieriger erwiesen. Jedoch wir identifiziert CD4loCD40 + (Th40) Zellen als notwendig und ausreichend f&uuml;r Diabetes in der NOD-Maus-Modell. Wichtig ist, diese Zellen sind in Pancreata prediabetic und Diabetische NOD-M&auml;use und Th40 Zellen aber nicht CD4+CD40(-) T-Zellen progressive Insulitis und Diabetes auf NOD.scid Empf&auml;nger &uuml;bertragen. Nonobese-resistente (NOR) M&auml;use haben identische T-Zelle Entwicklungsst&ouml;rungen Hintergrund als NOD-M&auml;use, doch sind sie Diabetes-resistent. Bahnbrechenden geht wie NOR M&auml;use bleiben tolerant gegen&uuml;ber diabetogene selbst-Antigene. Hier zeigen wir, dass Autoaggressive T Zellen NOR M&auml;usen zu entwickeln und auf die Th40 Teilmenge beschr&auml;nkt sind. Jedoch NOR M&auml;use Treg Zahlen pflegen ihre Th40-Zahl entspricht. NOD-M&auml;use haben statistisch parit&auml;tisch von CD4 + CD25 + Forkhead Kasten P3 + systeminterne Tregs gegen&uuml;ber NOR oder nonautoimmune BALB/c M&auml;use und NOD Tregs sind ebenso wie unterdr&uuml;ckende als NOR Tregs. Ein wichtiger Unterschied ist, dass NOD M&auml;use erweiterte Zahlen Th40 Zellen entwickeln. Wir schlagen vor, da&szlig; ein bestimmender Faktor f&uuml;r Autoimmunit&auml;t das Th40:Treg-Verh&auml;ltnis umfasst. Mechanistisch, NOD Th40 Zellen haben geringe Anf&auml;lligkeit auf Fas-induced Zellentod und im Gegensatz zu Zellen aus NOR BALB/c M&auml;use, haben &uuml;berwiegend geringe Expression von Fas. CD40 Engagement Th40 Zellen induziert Fas Ausdruck aber weiter verleiht Resistenz gegen Fas-vermittelte Zelltod in der NOD-M&auml;use. Ein zweiter wesentlicher Unterschied ist, dass NOD Th40 Zellen viel schnelleren hom&ouml;ostatischen Wachstums als Th40 Zellen von M&auml;usen NOR durchmachen.

St&ouml;rung des hom&ouml;ostatischen Gleichgewichts zwischen Autoaggressive (CD4 + CD40 +) und regulatorischen (CD4 + CD25 + FoxP3 +) T-Zellen f&ouml;rdert Diabetes.

Sebbene cellule T regolatorie (Tregs) sono ben descritte, individuando le cellule effettrici T autoaggressive ha dimostrato pi&ugrave; difficile. Tuttavia, abbiamo identificato CD4loCD40 + cellule (Th40) come essendo necessaria e sufficiente per il diabete nel modello del mouse di cenno del capo. Soprattutto, queste cellule sono presenti nel pancreata di topi NOD prediabetici e diabetici, e Th40 cellule ma non le cellule T CD4+CD40(-) trasferiscono progressivo insulitis e diabete a NOD.scid destinatari. Nonobese-resistenti (NOR) topi hanno lo sfondo dello sviluppo identica cellula T come topi NOD, eppure sono resistenti agli diabete. L&#39;emissione seminale &egrave; come topi NOR rimangano tolleranti al diabetogenic auto-antigeni. Mostriamo qui che autoaggressive T cellule si sviluppano in topi NOR e sono confinate al sottoinsieme Th40. Tuttavia, n&eacute; topi mantengono Treg numeri equivalenti ai loro numeri Th40. Topi NOD hanno statisticamente uguale numero di CD4 + CD25 + forkhead box P3 + Tregs intrinseco rispetto ai NOR o topi BALB/c nonautoimmune e NOD Tregs sono ugualmente come soppressivo come NOR Tregs. Una differenza fondamentale &egrave; che i topi NOD sviluppano numeri espansi di cellule Th40. Suggeriamo che un fattore determinante per l&#39;autoimmunit&agrave; include il rapporto Th40:Treg. Meccanicistico, NOD Th40 cellule hanno bassa sensibilit&agrave; alla morte cellulare indotta da Fas e a differenza delle cellule da NOR e topi BALB/c, hanno prevalentemente bassa espressione di Fas. Fidanzamento CD40 delle cellule Th40 induce espressione di Fas, ma conferisce ulteriore resistenza alla morte cellulare Fas-mediata in topi NOD. Una seconda differenza fondamentale &egrave; che NOD Th40 cellule subiscono molto pi&ugrave; rapida espansione omeostatica che Th40 celle da topi NOR.

Rottura dell&#39;equilibrio omeostatico tra autoaggressive (CD4 + CD40 +) e regolatori (CD4 + CD25 + FoxP3 +) cellule T promuove il diabete.

&#x5236;&#x5FA1;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE; &#xFF08;Treg&#xFF09; &#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; &#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x304C;&#x3088;&#x308A;&#x56F0;&#x96E3;&#x306B;&#x8A3C;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005; CD4loCD40 + &#x8B58;&#x5225; (Th40) &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5FC5;&#x8981;&#x304B;&#x3064;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; prediabetic &#x3068;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x81B5;&#x5185;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;Th40 &#x7D30;&#x80DE;&#x304C; CD4+CD40(-) T &#x30BB;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x9032;&#x6B69;&#x7684;&#x306A;&#x81B5;&#x5CF6;&#x708E;&#x3068;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; NOD.scid &#x306E;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x306B;&#x8EE2;&#x9001;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Nonobese &#x8010;&#x6027; (NOR) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x540C;&#x3058; T &#x7D30;&#x80DE;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x80CC;&#x666F; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x62B5;&#x6297;&#x529B;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7CBE;&#x6DB2;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x3067;&#x3059;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B; NOR &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x307E;&#x307E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x8A98;&#x767A;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB; T &#x7D30;&#x80DE; NOR &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3001;Th40 &#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;NOR &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7DAD;&#x6301; Treg &#x756A;&#x53F7;&#x3001;Th40 &#x756A;&#x53F7;&#x306B;&#x76F8;&#x5F53;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7D71;&#x8A08;&#x7684;&#x306B;&#x7B49;&#x3057;&#x3044;&#x6570; CD4 + CD25 + &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30C9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF; &#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; P3 + &#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307F; Tregs &#x3068;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066; NOR &#x307E;&#x305F;&#x306F; nonautoimmune &#x306E; balb/c &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x3046;&#x306A;&#x305A;&#x304F; Treg &#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059; NOR Treg &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5747;&#x7B49;&#x306B;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3060;&#x3051;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x306F;&#x3001;NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; Th40 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x756A;&#x53F7;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306F;&#x3001;Th40:Treg &#x306E;&#x6BD4;&#x7387;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6A5F;&#x68B0;&#x8AD6;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x3046;&#x306A;&#x305A;&#x3044;&#x3066; Th40 &#x7D30;&#x80DE;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044; Fas &#x304C;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x304C;&#x3042;&#x308B; NOR balb/c &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x4E3B;&#x306B;&#x4F4E; Fas &#x5F0F;&#x3002;CD40 &#x5A5A;&#x7D04; Th40 &#x7D30;&#x80DE;&#x306F; Fas &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3055;&#x3089;&#x306B; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Fas &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x4ED8;&#x4E0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x6839;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x306F;&#x3001;&#x3046;&#x306A;&#x305A;&#x304D; Th40 &#x7D30;&#x80DE; Th40 &#x7D30;&#x80DE; NOR &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x7D4C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30BF;&#x30EB;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x65AD; (CD4 + CD40 +) &#x3068;&#x898F;&#x5236; (CD4 + CD25 + FoxP3 +&#xFF09; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xADDC;&#xC81C; T &#xC138;&#xD3EC; (Tregs) &#xC798; &#xC124;&#xBA85; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC;, autoaggressive &#xC774;&#xD399;&#xD130; T &#xC140; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB354; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6CC; &#xC785;&#xC99D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; CD4loCD40 + (Th40) &#xC140; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xB044; &#xB355; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140; prediabetic &#xBC0F; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xB044; &#xB355; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; pancreata&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xBC0F; Th40 &#xC140;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; CD4+CD40(-) T &#xC138;&#xD3EC; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; insulitis&#xACFC; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; NOD.scid &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xC804;&#xC1A1;. Nonobese &#xC800;&#xD56D; (NOR) &#xC950; &#xB044; &#xB355; &#xC950;&#xB85C; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xBC30;&#xACBD;&#xC744; &#xC544;&#xC9C1; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xBC29;&#xC9C0;. &#xC815;&#xC561;&#xC774; &#xBB38;&#xC81C;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; NOR &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; diabetogenic &#xC790;&#xAE30; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; autoaggressive T &#xC138;&#xD3EC;&#xB3C4; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; Th40 &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0; &#xAD6D;&#xD55C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xB3C4; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; Treg &#xC22B;&#xC790; Th40 &#xC22B;&#xC790;&#xB85C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0;. &#xB044; &#xB355; &#xC0DD;&#xC950;&#xAC00; &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3D9;&#xB4F1;&#xD55C; &#xC22B;&#xC790;&#xC758; CD4 + CD25 + forkhead &#xC0C1;&#xC790; P3 + &#xB0B4;&#xC7A5; Tregs&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; NOR nonautoimmune BALB/c &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xB044; &#xB355; Tregs &#xB611;&#xAC19;&#xC774; NOR Tregs&#xB85C; &#xC9C4;&#xC555; &#xC785;&#xB2C8;&#xAE4C;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCC28;&#xC774;&#xC810;&#xC740; &#xB044; &#xB355; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAC1C;&#xBC1C; Th40 &#xC140;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xC22B;&#xC790;. &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACB0;&#xC815; &#xACC4;&#xC218; Th40:Treg &#xBE44;&#xC728;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Mechanistically, Fas &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xB0AE;&#xC740; &#xC790;&#xD654; &#xC728; &#xC788;&#xB294; &#xB044; &#xB355; Th40 &#xC140; NOR BALB/c &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB294; &#xC8FC;&#xB85C; &#xB0AE;&#xC740; Fas &#xC2DD;. Th40 &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; CD40 &#xC57D;&#xD63C; Fas &#xC2DD; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB354; &#xB044; &#xB355; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; Fas &#xC911;&#xC7AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xC218; &#xC5EC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xCC28;&#xC774;&#xC810;&#xC740; &#xB044; &#xB355; Th40 &#xC140; Th40 NOR &#xC950;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xBE60;&#xB978; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xD655;&#xC7A5; &#xBC1B; &#xB2E4;.

