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Isolation of CD133+ Liver Stem Cells for Clonal Expansion

Liver stem cell, or oval cells, proliferate during chronic liver injury, and are proposed to differentiate into both hepatocytes and cholangiocytes. In ...

Pennsylvania State College of Medicine

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Recent reports have provided conflicting conclusions regarding the role for bone marrow (BM)-derived cells in the regeneration of liver. Our aim was to investigate the potential of BM to contribute to liver epithelium using different BM transplant models designed to explore differentiation during normal liver development and regeneration after toxic injury. BM cells from transgenic green fluorescent protein (GFP) mice were injected into neonatal and adult immunodeficient and neonatal immune-competent mice. Three distinct models of liver injury were employed to test the contribution of marrow to the regeneration of hepatocytes, cholangiocytes, and oval cells in immune-deficient adult animals after neonatal transplant. Immunohistochemistry was combined with flow cytometry (FACS) and reverse transcription (RT)-PCR to increase the sensitivity and specificity of the analyses. Although GFP+ marrow-derived cells were observed in the livers of all transplanted animals, immunohistochemistry failed to demonstrate any marrow derived hepatocytes or cholangiocytes. FACS confirmed that GFP+ marrow-derived cells in the liver maintained expression of CD45, a leukocyte marker. Gene expression studies of GFP+ cells isolated by FACS failed to demonstrate expression of liver specific genes in these marrow-derived cells. CONCLUSION: Through highly sensitive and specific analyses, we were unable to demonstrate any evidence of transdifferentiation of BM-derived cells into epithelial hepatic tissue during the period of rapid growth in the neonatal period. Furthermore, although increased migration of hematopoietic cells to the liver occurred after toxic injury, these cells did not contribute directly to the replacement of hepatocytes, cholangiocytes, or oval cells.

Bone marrow fails to differentiate into liver epithelium during murine development and regeneration.

Des rapports r&#xE9;cents ont fourni des conclusions contradictoires concernant le r&#xF4;le de la moelle osseuse (BM) des cellules d&#xE9;riv&#xE9;es de la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration du foie. Notre objectif &#xE9;tait d&#x26;#39;&#xE9;tudier le potentiel de la BM &#xE0; contribuer &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium du foie en utilisant diff&#xE9;rents mod&#xE8;les de transplantation BM visant &#xE0; explorer la diff&#xE9;renciation lors du d&#xE9;veloppement du foie normal et de r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration apr&#xE8;s une l&#xE9;sion toxique. Cellules BM transg&#xE9;niques de prot&#xE9;ine fluorescente verte (GFP) chez la souris ont &#xE9;t&#xE9; inject&#xE9;es dans n&#xE9;onatales et adultes immunod&#xE9;prim&#xE9;s et n&#xE9;onatale immunitaire comp&#xE9;tentes souris. Trois mod&#xE8;les distincts de l&#xE9;sions h&#xE9;patiques ont &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;es pour tester la contribution de la moelle &#xE0; la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des h&#xE9;patocytes, cholangiocytes et les cellules ovales chez les animaux adultes immuno-d&#xE9;ficients apr&#xE8;s la transplantation n&#xE9;onatale. L&#x26;#39;immunohistochimie a &#xE9;t&#xE9; combin&#xE9;e avec la cytom&#xE9;trie en flux (FACS) et la transcription inverse (RT)-PCR pour augmenter la sensibilit&#xE9; et la sp&#xE9;cificit&#xE9; des analyses. Bien que GFP + d&#xE9;riv&#xE9;es de la moelle des cellules ont &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;es dans les foies de tous les animaux transplant&#xE9;s, immunohistochimie pas r&#xE9;ussi &#xE0; d&#xE9;montrer les h&#xE9;patocytes d&#xE9;riv&#xE9;s de moelle ou cholangiocytes. FACS a confirm&#xE9; que GFP + d&#xE9;riv&#xE9;es de la moelle des cellules dans le foie maintenu expression du CD45, un marqueur des leucocytes. &#xC9;tudes d&#x26;#39;expression g&#xE9;nique de cellules GFP + de isol&#xE9;es par FACS pas r&#xE9;ussi &#xE0; d&#xE9;montrer l&#x26;#39;expression de g&#xE8;nes sp&#xE9;cifiques du foie dans ces cellules d&#xE9;riv&#xE9;es de la moelle. CONCLUSION: Gr&#xE2;ce &#xE0; des analyses tr&#xE8;s sensibles et sp&#xE9;cifiques, nous avons &#xE9;t&#xE9; incapables de d&#xE9;montrer une preuve de transdiff&#xE9;renciation des cellules d&#xE9;riv&#xE9;es de BM dans le tissu h&#xE9;patique &#xE9;pith&#xE9;liale au cours de la p&#xE9;riode de croissance rapide dans la p&#xE9;riode n&#xE9;onatale. En outre, bien que la migration accrue des cellules h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques dans le foie a eu lieu apr&#xE8;s une blessure toxique, ces cellules n&#x26;#39;ont pas contribu&#xE9; directement au remplacement des h&#xE9;patocytes, cholangiocytes, ou des cellules ovales.

Moelle osseuse ne parvient pas &#xE0; se diff&#xE9;rencier en &#xE9;pith&#xE9;lium du foie au cours du d&#xE9;veloppement murin et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration

J&uuml;ngste Berichte haben widerspr&uuml;chliche Schlussfolgerungen in Bezug auf die Rolle f&uuml;r Knochenmark (BM) zur Verf&uuml;gung gestellt-abgeleitete Zellen bei der Regeneration der Leber. Unser Ziel war es, das Potenzial der BM Beitrag zur Leber Epithel mit verschiedenen BM Transplantation Modelle entwickelt, um Differenzierung w&auml;hrend der normalen Leber Entwicklung und Regeneration nach toxische Sch&auml;digung erkunden zu untersuchen. BM-Zellen von M&auml;usen transgene gr&uuml;n fluoreszierendes Protein (GFP) wurden in Neugeborenen und Erwachsenen immungeschw&auml;chte und neonatale Immunsystem zust&auml;ndigen M&auml;use injiziert. Drei verschiedene Modelle der Leber Verletzung besch&auml;ftigt waren, den Beitrag von Knochenmark zur Regeneration der Hepatozyten, Cholangiocytes und ovale Zellen in immun-defizienten Erwachsene Tiere nach neonataler Transplantation zu testen. Immunhistochemie wurde kombiniert mit Durchflusszytometrie (FACS) und reverse Transkription (RT)-PCR, die Sensitivit&auml;t und Spezifit&auml;t der Analysen zu erh&ouml;hen. Obwohl GFP + Knochenmark gewonnenen Zellen in der Leber von transplantierten Tiere beobachtet wurden, konnte Immunohistochemistry demonstrieren, dass jede Knochenmark Hepatozyten oder Cholangiocytes abgeleitet. FACS best&auml;tigt, dass die GFP + Knochenmark gewonnenen Zellen in der Leber Ausdruck von CD45, Leukozyten Marker gepflegt. Gen Ausdruck Studien der GFP + Zellen isoliert von FACS nicht Ausdruck der Leber bestimmte Gene in diese Knochenmark gewonnenen Zellen nachweisen. Fazit: Durch hochempfindliche und spezifische Analysen, wir konnten Beweise f&uuml;r eine Transdifferenzierung von BM-abgeleitete Zellen auf hepatische Epithelgewebe w&auml;hrend der Zeit des Wachstums in der Neugeborenenzeit zu demonstrieren. Obwohl st&auml;rkere Migration blutbildender Zellen zur Leber nach toxischer Verletzung aufgetreten ist, diese Zellen dar&uuml;ber hinaus nicht direkt auf den Ersatz von Hepatozyten, Cholangiocytes oder ovale Zellen beitragen.

Knochenmark schl&auml;gt fehl, w&auml;hrend murinen Entwicklung und Regeneration in Leber Epithel zu unterscheiden.

I rapporti recenti hanno fornito conclusioni contrastanti per quanto riguarda il ruolo del midollo osseo (BM)-cellule nella rigenerazione del fegato. Il nostro obiettivo era di indagare il potenziale della BM per contribuire al fegato epitelio utilizzando diversi modelli di trapianto BM progettati per esplorare differenziazione durante lo sviluppo normale di fegato e rigenerazione dopo lesioni tossiche. Cellule BM da topi transgenici proteina fluorescente verde (GFP) sono state iniettate in neonatali e adulti immunodeficienti e neonatali topi immune-competenti. Tre modelli distinti di danno epatico sono stati impiegati per testare il contributo del midollo osseo per la rigenerazione di epatociti, cholangiocytes e cellule ovali in animali adulti con deficit immunitario dopo trapianto neonatale. Immunoistochimica &egrave; stato combinato con citometria a flusso (FACS) e trascrizione inversa (RT)-PCR per aumentare la sensibilit&agrave; e la specificit&agrave; delle analisi. Sebbene GFP + cellule derivate dal midollo osseo sono state osservate nel fegato di tutti gli animali trapiantati, immunoistochimica non &egrave; riuscito a dimostrare che qualsiasi midollo derivato epatociti o cholangiocytes. FACS ha confermato che la GFP + cellule derivate dal midollo osseo nel fegato mantenuta espressione di CD45, un marcatore del leucocita. Studi di espressione genica di cellule GFP + isolate da FACS non &egrave; riuscito a dimostrare l&#39;espressione di geni specifici del fegato in queste cellule derivate dal midollo osseo. CONCLUSIONE: Attraverso analisi altamente sensibile e specifiche, siamo stati in grado di dimostrare alcuna evidenza di Transdifferenziazione di cellule derivate da BM in tessuto epiteliale epatica durante il periodo di rapida crescita nel periodo neonatale. Inoltre, anche se si &egrave; verificato un aumento della migrazione di cellule ematopoietiche al fegato dopo lesioni tossiche, queste cellule non hanno contribuito direttamente alla sostituzione di epatociti, cholangiocytes o cellule ovali.

Midollo osseo non riesce a differenziarsi in epitelio epatico durante la rigenerazione e sviluppo murino.

&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x9AA8;&#x9AC4;&#xFF08;BM&#xFF09;&#x7531;&#x6765;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x76F8;&#x53CD;&#x3059;&#x308B;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x304D;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x6BD2;&#x6027;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3084;&#x518D;&#x751F;&#x6642;&#x306E;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;&#x3092;&#x6A21;&#x7D22;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x304C;&#x7570;&#x306A;&#x308B;BM&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x809D;&#x81D3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;BM&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x7DD1;&#x8272;&#x86CD;&#x5149;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;GFP&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x3068;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x3068;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x80FD;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x6CE8;&#x5165;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x809D;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;3&#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304C;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x80C6;&#x7BA1;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x6210;&#x4EBA;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x6955;&#x5186;&#x5F62;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x5EA6;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x306E;&#x611F;&#x5EA6;&#x3068;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#xFF08;FACS&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9006;&#x8EE2;&#x5199;&#xFF08;RT&#xFF09;-PCR&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x3002; GFP +&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x3001;&#x79FB;&#x690D;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x306B;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x306F;&#x3001;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x80C6;&#x7BA1;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; FACS&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x81D3;&#x3067;GFP +&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;CD45&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x305F;&#x3002; FACS&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5358;&#x96E2;&#x3057;&#x3001;GFP +&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#xFF1A;&#x9AD8;&#x611F;&#x5EA6;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x671F;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x6210;&#x9577;&#x671F;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x809D;&#x7D44;&#x7E54;&#x3078;&#x306E;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x809D;&#x81D3;&#x3078;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;&#x79FB;&#x884C;&#x304C;&#x6BD2;&#x6027;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x306E;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x80C6;&#x7BA1;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6955;&#x5186;&#x5F62;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EA4;&#x63DB;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x9AA8;&#x9AC4;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x4E2D;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3078;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3059;&#x308B;

&#xCD5C;&#xADFC; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xB294; &#xACE8; &#xC218; (BM)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCDA9;&#xB3CC; &#xD558;&#xB294; &#xACB0;&#xB860;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;-&#xD30C;&#xC0DD; &#xC140; &#xAC04; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC5D0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; &#xAC04; &#xC0C1;&#xD53C; &#xBD84;&#xD654; &#xC815;&#xC0C1; &#xAC04; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xB3C5;&#xC131; &#xC190;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xD0D0;&#xD5D8; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xACC4; &#xB41C; &#xB2E4;&#xB978; BM &#xC774;&#xC2DD; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; BM&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB179;&#xC0C9; &#xD615;&#xAD11; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (GFP) &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; BM &#xC140; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xBC0F; &#xC131;&#xC778; immunodeficient &#xBC0F; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xBA74;&#xC5ED; &#xB2A5;&#xB825;&#xC774; &#xC950;&#xB85C; &#xC8FC;&#xC785; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAC04; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; 3 &#xAC00;&#xC9C0; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xC774;&#xC2DD; &#xD6C4; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xC131;&#xC778; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE8; &#xC218; hepatocytes, cholangiocytes, &#xD0C0;&#xC6D0;&#xD615; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xACE0;&#xC6A9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xC220; cytometry (FACS)&#xACFC; &#xC5ED;&#xBC29;&#xD5A5; &#xC804;&#xC1A1; (RT)&#xC640; &#xACB0;&#xD569; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;-PCR &#xAC10;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00;. &#xBE44;&#xB85D; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC774;&#xC2DD;&#xB41C; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xAC04;&#xC744;&#xC5D0;&#xC11C; GFP + &#xACE8; &#xC218; &#xC720;&#xB798; &#xC138;&#xD3EC; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;, &#xAE30;&#xC220; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xACE8; &#xC218; hepatocytes &#xB610;&#xB294; cholangiocytes &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC785;&#xC99D; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. FACS GFP + &#xACE8; &#xC218; &#xC720;&#xB798; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC9C0; CD45, &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xD45C;&#xC2DC;&#xC790;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. GFP + &#xC140; FACS&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC808;&#xC5F0;&#xC758; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACE8; &#xC218; &#xC720;&#xB798; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC04; &#xD2B9;&#xC815; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xC815;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC911;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xAE30;&#xAC04;&#xC5D0; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xC131;&#xC7A5;&#xC758; &#xAE30;&#xAC04; &#xB3D9;&#xC548; &#xAC04;&#xC7A5; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC73C;&#xB85C; BM&#xC744; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC140;&#xC758; transdifferentiation&#xC758; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xAC04; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB3C5;&#xC131; &#xC190;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140; hepatocytes, cholangiocytes, &#xB610;&#xB294; &#xD0C0;&#xC6D0;&#xD615; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAD50;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;.

&#xACE8; &#xC218; murine &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xAC04; &#xC0C1;&#xD53C;&#xB85C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC2E4;&#xD328; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Informes recientes han proporcionado resultados contradictorios respecto al papel de la m&#xE9;dula &#xF3;sea (MO) derivados de las c&#xE9;lulas en la regeneraci&#xF3;n del h&#xED;gado. Nuestro objetivo fue investigar el potencial de la BM de contribuir a epitelio de h&#xED;gado usando diferentes modelos de trasplante de m&#xE9;dula &#xF3;sea dise&#xF1;ados para explorar la diferenciaci&#xF3;n durante el desarrollo normal del h&#xED;gado y la regeneraci&#xF3;n despu&#xE9;s de una lesi&#xF3;n t&#xF3;xica. BM c&#xE9;lulas transg&#xE9;nicas de prote&#xED;na verde fluorescente (GFP) de los ratones fueron inyectados en reci&#xE9;n nacidos y adultos inmunodeprimidos y neonatal inmunocompetentes ratones. Tres modelos distintos de la lesi&#xF3;n hep&#xE1;tica se utilizaron para poner a prueba la contribuci&#xF3;n de la m&#xE9;dula &#xF3;sea para la regeneraci&#xF3;n de los hepatocitos, colangiocitos, y las c&#xE9;lulas ovales en los animales adultos inmunodeficientes despu&#xE9;s del trasplante neonatal. La inmunohistoqu&#xED;mica se combina con citometr&#xED;a de flujo (FACS) y la transcripci&#xF3;n inversa (RT)-PCR para aumentar la sensibilidad y la especificidad de los an&#xE1;lisis. A pesar de las buenas pr&#xE1;cticas agrarias + derivadas de la m&#xE9;dula se observaron c&#xE9;lulas en el h&#xED;gado de todos los animales trasplantados, inmunohistoqu&#xED;mica, no pudo demostrar ning&#xFA;n hepatocitos derivados de m&#xE9;dula o cholangiocytes. FACS confirm&#xF3; que GFP + derivadas de la m&#xE9;dula c&#xE9;lulas en el h&#xED;gado mantiene la expresi&#xF3;n de CD45, un marcador de leucocitos. Los estudios de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica de las buenas pr&#xE1;cticas agrarias + c&#xE9;lulas aisladas por FACS no pudo demostrar la expresi&#xF3;n de genes espec&#xED;ficos para el h&#xED;gado en estas c&#xE9;lulas derivadas de la m&#xE9;dula. CONCLUSI&#xD3;N: A trav&#xE9;s de an&#xE1;lisis altamente sensibles y espec&#xED;ficos, que fueron incapaces de demostrar ninguna evidencia de transdiferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas derivadas del BM en el tejido epitelial hep&#xE1;tica durante el per&#xED;odo de r&#xE1;pido crecimiento en el per&#xED;odo neonatal. Adem&#xE1;s, aunque la mayor migraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas hematopoy&#xE9;ticas para el h&#xED;gado se produjo despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n t&#xF3;xica, estas c&#xE9;lulas no contribuyen directamente a la sustituci&#xF3;n de los hepatocitos, cholangiocytes, o c&#xE9;lulas ovaladas.