Autoaggressive &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xADE0;&#xD615;&#xC758; &#xC7A5;&#xC560; (CD4 + CD40 +) &#xBC0F; &#xADDC;&#xC81C; (CD4 + CD25 + FoxP3 +) T &#xC138;&#xD3EC; &#xCD09;&#xC9C4; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;.

Aunque las c&eacute;lulas T reguladoras (Tregs) est&aacute;n bien descritas, ha resultado m&aacute;s dif&iacute;cil identificar las c&eacute;lulas efectoras T de autoaggressive. Sin embargo, se identificaron CD4loCD40 + (Th40) las c&eacute;lulas como necesaria y suficiente para la diabetes en el modelo murino de cabeceo. Importante, estas c&eacute;lulas est&aacute;n presentes en pancreata de Prediab&eacute;tico y diab&eacute;ticos ratones NOD, y c&eacute;lulas de Th40 pero no T CD4+CD40(-) c&eacute;lulas transferir insulitis progresiva y la diabetes a los destinatarios de la NOD.scid. Ratones nonobese-resistente (NOR) tienen el fondo de desarrollo id&eacute;ntico T cell como ratones NOD, pero que son resistentes a la diabetes. La cuesti&oacute;n fundamental es c&oacute;mo ratones ni siendo tolerantes al diabetogenic uno mismo-ant&iacute;genos. Aqu&iacute; mostramos autoaggressive T las c&eacute;lulas se convierten en ratones ni y est&aacute;n confinadas en el subconjunto de Th40. Sin embargo, ni ratones mantienen Treg n&uacute;mero equivalente a su n&uacute;mero de Th40. Ratones NOD tienen estad&iacute;sticamente igual n&uacute;mero de CD4 + CD25 + forkhead box P3 + Tregs intr&iacute;nseca en comparaci&oacute;n con NOR o nonautoimmune ratones BALB/c y NOD Tregs son igualmente tan represivo como Tregs NOR. Una diferencia cr&iacute;tica es que los ratones NOD desarrollan mayor n&uacute;mero de c&eacute;lulas de Th40. Sugerimos que un factor determinante para la autoinmunidad incluye la relaci&oacute;n de Th40:Treg. Mecan&iacute;sticamente, cabeceo Th40 c&eacute;lulas tienen baja susceptibilidad a la muerte celular inducida por Fas y a diferencia de las c&eacute;lulas de NOR y ratones BALB/c, predominantemente baja expresi&oacute;n de Fas. Contrataci&oacute;n de CD40 de c&eacute;lulas Th40 induce la expresi&oacute;n de Fas, pero confiere m&aacute;s resistencia a la muerte celular mediada por Fas en ratones NOD. Una segunda diferencia fundamental es que NOD Th40 c&eacute;lulas experimentan mucho m&aacute;s r&aacute;pida expansi&oacute;n homeost&aacute;tica que Th40 las c&eacute;lulas de ratones NOR.

Interrupci&oacute;n del equilibrio homeost&aacute;tico entre autoaggressive (CD4 + CD40 +) y normativo (CD4 + CD25 + FoxP3 +) las c&eacute;lulas T promueve la diabetes.

&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#xFF0C;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E0B;&#x7684; NOD &#x5C0F;&#x9F20; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE; CD40 &#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x5982;&#x4F55;&#x5BF9; autoreactive CD4 T &#x7EC6;&#x80DE; CD40 &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5176;&#x81F4;&#x75C5;&#x7684; T1D&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528; CD40 &#x6297;&#x4F53;&#x9633;&#x6027;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x514B;&#x9686;&#x548C; NOD &#x5C0F;&#x9F20; CD4 T &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5BA1;&#x67E5;&#x540E;&#x901A;&#x8FC7; TCR &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x534F;&#x540C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7; CD28 &#x6216; CD40 CD40 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; CD40 &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E; MHC &#x6297;&#x539F;/&#x6FC0;&#x6D3B;&#x540E;&#x589E;&#x52A0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x70B9;&#x5934; CD4 T &#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7; TCR/CD40 &#x8FC5;&#x901F;&#x8BF1;&#x5BFC; CD40 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;CD40 &#x534F;&#x540C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x901A;&#x8FC7; TCR/CD28 &#x534F;&#x540C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x540C;&#x6837;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x534F;&#x540C;&#x7684; CD4 T &#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7; CD40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8FD8;&#x5E72;&#x9884;&#x4E0E; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x6001;&#x901A;&#x8FC7;&#x6539;&#x53D8; CTLA 4 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7; CD40 CD154 &#x963B;&#x585E;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7; CD40 &#x548C;&#x5176;&#x914D;&#x4F53;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x963B;&#x6B62;&#x5BF9; T &#x7EC6;&#x80DE; CD40 &#x5E9F;&#x9664;&#x8F6C;&#x8BA9;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; CD40 &#x70B9;&#x5934; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0A;&#x7684;&#x534F;&#x540C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5176;&#x81F4;&#x75C5;&#x529B;&#x6240;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x66F4;&#x591A;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x671F;&#x95F4; CTLA-4 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0A;&#x8C03;&#x3002;

CD40 &#x70B9;&#x5934; CD4 T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0A;&#x7684;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x3002;

Our goals in this study were to investigate conditions under which T cells from NOD mice express CD40 and to determine how CD40 on autoreactive CD4 T cells contributes to their pathogenicity in T1D. Using CD40-positive diabetogenic T cell clones and CD4 T cells from NOD mice, we examined expression of CD40 upon activation through the TCR and costimulation through either CD28 or CD40. Our results indicate that CD40 expression is increased upon activation with antigen/MHC and that activation of NOD CD4 T cells through TCR/CD40 rapidly induced CD40 expression. Furthermore, CD40 costimulation promoted T cell proliferation to the same extent as costimulation through TCR/CD28. Importantly, costimulation of CD4 T cells through CD40 also interfered with T cell homeostasis by altering regulation of CTLA-4 expression. Through CD40-CD154 blocking studies, we demonstrated that signaling between T cells through CD40 and its ligand contributes to activation of pathogenic T cells and that blocking CD40 on T cells abrogates their ability to transfer diabetes. Thus, costimulation through CD40 on NOD T cells contributes to their pathogenicity by providing additional pathways for activation and by inhibiting upregulation of CTLA-4 during T cell activation.

CD40 on NOD CD4 T cells contributes to their activation and pathogenicity.

Nos objectifs dans cette &eacute;tude &eacute;taient pour enqu&ecirc;ter sur les conditions dans lesquelles les cellules de T de souris NOD expriment CD40 et de d&eacute;terminer comment CD40 sur cellules CD4 T autor&eacute;actives contribue &agrave; leur pathog&eacute;nicit&eacute; dans T1D. &Agrave; l&#39;aide de clones de lymphocytes T CD40 positif diab&eacute;tog&egrave;nes et les cellules T CD4 chez des souris NOD, nous avons examin&eacute; l&#39;expression de CD40 apr&egrave;s activation par le biais de la TCR et costimulation CD40 ou CD28. Nos r&eacute;sultats indiquent que l&#39;expression de CD40 est augment&eacute;e lors de l&#39;activation avec l&#39;antig&egrave;ne/CMH et que l&#39;activation de lymphocytes T CD4 NOD cellules par l&#39;interm&eacute;diaire de TCR/CD40 rapidement induit l&#39;expression de CD40. En outre, costimulation CD40 a favoris&eacute; la prolif&eacute;ration des cellules T dans la m&ecirc;me mesure que costimulation par TCR/CD28. Ce qui est important, costimulation des cellules T CD4 par le biais de CD40 &eacute;galement perturb&eacute; l&#39;hom&eacute;ostasie des lymphocytes T en alt&eacute;rant la r&eacute;gulation de l&#39;expression de CTLA-4. Au moyen d&#39;&eacute;tudes de blocage CD40-CD154, nous avons d&eacute;montr&eacute; que signaux entre les cellules de T par l&#39;interm&eacute;diaire de CD40 et son ligand contribue &agrave; l&#39;activation des cellules T pathog&egrave;nes et que le blocage CD40 sur les lymphocytes T abroge leur capacit&eacute; &agrave; transf&eacute;rer les diabetes. Costimulation par CD40 sur les cellules T NOD contribue ainsi &agrave; leur pathog&eacute;nicit&eacute; en fournissant des voies suppl&eacute;mentaires pour l&#39;activation et en inhibant l&#39;upregulation de CTLA-4 au cours de l&#39;activation des cellules T.

CD40 sur les lymphocytes t CD4 NOD contribue &agrave; leur activation et la pathog&eacute;nicit&eacute;.

Unsere Ziele in dieser Studie waren Bedingungen zu untersuchen, unter denen T-Zellen von M&auml;usen NOD CD40 schnelles, und bestimmen, wie CD40 auf autoreaktive CD4 T-Zellen zu ihrer Pathogenit&auml;t in T1D beitr&auml;gt. Mit CD40-positivem diabetogene T-Zell-Klone und CD4 T-Zellen von NOD-M&auml;use, haben wir die Expression von CD40 nach Aktivierung durch den Temperaturkoeffizienten und Costimulation &uuml;ber CD28 oder CD40 gepr&uuml;ft. Unsere Ergebnisse zeigen, dass CD40 Ausdruck bei der Aktivierung mit Antigen/MHC erh&ouml;ht wird und die Aktivierung von NOD-CD4-T-durch TCR/CD40 rasch Zellen CD40 Ausdruck induziert. Dar&uuml;ber hinaus f&ouml;rderte CD40 Costimulation T-Zellproliferation im gleichen Umfang wie Costimulation &uuml;ber TCR/CD28. Vor allem behinderten Costimulation CD4 T-Zellen durch CD40 auch T-Zell-Hom&ouml;ostase durch Regulierung des CTLA-4-Ausdruck &auml;ndern. Durch CD40-CD154 blockierende Studien bewiesen wir, dass die Signalisierung zwischen T-Zellen durch CD40 und seine Ligand zur Aktivierung der pathogenen T-Zellen beitr&auml;gt und CD40 auf T-Zellen blockiert ihre F&auml;higkeit zur &Uuml;bertragung von Diabetes hebt. Somit tr&auml;gt Costimulation durch CD40 auf NOD T-Zellen zu ihrer Pathogenit&auml;t, indem zus&auml;tzliche Wege f&uuml;r Aktivierung und Hemmung Hochregulation von CTLA-4 w&auml;hrend der T-Zell-Aktivierung.

CD40 auf NOD CD4 T-Zellen tr&auml;gt zu ihrer Aktivierung und Pathogenit&auml;t.