M&#xE9;dula &#xF3;sea no distinguir en el epitelio del h&#xED;gado durante el desarrollo murino y la regeneraci&#xF3;n

&#x867D;&#x7136;&#x7EFC;&#x8FF0;&#x6027;&#x5375;&#x5706;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x809D;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x660E;&#x786E;&#x8868;&#x578B;&#x7684; bipotent &#x809D;&#x810F;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x53EF;&#x671B;&#x800C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x53CA;&#x3002;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5185;&#x7684;&#x5375;&#x5706;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6570;&#x7684;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x963B;&#x788D;&#x4E86;&#x6CBF;&#x88AD;&#x6F5C;&#x529B;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x627E;&#x51FA;&#x7279;&#x5B9A;&#x6CBF;&#x88AD;&#x7684;&#x809D;&#x635F;&#x4F24;&#x6A21;&#x578B;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F7F;&#x7528;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x672F;&#x548C;&#x5355;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408; bipotent &#x5375;&#x5706;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D53;&#x7F29;&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x975E;&#x5B9E;&#x8D28;&#x4E0A;&#x7684;&#x8868;&#x9762;&#x6807;&#x8BB0;&#x3001; nonhematopoietic (CD45-) &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7FA4;&#x4F53;&#x88AB;&#x9694;&#x79BB;&#x7684;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;3&#xFF0C;5-Diethoxycarbonyl-1&#xFF0C;4-dihydrocollidine &#x6BD2;&#x6027;&#x635F;&#x4F24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5FAA;&#x73AF;&#x548C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5728;&#x95E8;&#x9759;&#x8109;&#x5468;&#x56F4;&#x533A;&#x57DF;&#x4E2D;&#x5375;&#x5706;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x6269;&#x5927;&#x8BE5;&#x5FEB;&#x9012; CD133&#x3002;CD133 + CD45 &#x7EC6;&#x80DE; hepatoblast &#x548C;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x5355;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE; coexpressed &#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; bilineage &#x6F5C;&#x529B;&#x3002;CD133 + CD45 &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x809D;&#x635F;&#x4F24;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x3002;&#x540E;&#x6BD2;&#x6027;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x4F24;&#xFF0C;CD133 + CD45 &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0A;&#x8C03;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x6709;&#x6BD2;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x4F24;&#x5BFC;&#x81F4; Ck19 &#x7684;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0A;&#x8C03;&#x3002;21-28 &#x5929;&#x540E;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#xFF0C;CD133 + CD45 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7EE7;&#x7EED;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8C31;&#x7CFB;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x6807;&#x8BC6;&#x5375;&#x5706;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x810F;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x548C;&#x539F;&#x59CB;&#x7684; bipotent &#x809D;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x9488;&#x5BF9;&#x7279;&#x5B9A;&#x6CBF;&#x88AD;&#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x8868;&#x660E;&#x6CBF;&#x88AD;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x7BC7;&#x6587;&#x7AE0;&#x7684;&#x672B;&#x5C3E;&#x627E;&#x5230;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x5229;&#x76CA;&#x51B2;&#x7A81;&#x7684;&#x62AB;&#x9732;&#x3002;

&#x4E0E; bilineage &#x6F5C;&#x5728; CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x5375;&#x5706;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3002;

Although oval cells are postulated to be adult liver stem cells, a well-defined phenotype of a bipotent liver stem cell remains elusive. The heterogeneity of cells within the oval cell fraction has hindered lineage potential studies. Our goal was to identify an enriched population of bipotent oval cells using a combination of flow cytometry and single cell gene expression in conjunction with lineage-specific liver injury models. Expression of cell surface markers on nonparenchymal, nonhematopoietic (CD45-) cells were characterized. Cell populations were isolated by flow cytometry for gene expression studies. 3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine toxic injury induced cell cycling and expansion specifically in the subpopulation of oval cells in the periportal zone that express CD133. CD133+CD45- cells expressed hepatoblast and stem cell-associated genes, and single cells coexpressed both hepatocyte and cholangiocyte-associated genes, indicating bilineage potential. CD133+CD45- cells proliferated in response to liver injury. Following toxic hepatocyte damage, CD133+CD45- cells demonstrated upregulated expression of the hepatocyte gene Albumin. In contrast, toxic cholangiocyte injury resulted in upregulation of the cholangiocyte gene Ck19. After 21-28 days in culture, CD133+CD45- cells continued to generate cells of both hepatocyte and cholangiocyte lineages. Thus, CD133 expression identifies a population of oval cells in adult murine liver with the gene expression profile and function of primitive, bipotent liver stem cells. In response to lineage-specific injury, these cells demonstrate a lineage-appropriate genetic response. Disclosure of potential conflicts of interest is found at the end of this article.

A CD133-expressing murine liver oval cell population with bilineage potential.

Bien que les cellules ovales sont suppos&#xE9;s &#xEA;tre des cellules souches adultes du foie, un ph&#xE9;notype bien d&#xE9;fini d&#x26;#39;une cellule souche h&#xE9;patique bipotentes reste insaisissable. L&#x26;#39;h&#xE9;t&#xE9;rog&#xE9;n&#xE9;it&#xE9; des cellules au sein de la fraction de cellules ovales a entrav&#xE9; la lign&#xE9;e des &#xE9;tudes potentiels. Notre objectif &#xE9;tait d&#x26;#39;identifier une population enrichie en cellules ovales bipotentes utilisant une combinaison de cytom&#xE9;trie en flux et seule l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes de cellules en conjonction avec la lign&#xE9;e des mod&#xE8;les sp&#xE9;cifiques l&#xE9;sions du foie. L&#x26;#39;expression de marqueurs de surface cellulaire sur non parenchymateuses, non h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques (CD45-) cellules ont &#xE9;t&#xE9; caract&#xE9;ris&#xE9;es. Les populations cellulaires ont &#xE9;t&#xE9; isol&#xE9;s par cytom&#xE9;trie en flux pour les &#xE9;tudes d&#x26;#39;expression g&#xE9;nique. 3,5-di&#xE9;thoxycarbonyl-1 ,4-dihydrocollidine cycle cellulaire toxique blessures et &#xE0; l&#x26;#39;expansion induite en particulier dans la sous-population de cellules dans la zone ovale p&#xE9;riportale qui expriment CD133. CD133 + CD45 des cellules exprim&#xE9; hepatoblast et les cellules souches associ&#xE9;es &#xE0; des g&#xE8;nes, des cellules individuelles et co-exprim&#xE9;es &#xE0; la fois les g&#xE8;nes d&#x26;#39;h&#xE9;patocytes et cholangiocytes-associ&#xE9;, indiquant le potentiel bilineage. CD133 + CD45 des cellules prolif&#xE8;rent en r&#xE9;ponse &#xE0; des l&#xE9;sions h&#xE9;patiques. La suite de dommages h&#xE9;patocytes toxiques, CD133 + CD45 des cellules a d&#xE9;montr&#xE9; une expression r&#xE9;gul&#xE9;e &#xE0; la hausse du g&#xE8;ne albumine des h&#xE9;patocytes. En revanche, toxiques blessures cholangiocytes abouti &#xE0; une r&#xE9;gulation positive de la CK19 g&#xE8;ne cholangiocytes. Apr&#xE8;s 21-28 jours de culture, CD133 + CD45 des cellules a continu&#xE9; &#xE0; g&#xE9;n&#xE9;rer des cellules de lign&#xE9;es &#xE0; la fois d&#x26;#39;h&#xE9;patocytes et cholangiocytes. Ainsi, l&#x26;#39;expression CD133 identifie une population de cellules ovales dans le foie murin adulte avec le profil d&#x26;#39;expression g&#xE9;nique et la fonction de primitives, bipotentes cellules souches h&#xE9;patiques. En r&#xE9;ponse &#xE0; la lign&#xE9;e sp&#xE9;cifique des blessures, ces cellules pr&#xE9;sentent une r&#xE9;ponse lign&#xE9;e g&#xE9;n&#xE9;tique appropri&#xE9;. Divulgation des conflits d&#x26;#39;int&#xE9;r&#xEA;ts potentiels se trouve &#xE0; la fin de cet article.

Un CD133-exprimant la population murine de cellules du foie ovale avec un potentiel Bilineage

Obwohl ovale Zellen postuliert sind Leber, adulten Stammzellen zu sein, bleibt ein wohldefinierten Ph&auml;notyp einer Stammzelle Bipotent Leber. Die Heterogenit&auml;t der Zellen in den ovalen Zelle Bruch hat Linie potenziellen Studien behindert. Unser Ziel war eine angereicherte Bev&ouml;lkerung Bipotent ovale Zellen mit einer Kombination aus Durchflusszytometrie und Einzelzelle Genexpression in Verbindung mit Herkunfts-spezifische Leber Sch&auml;digung Modellen zu identifizieren. Ausdruck der Zelle Oberfl&auml;che Marker auf Nonparenchymal, Nonhematopoietic (CD45-) Zellen waren gekennzeichnet. Zelle Bev&ouml;lkerungen wurden durch Durchflusszytometrie f&uuml;r Gen-Ausdruck-Studien isoliert. 3,5-Diethoxycarbonyl-1, 4-Dihydrocollidine toxische Sch&auml;digung induzierte Zelle Radfahren und Ausbau speziell in der Teilgesamtheit ovale Zellen in der Zone periportale diese ausdr&uuml;ckliche CD133. CD133 + CD45-Zellen ausgedr&uuml;ckt, Hepatoblast und Stammzell-assoziierten Gene und Einzelzellen coexpressed Hepatozyten und Cholangiocyte-assoziierten Gene, angibt, Bilineage Potential. CD133 + CD45-Zellen vermehren sich in Reaktion auf die Sch&auml;digung der Leber. Nach giftigen Hepatozyten Schaden demonstrierte CD133 + CD45-Zellen herraufreguliert Expression des Gens Hepatozyten Albumin. Im Gegensatz dazu f&uuml;hrte zu toxischen Cholangiocyte Verletzungen Hochregulation des Cholangiocyte-Gens Ck19. Nach 21-28 Tage in Kultur weiterhin CD133 + CD45-Zellen Zellen Abstammungslinien, Hepatozyten und Cholangiocyte zu generieren. Daher identifiziert CD133 Ausdruck einer Bev&ouml;lkerung der ovale Zellen in Erwachsenen murinen Leber mit dem Genexpressionsprofil und Funktion von primitiven, Bipotent Leber-Stammzellen. Reaktion auf Linie-spezifische Verletzungen demonstrieren diese Zellen eine &Uuml;bertragungslinie entsprechende genetische Antwort. Offenlegung von m&ouml;glichen Interessenkonflikten findet sich am Ende dieses Artikels.

Eine CD133-Ausdr&uuml;cken murinen Oval Leberzelle Bev&ouml;lkerung mit potenziellen Bilineage.

Sebbene cellule ovali sono postulate di essere cellule staminali adulte fegate, un ben definito fenotipo di una cellula staminale bipotent fegato resta sfuggente. L&#39;eterogeneit&agrave; delle cellule all&#39;interno della frazione di cella ovale ha ostacolato gli studi di potenziale lignaggio. Il nostro obiettivo era quello di individuare una popolazione arricchita di cellule ovali bipotent utilizzando una combinazione di citometria a flusso ed espressione genica singola cella in combinazione con i modelli lineage-specifici di danno epatico. Espressione di marcatori di superficie su nonparenchymal di cella, le celle non emopoietico (CD45-) sono state caratterizzate. Popolazioni di cellule sono state isolate in citometria a flusso per studi di espressione genica. Lesioni tossiche 3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine indotta delle cellule ciclismo ed espansione in particolare la sottopopolazione di cellule ovali nella zona periportale che CD133 espressa. CD133 + CD45 - cellule espresso hepatoblast e geni associati a cellule staminali, e le singole cellule coespressi sia degli epatociti e geni associati al cholangiocyte, che indica il potenziale di bilineage. CD133 + CD45-cellule proliferarono in risposta al danno epatico. Seguenti danni tossici degli epatociti, CD133 + CD45-cellule dimostrato sovraregolati espressione del gene del hepatocyte albumina. Al contrario, lesioni tossiche cholangiocyte portato sovraregolazione del gene cholangiocyte Ck19. Dopo 21-28 giorni in coltura, CD133 + CD45-cellule ha continuato a generare cellule di lignaggi sia degli epatociti e cholangiocyte. Cos&igrave;, espressione di CD133 identifica una popolazione di cellule ovali in adult fegato murino con il profilo di espressione genica e la funzione del primitivo, le cellule staminali bipotent epatica. In risposta al pregiudizio specifico lignaggio, queste cellule dimostrano una risposta genetica lignaggio appropriato. Divulgazione dei potenziali conflitti di interesse si trova alla fine di questo articolo.

Una che esprimono CD133 murino fegato ovale popolazione cellulare con bilineage potenziali.

&#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x6210;&#x4F53;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;bipotent&#x809D;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x3001;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6955;&#x5186;&#x5F62;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x753B;&#x5185;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x4E00;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x7814;&#x7A76;&#x30EA;&#x30CD;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E5;&#x59A8;&#x3052;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x306F;&#x3001;&#x7CFB;&#x7D71;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x809D;&#x969C;&#x5BB3;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5358;&#x4E00;&#x7D30;&#x80DE;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;bipotent&#x5375;&#x5F62;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x96C6;&#x56E3;&#x3092;&#x7279;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x975E;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x3001;&#x975E;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#xFF08;CD45-&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x96C6;&#x56E3;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5358;&#x96E2;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 3,5  -  Diethoxycarbonyl -1,4  -  dihydrocollidine&#x6BD2;&#x6027;&#x50B7;&#x5BB3;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x3068;&#x9580;&#x8108;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;CD133&#x306E;&#x6955;&#x5186;&#x5F62;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E9C;&#x96C6;&#x56E3;&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306B;&#x5C55;&#x958B;&#x3002; CD133 + CD45-&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x5358;&#x4E00;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;bilineage&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x80C6;&#x7BA1;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3002; CD133 + CD45-&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x81D3;&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x5897;&#x6B96;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6BD2;&#x6027;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;CD133 + CD45-&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D6;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E0A;&#x65B9;&#x5236;&#x5FA1;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6709;&#x6BD2;&#x306A;&#x80C6;&#x7BA1;&#x640D;&#x50B7;&#x306F;&#x80C6;&#x7BA1;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;CK19&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6587;&#x5316;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;21&#x304B;&#x3089;28&#x65E5;&#x5F8C;&#x3001;CD133 + CD45-&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x80C6;&#x7BA1;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7D9A;&#x3051;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;CD133&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30EA;&#x30DF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3001;bipotent&#x809D;&#x81D3;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x3067;&#x306E;&#x6955;&#x5186;&#x5F62;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7CFB;&#x7D71;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306B;&#x9069;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5229;&#x76CA;&#x76F8;&#x53CD;&#x306E;&#x958B;&#x793A;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x8CC7;&#x6599;&#x306E;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Bilineage&#x30DD;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E3;&#x30EB;&#x3068;CD133&#x767A;&#x73FE;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x809D;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x7D30;&#x80DE;&#x96C6;&#x56E3;

&#xD0C0;&#xC6D0;&#xD615; &#xC140; &#xAC04; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC218; postulated&#xB294;, &#xBE44;&#xB85D; bipotent &#xAC04; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC798; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xD615; &#xC560;&#xB9E4; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD0C0;&#xC6D0;&#xD615; &#xC140; &#xBD84;&#xC218; &#xB0B4; &#xC140;&#xC774; &#xD608;&#xD1B5; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBC29;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; &#xD568;&#xAED8; &#xB9AC;&#xB2C8;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB828; &#xAC04; &#xC190;&#xC0C1; &#xBAA8;&#xB378; cytometry &#xC870;&#xD569;&#xC744; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; bipotent &#xD0C0;&#xC6D0;&#xD615; &#xC140;&#xC758; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294;. &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xB9C8;&#xCEE4; nonparenchymal&#xC5D0;, nonhematopoietic (CD45-) &#xC140;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C; cytometry &#xC9C4; &#xC2DD; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACE0;&#xB9BD; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. 3, 5-Diethoxycarbonyl-1, 4-dihydrocollidine &#xB3C5;&#xC131; &#xBD80;&#xC0C1; &#xC720;&#xBC1C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xB9C1; &#xBC0F; periportal &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xD0C0;&#xC6D0;&#xD615; &#xC140; subpopulation &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xB300; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; CD133 &#xADF8;. CD133 + CD45 &#xC140; hepatoblast &#xBC0F; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; hepatocyte &#xBC0F; cholangiocyte &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, bilineage &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC140; coexpressed. CD133 + CD45 &#xC140; &#xAC04; &#xC0C1;&#xD574;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC0B0;. &#xB3C5;&#xC131; hepatocyte &#xC190;&#xC0C1; &#xB530;&#xB77C; CD133 + CD45 &#xC140; upregulated &#xD45C;&#xD604;&#xC744; hepatocyte &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC54C; &#xBD80; &#xBBFC;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xB3C5;&#xC131; cholangiocyte &#xBD80;&#xC0C1; upregulation cholangiocyte &#xC720;&#xC804;&#xC790; ck19&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;. &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; 21-28 &#xC77C; &#xD6C4; CD133 + CD45 &#xC140; hepatocyte &#xBC0F; cholangiocyte &#xACC4;&#xBCF4;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, CD133 &#xC2DD; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xACFC; &#xC131;&#xC778; murine &#xAC04; &#xD0C0;&#xC6D0;&#xD615; &#xC140;&#xC758; &#xC778;&#xAD6C;&#xC640; &#xC6D0;&#xC2DC;, bipotent &#xAC04; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9AC;&#xB2C8;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB828; &#xBD80;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xACC4;&#xBCF4;&#xC5D0; &#xC801;&#xD569; &#xD55C; &#xC720;&#xC804; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAD00;&#xC2EC;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCDA9;&#xB3CC;&#xC758; &#xACF5;&#xAC1C;&#xB294;&#xC774; &#xBB38;&#xC11C;&#xC758; &#xB05D;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB41C;&#xB2E4;.

CD133 &#xD45C;&#xD604; murine &#xAC04; &#xD0C0;&#xC6D0;&#xD615; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C; bilineage &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;.

Aunque las c&#xE9;lulas ovales se postula a ser c&#xE9;lulas madre adultas del h&#xED;gado, un fenotipo bien definido de una c&#xE9;lula del h&#xED;gado madre bipotent sigue siendo dif&#xED;cil de alcanzar. La heterogeneidad de las c&#xE9;lulas dentro de la fracci&#xF3;n de c&#xE9;lulas ovaladas ha obstaculizado el linaje de los estudios potenciales. Nuestro objetivo fue identificar una poblaci&#xF3;n enriquecida de c&#xE9;lulas ovales bipotent utilizando una combinaci&#xF3;n de la citometr&#xED;a de flujo y la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica de c&#xE9;lulas individuales en relaci&#xF3;n con el linaje de los modelos espec&#xED;ficos de lesi&#xF3;n hep&#xE1;tica. La expresi&#xF3;n de marcadores de superficie celular de no parenquimatosas, no hematopoy&#xE9;tico (CD45-), las c&#xE9;lulas se caracterizaron. Poblaciones de c&#xE9;lulas se aislaron mediante citometr&#xED;a de flujo para los estudios de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica. 3,5-Diethoxycarbonyl-1 ,4-dihydrocollidine lesi&#xF3;n t&#xF3;xica celular inducida por el ciclismo y expansi&#xF3;n espec&#xED;ficamente en la subpoblaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas ovales en la zona periportal que expresan CD133. CD133 + CD45 de las c&#xE9;lulas expresaron hepatoblast y de c&#xE9;lulas madre asociadas a los genes y las c&#xE9;lulas individuales coexpresan los genes tanto de hepatocitos y cholangiocyte asociado-, lo que indica el potencial bilineage. CD133 + CD45 de las c&#xE9;lulas proliferan en respuesta a la lesi&#xF3;n hep&#xE1;tica. A ra&#xED;z de los da&#xF1;os t&#xF3;xicos de hepatocitos, CD133 + CD45 de las c&#xE9;lulas demostrado upregulated expresi&#xF3;n del gen de la alb&#xFA;mina de hepatocitos. En contraste, las lesiones cholangiocyte t&#xF3;xicos result&#xF3; en la regulaci&#xF3;n positiva de la CK19 gen cholangiocyte. Despu&#xE9;s de 21-28 d&#xED;as de cultivo, CD133 + CD45 de las c&#xE9;lulas continuaron para generar c&#xE9;lulas de linajes tanto de hepatocitos y cholangiocyte. As&#xED;, la expresi&#xF3;n CD133 identifica una poblaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas ovales en h&#xED;gado adulto murino con el perfil de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica y la funci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas primitivas, bipotent madre de h&#xED;gado. En respuesta al linaje espec&#xED;fico de la lesi&#xF3;n, estas c&#xE9;lulas muestran una respuesta gen&#xE9;tica del linaje apropiado. Revelaci&#xF3;n de posibles conflictos de inter&#xE9;s se encuentra al final de este art&#xED;culo.

Una expresi&#xF3;n de CD133-Oval murino de la c&#xE9;lula del h&#xED;gado de la poblaci&#xF3;n con potencial Bilineage

Fibroblast growth factor (FGF) signaling and beta-catenin activation have been shown to be crucial for early embryonic liver development. This study determined the significance of FGF10-mediated signaling in a murine embryonic liver progenitor cell population as well as its relation to beta-catenin activation. We observed that Fgf10(-/-) and Fgfr2b(-/-) mouse embryonic livers are smaller than wild-type livers; Fgf10(-/-) livers exhibit diminished proliferation of hepatoblasts. A comparison of beta-galactosidase activity as a readout of Fgf10 expression in Fgf10(+/LacZ) mice and of beta-catenin activation in TOPGAL mice, demonstrated peak Fgf10 expression from E9 to E13.5 coinciding with peak beta-catenin activation. Flow cytometric isolation and marker gene expression analysis of LacZ(+) cells from E13.5 Fgf10(+/LacZ) and TOPGAL livers, respectively, revealed that Fgf10 expression and beta-catenin signaling occur distinctly in stellate/myofibroblastic cells and hepatoblasts, respectively. Moreover, hepatoblasts express Fgfr2b, which strongly suggests they can respond to recombinant FGF10 produced by stellate cells. Fgfr2b(-/-)/TOPGAL(+/+) embryonic livers displayed less beta-galactosidase activity than livers of Fgfr2b(+/+)/TOPGAL(+/+) littermates. In addition, cultures of whole liver explants in Matrigel or cell in suspension from E12.5 TOPGAL(+/+)mice displayed a marked increase in beta-galactosidase activity and cell survival upon treatment with recombinant FGF10, indicating that FGFR (most likely FGFR2B) activation is upstream of beta-catenin signaling and promote hepatoblast survival. CONCLUSION: Embryonic stellate/myofibroblastic cells promote beta-catenin activation in and survival of hepatoblasts via FGF10-mediated signaling. We suggest a role for stellate/myofibroblastic FGF10 within the liver stem cell niche in supporting the proliferating hepatoblast.

Fibroblast growth factor 10 is critical for liver growth during embryogenesis and controls hepatoblast survival via beta-catenin activation.

&#x78B1;&#x6027;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (FGF) &#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x662F;&#x65E9;&#x671F;&#x80DA;&#x80CE;&#x809D;&#x810F;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A; FGF10 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x809D;&#x810F;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EBA;&#x53E3;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5176;&#x5173;&#x7CFB;&#x5230;&#x8FDE;&#x73AF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x610F;&#x4E49;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230; Fgf10(-/-) &#x548C; Fgfr2b(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x809D;&#x90FD;&#x5C0F;&#x4E8E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x809D;&#x810F; &#xFF1B;Fgf10(-/-) &#x809D;&#x810F;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x7684; hepatoblasts&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8BFB;&#x51FA; Fgf10 Fgf10(+/LacZ) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x6FC0;&#x6D3B; TOPGAL &#x5C0F;&#x9F20;&#x3001; &#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7684;&#x5CF0;&#x503C; Fgf10 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4ECE; E9 &#x5BF9;&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x4E0E;&#x9AD8;&#x5CF0;&#x8FDE;&#x73AF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x76F8;&#x543B;&#x5408;&#x7684; &beta;-&#x534A;&#x4E73;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6BD4;&#x8F83;&#x3002;&#x6D41;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EEA;&#x9694;&#x79BB;&#x548C;&#x6807;&#x8BB0;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5206;&#x6790; LacZ(+) &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8111;&#x795E;&#x7ECF; Fgf10(+/LacZ) &#x53CA; TOPGAL &#x7684;&#x809D;&#x810F;&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;&#x663E;&#x793A; Fgf10 &#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x8FDE;&#x73AF;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E2D;&#x51FA;&#x73B0;&#x7684;&#x660E;&#x663E;&#x661F;&#x72B6;/&#x808C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; hepatoblasts&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;hepatoblasts &#x8868;&#x793A; Fgfr2b&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6709;&#x529B;&#x5730;&#x8868;&#x660E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x54CD;&#x5E94;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x661F;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x91CD;&#x7EC4; FGF10&#x3002;Fgfr2b(-/-)/TOPGAL(+/+) &#x80DA;&#x80CE;&#x809D;&#x810F;&#x663E;&#x793A;&#x809D;&#x810F;&#x7684; Fgfr2b(+/+)/TOPGAL(+/+) littermates &#x6BD4;&#x5C11; &beta;-&#x534A;&#x4E73;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6587;&#x5316;&#x7684;&#x6574;&#x4E2A;&#x809D;&#x810F;&#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#x5728; Matrigel &#x6216;&#x4E2D;&#x6B62;&#x4ECE; E12.5 TOPGAL(+/+) &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A; beta-&#x534A;&#x4E73;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x53CA;&#x91CD;&#x7EC4; FGF10&#xFF0C;&#x5904;&#x7406;&#x540E;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x8868;&#x660E; FGFR &#xFF08;&#x6700;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD; FGFR2B&#xFF09; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x662F;&#x4E0A;&#x6E38;&#x7684;&#x8FDE;&#x73AF;&#x4FE1;&#x4EE4;&#x548C;&#x4FC3;&#x8FDB; hepatoblast &#x751F;&#x5B58;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;: &#x661F;&#x72B6;/&#x808C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80DA;&#x80CE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5728;&#x8FDE;&#x73AF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x751F;&#x5B58;&#x7684; hepatoblasts &#x901A;&#x8FC7; FGF10 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4E3A;&#x661F;&#x72B6;/&#x808C;&#x7EA4;&#x7EF4; FGF10 &#x652F;&#x6301;&#x589E;&#x6B96;&#x7684; hepatoblast &#x809D;&#x810F;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9F9B;&#x5185;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x78B1;&#x6027;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; 10 &#x5BF9;&#x4E8E;&#x809D;&#x810F;&#x80DA;&#x80CE;&#x53D1;&#x751F;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6210;&#x957F;&#x662F;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x5E76;&#x63A7;&#x5236;&#x901A;&#x8FC7;&#x8FDE;&#x73AF;&#x6FC0;&#x6D3B; hepatoblast &#x751F;&#x5B58;&#x3002;

Facteur de croissance des fibroblastes (FGF) de signalisation et la b&#xEA;ta-cat&#xE9;nine activation ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9;s cruciaux pour le d&#xE9;veloppement du foie embryonnaire pr&#xE9;coce. Cette &#xE9;tude a d&#xE9;termin&#xE9; l&#x26;#39;importance de la signalisation m&#xE9;di&#xE9;e par FGF10 dans une population murine foie embryonnaire de cellules souches ainsi que sa relation avec la b&#xEA;ta-cat&#xE9;nine activation. Nous avons observ&#xE9; que FGF10 (- / -) et FGFR2b (- / -) foies embryonnaires de souris sont plus petites que les foies de type sauvage; FGF10 (- / -) foies pr&#xE9;sentent la prolif&#xE9;ration diminution de h&#xE9;patoblastes. Une comparaison de la b&#xEA;ta-galactosidase comme une lecture de FGF10 expression dans FGF10 (+ / LacZ) chez la souris et de la b&#xEA;ta-cat&#xE9;nine activation chez la souris TOPGAL, d&#xE9;montr&#xE9; pic FGF10 expression de E9 &#xE0; E13.5 co&#xEF;ncidant avec un pic la b&#xEA;ta-cat&#xE9;nine activation. L&#x26;#39;isolement par cytom&#xE9;trie en flux et analyse de l&#x26;#39;expression de g&#xE8;ne marqueur LacZ (+) des cellules de E13.5 FGF10 (+ / LacZ) et les foies TOPGAL, respectivement, a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que FGF10 expression et beta-cat&#xE9;nine se distinctement dans stellaire / cellules myofibroblastiques et h&#xE9;patoblastes, respectivement . En outre, h&#xE9;patoblastes expresse FGFR2b, ce qui sugg&#xE8;re fortement qu&#x26;#39;ils puissent r&#xE9;pondre aux recombinant FGF10 produite par les cellules &#xE9;toil&#xE9;es. FGFR2b (- / -) / TOPGAL (+ / +) de foies embryonnaires affich&#xE9; moins activit&#xE9; beta-galactosidase que les foies de FGFR2b (+ / +) / TOPGAL (+ / +) de la m&#xEA;me port&#xE9;e. En outre, des cultures d&#x26;#39;explants de foie entiers dans Matrigel ou d&#x26;#39;une cellule en suspension de E12.5 TOPGAL (+ / +) chez la souris affich&#xE9; une augmentation marqu&#xE9;e de la b&#xEA;ta-galactosidase et la survie cellulaire apr&#xE8;s traitement avec FGF10 recombinant, ce qui indique que FGFR (les plus susceptibles FGFR2b ) d&#x26;#39;activation est en amont de beta-cat&#xE9;nine et promouvoir la survie hepatoblast. CONCLUSION: stellaire embryonnaire / cellules myofibroblastiques promouvoir la b&#xEA;ta-cat&#xE9;nine dans l&#x26;#39;activation et la survie de h&#xE9;patoblastes via FGF10 la signalisation m&#xE9;di&#xE9;e. Nous sugg&#xE9;rons un r&#xF4;le &#xE0; jouer stellaire / myofibroblastique FGF10 dans la niche de cellules souches du foie dans le soutien du hepatoblast prolif&#xE8;rent.

Fibroblast Growth Factor 10 est critique pour la croissance du foie pendant l&#x26;#39;embryogen&#xE8;se et contr&#xF4;le la survie Hepatoblast Via b&#xEA;ta-cat&#xE9;nine activation

Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF)-Signalisierung und Beta-Catenin-Aktivierung sind entscheidend f&uuml;r fr&uuml;he Embryonalentwicklung Leber gezeigt worden. Diese Studie bestimmt die Bedeutung von FGF10-vermittelte signalisieren in einer Zellpopulation murinen embryonalen Vorl&auml;uferzellen Leber sowie ihre Beziehung zur Beta-Catenin-Aktivierung. Wir beobachteten, dass Fgf10(-/-) und Fgfr2b(-/-) Maus embryonalen Leber kleiner als Wildtyp Lebern sind; Fgf10(-/-) Leber weisen geringere Verbreitung von Hepatoblasts. Ein Vergleich der &beta;-Galactosidase-Aktivit&auml;t als ein Auslesen von Fgf10 Ausdruck bei Fgf10(+/LacZ) M&auml;usen und Beta-Catenin-Aktivierung bei TOPGAL M&auml;usen, demonstrierte Spitze Fgf10 Ausdruck von E9 bis E13.5 zeitgleich mit Spitze-Beta-Catenin-Aktivierung. Flie&szlig;en Cytometric Isolierung und Marker Genexpressionsanalyse von LacZ(+) Zellen aus E13.5 Fgf10(+/LacZ) und TOPGAL Leber ergeben bzw., dass Fgf10 Ausdruck und Beta-Catenin signalisieren deutlich in stellate/myofibroblastischer Zellen und Hepatoblasts, bzw. auftreten. Dar&uuml;ber hinaus schnelles Hepatoblasts Fgfr2b, was stark darauf hindeutet, dass sie auf rekombinante FGF10 produziert von stellate Zellen reagieren k&ouml;nnen. Fgfr2b(-/-)/TOPGAL(+/+) embryonalen Leber angezeigt weniger &beta;-Galactosidase-Aktivit&auml;t als Leber von Fgfr2b(+/+)/TOPGAL(+/+) Wurfgeschwister. Dar&uuml;ber hinaus Kulturen der ganzen Leber explants in Matrigel oder Zelle Aufhebung von E12.5 TOPGAL(+/+) M&auml;use angezeigt eine deutliche Zunahme der &beta;-Galactosidase-Aktivit&auml;t und Zelle &Uuml;berleben nach Behandlung mit rekombinantem FGF10, darauf hinweist, dass FGFR-bedingten (wahrscheinlich FGFR2B) Aktivierung ist Beta-Catenin signalisieren upstream und f&ouml;rdern Hepatoblast &uuml;berleben. Fazit: Beta-Catenin-Aktivierung in und &Uuml;berleben der Hepatoblasts &uuml;ber FGF10-vermittelte Signalisierung embryonale stellate/myofibroblastischer Zellen f&ouml;rdern. Wir empfehlen eine Rolle f&uuml;r stellate/myofibroblastischer FGF10 innerhalb der Leber Stammzelle Nische der ausufernden Hepatoblast zu unterst&uuml;tzen.

Fibroblasten-Wachstumsfaktor 10 ist kritisch f&uuml;r die Leber Wachstum w&auml;hrend der Embryogenese und steuert Hepatoblast &Uuml;berleben &uuml;ber Beta-Catenin-Aktivierung.

Fibroblast growth factor (FGF) segnalazione e beta-catenina attivazione hanno dimostrato di essere fondamentale per lo sviluppo di fegato embrionale precoce. Questo studio ha determinato il significato di FGF10-mediata segnalazione in una popolazione di cellule progenitrici fegato embrionale murino, come pure la sua relazione con attivazione beta-catenina. Abbiamo osservato che Fgf10(-/-) e Fgfr2b(-/-) fegati embrionali del mouse sono pi&ugrave; piccoli di fegati wild-type; Fgf10(-/-) fegati esibiscono diminuita proliferazione di hepatoblasts. Un confronto delle attivit&agrave; di beta-galattosidasi come una lettura dell&#39;espressione Fgf10 nei topi Fgf10(+/LacZ) e di attivazione beta-catenina in topi TOPGAL, picco dimostrata Fgf10 espressione da E9 E13.5 in concomitanza con l&#39;attivazione di beta-catenina di picco. Isolamento e marcatore gene espressione analisi citofluorimetriche di cellule LacZ(+) da E13.5 Fgf10(+/LacZ) e TOPGAL fegati, rispettivamente, ha rivelato che Fgf10 espressione e beta-catenina segnalazione si verificano distintamente nelle cellule stellate/myofibroblastic e hepatoblasts, rispettivamente. Inoltre, hepatoblasts express Fgfr2b, che suggerisce fortemente che possono rispondere alle FGF10 ricombinante prodotta da cellule stellate. Fgfr2b(-/-)/TOPGAL(+/+) embrionali fegati visualizzato meno attivit&agrave; di beta-galattosidasi di fegati di Fgfr2b(+/+)/TOPGAL(+/+) littermates. Inoltre, le culture di fegato intero explants in Matrigel o cellule in sospensione da E12.5 TOPGAL(+/+) topi visualizzato un marcato aumento nell&#39;attivit&agrave; della beta-galattosidasi e la sopravvivenza delle cellule dopo trattamento con FGF10 ricombinante, che indica che l&#39;attivazione FGFR (probabilmente FGFR2B) &egrave; a monte della beta-catenina segnalazione e promuovere hepatoblast sopravvivenza. CONCLUSIONE: Le cellule stellate/myofibroblastic embrionali promuovono attivazione beta-catenina e la sopravvivenza di hepatoblasts via FGF10-mediata segnalazione. Consigliamo un ruolo per stellate/myofibroblastic FGF10 entro la nicchia delle cellule staminali del fegato nel sostenere la proliferazione hepatoblast.

Fattore di crescita dei fibroblasti 10 &egrave; fondamentale per la crescita di fegato durante l&#39;embriogenesi e controlla hepatoblast sopravvivenza tramite attivazione beta-catenina.