Nostri obiettivi in questo studio erano per indagare le condizioni in cui le cellule T da topi NOD express CD40 e determinare come CD40 sulle cellule CD4 T autoreattivi contribuisce alla loro patogenicit&agrave; in T1D. Utilizzo di cloni di cellule T diabetogenic CD40-positivo e cellule T CD4 da topi NOD, abbiamo esaminato espressione del CD40 su attivazione tramite il TCR e costimulation tramite CD28 o CD40. I nostri risultati indicano che l&#39;espressione CD40 aumenta dopo l&#39;attivazione con l&#39;antigene/MHC e che l&#39;attivazione dei T CD4 NOD cellule attraverso TCR/CD40 rapidamente indotta espressione CD40. Inoltre, costimulation CD40 promosso la proliferazione delle cellule T nella stessa misura come costimulation attraverso TCR/CD28. Importante, costimulation delle cellule T CD4 tramite CD40 anche interferito con l&#39;omeostasi delle cellule T modificando la regolazione dell&#39;espressione CTLA-4. Attraverso studi di blocchi CD40-CD154, abbiamo dimostrato che segnali tra le cellule T tramite CD40 e suo ligando contribuisce all&#39;attivazione delle cellule T patogene e che blocco CD40 su cellule T abroga la loro capacit&agrave; di trasferire il diabete. Cos&igrave;, costimulation tramite CD40 su cellule T NOD contribuisce alla loro patogenicit&agrave; fornendo percorsi aggiuntivi per l&#39;attivazione e inibendo la sovraregolazione di CTLA-4 durante l&#39;attivazione delle cellule T.

CD40 sulle cellule T CD4 NOD contribuisce alla loro attivazione e la patogenicit&agrave;.

&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x306F;&#x4E0B; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089; T &#x7D30;&#x80DE; CD40 &#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x3066;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x81EA;&#x5DF1; CD4 T &#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A; CD40 &#x75C5;&#x539F;&#x6027; T1D &#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;.CD40 &#x6B63;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x8A98;&#x767A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x3068; CD4 T &#x7D30;&#x80DE; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x8868;&#x73FE;&#x306E; CD40 &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x3001;TCR &#x3068;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x304C; CD28 &#x307E;&#x305F;&#x306F; CD40 &#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;.&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;CD40 &#x5F0F;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x6297;&#x539F;/MHC &#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE; TCR/CD40 &#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x3046;&#x306A;&#x305A;&#x304F; CD4 T &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316; CD40 &#x767A;&#x73FE;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;, CD40 &#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x304C; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068; TCR/CD28 &#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x304C;&#x540C;&#x3058;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x306B;&#x6607;&#x9032;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;CD40 &#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066; cd4 &#x967D;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x304C;&#x307E;&#x305F; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068; CTLA 4 &#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5E72;&#x6E09;&#x3002;CD40 CD154 &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066; CD40 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x9593;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x75C5;&#x539F;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x8EE2;&#x9001;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x653E;&#x68C4; CD40 T &#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x304C;&#x3046;&#x306A;&#x305A;&#x304F; T &#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A; CD40 &#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x306F;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066; ctla-4 &#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x4E2D;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NOD CD4 T &#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A; CD40 &#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; &#xB044; &#xB355; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; CD40 &#xC870;&#xAC74; &#xC870;&#xC0AC; CD40 autoreactive CD4 T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; t1d&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; pathogenicity&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xACB0;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. CD40 &#xC591;&#xC131; diabetogenic T &#xC138;&#xD3EC; &#xD074;&#xB860;&#xACFC; &#xB044; &#xB355; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; CD4 T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; TCR &#xD1B5;&#xD55C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC640; costimulation CD28 &#xB610;&#xB294; CD40 &#xD1B5;&#xD574; cd40&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; CD40 &#xC2DD; &#xD56D; &#xC6D0;/MHC&#xC640; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xB044; &#xB355; CD4 T&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; TCR/CD40 &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB3C4; CD40 &#xC2DD;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, CD40 costimulation TCR/CD28 &#xD1B5;&#xD574; costimulation &#xAC19;&#xC740; &#xC815;&#xB3C4;&#xB85C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xCD94;&#xC9C4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, CD40 &#xD1B5;&#xD574; CD4 T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; costimulation &#xB610;&#xD55C; &#xBC29;&#xD574; T &#xC138;&#xD3EC; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; CTLA 4 &#xC2DD;&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558; &#xC5EC;. CD40 CD154 &#xCC28;&#xB2E8; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; CD40 &#xD1B5;&#xD574; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0;&#xB294; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB294; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; CD40 &#xCC28;&#xB2E8; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xB044; &#xB355; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; CD40 &#xD1B5;&#xD574; costimulation &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xCD94;&#xAC00; &#xACBD;&#xB85C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xC5EC; &#xBC0F; T &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC911; CTLA 4&#xC758; upregulation &#xC5B5;&#xC81C; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; pathogenicity&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

CD40 &#xB044; &#xB355; CD4 T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; pathogenicity&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Nuestros objetivos en este estudio fueron investigar las condiciones bajo las cuales las c&eacute;lulas de T de los ratones NOD expresan CD40 y determinar c&oacute;mo CD40 en las c&eacute;lulas de CD4 T autorreactivas contribuye a su patogenicidad en T1D. Utilizando clones de c&eacute;lulas T de diabetogenic de CD40-positivo y las c&eacute;lulas T CD4 de ratones NOD, examinamos la expresi&oacute;n de CD40 sobre activaci&oacute;n a trav&eacute;s de la TCR y coestimulaci&oacute;n mediante CD28 o CD40. Nuestros resultados indican que la expresi&oacute;n de CD40 se incrementa al activarse con ant&iacute;geno/MHC y que la activaci&oacute;n de NOD CD4 T c&eacute;lulas a trav&eacute;s de TCR/CD40 r&aacute;pidamente indujo la expresi&oacute;n de CD40. Adem&aacute;s, CD40 coestimulaci&oacute;n promueve la proliferaci&oacute;n de c&eacute;lulas T en la misma medida que la coestimulaci&oacute;n por TCR/CD28. Lo importante, coestimulaci&oacute;n de c&eacute;lulas T CD4 a trav&eacute;s de CD40 tambi&eacute;n interfiri&oacute; con la homeostasis celular T alterando la regulaci&oacute;n de la expresi&oacute;n de CTLA-4. A trav&eacute;s de estudios bloqueo de CD40-CD154, demostramos que se&ntilde;ales entre las c&eacute;lulas T a trav&eacute;s de CD40 y su ligando contribuyen a la activaci&oacute;n de las c&eacute;lulas pat&oacute;genas y que bloqueo CD40 en c&eacute;lulas T deroga su capacidad de transferir la diabetes. As&iacute;, coestimulaci&oacute;n por CD40 en c&eacute;lulas T NOD contribuye a su patogenicidad mediante v&iacute;as adicionales para la activaci&oacute;n e inhibiendo upregulation de CTLA-4 durante la activaci&oacute;n de c&eacute;lulas T.

CD40 en las c&eacute;lulas de T de CD4 NOD contribuye a su activaci&oacute;n y patogenicidad.

CD40 CD154 &#x5408;&#x4F53;&#x662F;&#x6FC0;&#x70C8;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x9886;&#x57DF;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5982;&#x7CD6;&#x57FA;&#x5316;&#x7684;&#x5730;&#x4F4D;&#x548C;&#x5F71;&#x54CD;&#x673A;&#x4F53;&#x514D;&#x75AB;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;CD40 &#x6709;&#x51E0;&#x79CD;&#x4E9A;&#x578B;&#xFF0C;&#x7531;&#x7CD6;&#x57FA;&#x5316;&#xFF0C;&#x4FEE;&#x6539;&#x548C; trimerizes&#xFF0C;&#x5F62;&#x6210;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x5B50;&#x96C6; CD4(+)CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE; (Th40) &#x8FD9;&#x5728;&#x81EA;&#x4F53;&#x514D;&#x75AB;&#x6269;&#x5927;&#x5E76;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x548C;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3002;&#x7CD6;&#x57FA;&#x5316;&#x5F71;&#x54CD;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x5E76;&#x4ECE;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x54C1;&#x7CFB;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x51CF;&#x5C11;&#x5E38;&#x6CF0;&#x5206;&#x652F; N &#x86CB;&#x767D;&#x7CD6;&#x6BD4; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x975E;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x77E5;&#x6FC0;&#x6D3B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CF;&#x5C11; 30-40%&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x51E0;&#x4E2A; CD40 &#x53D7;&#x4F53;&#x661F;&#x5EA7;&#x5B58;&#x5728; CD4 T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0A;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;CD40 &#x4E0D;&#x540C;&#x4E9A;&#x578B;&#xFF0C;&#x800C;&#x662F;&#x5B83;&#x4EEC;&#x5305;&#x542B;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53; glycoforms &#x6211;&#x3002;Glycoform &#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x662F;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; CD154 &#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x548C;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027; NOD &#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x8FBE;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x5C11;&#x7CD6;&#x57FA;&#x5316;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;CD40 &#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4E00;&#x4E9B; CD40 &#x53D7;&#x4F53;&#x661F;&#x5EA7;&#x5305;&#x542B;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; 1 &#x548C; 2&#xFF0C;&#x5E76;&#x9488;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6539;&#x53D8;&#x70B9;&#x5934; Th40 &#x7EC6;&#x80DE; CD40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x6210;&#x679C;&#x3002;CD40-&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x975E;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027; BALB/c &#x5C0F;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185;&#x6269;&#x5C55; Th40 &#x4EBA;&#x53E3;&#x548C;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x90A3;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x770B;&#x4E0A;&#x53BB;&#x66F4;&#x50CF;&#xFF0C;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x6613; NOD &#x5C0F;&#x9F20; CD40 glycoform &#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x4E86;&#x89E3;&#x7684;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x548C;&#x7EC4;&#x6210;&#x4E0D;&#x540C; CD40 &#x53D7;&#x4F53;&#x661F;&#x5EA7;&#x5C06;&#x63D0;&#x4F9B;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6848;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

CD40 glycoforms &#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; 1 &#x548C; 2 &#x4E2D;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x5728; CD40 receptor(s)&#x3002;

The CD40-CD154 dyad is an intensely studied field as is glycosylation status and both impact immunological functions and autoimmune conditions. CD40 has several isoforms, is modified by glycosylation, and trimerizes to form the functional receptor. We described a CD4(+)CD40(+) T cell (Th40) subset which is expanded in autoimmunity and is necessary and sufficient in transferring type 1 diabetes. Glycosylation impacts immunological events and T cells from autoimmune mouse strains express 30-40% less GlcNAc-branched N-glycans than T cells from non-autoimmune strains, a decrease known to activate T cells. Here we demonstrate that several CD40 receptor constellations exist on CD4 T cells. However, rather than containing different isoforms of CD40 they contain different glycoforms of isoform I. The glycoform profile is dependent on availability of CD154 and autoimmune NOD mice express a high level of a less glycosylated form. Interestingly, CD40 stimulation induces some CD40 receptor constellations that contain TNF-receptors 1 and 2 and targeting of those alters CD40 signaling outcomes in NOD Th40 cells. CD40-stimulation in vivo of non-autoimmune BALB/c mice expands the Th40 population and alters the CD40 glycoform profile of those cells to appear more like that of autoimmune prone NOD mice. Further understanding the dynamics and composition of the different CD40 receptor constellations will provide important insights into treatment options in autoimmunity.