&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;FGF&#xFF09;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x80DA;&#x809D;&#x81D3;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80DA;&#x6027;&#x809D;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x96C6;&#x56E3;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;FGF10&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x809D;&#x81D3;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x793A;&#x3059;FGF10&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3068;Fgfr2b&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80DA;&#x6027;&#x809D;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x809D;&#x81D3;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5C0F;&#x3055;&#x3044;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;FGF10&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002; FGF10 FGF10&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#xFF08;+ / LacZ&#xFF09;&#x3092;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x3068;TOPGAL&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x8AAD;&#x307F;&#x51FA;&#x3057;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x3B2;-&#x30AC;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;&#x6642;&#x306E;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;E9&#x304B;&#x3089;E13.5&#x306B;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;FGF10&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x5206;&#x96E2;&#x304A;&#x3088;&#x3073;LacZ&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x89E3;&#x6790;&#xFF08;+&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;E13.5 FGF10&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;+ / LacZ&#xFF09;&#x3068;TOPGAL&#x809D;&#x81D3;&#x306F;&#x3001;FGF10&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x3001;&#x661F;&#x72B6;/&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x809D;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x8D77;&#x3053;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x809D;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5F37;&#x304F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x661F;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x7523;&#x751F;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;FGF10&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6025;&#x884C;Fgfr2b&#x3001;&#x3002; Fgfr2b&#xFF08; -  /  - &#xFF09;/ TOPGAL&#xFF08;+ / +&#xFF09;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x306F;Fgfr2b&#xFF08;+ / +&#xFF09;/ TOPGAL&#xFF08;+ / +&#xFF09;&#x540C;&#x8179;&#x5B50;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x672A;&#x6E80;&#x306E;&#x3B2;-&#x30AC;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;E12.5&#x304B;&#x3089;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B2;&#x30EB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x61F8;&#x6FC1;&#x6DB2;&#x4E2D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x5168;&#x809D;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;TOPGAL&#xFF08;+ / +&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;FGFR&#xFF08;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x5834;&#x5408;FGFR2B&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;FGF10&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x6642;&#x306B;&#x3B2;-&#x30AC;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306E;&#x8457;&#x3057;&#x3044;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x809D;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#xFF1A;&#x80CE;&#x5150;&#x661F;&#x72B6;/&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;FGF10&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x809D;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x652F;&#x63F4;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x306E;&#x809D;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C1;&#x5185;&#x306E;&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;/&#x661F;&#x72B6;FGF10&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;10&#x306F;&#x3001;&#x80DA;&#x767A;&#x751F;&#x6642;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x809D;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;

&#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (FGF) &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xAC04; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCD08;&#xAE30; &#xBC30;&#xC544;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xB300; &#xD55C; &#xAD00;&#xAC74;&#xC774; &#xB420; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xAC04; &#xC870;&#xC0C1; murine &#xBC30;&#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xAD00;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; FGF10 &#xC911;&#xC7AC;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xACB0;&#xC815;. Fgf10(-/-) &#xBC0F; Fgfr2b(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC30;&#xC544; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xAC04;; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC791;&#xC740; &#xAD00;&#xCC30; Fgf10(-/-) &#xAC04;&#xC740; hepatoblasts&#xC758; &#xC800;&#xD558; &#xD655;&#xC0B0; &#xC804;&#xC2DC;. Fgf10(+/LacZ) &#xC950;&#xC5D0; Fgf10 &#xC2DD;&#xC758; &#xBC0F; TOPGAL &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, E9 E13.5 &#xD53C;&#xD06C; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC640; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xAC80;&#xC99D; &#xB41C; &#xD53C;&#xD06C; Fgf10 &#xC2DD;&#xC758; &#xD310;&#xB3C5;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCA0;&#xD0C0;-galactosidase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xBE44;&#xAD50;. &#xD750;&#xB984; cytometric &#xACE0;&#xB9BD;&#xACFC; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xBD84;&#xC11D; E13.5 fgf10(+/lacz)&#xC640; TOPGAL &#xAC04;&#xC740;&#xC5D0;&#xC11C; LacZ(+) &#xC140;&#xC758; &#xAC01;&#xAC01; &#xADF8; Fgf10 &#xC2DD;&#xACFC; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC2E0;&#xD638; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xBD84;&#xBA85;&#xD788; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC;/myofibroblastic &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; hepatoblasts, &#xAC01;&#xAC01; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, hepatoblasts &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; Fgfr2b, &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xC548; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB41C; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; fgf10&#xC5D0; &#xB300;&#xCC98;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Fgfr2b(-/-)/TOPGAL(+/+) &#xBC30;&#xC544; &#xAC04;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; Fgfr2b(+/+)/TOPGAL(+/+) littermates &#xAC04; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC801;&#xC740; &#xBCA0;&#xD0C0;-galactosidase &#xD65C;&#xB3D9;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC804;&#xCCB4; &#xAC04; &#xBB38;&#xD654; Matrigel &#xB610;&#xB294; &#xC140; E12.5 TOPGAL(+/+) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xBCA0;&#xD0C0;-galactosidase &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; FGF10 &#xCE58;&#xB8CC; &#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xC99D;&#xAC00; FGFR (&#xC8FC;&#xB85C; FGFR2B) &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC;, hepatoblast &#xC0DD;&#xC874; &#xD64D;&#xBCF4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC11C; &#xC2A4; &#xD39C; &#xC158;&#xC5D0; explants. &#xACB0;&#xB860;: &#xBC30;&#xC544; &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC;/myofibroblastic &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC874; &#xC2E0;&#xD638; FGF10 &#xC911;&#xC7AC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; hepatoblasts&#xC758; &#xD64D;&#xBCF4;. &#xC8FC;&#xBB38;&#xACFC; myofibroblastic/FGF10 &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; hepatoblast &#xC9C0;&#xC6D0; &#xAC04; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD2C8;&#xC0C8; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; 10 embryogenesis &#xC911; &#xAC04; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC774;&#xBA70;, &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; hepatoblast &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Factor de crecimiento fibrobl&#xE1;stico (FGF) y la activaci&#xF3;n de se&#xF1;alizaci&#xF3;n beta-catenina se han demostrado ser esencial para el desarrollo temprano del h&#xED;gado embrionario. Este estudio determin&#xF3; la importancia de FGF10 se&#xF1;alizaci&#xF3;n mediada por una poblaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas embrionarias de rat&#xF3;n h&#xED;gado progenitoras, as&#xED; como su relaci&#xF3;n con la activaci&#xF3;n de la beta-catenina. Hemos observado que FGF10 (- / -) y Fgfr2b (- / -) los h&#xED;gados de embriones de rat&#xF3;n son m&#xE1;s peque&#xF1;os que los de tipo salvaje h&#xED;gados; FGF10 (- / -) h&#xED;gados presentan disminuci&#xF3;n de la proliferaci&#xF3;n hepatoblasts. Una comparaci&#xF3;n de la actividad beta-galactosidasa, como una lectura de FGF10 expresi&#xF3;n en FGF10 (+ / LacZ) en ratones y de la activaci&#xF3;n de la beta-catenina en ratones TOPGAL, demostr&#xF3; m&#xE1;xima expresi&#xF3;n de FGF10 E9 a E13.5 coincidiendo con el pico de la activaci&#xF3;n de la beta-catenina. El aislamiento de citometr&#xED;a de flujo y an&#xE1;lisis del gen marcador de expresi&#xF3;n de LacZ (+) las c&#xE9;lulas de E13.5 FGF10 (+ / LacZ) y los h&#xED;gados TOPGAL, respectivamente, revel&#xF3; que el FGF10 expresi&#xF3;n y de se&#xF1;alizaci&#xF3;n beta-catenina ocurre claramente en el estrellado / c&#xE9;lulas miofibrobl&#xE1;stico y hepatoblasts, respectivamente . Por otra parte, expresa hepatoblasts Fgfr2b, lo cual sugiere que pueden responder a FGF10 recombinante producida por las c&#xE9;lulas estrelladas. Fgfr2b (- / -) / TOPGAL (+ / +) h&#xED;gados de embriones muestran menos actividad de la beta-galactosidasa que los h&#xED;gados de Fgfr2b (+ / +) / TOPGAL (+ / +) de camada. Adem&#xE1;s, los cultivos de explantes de h&#xED;gado entero en Matrigel o c&#xE9;lulas en suspensi&#xF3;n de E12.5 TOPGAL (+ / +) ratones muestran un marcado aumento de la actividad beta-galactosidasa y supervivencia de las c&#xE9;lulas tras el tratamiento con FGF10 recombinante, lo que indica que FGFR (m&#xE1;s probable FGFR2B ) la activaci&#xF3;n est&#xE1; aguas arriba de la beta-catenina de se&#xF1;alizaci&#xF3;n y promover la supervivencia hepatoblast. CONCLUSI&#xD3;N: estrellado embrionario / c&#xE9;lulas myofibroblastic promover la beta-catenina en la activaci&#xF3;n y la supervivencia de hepatoblasts a trav&#xE9;s de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n mediada por FGF10. Se sugiere un papel para estrellado / miofibrobl&#xE1;stico FGF10 en el nicho de c&#xE9;lulas madre del h&#xED;gado en el apoyo a la proliferaci&#xF3;n de hepatoblast.

Factor de crecimiento de fibroblastos 10 es fundamental para el crecimiento del h&#xED;gado durante la embriog&#xE9;nesis y Controles de supervivencia Hepatoblast trav&#xE9;s de Beta-catenina activaci&#xF3;n

&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x9176;&#x50AC;&#x5316;&#x5408;&#x6210; S-&#x817A;&#x82F7;&#x86CB;&#x6C28;&#x9178; adenosyltransferase (&#x57AB;)&#x3002;&#x5728;&#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x75C5;&#x3001; &#x809D;&#x57AB;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7011;&#x5E03;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7F3A;&#x4E4F; Mat1a &#x6613;&#x60A3;&#x809D;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C; (HCC) &#x53D1;&#x5C55;&#x81EA;&#x53D1;&#x5730;&#x7531; 18 &#x4E2A;&#x6708;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x5BA1;&#x67E5;&#x7684;&#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x809D;&#x764C;&#x5728;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#x3002;6 &#x548C; 18 &#x6708;&#x9F84; (KO) Mat1a &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x5176;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (WT) littermates &#x4ECE;&#x809D;&#x810F;&#x88AB;&#x5206;&#x5272;&#x548C;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7684;&#x6D41;&#x5F0F;&#x3002;(NP) CD45-&#x975E;&#x5B9E;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x4F7F;&#x7528;&#x809D;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x5B9E;&#x65F6;&#x8367;&#x5149;&#x5B9A;&#x91CF; PCR &#x53CA;&#x8367;&#x5149;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x5316; (FIHC) &#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x4E86;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7531; x 10(6) CD133 + CD49f + &#x7EC6;&#x80DE;&#x6CE8;&#x5C04; 1 &#x8179;&#x8154;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6210;&#x3002;CD49f + &#x548C; CD133 + &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D; CD45 NP &#x5206;&#x6570;&#x7684;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x589E;&#x52A0; 4.5-&#x81F3; 5.5 &#x500D;&#x4ECE; 6 &#x81F3; 18 &#x4E2A;&#x6708;&#x5728; KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x5176; WT littermates&#x3002;&#x4ECE;&#x8001;&#x67EF;&#x5C0F;&#x9F20;&#x76F8;&#x6BD4; CD49f &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;CD49f + &#x4ECE;&#x540C;&#x4E00;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5DF2;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#x51E0;&#x4E2A;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;CD133 + CD49f &#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x5DF2;&#x9009;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5FEB;&#x901F;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x89D2;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x7532;&#x80CE;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x7531; FIHC c &#x4F1A;&#x6664;&#x3002;&#x5355;&#x4E2A; CD133 + CD49f + &#x7EC6;&#x80DE;&#x65E0;&#x6027;&#x7CFB;&#x6269;&#x5927;&#x663E;&#x793A; bipotency &#x7EF4;&#x4FEE;&#x3002;CD133 + CD49f + &#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x6CE8;&#x5165;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x540E;&#xFF0C;8 &#x8001;&#x9F20; 3 6-8 &#x5468;&#x540E;&#x53D1;&#x8FBE;&#x56FD;&#x5BB6;&#x809D;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; Mat1a(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5177;&#x6709;&#x6269;&#x5F20;&#x809D;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x968F;&#x7740;&#x5E74;&#x9F84;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x662F;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x9996;&#x6B21;&#x5C55;&#x793A;&#x62E5;&#x6709;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x81F4;&#x764C;&#x7269;&#x8D28;&#x6216;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x6216;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x624B;&#x6CD5;&#x7684;&#x6210;&#x4EBA;&#x809D;&#x810F;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

&#x6269;&#x5927;&#x7684;&#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x86CB;&#x6C28;&#x9178; adenosyltransferase 1A &#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x8001;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;

Methionine adenosyltransferase (MAT) is an essential enzyme that catalyzes the biosynthesis of S-adenosylmethionine. Hepatic MAT activity falls in chronic liver diseases, and mice lacking Mat1a are predisposed to liver injury and develop hepatocellular carcinoma (HCC) spontaneously by 18 months. The current work examined the hypothesis that liver cancer stem cells contribute to HCC in this model. Livers from 6- and 18-month-old Mat1a-knockout (KO) mice and their wild-type (WT) littermates were fractionated and isolated by flow cytometry. CD45- nonparenchymal (NP) cells were cultured using liver stem cell conditions. Cells were analyzed by real-time PCR and fluorescent immunohistochemistry (FIHC). Tumor formation was assessed by injecting 1 x 10(6) CD133+CD49f+ cells intraperitoneally into immune-deficient mice. The proportion of CD49f+ and CD133+ cells in the CD45-NP fraction increased 4.5- to 5.5-fold from 6 to 18 months in KO mice but not in their WT littermates. Compared to CD49f- cells from old KO mice, CD49f+ cells from the same animals had a markedly increased expression of several oncogenes. CD133+ cells with CD49f coexpression were selected in vitro and exhibited rapid growth, with the expression of biliary cytokeratins, alpha-fetoprotein, and c-Met by FIHC. Clonal expansion of single CD133+CD49f+ cells revealed maintenance of bipotency. After CD133+CD49f+ cells were injected into immune-deficient mice, 3 of the 8 mice developed tumors of liver epithelial cells after 6-8 weeks. Conclusion: Mat1a(-/-) mice have expansion of liver stem cells as they age. These cells have increased expression of several oncogenes and are tumorigenic in vivo. This is the first demonstration of adult liver stem cells possessing tumorigenic potential without the use of a carcinogen or manipulation of tumor-suppressor or oncogene expression.

Expansion of liver cancer stem cells during aging in methionine adenosyltransferase 1A-deficient mice.

M&#xE9;thionine ad&#xE9;nosyltransf&#xE9;rase (MAT) est une enzyme essentielle qui catalyse la biosynth&#xE8;se de la S-ad&#xE9;nosylm&#xE9;thionine. Activit&#xE9; MAT h&#xE9;patique tombe dans les maladies chroniques du foie, et les souris d&#xE9;pourvues de Mat1a sont pr&#xE9;dispos&#xE9;s &#xE0; d&#xE9;velopper des l&#xE9;sions au foie et le carcinome h&#xE9;patocellulaire (CHC) spontan&#xE9;ment par 18 mois. Les travaux en cours ont examin&#xE9; l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que les cellules souches du cancer du foie contribuer &#xE0; HCC dans ce mod&#xE8;le. Foies de 6 &#xE0; 18 mois, et &#xE2;g&#xE9; de Mat1a-knock-out (KO) chez la souris et leurs de type sauvage (WT) de la m&#xEA;me port&#xE9;e ont &#xE9;t&#xE9; fractionn&#xE9;s et isol&#xE9; par cytom&#xE9;trie de flux. CD45-non parenchymateuses (NP) cellules ont &#xE9;t&#xE9; cultiv&#xE9;es en utilisant des conditions du foie de cellules souches. Les cellules ont &#xE9;t&#xE9; analys&#xE9;s par PCR en temps r&#xE9;el et fluorescente immunohistochimie (FIHC). La formation des tumeurs a &#xE9;t&#xE9; &#xE9;valu&#xE9;e par l&#x26;#39;injection de 1 x 10 (6) + CD133 + CD49f cellules par voie intrap&#xE9;riton&#xE9;ale &#xE0; des souris immunod&#xE9;ficientes. La proportion de CD49f + et les cellules CD133 + dans la fraction CD45-NP a augment&#xE9; de 4,5 &#xE0; 5,5-fois de 6 &#xE0; 18 mois chez les souris KO, mais pas dans leurs littermates WT. Par rapport &#xE0; des cellules de CD49f souris KO vieux, CD49f + de cellules provenant de ces m&#xEA;mes animaux avaient une expression nettement accrue de plusieurs oncog&#xE8;nes. Cellules CD133 + avec coexpression CD49f ont &#xE9;t&#xE9; s&#xE9;lectionn&#xE9;s in vitro et a affich&#xE9; une croissance rapide, avec l&#x26;#39;expression des cytok&#xE9;ratines biliaires, l&#x26;#39;alpha-foeto prot&#xE9;ine, et c-Met par FIHC. L&#x26;#39;expansion clonale de simples CD133 + + cellules CD49f r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; l&#x26;#39;entretien des bipotency. Apr&#xE8;s CD133 + CD49f + cellules ont &#xE9;t&#xE9; inject&#xE9;es dans des souris immunod&#xE9;ficientes, 3 des 8 souris ont d&#xE9;velopp&#xE9; des tumeurs de cellules &#xE9;pith&#xE9;liales de foie apr&#xE8;s 6-8 semaines. Conclusion: Mat1a (- / -) les souris ont expansion des cellules souches du foie &#xE0; mesure qu&#x26;#39;ils vieillissent. Ces cellules ont une expression accrue de plusieurs oncog&#xE8;nes et sont tumorig&#xE8;nes in vivo. C&#x26;#39;est la premi&#xE8;re d&#xE9;monstration de cellules souches adultes du foie poss&#xE9;dant un potentiel tumorig&#xE8;ne sans l&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;un agent canc&#xE9;rig&#xE8;ne ou manipulation de l&#x26;#39;expression suppresseur de tumeur ou oncog&#xE8;ne.

L&#x26;#39;expansion des cellules souches du cancer du foie Pendant le vieillissement en m&#xE9;thionine ad&#xE9;nosyltransf&#xE9;rase 1A-souris d&#xE9;ficientes

Methionin Adenosyltransferase (MAT) ist ein wesentlicher Enzym, das die Biosynthese von S-Adenosylmethionine katalysiert. Hepatische MAT T&auml;tigkeit f&auml;llt in chronischen Lebererkrankungen und M&auml;usen fehlt Mat1a veranlagt sind, zu Sch&auml;digung der Leber und Hepatozellul&auml;res Karzinom (HCC) spontan von 18 Monaten zu entwickeln. Die aktuelle Arbeit untersucht die Hypothese, die Leberkrebs-Stammzellen zu HCC in diesem Modell beitragen. Lebern von 6 und 18 Monat-alte Mat1a-Knockout (KO) M&auml;use und ihre Wildtyp (WT) Wurfgeschwister waren fraktioniert und durch Durchflusszytometrie isoliert. CD45-Nonparenchymal (NP)-Zellen wurden mit Leber Stammzelle Bedingungen kultiviert. Zellen wurden von Real-Time PCR und fluoreszierende Immunohistochemistry (FIHC) analysiert. Tumorbildung wurde von injizierenden 1 x 10 6 CD133 + CD49f + Zellen intraperitoneal in immun-defizienten M&auml;usen bewertet. Erh&ouml;hte sich der Anteil der CD49f + und CD133 +-Zellen in den CD45-NP-Bruch 4.5 - bis 5.5 - 8-fach von 6 bis 18 Monate in KO-M&auml;usen, aber nicht in ihre WT-Wurfgeschwister. Im Vergleich zu CD49f-Zellen von alten KO-M&auml;usen, hatte CD49f +-Zellen von den gleichen Tieren eine deutlich erh&ouml;hte Expression von mehreren Onkogene. CD133 + Zellen mit CD49f Coexpression in Vitro wurden ausgew&auml;hlt und rasches Wachstum, mit dem Ausdruck der bili&auml;re Cytokeratins ausgestellt Fetoprotein, und c-Met von FIHC. Klonale Expansion einzelne CD133 + CD49f + Zellen aufgedeckt Wartung von Bipotency. CD133 + CD49f + Zellen in immun-defizienten M&auml;usen injiziert wurden, entwickelte sich 3 der 8 M&auml;use Tumoren der Leber Epithelzellen nach 6-8 Wochen. Fazit: Mat1a(-/-) M&auml;use haben Ausbau der Leber Stammzellen, wenn sie &auml;lter werden. Diese Zellen sind Ausdruck mehrerer Onkogene gestiegen und sind tumorigenic in Vivo. Dies ist die erste Demonstration von Leber adulten Stammzellen besitzen tumorigenic Potenzial ohne die Verwendung eines Karzinogens oder Manipulation der Tumorsuppressor oder Onkogen Ausdruck.