CD40 glycoforms and TNF-receptors 1 and 2 in the formation of CD40 receptor(s) in autoimmunity.

La dyade de CD40-CD154 est un champ &eacute;tudi&eacute; intens&eacute;ment comme statut de glycosylation et fonctions immunologiques d&#39;impact et maladies auto-immunes. CD40 a plusieurs isoformes, est modifi&eacute; par glycosylation et trim&eacute;rise pour former le r&eacute;cepteur fonctionnel. Nous avons d&eacute;crit un sous-ensemble de cellules (Th40) CD4(+)CD40(+) T qui est d&eacute;velopp&eacute; dans l&#39;auto-immunit&eacute; et est n&eacute;cessaire et suffisant dans le transfert de diab&egrave;te de type 1. Glycosylation impacts manifestations immunologiques et des lymphocytes T provenant de souches de souris autoimmunes expriment 30-40 % moins ramifi&eacute;s GlcNAc-N-glycanes que les cellules de T de souches non auto-immune, une diminution connue pour activer les lymphocytes T. Nous d&eacute;montrons que plusieurs constellations de r&eacute;cepteurs CD40 existent sur les lymphocytes t CD4. Cependant, plut&ocirc;t que de contenant diff&eacute;rentes isoformes de CD40, ils contiennent diff&eacute;rentes glycoformes isoforme de j&#39;ai. Le profil GLYCOFORME d&eacute;pend de la disponibilit&eacute; de CD154 et auto-immunes souris NOD expriment un niveau &eacute;lev&eacute; de la forme moins glycosyl&eacute;s. Fait int&eacute;ressant, CD40 stimulation induit quelques constellations de r&eacute;cepteurs CD40 qui contiennent des r&eacute;cepteurs TNF 1 et 2, et le ciblage des personnes alt&egrave;re CD40 r&eacute;sultats signalisation dans les cellules Th40 clin de &oelig;il. CD40-stimulation in vivo de non auto-immune souris BALB/c &eacute;largit la population Th40 et alt&egrave;re le CD40 GLYCOFORME profil de ces cellules semblent plus proche de celle des souris NOD sujettes auto-immune. Mieux comprendre la dynamique et la composition des diff&eacute;rentes constellations r&eacute;cepteur CD40 fournira des renseignements importants sur les options de traitement dans l&#39;auto-immunit&eacute;.

Glycoformes CD40 et r&eacute;cepteurs TNF 1 et 2 dans la formation des r&eacute;cepteurs CD40 dans l&#39;auto-immunit&eacute;.

Der CD40-CD154 Dyade ist ein intensiv studierte Feld wie Glycosylation Status, Auswirkungen immunologische Funktionen und autoimmune Bedingungen. CD40 hat mehrere Isoformen, wird ge&auml;ndert, indem Glycosylation und trimerizes um den funktionellen Rezeptor zu bilden. Wir beschrieben, eine Teilmenge der CD4(+)CD40(+) T-Zelle (Th40) wird in der Autoimmunit&auml;t erweitert und ist notwendig und ausreichend in der &Uuml;bertragung von Typ 1 Diabetes. Glykosylierung beeinflusst immunologische Ereignisse und T-Zellen aus autoimmune Maus Sorten express 30-40 % weniger GlcNAc-verzweigte N-Glykane als T-Zellen von nicht-Autoimmun-St&auml;mme, eine Abnahme bekannt, dass T-Zellen zu aktivieren. Hier zeigen wir, dass mehrere CD40-Rezeptor-Konstellationen auf CD4 T-Zellen vorhanden sind. Jedoch anstatt, enth&auml;lt verschiedene Isoformen von CD40 sie enthalten verschiedene Glycoforms der Isoform ich. Das Glycoform Profil ist abh&auml;ngig von Verf&uuml;gbarkeit von CD154 und autoimmune NOD-M&auml;use express ein hohes Ma&szlig; an einem weniger HbA1c-Formular. Interessanterweise CD40 Stimulierung veranlasst einige CD40-Rezeptor-Konstellationen, die TNF-Rezeptoren 1 und 2 enthalten und Ausrichtung dieser CD40 Signalling Ergebnisse in NOD Th40 Zellen ver&auml;ndert. CD40-Stimulation in-vivo-Autoimmun BALB/c M&auml;use Th40 Bev&ouml;lkerung erweitert und ver&auml;ndert das CD40 Glycoform Profil dieser Zellen erscheinen eher wie der autoimmune anf&auml;llig NOD-M&auml;use. Verst&auml;ndnis der Dynamik und der Zusammensetzung der verschiedenen CD40 Rezeptor Konstellationen liefern wichtige Erkenntnisse Behandlungsm&ouml;glichkeiten in Autoimmunit&auml;t.

CD40 Glycoforms und TNF-Rezeptoren 1 und 2 bei der Bildung von CD40 Receptor(s) in Autoimmunit&auml;t.

La diade CD40-CD154 &egrave; un campo intensamente studiato, come &egrave; stato di glicosilazione e funzioni immunologiche di impatto e condizioni autoimmuni. CD40 ha diverse isoforme, &egrave; modificato di glicosilazione e trimerizes per formare il recettore funzionale. Abbiamo descritto un sottoinsieme di cellule (Th40) CD4(+)CD40(+) T che viene espansa in autoimmunit&agrave; ed &egrave; necessario e sufficiente nel trasferimento di diabete di tipo 1. Glicosilazione impatti eventi immunologici e cellule T da ceppi di topo autoimmuni express 30-40% in meno di GlcNAc-ramificati N-glicani delle cellule T da ceppi non-autoimmune, una diminuzione del noto per attivare le cellule T. Qui dimostriamo che diverse costellazioni di recettore CD40 esistano su cellule T CD4. Tuttavia, piuttosto che contenente diverse isoforme di CD40 contengono differenti glycoforms dell&#39;isoforma io. Il profilo di glycoform dipende dalla disponibilit&agrave; di CD154 e autoimmuni topi NOD esprimono un alto livello di un meno forma glicosilata. &Egrave; interessante notare che, stimolazione CD40 induce alcune costellazioni di recettore CD40 che contengono i recettori TNF 1 e 2 e targeting di quelli altera CD40 segnalazione risultati nelle cellule Th40 NOD. CD40-stimolazione in vivo di topi BALB/c non-autoimmuni espande la popolazione Th40 e altera il profilo di CD40 glycoform di quelle cellule per apparire pi&ugrave; simile a quella di autoimmuni topi NOD inclini. Ulteriormente comprendere la dinamica e la composizione delle diverse costellazioni del recettore CD40 fornir&agrave; importanti approfondimenti in opzioni di trattamento in autoimmunit&agrave;.

Glycoforms CD40 e TNF-recettori 1 e 2 nella formazione del receptor(s) CD40 in autoimmunit&agrave;.

CD40 CD154 &#x30C0;&#x30A4;&#x30A2;&#x30C9;&#x5F37;&#x304F;&#x7814;&#x7A76;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9; &#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3068;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3067;&#x3059;&#x3002;CD40 &#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x304C;&#x7CD6;&#x9396;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306F;&#x5909;&#x66F4;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B; trimerizes&#x3002;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x3067;&#x5C55;&#x958B;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; 1 &#x306E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x8EE2;&#x9001;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5341;&#x5206;&#x306A; CD4(+)CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE; (Th40) &#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x5B66;&#x7684;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x7CD6;&#x9396;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x3001;T &#x7D30;&#x80DE;&#x514D;&#x75AB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7CFB;&#x7D71;&#x304B;&#x3089; 30-40% &#x5C11;&#x306A;&#x3044; GlcNAc &#x5206;&#x5C90; N &#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x975E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x304B;&#x3089;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3088;&#x308A;&#x3082; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E; CD40 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x661F;&#x5EA7; CD4 T &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E; CD40 &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3057;&#x305F;&#x7CD6;&#x578B;&#x542B;&#x3080;&#x79C1;&#x3002;Glycoform &#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306F; CD154 &#x306E;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x6027; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3088;&#x308A;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x8868;&#x73FE;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;TNF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 1 &#x3068; 2 &#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B; CD40 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x661F;&#x5EA7; CD40 &#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; CD40 NOD Th40 &#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD40 &#x523A;&#x6FC0;&#x975E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E; balb/c &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067; Th40 &#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3092;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#x3001;CD40 glycoform &#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x304C;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x3057;&#x3084;&#x3059;&#x3044; NOD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x8868;&#x793A;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3068;&#x7570;&#x306A;&#x308B; CD40 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x661F;&#x5EA7;&#x306E;&#x7D44;&#x6210;&#x3092;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CD40 &#x3057;&#x305F;&#x7CD6;&#x578B;&#x3068; TNF &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 1 &#x3068; 2 CD40 &#x53D7;&#x5BB9;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;

CD40 CD154 &#xC591;&#xC790; &#xAD00;&#xACC4; glycosylation &#xC0C1;&#xD0DC; &#xBAA8;&#xB450; &#xC601;&#xD5A5; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB294; &#xC2EC;&#xAC01; &#xD558; &#xAC8C; &#xACF5;&#xBD80; &#xBD84;&#xC57C; &#xC774;&#xB2E4;. CD40 &#xC5EC;&#xB7EC; isoforms, glycosylation&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC218;&#xC815; &#xB418; &#xACE0; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; trimerizes. &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xD655;&#xC7A5; &#xB418; &#xACE0; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC804;&#xC1A1; &#xD0C0;&#xC785;-1 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; CD4(+)CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC; (Th40) &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Glycosylation &#xBA74;&#xC5ED; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5; &#xBC0F; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; GlcNAc &#xBD84;&#xAE30; N-glycans-&#xBA74;&#xC5ED; &#xBCC0;&#xC885;&#xC5D0;&#xC11C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBCF4;&#xB2E4; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xAC10;&#xC18C; 30-40%. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xB7EC; CD40 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBCC4;&#xC790;&#xB9AC; CD4 T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, isoform&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; glycoforms &#xD3EC;&#xD568; cd40&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; isoforms&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xC2E0; &#xB09C;. Glycoform &#xD504;&#xB85C;&#xD544; cd154&#xC758; &#xAC00;&#xC6A9;&#xC131;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xBA74;&#xC5ED; &#xB044; &#xB355; &#xC950; &#xB35C; &#xB2F9;&#xD654; &#xC591;&#xC2DD;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xD45C;&#xD604;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, CD40 &#xC790;&#xADF9; &#xC720;&#xB3C4; TNF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 1&#xACFC; 2&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC77C;&#xBD80; CD40 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBCC4;&#xC790;&#xB9AC;&#xC640; &#xADF8; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xB044; &#xB355; Th40 &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; CD40 &#xC2E0;&#xD638; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCC0;&#xACBD;. CD40 &#xC790;&#xADF9; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBE44; BALB/c &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; Th40 &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD655;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xB044; &#xB355; &#xC950; &#xAC19;&#xC740; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; CD40 glycoform &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xBCC0;&#xACBD;. &#xCD94;&#xAC00; &#xC5ED;&#xD559; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; CD40 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBCC4;&#xC790;&#xB9AC;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC744; &#xC774;&#xD574; autoimmunity&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

CD40 glycoforms &#xBC0F; TNF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 1&#xACFC; autoimmunity&#xC758; CD40 receptor(s)&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; 2.

La d&iacute;ada CD40-CD154 es un campo estudiado intensamente como estado de glicosilaci&oacute;n y funciones inmunol&oacute;gicas de impacto y autoinmunidad. CD40 tiene varias isoformas, es modificado por glicosilaci&oacute;n y trimerizes para formar el receptor funcional. Describimos un subconjunto de c&eacute;lulas (Th40) de CD4(+)CD40(+) T que se expande en autoinmunidad y es necesario y suficiente en la transferencia de la diabetes tipo 1. Glicosilaci&oacute;n impactos eventos inmunol&oacute;gicos y las c&eacute;lulas de T de cepas de rat&oacute;n autoinmune expresan 30-40% menos de ramas GlcNAc N-glicanos que las c&eacute;lulas de T de cepas no autoinmunes, una disminuci&oacute;n que activa las c&eacute;lulas T. Aqu&iacute; demostramos que varias constelaciones de receptor CD40 existen en las c&eacute;lulas T CD4. Sin embargo, en lugar de que contiene distintas isoformas de CD40 contienen diferentes glicoformas de isoforma I. El perfil de glucoprote&iacute;na depende de la disponibilidad de CD154 y autoinmunes ratones NOD expresan un alto nivel de una forma menos glicosiladas. Curiosamente, CD40 estimulaci&oacute;n induce algunas constelaciones de receptor CD40 que contienen receptores de TNF-1 y 2 y orientaci&oacute;n de los altera CD40 resultados se&ntilde;alizaci&oacute;n en c&eacute;lulas NOD Th40. CD40-estimulaci&oacute;n in vivo de no autoinmunes ratones BALB/c expande la poblaci&oacute;n Th40 y altera el perfil de la glucoprote&iacute;na de CD40 de esas c&eacute;lulas para aparecer m&aacute;s como la de autoinmunes ratones propensos de cabeceo. M&aacute;s comprender la din&aacute;mica y la composici&oacute;n de las diferentes constelaciones de receptor CD40 proporcionar&aacute; importante informaci&oacute;n sobre opciones de tratamiento en autoinmunidad.

Glicoformas CD40 y TNF-receptores 1 y 2 en la formaci&oacute;n de receptor(s) de CD40 en autoinmunidad.

&#x7EC4;&#x7EC7;&#x9A7B;&#x5730;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (MSCs) &#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4FEE;&#x590D;&#x6216;&#x518D;&#x751F;&#x3001; &#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3001; &#x708E;&#x75C7;&#x3001; &#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x9A7B;&#x5730;&#x9F99; MSCs &#xFF08;luMSCs&#xFF09; &#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x8BE5;&#x51FD;&#x6570;&#x4EE5;&#x89C4;&#x7BA1;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x5236;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F24;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3002;&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x81F4;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; luMSCs &#x548C;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316; (&#x80BA;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#xFF09;&#x3001; &#x708E;&#x75C7;&#x3001; &#x548C;&#x80BA;&#x52A8;&#x8109;&#x9AD8;&#x538B; &#xFF08;PAH&#xFF09; &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x66F4;&#x6362;&#x7684;&#x5B64;&#x7ACB; luMSCs &#x884C;&#x653F;&#x5F53;&#x5C40;&#x7684;&#x9A7B;&#x5730;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CF;&#x6BD2;&#x7684;&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x548C;&#x51CF;&#x8F7B;&#x591A;&#x73AF;&#x82B3;&#x9999;&#x70C3;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;luMSC &#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6570;&#x91CF;&#x51CF;&#x5C11;&#x548C;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80BA;&#x6CE1;&#x6DB2;&#x548C;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7684;&#x6548;&#x5E94; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5168;&#x7403;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5206;&#x6790;&#x6307;&#x51FA; luMSCs &#x662F;&#x552F;&#x4E00;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4ECE;&#x80BA;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x708E;&#x6027;&#x4ECB;&#x8D28;&#x548C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x80F0;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x9014;&#x5F84;&#x4E0D;&#x540C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;luMSCs &#x51FD;&#x6570;&#x6765;&#x540E;&#x635F;&#x4F24; &#xFF1B; &#x4FDD;&#x62A4;&#x80BA;&#x7684;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5F53;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; MSCs &#x4E22;&#x5931;&#x65F6;&#xFF0C;&#x6B64;&#x51FD;&#x6570;&#x88AB;&#x7834;&#x574F;&#x8BF4;&#x660E;&#x80BA;&#x635F;&#x4F24;&#x65F6;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4F53;&#x5185;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x80BA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x5B9A;&#x4E49;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x9488;&#x5BF9;&#x6551;&#x63F4;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x4F24;&#x65F6;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BA;&#x4FEE;&#x590D;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x81F4;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x662F;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x6548;&#x5E94; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x9A7B;&#x5730;&#x80BA;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;

Tissue-resident mesenchymal stem cells (MSCs) are important regulators of tissue repair or regeneration, fibrosis, inflammation, angiogenesis, and tumor formation. Here, we define a population of resident lung MSCs (luMSCs) that function to regulate the severity of bleomycin injury via modulation of the T-cell response. Bleomycin-induced loss of these endogenous luMSCs and elicited fibrosis (pulmonary fibrosis), inflammation, and pulmonary arterial hypertension (PAH). Replacement of resident stem cells by administration of isolated luMSCs attenuated the bleomycin-associated pathology and mitigated the development of PAH. In addition, luMSC modulated a decrease in numbers of lymphocytes and granulocytes in bronchoalveolar fluid and demonstrated an inhibition of effector T-cell proliferation in vitro. Global gene expression analysis indicated that the luMSCs are a unique stromal population differing from lung fibroblasts in terms of proinflammatory mediators and profibrotic pathways. Our results demonstrate that luMSCs function to protect lung integrity after injury; however, when endogenous MSCs are lost, this function is compromised illustrating the importance of this novel population during lung injury. The definition of this population in vivo in both murine and human pulmonary tissue facilitates the development of a therapeutic strategy directed at the rescue of endogenous cells to facilitate lung repair during injury.

The pathology of bleomycin-induced fibrosis is associated with loss of resident lung mesenchymal stem cells that regulate effector T-cell proliferation.

Tissus r&#xE9;sidentes cellules souches m&#xE9;senchymateuses (CSM) sont des r&#xE9;gulateurs importants de r&#xE9;paration tissulaire ou la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration, la fibrose, l&#x26;#39;inflammation, l&#x26;#39;angiogen&#xE8;se, et la formation de tumeurs. Ici, nous d&#xE9;finissons une population de r&#xE9;sidents du poumon MSC (luMSCs) qui fonctionnent pour r&#xE9;guler la gravit&#xE9; de la blessure la bl&#xE9;omycine par la modulation de la r&#xE9;ponse cellulaire T-. Induites par la bl&#xE9;omycine perte de ces luMSCs endog&#xE8;nes et a suscit&#xE9; la fibrose (fibrose pulmonaire), l&#x26;#39;inflammation et l&#x26;#39;hypertension art&#xE9;rielle pulmonaire (HTAP). Remplacement des cellules souches r&#xE9;sident par l&#x26;#39;administration de isol&#xE9; luMSCs att&#xE9;nu&#xE9; la pathologie associ&#xE9;e &#xE0; la bl&#xE9;omycine et att&#xE9;nu&#xE9;s au d&#xE9;veloppement de l&#x26;#39;HTAP. En outre, luMSC modul&#xE9; une diminution du nombre de lymphocytes et de granulocytes dans le liquide broncho-alv&#xE9;olaire et ont d&#xE9;montr&#xE9; une inhibition de la effecteur prolif&#xE9;ration des cellules T in vitro. Mondial analyse d&#x26;#39;expression g&#xE9;nique a indiqu&#xE9; que les luMSCs sont une population unique stromale diff&#xE9;rente de fibroblastes pulmonaires en termes de m&#xE9;diateurs pro-inflammatoires et les voies profibrotique. Nos r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que luMSCs fonctionner pour prot&#xE9;ger l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; du poumon apr&#xE8;s une blessure, mais quand MSC endog&#xE8;nes sont perdus, cette fonction est compromise illustrant l&#x26;#39;importance de cette nouvelle population au cours des l&#xE9;sions pulmonaires. La d&#xE9;finition de cette population in vivo dans les tissus pulmonaires &#xE0; la fois murin et humain facilite le d&#xE9;veloppement d&#x26;#39;une strat&#xE9;gie th&#xE9;rapeutique dirig&#xE9; &#xE0; la rescousse des cellules endog&#xE8;nes pour faciliter la r&#xE9;paration du poumon au cours des blessures.