Expansion von Leberkrebs Stammzellen Altern in Methionin Adenosyltransferase 1A-defizienten M&auml;usen.

Adenosyltransferase della metionina (MAT) &egrave; un enzima essenziale che catalizza la biosintesi della S-adenosilmetionina. Attivit&agrave; epatica MAT cade nelle malattie croniche del fegato, e topi privi di Mat1a sono predisposti a danno epatico e sviluppano carcinoma epatocellulare (HCC) spontaneamente da 18 mesi. Il lavoro attuale ha esaminato l&#39;ipotesi che le cellule staminali del cancro al fegato contribuiscono a HCC in questo modello. Fegati da topi Mat1a-knockout (KO) 6 - e 18 mesi e loro littermates (WT) wild-type furono frazionati e isolati tramite flusso cytometry. Cellule CD45-nonparenchymal (NP) sono state coltivate usando le condizioni delle cellule staminali del fegato. Le cellule sono state analizzate da Real-Time PCR ed immunoistochimica fluorescente (FIHC). Tumorale &egrave; stato valutato da iniettare 1 x 10 CD133 + CD49f + cellule per via intraperitoneale in topi con deficit immunitario. Aumentata la percentuale delle cellule CD49f + e CD133 + nella frazione CD45-NP 4,5 - a 5.5 volte da 6 a 18 mesi nei topi KO, ma non nel loro littermates WT. Rispetto alle cellule CD49f da vecchi topi KO, CD49f + cellule dagli stessi animali avevano un&#39;espressione marcatamente aumentata di diversi oncogeni. Cellule CD133 + con CD49f coexpression sono state selezionate in vitro ed esposto a rapida crescita, con l&#39;espressione di citocheratine biliare, alfa-fetoproteina e c-Met di FIHC. Espansione clonale del singolo CD133 + CD49f + cellule ha rivelato la manutenzione di bipotency. Dopo CD133 + CD49f + le cellule sono state iniettate in topi con deficit immunitario, 3 dei 8 topi sviluppato tumori delle cellule epiteliali del fegato dopo 6-8 settimane. Conclusione: Mat1a(-/-) topi hanno espansione di cellule staminali del fegato che invecchiano. Queste cellule hanno aumentato l&#39;espressione di diversi oncogeni e sono inibiscono in vivo. Questa &egrave; la prima dimostrazione delle cellule staminali adulte fegate che possiedono potenziale tumorigeno senza l&#39;uso di un agente cancerogeno o manipolazione del tumore-soppressore o oncogene expression.

Espansione di cellule staminali cancro al fegato durante l&#39;invecchiamento in mouse 1A-carenti di metionina adenosyltransferase.

&#x30E1;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B7;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MAT&#xFF09;S-&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B7;&#x30EB;&#x30E1;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x89E6;&#x5A92;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x9808;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x809D;MAT&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x3001;Mat1a&#x3092;&#x6B20;&#x640D;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x809D;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x7D20;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;18&#x30F6;&#x6708;&#x3067;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306B;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#xFF08;HCC&#xFF09;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x306F;&#x809D;&#x81D3;&#x764C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;HCC&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 6&#x6642;&#x304B;&#x3089;&#x809D;&#x81D3; - &#x3068;18&#x30AB;&#x6708;&#x9F62;Mat1a&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#xFF08;KO&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#xFF08;WT&#xFF09;&#x540C;&#x8179;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5206;&#x753B;&#x3057;&#x3001;&#x5358;&#x96E2;&#x3057;&#x305F;&#x3002; CD45-&#x975E;&#x5B9F;&#x8CEA;&#xFF08;NP&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;PCR&#x3001;&#x86CD;&#x5149;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#xFF08;FIHC&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;1&#xD7;10&#xFF08;6&#xFF09;CD133 + CD49f +&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x306B;&#x6CE8;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002; CD45-NP&#x753B;&#x5206;&#x4E2D;&#x306E;CD49f +&#x53CA;&#x3073;CD133 +&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;WT&#x540C;&#x8179;&#x306E;KO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;6&#x301C;18&#x30F6;&#x6708;&#x304B;&#x3089;5.5&#x500D;&#x306E;4.5&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x53E4;&#x3044;KO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;CD49f&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3001;&#x540C;&#x3058;&#x52D5;&#x7269;&#x304B;&#x3089;CD49f +&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x767A;&#x73FE;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; CD49f&#x3092;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x305F;CD133 +&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x3001;&#x80C6;&#x7BA1;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3;&#x3001;&#x3B1;-&#x30D5;&#x30A7;&#x30C8;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;FIHC&#x3067;&#x306F;c-Met&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x3001;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EB;CD133 + CD49f +&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x62E1;&#x5927;&#x304C;bipotency&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002; CD133&#x306E;&#x5F8C;&#x306B;+ CD49f +&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;6-8&#x9031;&#x9593;&#x5F8C;&#x306B;&#x809D;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x305F;8&#x5339;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;3&#x306B;&#x6CE8;&#x5165;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#xFF1A;Mat1a&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x809D;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x3084;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x7269;&#x8CEA;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x305B;&#x305A;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x80FD;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x6210;&#x4F53;&#x809D;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30C7;&#x30E2;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

&#x30E1;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B7;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;1A-&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x52A0;&#x9F62;&#x6642;&#x306E;&#x809D;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;

&#xBA54;&#xD2F0;&#xC624;&#xB2CC; (&#xB9E4;&#xD2B8;) adenosyltransferase S adenosylmethionine &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; catalyzes &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xAC04;&#xC7A5; &#xB9E4;&#xD2B8; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB9CC;&#xC131; &#xAC04; &#xC9C8;&#xD658;, &#xACE0; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; Mat1a &#xBD80;&#xC871; &#xAC04; &#xBD80;&#xC0C1;&#xC5D0; predisposed &#xD558; &#xACE0; 18 &#xAC1C;&#xC6D4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; (HCC) &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC791;&#xC5C5; &#xAC04; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; HCC&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC2DC;&#xD5D8; &#xD588;&#xB2E4;. 6-18 &#xAC1C;&#xC6D4; Mat1a-&#xB179;&#xC544;&#xC6C3; (KO) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC640; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; (WT) littermates &#xAC04;&#xC740; fractionated &#xC774;&#xC5C8;&#xACE0; cytometry &#xACE0;&#xB9BD;. CD45-nonparenchymal (NP) &#xC140; &#xAC04; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xACBD;&#xC791; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC140; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xAC04; PCR&#xC640; &#xD615;&#xAD11; &#xAE30;&#xC220; (FIHC)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD84;&#xC11D; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xD615;&#xC131; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xC950;&#xC5D0; intraperitoneally x &#xC2DC;&#xBBFC;&#xAD8C;&#xC774; CD133 + CD49f + &#xC140; &#xC8FC;&#xC785; 1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. CD45-NP &#xBD84;&#xC218;&#xC5D0; CD49f + &#xBC0F; CD133 + &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC774; &#xC99D;&#xAC00; 4.5-&#xC5D0; 5.5 &#xBC30; 6&#xC5D0;&#xC11C; &#xCF54; &#xC950;&#xB9CC; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; WT littermates 18 &#xAC1C;&#xC6D4;. &#xC624;&#xB798; &#xB41C; &#xCF54; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; CD49f &#xC140;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;, CD49f + &#xC140; &#xAC19;&#xC740; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5EC;&#xB7EC; oncogenes &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. CD49f coexpression&#xC640; CD133 + &#xC138;&#xD3EC; &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC120;&#xD0DD; &#xB41C; &#xBC0F; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xB2F4; &#xC999; cytokeratins, &#xC2DD;&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xC131;&#xC7A5; alpha-fetoprotein, FIHC&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; c &#xB9CC;&#xB0AC;&#xB2E4;. &#xD074;&#xB860; &#xD655;&#xC7A5; &#xB2E8;&#xC77C; CD133 + CD49f + &#xC140;&#xC758; bipotency&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. CD133 + CD49f + &#xC138;&#xD3EC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xC950;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC785; &#xD588;&#xB2E4;, &#xD6C4; 3 8 &#xC950; &#xAC04; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC885;&#xC591; 6-8 &#xC8FC; &#xD6C4; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xACB0;&#xB860;: Mat1a(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xAC04; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5; &#xB098;&#xC774;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140; &#xC5EC;&#xB7EC; oncogenes&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; tumorigenic&#xB294;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xBC1C;&#xC554; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB610;&#xB294; oncogene &#xB610;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC2DD;&#xC758; &#xC870;&#xC791; &#xC5C6;&#xC774; tumorigenic &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; &#xBCF4;&#xC720; &#xC131;&#xC778; &#xAC04; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB370;&#xBAA8;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBA54;&#xD2F0;&#xC624;&#xB2CC; adenosyltransferase 1A &#xACB0;&#xD54D; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB178;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xAC04; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;.

La metionina adenosiltransferasa (MAT) es una enzima esencial que cataliza la bios&#xED;ntesis de la S-adenosilmetionina. La actividad hep&#xE1;tica MAT cae en las enfermedades cr&#xF3;nicas del h&#xED;gado, y los ratones que carecen Mat1a est&#xE1;n predispuestos a la lesi&#xF3;n hep&#xE1;tica y desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) en forma espont&#xE1;nea a los 18 meses. El presente trabajo examina la hip&#xF3;tesis de que las c&#xE9;lulas madre cancer&#xED;genas del h&#xED;gado contribuir a la CHC en este modelo. Los h&#xED;gados de los 6 y 18 meses de edad Mat1a knockout (KO) los ratones y sus compa&#xF1;eros de camada de tipo salvaje (WT) fueron fraccionados y aislados por citometr&#xED;a de flujo. CD45-no parenquimatosas (NP), las c&#xE9;lulas fueron cultivadas con las condiciones del h&#xED;gado con c&#xE9;lulas madre. Las c&#xE9;lulas fueron analizadas por PCR en tiempo real y fluorescentes inmunohistoqu&#xED;mica (FIHC). La formaci&#xF3;n de tumores se evalu&#xF3; mediante la inyecci&#xF3;n de 1 x 10 (6) CD133 + + CD49f intraperitonealmente c&#xE9;lulas en ratones inmunodeficientes. La proporci&#xF3;n de CD49f + y CD133 + c&#xE9;lulas en la fracci&#xF3;n CD45-NP aumento de 4,5 a 5,5 veces, pasando de 6 a 18 meses en ratones KO, pero no en sus compa&#xF1;eros de camada WT. En comparaci&#xF3;n con las c&#xE9;lulas CD49f de edad, los ratones KO, CD49f + en las c&#xE9;lulas de los mismos animales ten&#xED;an una expresi&#xF3;n significativamente mayor de varios oncogenes. CD133 + c&#xE9;lulas con coexpresi&#xF3;n CD49f fueron seleccionados in vitro y exhibi&#xF3; un crecimiento r&#xE1;pido, con la expresi&#xF3;n de citoqueratinas biliares, alfa-fetoprote&#xED;na, y c-Met por FIHC. La expansi&#xF3;n clonal de un solo CD133 + + c&#xE9;lulas CD49f revel&#xF3; el mantenimiento de bipotency. Despu&#xE9;s de las c&#xE9;lulas CD133 + + CD49f fueron inyectadas en ratones inmunodeficientes, 3 de los 8 ratones desarrollaron tumores de las c&#xE9;lulas epiteliales del h&#xED;gado despu&#xE9;s de 6-8 semanas. Conclusi&#xF3;n: Mat1a (- / -) los ratones tienen la expansi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas madre del h&#xED;gado a medida que envejecen. Estas c&#xE9;lulas han aumentado expresi&#xF3;n de varios oncogenes y son tumorig&#xE9;nico in vivo. Esta es la primera demostraci&#xF3;n de adultos c&#xE9;lulas madre de h&#xED;gado que poseen potencial tumorig&#xE9;nico sin el uso de un agente carcin&#xF3;geno o manipulaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n supresor tumoral o oncogen.

La expansi&#xF3;n de c&#xE9;lulas madre del h&#xED;gado del c&#xE1;ncer durante el envejecimiento en metionina adenosiltransferasa 1A-ratones deficientes

Pten &#x57FA;&#x56E0; (&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x548C;&#x5F81;&#x8C61;&#x5220;&#x9664; 10 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x7684;&#x540C;&#x6E90;) &#x662F;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x548C;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0; PTEN &#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x751F;&#x5B58;&#x3001; &#x548C;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x4F5C;&#x4E86;&#x89C4;&#x5B9A;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; pten &#x57FA;&#x56E0;&#x5220;&#x9664;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684; 12 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x53D1;&#x5C55;&#x809D;&#x810F;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684; CD133 + &#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x6162;&#x6027;&#x635F;&#x4F24;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x75C5;&#x60C5;&#x548C;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x809D;&#x764C;&#x5F62;&#x6210;&#x524D;&#x9694;&#x79BB;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6267;&#x884C;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x5316;&#x548C;&#x6D41;&#x7684;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EEA;&#x9694;&#x79BB;&#x4F7F;&#x7528;&#x809D;&#x810F;&#x4ECE; 3 &#x548C; 6 &#x4E2A;&#x6708;-&#x5C81; Pten(loxP/loxP) &#xFF1B;Alb-Cre + &#x5C0F;&#x9F20; &#xFF08;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF09; &#x548C;&#x63A7;&#x4EF6;&#x3002;(NP) CD133 + CD45-&#x975E;&#x5B9E;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6C34;&#x5E73;&#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x5355;&#x4E2A; CD133 + CD45 &#x692D;&#x5706;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65E0;&#x6027;&#x7CFB;&#x7684;&#x6269;&#x5F20;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x5206;&#x6790;&#x9694;&#x7EDD;&#x3002;&#x57F9;&#x517B;&#x548C;&#x65B0;&#x9C9C;&#x5206;&#x79BB;&#x809D; CD133 + CD45-&#x548C; CD133-CD45-NP &#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x6CE8;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20; NP &#x5206;&#x6570;&#x4E2D;&#x589E;&#x52A0; CD133 + CD45 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728; 3 &#x548C; 6 &#x4E2A;&#x6708;-&#x5C81; pten &#x57FA;&#x56E0;&#x5220;&#x9664;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x63A7;&#x4EF6;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x514B;&#x9686;&#x884C;&#x6269;&#x5927;&#x4ECE;&#x5355;&#x4E00; CD133 + CD45 &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x4E00;&#x81F4;&#x7684;&#x809D;&#x810F;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6807;&#x8BB0; bilineage &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;CD133 + &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE;&#x6269;&#x5C55;&#x7684;&#x514B;&#x9686;&#x7EBF;&#x5F62;&#x6210;&#x5F3A;&#x5065;&#x80BF;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x3001; &#x514D;&#x75AB;&#x4E3B;&#x7BA1;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x65B0;&#x9C9C;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7684; CD133 + CD45 NP &#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE; 6 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x548C; CD133-CD45-NP &#x6CA1;&#x6709;&#x3002;&#x4E0E;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#x4E00;&#x81F4;&#xFF0C;CD133 + &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5BF9;&#x5316;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x76F8;&#x6BD4; CD133 &#x7EC6;&#x80DE;&#x62B5;&#x6297;&#x3002;CD133 + CD45 &#x975E;&#x5B9E;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6162;&#x6027;&#x635F;&#x4F24; Pten(loxP/loxP) &#xFF1B;Alb-&#x5C0F;&#x9F20; Cre + &#x4EE3;&#x8868; bipotent &#x809D;&#x810F;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4E0E;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

&#x6269;&#x5927;&#x7684; CD133 &#x8868;&#x793A;&#x809D;&#x764C;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x809D;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x548C;&#x5F81;&#x8C61;&#x540C;&#x6E90;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 10 &#x5220;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0A;&#x5220;&#x9664;&#x3002;

PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) is a lipid phosphatase that regulates mitogenic signaling pathways, and deficiency of PTEN results in cell proliferation, survival, and malignancy. Murine liver-specific Pten deletion models develop liver malignancy by 12 months of age. Using this model, we describe a population of CD133+ liver cancer stem cells isolated during the chronic injury phase of disease progression and before primary carcinoma formation. We performed immunohistochemistry and flow cytometry isolation using livers from 3- and 6-month-old Pten(loxP/loxP); Alb-Cre+ mice (mutants) and controls. CD133+CD45- nonparenchymal (NP) cells were analyzed for gene expression profile and protein levels. Single CD133+CD45- oval cells were isolated for clonal expansion and tumor analysis. Cultured and freshly isolated liver CD133+CD45- and CD133-CD45- NP cells were injected into immune-deficient and immune-competent mice. In mutant mice, the NP fraction increased in CD133+CD45- cells in 3- and 6-month-old Pten-deleted animals compared with controls. Clone lines expanded from single CD133+CD45- cells demonstrated consistent liver progenitor cell phenotype, with bilineage gene expression of hepatocyte and cholangiocyte markers. CD133+ cells from expanded clone lines formed robust tumors in immune-deficient and immune-competent mice. Furthermore, freshly isolated CD133+CD45- NP liver cells from 6-month-old mutants formed tumors in vivo, and CD133-CD45- NP cells did not. Consistent with a cancer stem cell phenotype, CD133+ cells demonstrate resistance to chemotherapy agents compared with CD133- cells. CD133+CD45- nonparenchymal cells from chronic injury Pten(loxP/loxP); Alb-Cre+ mice represent a bipotent liver progenitor cell population with cancer stem cell phenotype.

Expansion of CD133-expressing liver cancer stem cells in liver-specific phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10-deleted mice.