La pathologie de la fibrose induites par la bl&#xE9;omycine est associ&#xE9;e &#xE0; une perte de cellules pulmonaires r&#xE9;sidents souches m&#xE9;senchymateuses qui R&#xE9;glementer Effector prolif&#xE9;ration des cellules T

Gewebe-Resident mesenchymaler Stammzellen (MSCs) sind wichtige Regulatoren der Gewebe-Reparatur oder Erneuerung, Fibrose, Entz&uuml;ndung, Angiogenese und Tumor-Bildung. Hier definieren wir einer Bev&ouml;lkerung von resident Lunge MSCs (LuMSCs) diese Funktion, um die Schwere der Verletzungen von Bleomycin &uuml;ber Modulation der T-Zell-Antwort zu regulieren. Bleomycin-induzierte Verlust dieser endogenen LuMSCs und Wirtschaftsteilnehmern Fibrose (Lungenfibrose), Entz&uuml;ndungen und pulmonale arterielle Hypertonie (PAH). Ersatz von resident Stammzellen von Verwaltung des isolierten LuMSCs vermindert die Bleomycin-assoziierte Pathologie und die Entwicklung von PAH gemildert. Dar&uuml;ber hinaus LuMSC moduliert eine Abnahme der Zahl von Lymphozyten und Granulozyten in Proben aus Fl&uuml;ssigkeit und zeigte eine Hemmung der Effektor T-Zellproliferation in vitro. Globale Genexpressionsanalyse erkl&auml;rt, dass die LuMSCs eine einzigartige stromal Bev&ouml;lkerung abweichende Lunge Fibroblasten in Bezug auf Proinflammatory Vermittler und Profibrotic Wege sind. Unsere Ergebnisse zeigen, dass LuMSCs-Funktion zum Schutz der Integrit&auml;t der Lunge nach Verletzungen; jedoch wenn endogene MSCs verloren gehen, ist diese Funktion beeintr&auml;chtigt illustrieren die Bedeutung dieser neuartigen Bev&ouml;lkerung w&auml;hrend Lungeninsuffizienz. Die Definition dieser Bev&ouml;lkerung in vivo sowohl menschlich als auch murinen pulmonale Gewebe erleichtert die Entwicklung einer therapeutischen Strategie gegen die Rettung der endogene Zellen Lunge Reparatur w&auml;hrend der Sch&auml;digung zu erleichtern.

Die Pathologie der Bleomycin-induzierten Fibrose ist Verlust resident Lunge mesenchymaler Stammzellen, die Effektor-T-Zell-Proliferationen Regeln zugeordnet.

Residente in tessuto cellule staminali mesenchimali (MSCs) sono importanti regolatori della formazione del tessuto riparazione o rigenerazione, fibrosi, infiammazione, angiogenesi e tumori. Qui, si definisce una popolazione di residente del polmone MSCs (luMSCs) che la funzione per regolare la gravit&agrave; delle lesioni bleomicina via modulazione della risposta delle cellule T. Perdita indotta da bleomicina di questi luMSCs endogeni e raccolse la fibrosi (fibrosi polmonare), infiammazione e ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Sostituzione delle cellule staminali residenti con la somministrazione di luMSCs isolato attenuato la patologia associata bleomicina e mitigato lo sviluppo di IPA. Inoltre, luMSC modulata una diminuzione nel numero dei linfociti e granulociti nel liquido broncoalveolare ed ha dimostrato un&#39;inibizione del effector proliferazione di cellule T in vitro. Analisi di espressione genica globale ha indicato che i luMSCs sono un&#39;unica popolazione stroma differiscono dai fibroblasti di polmone in termini di mediatori proinfiammatori e percorsi profibrotic. I nostri risultati dimostrano che la funzione luMSCs per proteggere l&#39;integrit&agrave; del polmone dopo l&#39;infortunio; Tuttavia, quando MSCs endogeni sono persi, questa funzione &egrave; compromessa che illustra l&#39;importanza di questa romanzo popolazione durante il danno polmonare. La definizione di questa popolazione in vivo nel tessuto polmonare sia murino che umano facilita lo sviluppo di una strategia terapeutica diretto presso il salvataggio delle cellule endogene per facilitare la riparazione del polmone durante l&#39;infortunio.

La patologia della fibrosi indotta da bleomicina &egrave; associata con la perdita di cellule staminali mesenchimali residente del polmone che regolano la proliferazione delle cellule T effettrici.

&#x7D44;&#x7E54;&#x5E38;&#x99D0;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;MSC&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3084;&#x518D;&#x751F;&#x3001;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x3001;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x5E38;&#x99D0;&#x80BA;&#x306E;MSC&#xFF08;luMSCs&#xFF09;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;luMSCs&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#xFF08;&#x80BA;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#xFF09;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x80BA;&#x52D5;&#x8108;&#x6027;&#x80BA;&#x9AD8;&#x8840;&#x5727;&#x75C7;&#xFF08;PAH&#xFF09;&#x3002;&#x5B64;&#x7ACB;luMSCs&#x6E1B;&#x8870;&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x75C5;&#x7406;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5C45;&#x4F4F;&#x6027;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EA4;&#x63DB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;PAH&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6C17;&#x7BA1;&#x652F;&#x80BA;&#x80DE;&#x6D17;&#x6D44;&#x6DB2;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x3068;&#x9846;&#x7C92;&#x7403;&#x6570;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x5909;&#x8ABF;luMSC&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vitro&#x3067;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;luMSCs&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;profibrotic&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x9762;&#x3067;&#x80BA;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x9593;&#x8CEA;&#x96C6;&#x56E3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;luMSCs&#x304C;&#x50B7;&#x5BB3;&#x5F8C;&#x306E;&#x80BA;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;MSC&#x304C;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306F;&#x3001;&#x80BA;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x5371;&#x967A;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x80BA;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;in vivo&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x50B7;&#x6642;&#x306E;&#x80BA;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6551;&#x51FA;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x5E38;&#x99D0;&#x80BA;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

&#xC870;&#xC9C1; &#xC0C1;&#xC8FC; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (MSCs)&#xB294; &#xC870;&#xC9C1; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xB610;&#xB294; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC131;, &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;, &#xC5FC;&#xC99D;, &#xD608;&#xAD00; &#xC2E0;&#xC0DD;, &#xBC0F; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC8FC;&#xBBFC; &#xD3D0; MSCs (luMSCs)&#xC758; &#xC778;&#xAD6C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; bleomycin &#xBD80;&#xC0C1;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC0DD; luMSCs &#xACE0; &#xC774;&#xB04C;&#xB824; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; (&#xD3D0; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;), &#xC5FC;&#xC99D;, &#xBC0F; &#xD3D0; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACE0;&#xD608;&#xC555; (PAH)&#xC758; bleomycin &#xC720;&#xB3C4; &#xC190;&#xC2E4;. &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; Lumscs&#xC758; &#xD589;&#xC815;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC70;&#xC8FC; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAD50;&#xCCB4; &#xAC10;&#xC1E0; bleomycin &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xBCD1; &#xB9AC; &#xBC0F; &#xC644;&#xD654; PAH&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xB610;&#xD55C;, luMSC &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC22B;&#xC790;&#xAC00; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; granulocytes bronchoalveolar &#xC561;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xC870; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC11C; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xBD84;&#xC11D; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; Lumscs&#xB294; &#xD3D0; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; proinflammatory &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xBC0F; profibrotic &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; stromal &#xBAA8;&#xC9D1;&#xB2E8;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xBD80;&#xC0C1;; &#xD6C4; &#xD3D0; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; luMSCs &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xC785;&#xC99D; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC0DD; MSCs &#xC190;&#xC2E4; &#xB41C; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC774; &#xD568;&#xC218; &#xD3D0; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC18C;&#xC124;&#xC774; &#xC778;&#xAD6C;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xC190;&#xC0C1; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC778;&#xAD6C; murine &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD3D0; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC815;&#xC758; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD3D0; &#xC218;&#xB9AC;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xC0DD; &#xC140; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xB3C5; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C;.

Bleomycin&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC758; &#xBCD1; &#xB9AC;&#xB294; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xC774;&#xD399;&#xD130; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC8FC;&#xBBFC; &#xD3D0; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;.

Residentes de tejidos de c&#xE9;lulas madre mesenquimales (MSC) son importantes reguladores de la reparaci&#xF3;n de tejidos o la regeneraci&#xF3;n, fibrosis, inflamaci&#xF3;n, angiog&#xE9;nesis y la formaci&#xF3;n de tumores. Aqu&#xED;, se define una poblaci&#xF3;n de residente MSC pulm&#xF3;n (luMSCs) que funcionan para regular la gravedad de la lesi&#xF3;n bleomicina trav&#xE9;s de la modulaci&#xF3;n de la respuesta de c&#xE9;lulas T-. La bleomicina inducida por la p&#xE9;rdida de estos luMSCs end&#xF3;genos y provoc&#xF3; la fibrosis (fibrosis pulmonar), la inflamaci&#xF3;n y la hipertensi&#xF3;n arterial pulmonar (HAP). El reemplazo de las c&#xE9;lulas madre residentes por la administraci&#xF3;n de luMSCs aislado atenuado la patolog&#xED;a asociada a bleomicina y mitigar el desarrollo de la HAP. Adem&#xE1;s, luMSC modulada una disminuci&#xF3;n en el n&#xFA;mero de linfocitos y granulocitos en el l&#xED;quido broncoalveolar y demostr&#xF3; una inhibici&#xF3;n de efector proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T in vitro. An&#xE1;lisis global de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica indican que los luMSCs son una poblaci&#xF3;n &#xFA;nica del estroma que difiere de fibroblastos de pulm&#xF3;n en funci&#xF3;n de mediadores proinflamatorios y v&#xED;as profibr&#xF3;ticos. Nuestros resultados demuestran que luMSCs funcionar para proteger la integridad de pulm&#xF3;n despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n, sin embargo, cuando MSC end&#xF3;gena se han perdido, esta funci&#xF3;n se ve comprometida que ilustra la importancia de esta nueva poblaci&#xF3;n durante la lesi&#xF3;n pulmonar. La definici&#xF3;n de esta poblaci&#xF3;n in vivo en el tejido pulmonar tanto murino y humano facilita el desarrollo de una estrategia terap&#xE9;utica dirigida en el rescate de c&#xE9;lulas end&#xF3;genas para facilitar la reparaci&#xF3;n de pulm&#xF3;n durante la lesi&#xF3;n.

La patolog&#xED;a de la fibrosis inducida por bleomicina se asocia con la p&#xE9;rdida de las c&#xE9;lulas madre mesenquimales residentes de pulm&#xF3;n que regulan el efector proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T

&#x6162;&#x6162;&#x5730;&#x786E;&#x5B9A;&#x81F4;&#x75C5;&#x6548;&#x5E94; &#xFF08;&#x5FB7;&#x798F;&#xFF09; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x5DF2;&#x5F97;&#x5230;&#x7684;&#x5BF9;&#x6B64;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x8868;&#x8FBE; CD40 &#x7684; CD4(+) T &#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;CD4(+) CD40(+)&#xFF09; &#x70B9;&#x5934; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; (T1D) &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x3002;CD4(+) CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC5;&#x901F;&#x548C;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x79FB;&#x4EA4; T1D NOD.scid &#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x3002;&#x8D77;&#x6E90; CD4(+) CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x96C7;&#x7528;&#x8868;&#x793A; OVA(323-339) &#x80BD;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5BF9;&#x80F0;&#x5C9B; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80F8;&#x817A;&#x9AD3;&#x8D28;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; (mTECs) &#x7684;&#x8FD1;&#x5730;&#x7269;&#x4F53;&#x81EA;&#x8EAB;&#x6297;&#x539F;&#x548C;&#x8BA4;&#x8BC6; OVA(323-339) &#x80BD;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0; TCR &#x53CC;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;CD4(+) CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; Treg &#x7EC6;&#x80DE;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x8BA4;&#x8BC6;&#x540C;&#x6E90;&#x7684;&#x8FD1;&#x5730;&#x7269;&#x4F53;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x88AB;&#x5220;&#x9664;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E2D;&#x592E;&#x5BB9;&#x5FCD;&#xFF0C;&#x5927;&#x5E45;&#x6269;&#x5927;&#x80F8;&#x817A;&#x3002;DO11 &#x80F0;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x3002;&#x5728;&#x6570;&#x5B57;&#x6BD4; DO11 &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#x6269;&#x5927;&#x4E86; RIPmOVA &#x5C0F;&#x9F20;&#x3001; CD4(+) CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; Treg &#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; Treg &#x7EC6;&#x80DE;&#x4FDD;&#x6301;&#x5728;&#x6574;&#x4E2A;&#x75BE;&#x75C5;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x5F53;&#x66B4;&#x9732;&#x5728;&#x8FD1;&#x5730;&#x7269;&#x4F53;&#x81EA;&#x8EAB;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;CD4(+) CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0D;&#x8868;&#x793A;&#x81EA;&#x52A8;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684; CTLA 4 &#x5206;&#x5B50;&#x867D;&#x7136;&#x5929;&#x771F; CD4(+) CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x505A;&#x3002;DO11&#x3002;RIPmOVA &#x5C0F;&#x9F20;&#x53D1;&#x5C55;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3002;CD40 &#x53C2;&#x4E0E;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x80FD;&#x591F;&#x9632;&#x6B62; CTLA-4 &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x6CE8;&#x5C04;&#x6297; CD40 DO11 &#x4E2D;&#x3002;RIPmOVA &#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x5927;&#x52A0;&#x5267;&#x4E86;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7531;&#x54EA;&#x4E9B; CD4(+) CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x632B;&#x8D25;&#x5BBD;&#x5BB9;&#x7684;&#x552F;&#x4E00;&#x624B;&#x6BB5;&#x3002;

&#x65B0;&#x81EA;&#x6211;&#x6297;&#x539F;&#x75BE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684; CD4(+) CD40(+) T &#x7EC6;&#x80DE; CD40 &#x53C2;&#x4E0E; ablates CTLA-4 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x95F4;&#x63A5;&#x5730;&#x5F71;&#x54CD;&#x5230;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x3002;

Biomarkers defining pathogenic effector T (Teff) cells slowly have been forthcoming and towards this we identified CD4(+) T cells that express CD40 (CD4(+) CD40(+) ) as pathogenic in the NOD type 1 diabetes (T1D) model. CD4(+) CD40(+) T cells rapidly and efficiently transfer T1D to NOD.scid recipients. To study the origin of CD4(+) CD40(+) T cells and disease pathogenesis, we employed a dual transgenic model expressing OVA(323-339) peptide as a neo-self antigen on islet Î² cells and medullary thymic epithelial cells (mTECs) and a transgenic TCR recognizing the OVA(323-339) peptide. CD4(+) CD40(+) T cells and Treg cells each recognizing the cognate neo-antigen, rather than being deleted through central tolerance, drastically expanded in the thymus. In pancreatic lymph nodes of DO11.RIPmOVA mice, CD4(+) CD40(+) T cells and Treg cells are expanded in number compared with DO11 mice and importantly, Treg cells remain functional throughout the disease process. When exposed to neo-self antigen, CD4(+) CD40(+) T cells do not express the auto-regulatory CTLA-4 molecule while naÃ¯ve CD4(+) CD40(+) T cells do. DO11.RIPmOVA mice develop autoimmune-type diabetes. CD40 engagement has been shown to prevent CTLA-4 expression and injecting anti-CD40 in DO11.RIPmOVA mice significantly exacerbates disease. These data suggest a unique means by which CD4(+) CD40(+) T cells thwart tolerance.

CD40 engagement of CD4(+) CD40(+) T cells in a neo-self antigen disease model ablates CTLA-4 expression and indirectly impacts tolerance.

Biomarqueurs d&eacute;finissant des cellules T (Teff) pathog&egrave;ne effecteur lentement ont fourni, et dans ce sens, nous avons identifi&eacute; des cellules T CD4 + exprimant CD40 (CD4 + l&#39;on) aussi pathog&egrave;nes dans le mod&egrave;le de diab&egrave;te (T1D) de type 1 clin d&#39;oeil. Les cellules CD4 + l&#39;on T rapidement et efficacement transfert T1D &agrave; NOD.scid b&eacute;n&eacute;ficiaires. Afin d&#39;&eacute;tudier l&#39;origine des lymphocytes t CD4 + l&#39;on et la pathogen&egrave;se de la maladie, nous avons utilis&eacute; un double mod&egrave;le transg&eacute;nique exprimant OVA(323-339) peptide comme un antig&egrave;ne neo-auto sur les cellules &beta; des &icirc;lots pancr&eacute;atiques et les cellules &eacute;pith&eacute;liales thymiques m&eacute;dullaires (mTECs) et un TCR transg&eacute;nique reconnaissant le peptide OVA(323-339). Les cellules CD4 + l&#39;on T et les cellules Treg chaque reconnaissant l&#39;antig&egrave;ne neo apparent&eacute;, plut&ocirc;t que d&#39;&ecirc;tre supprim&eacute;e par l&#39;interm&eacute;diaire de tol&eacute;rance centrale, consid&eacute;rablement &eacute;largi dans le thymus. Dans les ganglions pancr&eacute;atiques de DO11.RIPmOVA souris, l&#39;on lymphocytes CD4 + t et les cellules Treg sont d&eacute;velopp&eacute;es en nombre par rapport aux souris DO11 et ce qui est important, les cellules Treg restent fonctionnels tout au long du processus de la maladie. Lorsqu&#39;il est expos&eacute; &agrave; neo-auto antig&egrave;ne, lymphocytes t CD4 + l&#39;on n&#39;exprime pas l&#39;autor&eacute;gulation mol&eacute;cule CTLA-4 tandis que les cellules CD4 + l&#39;on T na&iuml;fs. DO11.RIPmOVA souris d&eacute;veloppent auto-immune de type diab&egrave;te. Engagement de CD40 a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute; pour emp&ecirc;cher l&#39;expression CTLA-4 et injection anti-CD40 dans DO11.RIPmOVA souris aggrave consid&eacute;rablement la maladie. Ces donn&eacute;es sugg&egrave;rent un moyen unique par lequel T l&#39;on de CD4 + cellules contrecarrent la tol&eacute;rance.

L&#39;engagement des cellules CD4 + l&#39;on T dans un mod&egrave;le de maladie neo-auto antig&egrave;ne CD40 indirectement impacts tol&eacute;rance et pratique une ablation expression CTLA-4.

Biomarker, die Definition von pathogenen Effektorzellen T (Teff) langsam gewesen bevorstehenden und in diese Richtung, die wir identifiziert CD4(+) T-Zellen, die CD40 Ausdr&uuml;cken (CD4(+) CD40(+)) als Pathogene im NOD Typ 1 Diabetes (T1D) Modell. CD4(+) CD40(+) T-Zellen rasch und effizient zu T1D an NOD.scid Empf&auml;nger &uuml;bertragen. Um den Ursprung der CD4(+) CD40(+) T-Zellen und Pathogenese der Krankheit zu studieren, haben wir eine dual transgene Modell OVA(323-339) Peptid als ein Neo-selbst-Antigen auf Inselzellen &beta; und medull&auml;re Thymom Epithelzellen (mTECs) und eine transgene TCR erkennen das OVA(323-339) Peptid zum Ausdruck zu bringen. CD4(+) CD40(+) T-Zellen und Treg-Zellen erweitert jedes erkennen das j&uuml;dische Neo-Antigen, anstatt durch zentrale Toleranz, gel&ouml;scht wird drastisch im Thymus. Im Pankreas Lymphknoten DO11.RIPmOVA M&auml;use, CD4(+) CD40(+) T-Zellen und Treg-Zellen werden in Zahl verglichen mit DO11 M&auml;use und allem erweitert, Treg-Zellen w&auml;hrend der gesamten Krankheit funktionsf&auml;hig bleiben. Wenn Neo-selbst-Antigen ausgesetzt, CD4(+) CD40(+) T-Zellen nicht das Auto-regulatorische CTLA-4-Molek&uuml;l Ausdr&uuml;cken, w&auml;hrend naiven CD4(+) CD40(+) T-Zellen tun. DO11.RIPmOVA M&auml;use entwickeln Autoimmun-Typ Diabetes. CD40 Engagement hat sich gezeigt, CTLA-4-Ausdruck und Injektion von Anti-CD40 in DO11 zu verhindern.RIPmOVA M&auml;usen erheblich versch&auml;rft Krankheit. Diese Daten legen nahe, den Zugriff durch die CD4(+) CD40(+) T Zellen Toleranz zu vereiteln.

CD40 Engagement der CD4(+) CD40(+) T-Zellen in einem Neo-selbst-Antigen-Krankheit-Modell ablates CTLA-4-Ausdruck und indirekt Auswirkungen Toleranz.

Biomarcatori definendo le cellule T (Teff) patogeni effettrici lentamente stato imminente e in questa direzione abbiamo identificato le cellule T CD4(+) che esprimono CD40 (CD4(+) CD40(+)) come patogeni nel modello NOD tipo 1 diabete (T1D). CD4(+) CD40(+) T cellule rapidamente e in modo efficiente trasferimento T1D di NOD.scid destinatari. Per studiare l&#39;origine delle cellule CD4(+) CD40(+) T e la patogenesi della malattia, abbiamo impiegato un modello dual transgenico che esprimono OVA(323-339) peptide come un antigene self-neo sull&#39;isolotto &beta; cellule e cellule epiteliali del timo midollare (mTECs) e un TCR transgenico riconoscendo il peptide OVA(323-339). CD4(+) CD40(+) T e cellule Treg ogni riconoscendo il neo-antigene cognata, piuttosto che essere eliminato attraverso la tolleranza centrale, drasticamente espanso nel timo. Nei linfonodi pancreatici di DO11.RIPmOVA topi, CD4(+) CD40(+) T cellule e le cellule Treg sono espansi in numero rispetto con DO11 topi e, cosa importante, le cellule Treg rimangono funzionali durante tutto il processo di malattia. Quando esposto all&#39;antigene self-neo, CD4(+) CD40(+) T cellule non esprimono la molecola CTLA-4 auto-regolamentazione mentre na&iuml;ve cellule T CD40(+) CD4(+) fanno. DO11.RIPmOVA topi sviluppano diabete autoimmune di tipo. CD40 impegno ha dimostrato di prevenire l&#39;espressione CTLA-4 e iniezione anti-CD40 in DO11.RIPmOVA topi aggrava significativamente la malattia. Questi dati suggeriscono un unico mezzo da cui CD4(+) CD40(+) T cellule contrastare la tolleranza.