PTEN (phosphatase et tensine homologue supprim&eacute; sur le chromosome 10) est une phosphatase lipidique qui r&eacute;gule les voies de signalisation mitog&egrave;nes et insuffisance de r&eacute;sultats PTEN dans une tumeur maligne, la survie et la prolif&eacute;ration cellulaire. Mod&egrave;les murins de la d&eacute;l&eacute;tion du g&egrave;ne Pten foie sp&eacute;cifiques d&eacute;veloppent une tumeur maligne du foie par l&#39;&acirc;ge de 12 mois. En utilisant ce mod&egrave;le, les auteurs d&eacute;crivent une population de CD133 + foie cellules souches canc&eacute;reuses isol&eacute;es au cours de la phase des l&eacute;sions chroniques de la progression de la maladie et avant la formation de carcinome primaire. Nous avons effectu&eacute; immunohistochimie et &eacute;coulement cytometry d&#39;isolation utilisant des foies de 3 et 6-mois Pten(loxP/loxP) ; Alb-Cre + souris (mutants) et des contr&ocirc;les. Cellules CD133 + CD45-parenchymateuses (NP) ont &eacute;t&eacute; analys&eacute;s pour les niveaux de profil et prot&eacute;ine d&#39;expression des g&egrave;nes. Cellules ovales-CD133 + CD45 uniques ont &eacute;t&eacute; isol&eacute;s pour analyse clonale d&#39;expansion et de la tumeur. Fra&icirc;chement isol&eacute;es de foie et cultiv&eacute;es CD133 + CD45- et CD133-cellules CD45 - NP ont &eacute;t&eacute; inject&eacute;es &agrave; des souris immunod&eacute;ficientes et immunitaires-comp&eacute;tentes. Chez les souris mutantes, la fraction de NP a augment&eacute; dans les cellules CD133 + CD45 en 3 et 6-mois animaux Pten supprim&eacute;e par rapport aux t&eacute;moins. Lignes de clone de monocellules CD133 + CD45-d&eacute;montr&eacute; ph&eacute;notype cellulaire de prog&eacute;niteurs h&eacute;patiques coh&eacute;rente, avec l&#39;expression du g&egrave;ne bilineage de marqueurs h&eacute;patocyte et cholangiocyte. Cellules CD133 + de lignes clone &eacute;largi forment robustes tumeurs chez des souris immunod&eacute;ficientes et immunitaires-comp&eacute;tentes. En outre, fra&icirc;chement isol&eacute;e foie CD133 + CD45-NP cellules 6-month-old mutants form&eacute; tumeurs in vivo et CD133-CD45-NP cellules n&#39;ont pas. Conform&eacute;ment &agrave; un ph&eacute;notype de cellules souches du cancer, cellules CD133 + d&eacute;montrent la r&eacute;sistance aux agents de chimioth&eacute;rapie par rapport aux cellules CD133. Cellules parenchymateuses CD133 + CD45-d&#39;une blessure chronique Pten(loxP/loxP) ; Alb-Cre + souris repr&eacute;sentent une population de cellules prog&eacute;nitrices du foie bipotent avec le ph&eacute;notype de cellules souches du cancer.

Expansion de CD133 exprimant des cellules souches cancer du foie foie sp&eacute;cifiques phosphatase et tensine homologue supprim&eacute; sur des souris de chromosome 10-supprim&eacute;.

PTEN (Phosphatase und tensin Homolog gel&ouml;scht auf Chromosom 10) ist ein Lipid-Phosphatase, die mitogenen Signalwege und PTEN-Mangel in der Zellproliferation, &Uuml;berleben und B&ouml;sartigkeit regelt. Murine Leber-spezifischen Pten L&ouml;schung Modelle entwickeln Leber B&ouml;sartigkeit um 12 Monate alt. Mit diesem Modell beschreiben wir eine Bev&ouml;lkerung von CD133 + Leberkrebs Stammzellen isoliert w&auml;hrend der Phase der chronischen Verletzungen des Krankheitsfortschritts und vor Entstehung der prim&auml;re Karzinom. Wir durchgef&uuml;hrt Immunohistochemistry und Flow Cytometry-Isolation, die mit Lebern von 3 und 6-Monate alten Pten(loxP/loxP); Alb-Cre + M&auml;use (Mutanten) und Steuerelemente. CD133 + CD45-Nonparenchymal (NP) Zellen wurden f&uuml;r Gen-Ausdruck-Profil und Protein-Ebene analysiert. CD133 + CD45-Oval-Einzelzellen wurden isoliert zur klonalen Expansion und Tumor-Analyse. Kultiviert und frisch isoliert Leber CD133 + CD45- und CD133-CD45 - NP Zellen wurden in Immun-Defizienz und immun-kompetente M&auml;usen injiziert. Bei Mutanten M&auml;usen erh&ouml;ht der NP-Bruch in CD133 + CD45-Zellen in 3 und 6-Monate alten Pten-gel&ouml;scht-Tiere, die im Vergleich zu Kontrollen. Klon-Linien von CD133 + CD45-Einzelzellen erweitert zeigten konsistent Leber Stammvater Zelle Ph&auml;notypus, mit Bilineage Genexpression von Hepatozyten und Cholangiocyte Marker. CD133 + Zellen aus erweiterten Klon Linien solide Tumoren in Immun-Defizienz und immun-zust&auml;ndigen M&auml;use gebildet. Des weiteren Zellen frisch isolierten CD133 + CD45-NP Leber aus 6-Monate-alten Mutanten gebildeten Tumoren habe in vivo und CD133-CD45-NP Zellen nicht. In &Uuml;bereinstimmung mit einem Krebs-Stammzellen Ph&auml;notyp, CD133 + Zellen zeigen Resistenz gegen Chemotherapie-Mittel im Vergleich mit CD133-Zellen. CD133 + CD45-Nonparenchymal Zellen vor chronischen Verletzungen Pten(loxP/loxP); Alb-Cre + M&auml;use repr&auml;sentieren eine Bipotent Leber Stammvater Zellpopulation mit Krebs Stammzellen Ph&auml;notyp.

Erweiterung des CD133-Ausdruck von Leberkrebs-Stammzellen in Leber-spezifische Phosphatase und tensin homologes Chromosom 10 gel&ouml;schte M&auml;use gel&ouml;scht.

PTEN (fosfatasi e Tensina omologo eliminato sul cromosoma 10) &egrave; una fosfatasi lipidica che regola mitogeni signaling pathways e deficit di PTEN risultati nella proliferazione cellulare, la sopravvivenza e malignit&agrave;. Modelli di cancellazione murini specifici del fegato Pten sviluppano tumore maligno del fegato da 12 mesi di et&agrave;. Utilizzando questo modello, descriviamo una popolazione di CD133 + cellule staminali cancro al fegato isolato durante la fase di lesioni croniche della progressione della malattia e prima della formazione del carcinoma primario. Abbiamo eseguito immunohistochemistry e flusso cytometry isolamento utilizzando fegati da 3 - e 6-mese-vecchio Pten(loxP/loxP); Alb-Cre + mouse (mutanti) e controlli. CD133 + CD45-nonparenchymal (NP) le cellule sono state analizzate per livelli della proteina e profilo di espressione genica. Singola CD133 + CD45-cellule ovali sono state isolate per l&#39;analisi di tumore e di espansione clonale. Colto e appena isolato fegato CD133 + CD45- e CD133-cellule CD45 - NP sono state iniettate in topi con deficit immunitario e immune-competenti. In topi mutanti, la frazione di NP aumentato in CD133 + CD45-cellule in 3 - e 6-mese-vecchio Pten-eliminato gli animali rispetto ai controlli. Linee clone espansi dal singolo CD133 + CD45-cellule dimostrato fenotipo delle cellule progenitrici epatiche coerente, con espressione genica bilineage di marcatori degli epatociti e cholangiocyte. Cellule CD133 + da linee clone espanso formano robusti tumori nei topi con deficit immunitario e immune-competenti. Inoltre, appena isolato CD133 + CD45 - cellule epatiche NP da mutanti 6-mese-vecchio formano tumori in vivo, e le cellule CD133-CD45-NP non ha fatto. Coerente con un fenotipo di cellule staminali del cancro, cellule CD133 + dimostrano la resistenza agli agenti chemioterapici rispetto a cellule CD133. CD133 + CD45-nonparenchymal le cellule da lesioni croniche Pten(loxP/loxP); Alb-Cre + topi rappresentano una popolazione di cellule progenitrici epatiche bipotent con fenotipo di cellule staminali del cancro.

Espansione che esprimono CD133 di cellule staminali di cancro al fegato nel fegato specifiche fosfatasi e Tensina omologo eliminato su topi cromosoma 10-eliminato.

PTEN &#x306E; &#xFF08;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x76F8;&#x540C;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A; 10 &#x3092;&#x524A;&#x9664;&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x764C;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x3057;&#x3001;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; PTEN &#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x8102;&#x8CEA;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x809D;&#x7279;&#x7570; Pten &#x524A;&#x9664;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x809D;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x304B;&#x3089; 12 &#x30F6;&#x6708;&#x3067;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x50B7;&#x5BB3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3068;&#x539F;&#x767A;&#x764C;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x524D;&#x306B;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F; cd133 &#x809D;&#x81D3;&#x764C;&#x306E;&#x5E79;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x81D3;&#x304B;&#x3089; 3 &#x3068; 6-&#x30F6; Pten(loxP/loxP) &#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x3068;&#x6D41;&#x308C;&#x306E; cytometry &#x5206;&#x96E2;&#x5B9F;&#x884C;;Alb-Cre + &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#xFF08;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#xFF09; &#x3068;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3002;CD133 + CD45-(NP) &#x975E;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3068;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x884C;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5358;&#x4E00;&#x306E; CD133 + CD45-&#x5375;&#x5186;&#x5F62;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x3001;&#x65B0;&#x9BAE;&#x5206;&#x96E2;&#x809D; CD133 + CD45- &#x3068; CD133-CD45 - NP &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x514D;&#x75AB;&#x6B20;&#x4E4F;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x4E3B;&#x52D9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x6CE8;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066; NP &#x5206;&#x6570;&#x5897;&#x52A0; CD133 + CD45 &#x3067;-&#x30BB;&#x30EB;&#x306B; 3 &#x3068; 6-&#x30F6; Pten &#x524A;&#x9664;&#x52D5;&#x7269;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x62E1;&#x5927;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3; &#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; CD133 + CD45-&#x7D30;&#x80DE; bilineage &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068; cholangiocyte &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3067;&#x3001;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x305F;&#x809D;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Cd133 &#x967D;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x305F;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x7DDA;&#x304B;&#x3089;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x514D;&#x75AB;&#x6B20;&#x4E4F;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x4E3B;&#x52D9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x5F62;&#x4F5C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x65B0;&#x9BAE;&#x306A; CD133 + CD45 &#x5206;&#x96E2; - NP &#x809D;&#x7D30;&#x80DE; 6 &#x30F6;&#x6708;&#x9F62;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x5F62;&#x6210; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3068; CD133 CD45 NP &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x3001;cd133 &#x967D;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE; CD133-&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD133 + CD45-&#x975E;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x50B7;&#x5BB3; Pten(loxP/loxP);Alb-Cre + &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; bipotent &#x809D;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x96C6;&#x56E3;&#x3068;&#x764C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CD133 &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x809D;&#x81D3;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x809D;&#x7279;&#x7570;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x76F8;&#x540C;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 10 &#x524A;&#x9664;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x524A;&#x9664;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x3002;

PTEN (&#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 10&#xC5D0; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB41C; &#xCCB4; tensin)&#xB294; mitogenic &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;, &#xC0DD;&#xC874;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; PTEN &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xACB0;&#xD54D;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C;. Murine &#xAC04; &#xD2B9;&#xC815; Pten &#xC0AD;&#xC81C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC0DD; &#xD6C4; 12 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xC5EC; &#xAC04; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xBC0F; &#xC8FC;&#xC694; &#xC554; &#xC885; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xB9CC;&#xC131; &#xBD80;&#xC0C1; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC808;&#xC5F0; CD133 + &#xAC04; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAE30;&#xC220; &#xBC0F; &#xD750;&#xB984; cytometry &#xACA9;&#xB9AC; &#xAC04;&#xC744;&#xC5D0;&#xC11C; 3 &#xBC0F; 6-&#xAC1C;&#xC6D4; Pten(loxP/loxP);&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC218;&#xD589; Alb-Cre + &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; (&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;)&#xC640; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;. CD133 + CD45-nonparenchymal (NP) &#xC140; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xACFC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xC77C; CD133 + CD45 &#xD0C0;&#xC6D0;&#xD615; &#xC138;&#xD3EC; &#xD074;&#xB860; &#xD655;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xC885;&#xC591; &#xBD84;&#xC11D;&#xC6A9; &#xACE0;&#xB9BD; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xAD50;&#xC591; &#xBC0F; &#xAC13; &#xAC04; &#xC808;&#xC5F0; CD133 + CD45-&#xBC0F; CD133-CD45-NP &#xC138;&#xD3EC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D;&#xACFC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xB2A5;&#xB825;&#xC774; &#xC950;&#xB85C; &#xC8FC;&#xC785; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; NP &#xBD84;&#xC218;&#xC5D0; 3&#xACFC; 6-&#xAC1C;&#xC6D4; Pten &#xC0AD;&#xC81C; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; CD133 + CD45 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD074;&#xB860; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; CD133 + CD45-&#xB2E8;&#xC77C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC7A5; hepatocyte &#xBC0F; cholangiocyte &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; bilineage &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xACFC; &#xC77C;&#xAD00; &#xB41C; &#xAC04; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xD074;&#xB860; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; CD133 + &#xC138;&#xD3EC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D;&#xACFC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xB2A5;&#xB825;&#xC774; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;. &#xB610;&#xD55C;, &#xAC13; &#xACA9;&#xB9AC; CD133 + CD45 NP &#xAC04; vivo&#xC5D0;&#xC11C; CD133-CD45-NP &#xC138;&#xD3EC; &#xC54A; 6 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD615;&#xC131; &#xB41C; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;. &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC73C;&#xB85C; &#xC77C;&#xAD00;, CD133 + &#xC138;&#xD3EC; CD133 &#xC140;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD654;&#xD559;&#xC694;&#xBC95; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9CC;&#xC131; &#xBD80;&#xC0C1; Pten(loxP/loxP);&#xC5D0;&#xC11C; CD133 + CD45 nonparenchymal &#xC140; Alb-Cre + &#xC950; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC73C;&#xB85C; bipotent &#xAC04; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xB300;&#xD45C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAC04; &#xAD00;&#xB828; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 10 &#xC0AD;&#xC81C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB41C; &#xCCB4; tensin CD133 &#xD45C;&#xD604; &#xAC04; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;.

PTEN (fosfatasa y Tensina hom&oacute;logo eliminado en el cromosoma 10) es una fosfatasa de l&iacute;pidos que regula las v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n mitog&eacute;nicas y carencia de resultados PTEN en la proliferaci&oacute;n celular, la supervivencia y la malignidad. Modelos murinos de supresi&oacute;n de Pten h&iacute;gado-espec&iacute;fica desarrollan malignidad hep&aacute;tica por 12 meses de edad. Con este modelo, describimos una poblaci&oacute;n de CD133 + c&aacute;ncer hep&aacute;tico c&eacute;lulas aisladas durante la fase de lesi&oacute;n cr&oacute;nica de progresi&oacute;n de la enfermedad y antes de la formaci&oacute;n del carcinoma primario. Realizamos immunohistochemistry y flujo cytometry aislamiento con h&iacute;gados de 3 y 6-meses Pten(loxP/loxP); Alba-Cre + ratones (mutantes) y controles. Las c&eacute;lulas CD133 + CD45-nonparenchymal (NP) se analizaron para niveles de perfil y prote&iacute;na de expresi&oacute;n g&eacute;nica. Se aislaron las c&eacute;lulas CD133 + CD45-oval p.a. clonal de expansi&oacute;n y tumor. Cultivadas y reci&eacute;n aislado h&iacute;gado CD133 + CD45- y CD133-c&eacute;lulas CD45 - NP fueron inyectadas en ratones inmune-deficientes e inmune-competente. En ratones mutantes, la fracci&oacute;n de NP aument&oacute; en c&eacute;lulas CD133 + CD45 en 3 y 6-meses Pten-suprimido animales comparados con controles. L&iacute;neas de clon ampliadas de CD133 + CD45-c&eacute;lulas demostraron fenotipo de la c&eacute;lula progenitora h&iacute;gado consistente, con la expresi&oacute;n del gen bilineage de marcadores de hepatocitos y cholangiocyte. C&eacute;lulas CD133 + de l&iacute;neas clon ampliado forman robustos tumores en ratones inmune-deficientes e inmune-competente. Adem&aacute;s, recientemente aislada h&iacute;gado CD133 + CD45-NP c&eacute;lulas de 6 meses mutantes formado tumores c&eacute;lulas in vivo y CD133-CD45-NP no. Consistente con un fenotipo de c&eacute;lulas madre de c&aacute;ncer, las c&eacute;lulas CD133 + demuestran resistencia a los agentes de la quimioterapia en comparaci&oacute;n con las c&eacute;lulas CD133. C&eacute;lulas CD133 + CD45-nonparenchymal de lesi&oacute;n cr&oacute;nica Pten(loxP/loxP); Alba-Cre + ratones representan una poblaci&oacute;n de la c&eacute;lula progenitora h&iacute;gado bipotent con fenotipo de c&eacute;lulas madre de c&aacute;ncer.

Expansi&oacute;n de CD133-expresando las c&eacute;lulas madre de c&aacute;ncer de h&iacute;gado en h&iacute;gado-espec&iacute;fica de la fosfatasa y Tensina hom&oacute;logo eliminado en ratones de cromosoma 10-suprimido.

&#x86CB;&#x6C28;&#x9178; adenosyltransferase (&#x57AB;) &#x662F;&#x6240;&#x9700;&#x7684; S-&#x817A;&#x82F7;&#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#x5173;&#x952E;&#x9176;&#x3002;&#x809D;&#x57AB;&#x6D3B;&#x52A8;&#x671F;&#x95F4;&#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x635F;&#x4F24;&#xFF0C;&#x7011;&#x5E03;&#x7814;&#x53D1;&#x7F3A;&#x4E4F; Mat1a &#x5C0F;&#x9F20;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x7531; 18 &#x4E2A;&#x6708;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x8868;&#x660E; CD133(+)CD45(-) &#x692D;&#x5706;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x79BB;&#x3001; 16 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684; Mat1a(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4EE3;&#x8868;&#x809D;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7FA4;&#x3002;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; (TGF-&beta;) &#x901A;&#x8DEF;&#x6784;&#x6210;&#x4E2D;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x51CB;&#x4EA1;&#x53CA;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x4E2D;&#x592E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x7F51;&#x7EDC;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86;&#x5BF9; TGF-&beta; &#x7684;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x809D;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;CD133(+)CD45(-) &#x692D;&#x5706;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x79BB;&#x5230;&#x764C;&#x524D; 16 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684; Mat1a(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x6D41;&#x5F0F;&#x548C;&#x6269;&#x5927;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x514B;&#x9686;&#x4E94;&#x884C;&#x6765;&#x81EA;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x548C;&#x6240;&#x6709;&#x514B;&#x9686;&#x884C;&#x8868;&#x660E;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80C6;&#x7BA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x4FDD;&#x6301;&#x4EBA;&#x53E3;&#x5C11; (0.5%&#x81F3; 2%) &#x7684; CD133(+) &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x4E09;&#x4E2A;&#x514B;&#x9686;&#x4E94;&#x884C;&#x4EA7;&#x751F;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x867D;&#x7136; TGF beta1 &#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684; CD133(-) &#x548C; CD133(+) &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x514B;&#x9686;&#x884C;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;CD133(+) &#x4EBA;&#x53E3;&#x8868;&#x660E; TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E0E; CD133(-) &#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x6BD4;&#x663E;&#x8457;&#x6297;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;CD133(+) &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (MAPK) &#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x5927;&#x5E45;&#x589E;&#x52A0;&#x6240;&#x793A;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E4B;&#x524D;&#x548C;&#x4E4B;&#x540E; TGF-&beta; &#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x3002;MAPK &#x6291;&#x5236;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; 1 (MEK1) &#x6291;&#x5236;&#x5242; PD98059 &#x5BFC;&#x81F4; CD133(+) &#x7EC6;&#x80DE; TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;MEK1 &#x7684;&#x4E00;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7A97;&#x4F53;&#x88AB;&#x963B;&#x6B62; TGF-&beta; &#x5728; CD133(-) &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; CD133(+) &#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x76F8;&#x5BF9;&#x6297; TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;CD133(+) &#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; TGF-&beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6297;&#x6027;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;/&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x9176;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

CD133 + &#x86CB;&#x6C28;&#x9178;&#x817A;&#x82F7;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176; 1A &#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x6297;&#x6027;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (TGF)-&beta;-&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

Methionine adenosyltransferase (MAT) is an essential enzyme required for S-adenosylmethionine biosynthesis. Hepatic MAT activity falls during chronic liver injury, and mice lacking Mat1a develop spontaneous hepatocellular carcinoma by 18 months. We have previously demonstrated that CD133(+)CD45(-) oval cells isolated from 16-month-old Mat1a(-/-) mice represent a liver cancer stem cell population. The transforming growth factor beta (TGF-beta) pathway constitutes a central signaling network in proliferation, apoptosis, and tumorigenesis. In this study, we tested the response of tumorigenic liver stem cells to TGF-beta. CD133(+)CD45(-) oval cells were isolated from premalignant 16-month-old Mat1a(-/-) mice by flow cytometry and expanded as five clone lines derived from a single cell. All clone lines demonstrated expression of both hepatocyte and cholangiocyte markers and maintained a small population (0.5% to 2%) of CD133(+) cells in vitro, and three of five clone lines produced tumors. Although TGF-beta1 inhibited cell growth equally in CD133(-) and CD133(+) cells from each clone line, the CD133(+) population demonstrated significant resistance to TGF-beta-induced apoptosis compared with CD133(-) cells. Furthermore, CD133(+) cells demonstrated a substantial increase in mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation, as demonstrated by phosphorylated extracellular signal-regulated kinase levels before and after TGF-beta stimulation. MAPK inhibition using mitogen-activated protein kinase kinase 1 (MEK1) inhibitor PD98059 led to a significant increase in TGF-beta-induced apoptosis in CD133(+) cells. Conversely, a constitutively active form of MEK1 blocked the apoptotic effects of TGF-beta in CD133(-) cells. CONCLUSION: CD133(+) liver cancer stem cells exhibit relative resistance to TGF-beta-induced apoptosis. One mechanism of resistance to TGF-beta-induced apoptosis in CD133(+) cancer stem cells is an activated mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase pathway.

CD133+ liver cancer stem cells from methionine adenosyl transferase 1A-deficient mice demonstrate resistance to transforming growth factor (TGF)-beta-induced apoptosis.

&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C; (HCC) &#x662F;&#x4E16;&#x754C;&#x5404;&#x5730;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E09;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;CD133&#xFF0C;&#x8DE8;&#x819C;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x662F;&#x4E3A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5305;&#x62EC;&#x809D;&#x810F;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x6700;&#x8FD1;&#x6302;&#x94A9;&#x809D;&#x764C;&#x75C5;&#x4EBA;&#x9884;&#x540E;&#x8F83;&#x5DEE;&#x3002;CD133 + &#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x8010;&#x5316;&#x7597;&#x3001; &#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x3001; &#x591A;&#x5411;&#x5206;&#x5316;&#x6F5C;&#x529B;&#x3001; &#x589E;&#x52A0;&#x96C6;&#x843D;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x4F53;&#x5185;&#x764C;&#x75C7;&#x5F00;&#x59CB;&#x5728;&#x6709;&#x9650;&#x7A00;&#x91CA;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x8C03;&#x8282; CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A2;&#x8BA8;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; (TGFbeta) &#x5728;&#x6162;&#x6027;&#x809D;&#x635F;&#x4F24;&#xFF0C;CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;TGFbeta1 &#x662F;&#x5177;&#x4F53;&#x65F6;&#x95F4;&#x548C;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F; Huh7 &#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EBF;&#x5185;&#x5411;&#x4E0A;&#x8C03;&#x8282; CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x6700;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;TGFbeta1 &#x8BF1;&#x5BFC; CD133 + Huh7 &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x5F00;&#x59CB;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x5F3A;&#x8FEB;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6291;&#x5236; Smads&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Smad6 &#x548C; Smad7&#xFF0C;&#x51CF;&#x6BD2;&#x8BF1;&#x5BFC; TGFbeta1 CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;CD133-Huh7 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5185; TGFbeta1 &#x523A;&#x6FC0;&#x6291;&#x5236; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176; &#xFF08;DNMT&#xFF09; 1 &#x548C; DNMT3beta&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x5728;&#x7EF4;&#x62A4;&#x533A;&#x57DF;&#x7684; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x5168;&#x7403; DNMT CD133-Huh7 &#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x88AB;&#x6291;&#x5236; TGFbeta1&#x3002;TGFbeta1 DNMT3beta &#x6291;&#x5236;&#x90E8;&#x5206;&#x4E0E;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6291;&#x5236; Smads &#x6551;&#x51FA;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;TGFbeta1 &#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x91CD;&#x5927;&#x7532;&#x57FA; CD133 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;-1 CD133-Huh7 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; TGFbeta1 &#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x8C03;&#x8282; CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236; DNMT1 &#x548C; DNMT3beta &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50; 1 &#x968F;&#x540E;&#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x3002;TGFbeta1 &#x8BF1;&#x5BFC; CD133 + Huh7 &#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D; TGFbeta &#x8BF1;&#x5BFC; CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x5C06;&#x90E8;&#x5206;&#x5730;&#x4F9D;&#x8D56; Smads &#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

&#x764C;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6807;&#x8BB0; CD133 &#x7684;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third leading cause of cancer mortality worldwide. CD133, a transmembrane glycoprotein, is an important cell surface marker for both stem cells and cancer stem cells in various tissues including liver. CD133 expression has been recently linked to poor prognosis in HCC patients. CD133+ liver cancer cells are characterized by resistance to chemotherapy, self-renewal, multilineage potential, increased colony formation, and in vivo cancer initiation at limited dilution. Recent studies demonstrate that CD133 expression is regulated by DNA methylation. In this study, we explored the role of transforming growth factor beta (TGFbeta), a multifunctional cytokine that plays a critical role in chronic liver injury, in the regulation of CD133 expression. TGFbeta1 is capable of up-regulating CD133 expression specifically within the Huh7 HCC cell line in a time- and dose-dependent manner. Most important, TGFbeta1-induced CD133+ Huh7 cells demonstrate increased tumor initiation in vivo. Forced expression of inhibitory Smads, including Smad6 and Smad7, attenuated TGFbeta1-induced CD133 expression. Within CD133- Huh7 cells, TGFbeta1 stimulation inhibited the expression of DNA methyltransferases (DNMT) 1 and DNMT3beta, which are critical in the maintenance of regional DNA methylation, and global DNMT activity in CD133- Huh7 cells was inhibited by TGFbeta1. DNMT3beta inhibition by TGFbeta1 was partially rescued with overexpression of inhibitory Smads. Lastly, TGFbeta1 treatment led to significant demethylation in CD133 promoter-1 in CD133- Huh7 cells. CONCLUSION: TGFbeta1 is able to regulate CD133 expression through inhibition of DNMT1 and DNMT3beta expression and subsequent demethylation of promoter-1. TGFbeta1-induced CD133+ Huh7 cells are tumorigenic. The mechanism by which TGFbeta induces CD133 expression is partially dependent on the Smads pathway.

Epigenetic regulation of cancer stem cell marker CD133 by transforming growth factor-beta.

Carcinome h&eacute;patocellulaire (CHC) est la troisi&egrave;me cause de mortalit&eacute; par cancer dans le monde entier. CD133, une glycoprot&eacute;ine transmembranaire, est un marqueur de surface cellulaire important pour les cellules souches et les cellules souches canc&eacute;reuses dans divers tissus, y compris le foie. Expression CD133 a &eacute;t&eacute; r&eacute;cemment li&eacute;e &agrave; mauvais pronostic chez les patients HCC. CD133 + les cellules de cancer du foie sont caract&eacute;ris&eacute;s par la r&eacute;sistance aux chimioth&eacute;rapies, autorenouvellement, formation de colonies multilign&eacute;e de potentiel, une augmentation et initiation cancer in vivo &agrave; dilution limit&eacute;e. Des &eacute;tudes r&eacute;centes d&eacute;montrent que l&#39;expression CD133 est r&eacute;gul&eacute;e par la m&eacute;thylation de l&#39;ADN. Dans cette &eacute;tude, nous avons explor&eacute; le r&ocirc;le de transforming growth factor beta (TGF), une cytokine multifonctionnel qui joue un r&ocirc;le essentiel dans les l&eacute;sions h&eacute;patiques chroniques, dans la r&eacute;gulation de l&#39;expression CD133. TGFbeta1 est capable d&#39;expression de CD133 up r&eacute;glementant sp&eacute;cifiquement au sein de la lign&eacute;e cellulaire Huh7 HCC en temps - et dose-d&eacute;pendante. Plus importantes, induite par le TGFbeta1 des cellules CD133 + Huh7 d&eacute;montrent ouverture accrue de tumeurs in vivo. Expression forc&eacute;e des SMAD inhibitrices, y compris Smad6 et Smad7, att&eacute;nu&eacute;es expression CD133 induite par le TGFbeta1. Au sein de cellules CD133 - Huh7, TGFbeta1 stimulation inhibe l&#39;expression d&#39;ADN m&eacute;thyltransf&eacute;rases (DNMT) 1 et DNMT3beta, qui sont essentiels au maintien de la m&eacute;thylation de l&#39;ADN r&eacute;gionaux, et l&#39;activit&eacute; mondiale dans les cellules CD133 - Huh7 DNMT est inhib&eacute;e par TGFbeta1. Inhibition de DNMT3beta de TGFbeta1 a &eacute;t&eacute; partiellement sauv&eacute;e avec surexpression du SMAD inhibitrices. Enfin, TGFbeta1 traitement a conduit &agrave; la d&eacute;m&eacute;thylation significative dans CD133 promoteur-1 dans les cellules CD133 - Huh7. CONCLUSION : Le TGFbeta1 est capable de r&eacute;guler CD133 expression par inhibition de la DNMT1 et d&#39;expression DNMT3beta et d&eacute;m&eacute;thylation ult&eacute;rieure du promoteur-1. TGFbeta1-induite de cellules CD133 + Huh7 sont tumorig&egrave;nes. Le m&eacute;canisme par lequel le TGF induit l&#39;expression de CD133 d&eacute;pend partiellement de la voie des SMAD.

R&eacute;gulation &eacute;pig&eacute;n&eacute;tique de marqueur de cellules souches du cancer CD133 par transforming growth factor-beta.

Hepatozellul&auml;res Karzinom (HCC) ist die dritte f&uuml;hrende Ursache der Krebsmortalit&auml;t weltweit. CD133, ein Transmembran-Glykoprotein, ist ein wichtiger Zelle Oberfl&auml;che Marker f&uuml;r Stammzellen und Krebsstammzellen in verschiedenen Geweben, einschlie&szlig;lich der Leber. Schlechte Prognose bei HCC-Patienten hat vor kurzem CD133 Ausdruck verkn&uuml;pft worden. CD133 + Leberkrebs Zellen zeichnen sich durch Resistenz gegen Chemotherapie, Selbsterneuerung und multiline&auml;rer potential, erh&ouml;hte Kolonie Bildung in-vivo Krebs Einleitung bei begrenzten Verd&uuml;nnung. Neuere Studien zeigen, dass CD133 Ausdruck durch DNA-Methylierung reguliert wird. In dieser Studie erforschten wir die Rolle des transforming Growth-Faktor-Beta (TGFbeta), eine multifunktionale Cytokine, die chronische Leber Verletzungen, bei der Regulierung der CD133 Ausdruck eine wichtige Rolle spielt. TGFbeta1 kann bis zur Regulierung von CD133 Ausdruck speziell innerhalb der Huh7 HCC-Zelllinie auf Zeit-Dosis-abh&auml;ngigen Weise. Am wichtigsten ist, TGFbeta1-induzierte CD133 + Huh7 Zellen erh&ouml;hte Tumor Einleitung in-vivo demonstrieren. Erzwungene Ausdruck der hemmenden Smads, einschlie&szlig;lich Smad6 und Smad7, abgeschw&auml;cht TGFbeta1-induzierte CD133 Ausdruck. Innerhalb von CD133 - Huh7 Zellen TGFbeta1 Stimulierung gehemmt Ausdruck der DNA-Methyltransferasen (DNMT) 1 und DNMT3beta, die in der Pflege der regionalen DNA-Methylierung kritisch sind, und globale DNMT Aktivit&auml;t in CD133 - Huh7 Zellen durch TGFbeta1 gehemmt wurde. DNMT3beta Hemmung von TGFbeta1 wurde teilweise mit eine &Uuml;berexpression von hemmenden Smads gerettet. Schlie&szlig;lich f&uuml;hrte TGFbeta1-Behandlung zu erheblichen Demethylierung CD133 Projekttr&auml;ger-1 in CD133 - Huh7 Zellen. Fazit: TGFbeta1 ist in der Lage, durch Hemmung der DNMT1 CD133 Ausdruck und DNMT3beta Ausdruck und nachfolgende Demethylierung von Promotor-1 zu Regeln. TGFbeta1-induzierte CD133 + Huh7 Zellen sind tumorigenic. Der Mechanismus, mit dem TGFbeta CD133 Ausdruck induziert, ist teilweise abh&auml;ngig von der Smads Weg.

Epigenetische Regulation der Krebs-Stammzellen-Markierung CD133 durch transforming-Growth-Factor-Beta.

Carcinoma epatocellulare (HCC) &egrave; la terza causa di mortalit&agrave; da cancro in tutto il mondo. CD133, una glicoproteina transmembrana, &egrave; un marcatore di superficie cellulare importante per le cellule staminali e cancro cellule staminali in diversi tessuti tra cui il fegato. Espressione di CD133 &egrave; stata recentemente collegata a prognosi nei pazienti HCC. Le cellule di cancro al fegato CD133 + sono caratterizzate da resistenza alla chemioterapia, auto-rinnovamento, formazione multilineare potenziale, maggiore Colonia e iniziazione in vivo cancro alla diluizione limitata. Studi recenti dimostrano che l&#39;espressione di CD133 &egrave; regolata da metilazione del DNA. In questo studio, abbiamo esplorato il ruolo di fattore di sviluppo beta (TGFbeta), una citochina multifunzionale che gioca un ruolo fondamentale nelle lesioni epatiche croniche, nella regolazione dell&#39;espressione di CD133 di trasformazione. TGFbeta1 &egrave; in grado di up-regolazione di espressione di CD133 specificamente all&#39;interno della linea di cellule Huh7 HCC nel tempo - e dose-dipendente. Pi&ugrave; importante, indotta da TGFbeta1 cellule CD133 + Huh7 dimostrano iniziazione aumentato di tumore in vivo. Espressione forzata di SMAD inibitorie, tra cui Smad6 e Smad7, attenuato espressione di CD133 TGFbeta1-indotta. All&#39;interno delle cellule CD133 - Huh7, TGFbeta1 stimolazione inibisce l&#39;espressione del DNA methyltransferases (DNMT) 1 e DNMT3beta, che sono fondamentali per il mantenimento della metilazione del DNA regionale, e attivit&agrave; DNMT globale nelle cellule CD133 - Huh7 &egrave; stato inibito da TGFbeta1. DNMT3beta inibizione da TGFbeta1 parzialmente &egrave; stato salvato con sovraespressione di SMAD inibitorie. Infine, TGFbeta1 trattamento ha portato a significativi demetilazione CD133 promotore-1 nelle cellule CD133 - Huh7. CONCLUSIONE: TGFbeta1 &egrave; in grado di regolare l&#39;espressione di CD133 attraverso l&#39;inibizione di DNMT1 e DNMT3beta espressione e successive demetilazione del promotore-1. TGFbeta1-indotta delle cellule CD133 + Huh7 sono cancerogeni. Il meccanismo mediante il quale TGFbeta induce espressione di CD133 &egrave; parzialmente dipendente il pathway SMAD.

Regolazione epigenetica del marcatore di cancro cellule staminali CD133 trasformando growth factor-beta.