Fidanzamento CD40 delle cellule CD4(+) CD40(+) T in un modello di malattia neo-auto antigene distrugge espressione CTLA-4 e indirettamente impatti tolleranza.

T (&#x30C6;&#x30D5;) &#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x3086;&#x3063;&#x304F;&#x308A;&#x3068;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x8FD1;&#x520A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x3066;&#x6211;&#x3005; CD40 &#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9; &#x30FB; CD4(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x8B58;&#x5225; &#xFF08;CD4(+) CD40(+)&#xFF09; &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x75C5;&#x539F;&#x6027; NOD 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; &#xFF08;T1D&#xFF09; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3002;CD4(+) CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x8FC5;&#x901F;&#x304B;&#x3064;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B; T1D NOD.scid &#x306E;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x306B;&#x8EE2;&#x9001;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD4(+) CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x306E;&#x8D77;&#x6E90;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30CD;&#x30AA;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x81B5;&#x5CF6; &beta; &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x9AC4;&#x8CEA;&#x306E;&#x80F8;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE; (mTECs) &#x3068; OVA(323-339) &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3057;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; TCR &#x3068;&#x3057;&#x3066; OVA(323-339) &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30C7;&#x30E5;&#x30A2;&#x30EB; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD4(+) CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Treg &#x7D30;&#x80DE;&#x5404;&#x540C;&#x65CF;&#x306E;&#x30CD;&#x30AA;&#x6297;&#x539F;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3059;&#x308B;&#x4E2D;&#x67A2;&#x6027;&#x30C8;&#x30EC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x524A;&#x9664;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x80F8;&#x817A;&#x3067;&#x62E1;&#x5927;&#x3002;DO11 &#x306E;&#x81B5;&#x81D3;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x3067;&#x3059;&#x3002;RIPmOVA &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;CD4(+) CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Treg &#x7D30;&#x80DE; DO11 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x6570;&#x306B;&#x3072;&#x308D;&#x3052;&#x3066;&#x3001;Treg &#x7D30;&#x80DE;&#x75C5;&#x6C17;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x5168;&#x4F53;&#x3067;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Na &iuml; ve CD4(+) CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x884C;&#x3046;&#x4E00;&#x65B9;&#x30CD;&#x30AA;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3001;CD4(+) CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x81EA;&#x52D5;&#x8ABF;&#x7BC0; CTLA 4 &#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;DO11&#x3002;RIPmOVA &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x767A;&#x75C7;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD40 &#x5A5A;&#x7D04; CTLA 4 &#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6297; CD40 DO11 &#x3067;&#x6CE8;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;RIPmOVA &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x60AA;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; CD4(+) CD40(+) T &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x963B;&#x6B62;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x624B;&#x6BB5;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CD40 &#x5A5A;&#x7D04;&#x30CD;&#x30AA;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x539F;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; CD4(+) CD40(+) T &#x7D30;&#x80DE; CTLA 4 &#x5F0F; ablates &#x3057;&#x3001;&#x8A31;&#x5BB9;&#x5024;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#xCC9C;&#xCC9C;&#xD788; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xC774;&#xD399;&#xD130; T (Teff) &#xC140;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; &#xBC14;&#xC774;&#xC624; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xCD9C;&#xAC04; &#xB418;&#xC5B4; &#xACE0;&#xC774; &#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC2DD;&#xBCC4; CD40 &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; CD4(+) T &#xC138;&#xD3EC; (CD4(+) CD40(+))&#xC73C;&#xB85C; &#xB044; &#xB355; &#xD0C0;&#xC785;-1 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; (T1D) &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131;. CD4(+) CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xACE0; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; NOD.scid &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C;&#xC5D0; &#xAC8C; t1d&#xB97C; &#xC804;&#xC1A1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. CD4(+) CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC9C8;&#xBCD1; pathogenesis&#xC758; &#xAE30;&#xC6D0; &#xACF5;&#xBD80;&#xB97C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC12C; &beta; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xACE8; &#xC218; thymic &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (mTECs)&#xC5D0; &#xB124;&#xC624; &#xC790;&#xAE30; &#xD56D; &#xC6D0; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; TCR OVA(323-339) &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB97C; &#xC778;&#xC2DD; OVA(323-339) &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xB4C0;&#xC5BC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xACE0;&#xC6A9;. CD4(+) CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; Treg &#xC138;&#xD3EC; &#xAC01; &#xB3D9;&#xC871; &#xB124;&#xC624;-&#xD56D; &#xC6D0; &#xC778;&#xC2DD; &#xC911;&#xC559; &#xACF5;&#xCC28;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB418; &#xACE0; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xC624;&#xD788;&#xB824; &#xACFC;&#xAC10; &#xD558; &#xAC8C; &#xD655;&#xC7A5; thymus&#xC5D0;&#xC11C;. Do11&#xC758; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xB9BC;&#xD504; &#xB178;&#xB4DC;.RIPmOVA &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;, CD4(+) CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; Treg &#xC138;&#xD3EC; &#xC218; DO11 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740; &#xBE44;&#xAD50;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC7A5;, Treg &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815; &#xC804;&#xBC18;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB124;&#xC624;-&#xC790;&#xAE30; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB418; &#xBA74; &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; CD4(+) CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; CD4(+) CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xC790;&#xB3D9; &#xADDC;&#xC81C; CTLA 4 &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. DO11&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.RIPmOVA &#xC950; &#xD615; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. CD40 &#xC57D;&#xD63C; CTLA 4 &#xC2DD; &#xD558; &#xACE0; do11&#xC5D0;&#xC11C; &#xC548;&#xD2F0;-CD40 &#xC8FC;&#xC785;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.RIPmOVA &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC545;&#xD654;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; CD4(+) CD40(+) t &#xC138;&#xD3EC; &#xC800;&#xC9C0; &#xACF5;&#xCC28; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xBC29;&#xBC95; &#xC81C;&#xC548;.

&#xB124;&#xC624;-&#xC790;&#xAE30; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC9C8;&#xD658; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; CD4(+) CD40(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; CD40 &#xC57D;&#xD63C; CTLA 4 &#xC2DD; ablates &#xBC0F; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xC624;&#xCC28;&#xB97C; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC601;&#xD5A5;.

Biomarcadores definiendo poco a poco las c&eacute;lulas de T (TEF) generador de efectos pat&oacute;genos han sido explicito y en esta direcci&oacute;n se identificaron las c&eacute;lulas T CD4 que expresan CD40 (CD4 CD40(+)) como pat&oacute;geno en el modelo de diabetes (T1D) del tipo 1 de cabeceo. Las c&eacute;lulas CD4 CD40(+) T r&aacute;pidamente y eficientemente transferir T1D a los destinatarios de la NOD.scid. Para estudiar el origen de las c&eacute;lulas CD4 CD40(+) T y la patog&eacute;nesis de la enfermedad, se emple&oacute; un modelo transg&eacute;nico dual expresando p&eacute;ptido OVA(323-339) como un neo-auto ant&iacute;geno en las c&eacute;lulas &beta; del islote y c&eacute;lulas epiteliales t&iacute;micas medulares (mTECs) y un TCR transg&eacute;nico reconociendo el p&eacute;ptido OVA(323-339). Las c&eacute;lulas CD4 CD40(+) T y las c&eacute;lulas Treg cada reconociendo el cognado neo-ant&iacute;geno, en lugar de ser eliminados a trav&eacute;s de tolerancia central, dr&aacute;sticamente ampliado en el timo. En nodos de linfa pancre&aacute;ticos de DO11.RIPmOVA ratones, las c&eacute;lulas CD4 CD40(+) T y las c&eacute;lulas Treg se expanden en n&uacute;mero en comparaci&oacute;n con los ratones DO11 y lo que es importante, las c&eacute;lulas Treg contin&uacute;en funcionando durante todo el proceso de la enfermedad. Expusiera a neo-auto ant&iacute;geno, las c&eacute;lulas de T de CD4 CD40(+) no expresan la mol&eacute;cula CTLA-4 auto-regulatorio mientras que las c&eacute;lulas de T de CD4 CD40(+) ingenua. DO11.RIPmOVA ratones desarrollan diabetes de tipo autoinmune. Compromiso de CD40 ha demostrado para prevenir la expresi&oacute;n CTLA-4 y anti-CD40 en DO11 por v&iacute;a parenteral.RIPmOVA ratones agrava significativamente la enfermedad. Estos datos sugieren un medio &uacute;nico por que T CD40(+) de CD4 c&eacute;lulas frustrar la tolerancia.

Compromiso de CD40 de c&eacute;lulas CD4 CD40(+) T en un modelo de enfermedad de neo-auto ant&iacute;geno ablates expresi&oacute;n CTLA-4 y afecta indirectamente la tolerancia.

Article	Year
Expression of CD40 identifies a unique pathogenic T cell population in type 1 diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 11891296	2002
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A unique T cell subset described as CD4loCD40+ T cells (TCD40) in human type 1 diabetes. Clinical immunology (Orlando, Fla.)\| PubMed ID: 17560173	2007
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Disruption of the homeostatic balance between autoaggressive (CD4+CD40+) and regulatory (CD4+CD25+FoxP3+) T cells promotes diabetes. Journal of leukocyte biology\| PubMed ID: 18469093	2008
CD40 on NOD CD4 T cells contributes to their activation and pathogenicity. Journal of autoimmunity\| PubMed ID: 18951762	2008
CD40 glycoforms and TNF-receptors 1 and 2 in the formation of CD40 receptor(s) in autoimmunity. Molecular immunology\| PubMed ID: 20646763	2010
The pathology of bleomycin-induced fibrosis is associated with loss of resident lung mesenchymal stem cells that regulate effector T-cell proliferation. Stem cells (Dayton, Ohio)\| PubMed ID: 21312316	2011
CD40 engagement of CD4(+) CD40(+) T cells in a neo-self antigen disease model ablates CTLA-4 expression and indirectly impacts tolerance. European journal of immunology\| PubMed ID: 22105491	2012

David H. Wagner

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