&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C; (HCC) &#x306F;&#x3001;&#x4E16;&#x754C;&#x4E2D;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x7B2C; 3 &#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;CD133&#x3001;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x578B;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x809D;&#x81D3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x764C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3059;&#x3002;CD133 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x809D;&#x81D3;&#x304C;&#x3093; cd133 &#x967D;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x5F62;&#x6210;&#x3001;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5E0C;&#x91C8;&#x306E; in vivo &#x306E;&#x764C;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;DNA &#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; CD133 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#xFF08;tgf &beta; &#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;) &#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E; CD133 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x591A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6A21;&#x7D22;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TGFbeta1 &#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x6642;&#x9593;&#x3068;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x809D;&#x764C; Huh7 &#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306E; CD133 &#x5F0F;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x306A; TGFbeta1 &#x8A98;&#x8D77; cd133 Huh7 &#x7D30;&#x80DE; in vivo &#x5897;&#x52A0;&#x816B;&#x760D;&#x958B;&#x59CB;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F37;&#x5236;&#x767A;&#x73FE;&#x6291;&#x5236; Smads&#x3001;Smad6&#x3001;Smad7 &#x306A;&#x3069;&#x306E; TGFbeta1 &#x8A98;&#x8D77; CD133 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD133-Huh7 &#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E; DNA &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20; (DNMT) 1 &#x3068; DNMT3beta&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5730;&#x57DF;&#x306E; DNA &#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5F0F; TGFbeta1 &#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;DNMT &#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3; CD133-Huh7 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; TGFbeta1 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TGFbeta1 &#x306B;&#x3088;&#x308B; DNMT3beta &#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x6291;&#x5236;&#x6027; Smads &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x6551;&#x52A9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;TGFbeta1 &#x6CBB;&#x7642; CD133 &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; 1 CD133-Huh7 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#xFF1A; TGFbeta1 CD133 &#x306E;&#x767A;&#x73FE; DNMT1 &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;DNMT3beta &#x5F0F;&#x3084;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; 1 &#x306E;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TGFbeta1 &#x8A98;&#x8D77; cd133 Huh7 &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; tgf &beta; &#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; CD133 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F; Smads &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC; CD133 &#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x5236;&#x5FA1;&#x3002;

&#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; (HCC)&#xC740; &#xC804;&#xC138;&#xACC4; &#xC554; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC138; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;. CD133, &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xAC04; &#xB4F1; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xB9C8;&#xCEE4;. CD133 &#xC2DD; &#xCD5C;&#xADFC; HCC &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBE48;&#xC57D;&#xD55C; &#xC608; &#xC9C0;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CD133 + &#xC138;&#xD3EC; &#xAC04; &#xC554; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;, &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;, multilineage &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778;, &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0; &#xD615;&#xC131;&#xACFC; &#xC81C;&#xD55C; &#xD76C;&#xC11D;&#xC5D0; in vivo &#xC554; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC785;&#xC99D; CD133 &#xC2DD; DNA &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xBCA0;&#xD0C0; (TGFbeta) CD133 &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB9CC;&#xC131; &#xAC04; &#xBD80;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xAE30;&#xB2A5; cytokine&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD0D0;&#xD5D8;. TGFbeta1 &#xC2DC;&#xAC04; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; Huh7 HCC &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xBCC4;&#xD788; CD133 &#xC2DD;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC870;&#xC808; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xC7A5; &#xC911;&#xC694; &#xD558; &#xACE0;, Tgfbeta1&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; Huh7 CD133 + &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xAC00; &#xC885;&#xC591; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xB97C; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC15;&#xC81C; &#xC2DD; Smad6 &#xB4F1; Smad7, &#xAE08;&#xC9C0; Smads&#xC758; &#xAC10;&#xC1E0; CD133 TGFbeta1 &#xC720;&#xB3C4; &#xC2DD;. CD133-Huh7 &#xC140; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; TGFbeta1 &#xC790;&#xADF9; DNA methyltransferases (DNMT) 1&#xACFC; DNMT3beta, &#xC9C0;&#xC5ED; DNA &#xBA54; &#xD2F8;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; DNMT &#xD65C;&#xB3D9; CD133-Huh7 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; Tgfbeta1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Tgfbeta1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; DNMT3beta &#xC800;&#xD574; &#xAE08;&#xC9C0; Smads&#xC758; overexpression&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, TGFbeta1 &#xCE58;&#xB8CC; CD133 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;-1 CD133-Huh7 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; demethylation&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: Tgfbeta1&#xB294; dnmt1&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; CD133 &#xC2DD;&#xACFC; DNMT3beta &#xC2DD; &#xBC0F; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; 1&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; demethylation &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. TGFbeta1 &#xC720;&#xB3C4; CD133 + Huh7 &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; tumorigenic. TGFbeta CD133 &#xC2DD; &#xC720;&#xB3C4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; Smads &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xC2DD; CD133 &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-&#xBCA0;&#xD0C0;&#xB97C; &#xBCC0;&#xD615; &#xD558; &#xC5EC; epigenetic &#xADDC;&#xC81C;.

Carcinoma hepatocelular (HCC) es la tercera causa de mortalidad por c&aacute;ncer en todo el mundo. CD133, una glicoprote&iacute;na transmembrana, es un marcador de superficie celular importante para las c&eacute;lulas madre y c&eacute;lulas de c&aacute;ncer en varios tejidos incluyendo el h&iacute;gado. CD133 expresi&oacute;n se ha relacionado recientemente con mal pron&oacute;stico en pacientes HCC. CD133 + c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de h&iacute;gado se caracterizan por resistencia a la quimioterapia, auto-renovaci&oacute;n, Colonia del multilineage de potencial, mayor formaci&oacute;n e iniciaci&oacute;n de c&aacute;ncer in vivo en diluci&oacute;n limitada. Estudios recientes demuestran que CD133 expresi&oacute;n est&aacute; regulada por la metilaci&oacute;n del ADN. En este estudio, se analiz&oacute; el papel de transformar el factor de crecimiento beta (TGFbeta), una citoquina multifuncional que desempe&ntilde;a un papel cr&iacute;tico en la lesi&oacute;n hep&aacute;tica cr&oacute;nica, en la regulaci&oacute;n de la expresi&oacute;n CD133. TGFbeta1 es capaz de regular para arriba CD133 expresi&oacute;n espec&iacute;ficamente dentro de la l&iacute;nea celular de Huh7 HCC en forma tiempo y dosis dependiente. Lo m&aacute;s importante, las c&eacute;lulas inducidas por TGFbeta1 CD133 + Huh7 demuestran tumores aumentado iniciaci&oacute;n en vivo. Expresi&oacute;n forzada de Smads inhibitorio, incluyendo Smad6 y Smad7, aten&uacute;a la expresi&oacute;n inducida por TGFbeta1 CD133. Dentro de las c&eacute;lulas CD133 - Huh7, TGFbeta1 estimulaci&oacute;n inhibe la expresi&oacute;n de DNA metiltransferasas (DNMT) 1 y DNMT3beta, que son esenciales en el mantenimiento de la metilaci&oacute;n del ADN regional, y la actividad global DNMT en c&eacute;lulas CD133 - Huh7 fue inhibida por TGFbeta1. Inhibici&oacute;n de la DNMT3beta por TGFbeta1 fue rescatada parcialmente con sobreexpresi&oacute;n de Smads inhibitorio. Por &uacute;ltimo, TGFbeta1 tratamiento llev&oacute; a importante desmetilaci&oacute;n en CD133 promotor-1 en c&eacute;lulas CD133 - Huh7. CONCLUSI&Oacute;N: TGFbeta1 es capaz de regular CD133 expresi&oacute;n mediante la inhibici&oacute;n de DNMT1 y expresi&oacute;n de dnmt3beta y posterior desmetilaci&oacute;n de promotor-1. Las c&eacute;lulas CD133 + Huh7 inducida por TGFbeta1 son tumor&iacute;gena. El mecanismo por el cual TGFbeta induce la expresi&oacute;n de CD133 depende parcialmente de la v&iacute;a Smads.

Regulaci&oacute;n epigen&eacute;tica de marcador de c&eacute;lulas madre de c&aacute;ncer CD133 al transformar el factor de crecimiento-beta.

&#x4E0A;&#x76AE;-&#x95F4;&#x8D28;&#x8F6C;&#x6362; (EMT) &#x9884;&#x8BA1;&#x5C06;&#x5728;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; EMT &#x9610;&#x660E;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;2 X 10(6) &#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x603B;&#x6570; Pten(loxp/loxp)/Alb-Cre(+) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x5206;&#x79BB;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5355;&#x4E00;&#x7684; CD133(+)CD45(-) &#x7EC6;&#x80DE;&#x514B;&#x9686;&#x6269;&#x5927;&#xFF0C;&#x901A;&#x9053; 0 &#xFF08;P0&#xFF09;&#xFF0C;&#x6309;&#x987A;&#x5E8F;&#x88AB;&#x79FB;&#x690D;&#x83B7;&#x5F97;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;P1 &#x548C; P2 &#x4E24;&#x4E2A;&#x901A;&#x9053;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x4F7F;&#x7528;&#x82AF;&#x7247;&#x548C;&#x5B9E;&#x65F6;&#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94;&#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x6CDB;&#x51FD;&#x5206;&#x6790;&#x5305;&#x62EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x5165;&#x4FB5;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x539F;&#x4F4D;&#x80BF;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x68C0;&#x6D4B;&#x3002;P0&#x3001; P1 &#x548C; P2 P2 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x5F62;&#x6210;&#x7B26;&#x5408;&#x6DF7;&#x5408;&#x809D;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x662F;&#x6E05;&#x6670;&#x53EF;&#x89C1;&#xFF1A; fibroblastoid &#x5F62;&#x6001;&#x4E0E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5F62;&#x6001;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; P0 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x548C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B; P2 &#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x5BF9;&#x521B;&#x9762;&#x6108;&#x5408; &#xFF1B;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5165;&#x4FB5; Matrigel &#x57FA;&#x5E95;&#x819C; &#xFF1B;&#x589E;&#x52A0; EMT &#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Snail1&#x3001; Zeb1&#x3001; Zeb2 &#xFF1B;&#x548C;&#x4E0B;&#x8C03; E-&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;P2 &#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x901F;&#x5EA6;&#x5927;&#x5927;&#x52A0;&#x5FEB;&#x4F53;&#x5185;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x6BD4;&#x8F83;&#x4E0E; P2 &#x4E0A;&#x76AE;&#x7684;&#x5BF9;&#x53E3;&#x5355;&#x4F4D;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5165;&#x4FB5;&#x7684;&#x5C0F;&#x80A0;&#x3001; &#x80F0;&#x817A;&#x3001; &#x813E;&#x810F;&#x3001; &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;P2 &#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (HGF) &#x7684;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5F00;&#x8F66;&#x7ECF;&#x8FC7; EMT &#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x65C1;&#x5206;&#x6CCC;&#x65B9;&#x5F0F;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x86CB;&#x6C28;&#x9178; adenosyltransferase 1a &#x865A;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x884C;&#x540E;&#x5E8F;&#x8D2F;&#x79FB;&#x690D;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; EMT &#x5E76;&#x4E0D;&#x9650;&#x4E8E; pten &#x57FA;&#x56E0;&#x5220;&#x9664;&#x80BF;&#x7624;&#x83B7;&#x5F97; EMT&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; EMT &#x662F;&#x5173;&#x8054;&#x7387;&#x9AD8;&#x7684;&#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x6269;&#x6563;&#x3001; &#x5165;&#x4FB5;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x95F4;&#x8D28;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x4E00;&#x79CD;&#x524D;&#x9988;&#x673A;&#x5236;&#x7531;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x5206;&#x6CCC;&#x3002;

&#x4E0A;&#x76AE;&#x95F4;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;

Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is predicted to play a critical role in metastatic disease in hepatocellular carcinoma. In this study, we used a novel murine model of EMT to elucidate a mechanism of tumor progression and metastasis. A total of 2 x 10(6) liver cells isolated from Pten(loxp/loxp)/Alb-Cre(+) mice, expanded from a single CD133(+)CD45(-) cell clone, passage 0 (P0), were sequentially transplanted to obtain two passages of tumor cells, P1 and P2. Cells were analyzed for gene expression using microarray and real-time polymerase chain reaction. Functional analysis included cell proliferation, migration, and invasion in vitro and orthotopic tumor metastasis assays in vivo. Although P0, P1, and P2 each formed tumors consistent with mixed liver epithelium, within the P2 cells, two distinct cell types were clearly visible: cells with epithelial morphology similar to P0 cells and cells with fibroblastoid morphology. These P2 mesenchymal cells demonstrated increased locomotion on wound healing; increased cell invasion on Matrigel basement membrane; increased EMT-associated gene expression of Snail1, Zeb1, and Zeb2; and down-regulated E-cadherin. P2 mesenchymal cells demonstrated significantly faster tumor growth in vivo compared with P2 epithelial counterparts, with invasion of intestine, pancreas, spleen, and lymph nodes. Furthermore, P2 mesenchymal cells secreted high levels of hepatocyte growth factor (HGF), which we propose acts in a paracrine fashion to drive epithelial cells to undergo EMT. In addition, a second murine liver cancer stem cell line with methionine adenosyltransferase 1a deficiency acquired EMT after sequential transplantations, indicating that EMT was not restricted to Pten-deleted tumors. CONCLUSION: EMT is associated with a high rate of liver tumor proliferation, invasion, and metastasis in vivo, which is driven by HGF secreted from mesenchymal tumor cells in a feed-forward mechanism.

Epithelial-to-mesenchymal transition of murine liver tumor cells promotes invasion.

Transition &eacute;pith&eacute;liales-&agrave;-m&eacute;senchymateuse (EMT) est cens&eacute;e pour jouer un r&ocirc;le essentiel dans la maladie m&eacute;tastatique dans le carcinome h&eacute;patocellulaire. Dans cette &eacute;tude, nous avons utilis&eacute; un nouveau mod&egrave;le murin de l&#39;EMT pour &eacute;lucider le m&eacute;canisme de la progression tumorale et la m&eacute;tastase. Un total de 2 x 10 (6) du foie cellules isol&eacute;es de souris Pten(loxp/loxp)/Alb-Cre(+), pass&eacute;e d&#39;un seul clone de cellules CD133(+)CD45(-), passage 0 (P0), ont &eacute;t&eacute; transplant&eacute; dans l&#39;ordre pour obtenir deux passages des cellules tumorales, P1 et P2. Les cellules ont &eacute;t&eacute; analys&eacute;es pour l&#39;expression des g&egrave;nes &agrave; l&#39;aide de microarray and Real-Time polymerase chain reaction. Analyse fonctionnelle inclus la prolif&eacute;ration cellulaire, la migration et invasion in vitro et orthotopique tumeur m&eacute;tastases essais in vivo. Bien que P0, P1 et P2 chaque forment tumeurs compatibles avec l&#39;&eacute;pith&eacute;lium mixte du foie, dans les cellules de P2, les deux types de cellules distinctes &eacute;taient clairement visibles : cellules &eacute;pith&eacute;liales morphologie similaire aux cellules et les cellules P0 avec la morphologie fibroblastoid. Ces cellules m&eacute;senchymateuses P2 a d&eacute;montr&eacute; une locomotion accrue sur la cicatrisation des plaies ; invasion cellulaire accrue sur la membrane basale de Matrigel ; a augment&eacute; l&#39;expression de g&egrave;nes associ&eacute;s &agrave; EMT de Snail1, Zeb1 et Zeb2 ; et E-cadh&eacute;rine diminu&eacute;es. Les cellules m&eacute;senchymateuses P2 d&eacute;montr&eacute; significativement plus rapide croissance tumorale in vivo par rapport aux homologues &eacute;pith&eacute;liales P2, avec l&#39;invasion de l&#39;intestin, le pancr&eacute;as, rate et des ganglions. En outre, P2 m&eacute;senchymateuses cellules s&eacute;cr&egrave;tent des niveaux &eacute;lev&eacute;s de facteur de croissance des h&eacute;patocytes (HGF), dont nous proposons agit de fa&ccedil;on paracrine &agrave; conduire des cellules &eacute;pith&eacute;liales &agrave; subir l&#39;EMT. En outre, une deuxi&egrave;me ligne de cellules souches murines cancer du foie avec carence de m&eacute;thionine ad&eacute;nosyl 1 a acquis EMT apr&egrave;s transplantation s&eacute;quentielle, indiquant que EMT ne se limitait pas aux tumeurs Pten-supprim&eacute;. CONCLUSION: EMT est associ&eacute;e &agrave; un taux &eacute;lev&eacute; de prolif&eacute;ration tumorale h&eacute;patique, invasion et m&eacute;tastase in vivo, qui est entra&icirc;n&eacute; par HGF s&eacute;cr&eacute;t&eacute;e de cellules de tumeur m&eacute;senchymateuse dans un m&eacute;canisme de feed-forward.

Transition &eacute;pith&eacute;liales-&agrave;-m&eacute;senchymateuse des cellules de tumeur h&eacute;patique murin favorise l&#39;invasion.

Epitheliale-Mesenchymale Transition (EMT) ist voraussichtlich eine kritische Rolle in Metastasen in hepatozellul&auml;ren Karzinom. In dieser Studie haben wir eine neuartige murinen Modell der EMT verwendet, um einen Mechanismus der Tumor-Progression und Metastasierung zu erhellen. Insgesamt 2 x 10 6 Leber Zellen aus Pten(loxp/loxp)/Alb-Cre(+) M&auml;usen isoliert, ausgebaut aus einem einzigen CD133(+)CD45(-)-Zell-Klon, Durchgang 0 (P0), wurden nacheinander zwei Passagen von Tumorzellen, P1 und P2 erhalten transplantiert. Zellen wurden f&uuml;r die Genexpression mit Microarray und Echtzeit-Polymerasekettenreaktion analysiert. Funktionale Analyse umfasste Zellproliferation, Migration und Invasion in-vitro- und Orthotopic Tumor Metastasen Proben in-vivo. Obwohl P0, P1 und P2 Tumoren mit gemischten Leber Epithel, in den P2-Zellen bildeten, waren zwei verschiedene Zelltypen deutlich sichtbar: Zellen mit &auml;hnlich P0 Zellen und Zellen epithelialen Morphologie mit Fibroblastoid Morphologie. Diese P2 mesenchymalen Zellen nachgewiesen erh&ouml;hte Fortbewegung auf die Wundheilung; verst&auml;rkte Zelle Invasion auf Matrigel Basalmembran; EMT-assoziierten Genexpression von Snail1, Zeb1 und Zeb2 erh&ouml;ht; und E-Cadherin unten-geregelt. P2 Mesenchymale Zellen zeigte deutlich schneller Tumorwachstum in-vivo verglichen mit P2-epitheliale Konkurrenten mit Invasion von Darm, Bauchspeicheldr&uuml;se, Milz und Lymphknoten. Dar&uuml;ber hinaus P2 Mesenchymale Zellen sezernierte hohe Konzentrationen von Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), die wir vorschlagen fungiert Verbrennungsgases Parakrine Epithelzellen EMT unterziehen zu fahren. Dar&uuml;ber hinaus erwarb ein Zusatzanschluss f&uuml;r murine Leberkrebs-Stammzellen mit Methionin Adenosyltransferase 1a Mangel EMT nach sequenzielle Transplantationen, darauf hinweist, dass EMT nicht auf Pten gel&ouml;schte Tumoren beschr&auml;nkt war. Fazit: EMT ist verbunden mit einer hohen Rate der Leber Tumor Verbreitung, Invasion und Metastasierung in-vivo, die von Mesenchymale Tumorzellen in einem Feed-Forward-Mechanismus von HGF abgesondert wird.

Epitheliale und Mesenchymale &Uuml;bergang von murinen Leber Tumorzellen f&ouml;rdert Einmarsch.

Transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) &egrave; previsto un ruolo critico nella malattia metastatica nel carcinoma epatocellulare. In questo studio, abbiamo utilizzato un modello murino romanzo di EMT per delucidare un meccanismo di progressione del tumore e metastasi. Un totale di 2 x 10 fegato cellule isolate da topi Pten(loxp/loxp)/Alb-Cre(+), ampliato da un singolo clone cellulare CD133(+)CD45(-), passaggio 0 (P0), sono stato trapiantato in sequenza per ottenere due passaggi di cellule tumorali, P1 e P2. Le cellule sono state analizzate per espressione genica mediante microarray e reazione a catena della polimerasi in tempo reale. Analisi funzionale includevano la proliferazione cellulare, migrazione e invasione in vitro e ortotopico tumore metastasi saggi in vivo. Anche se P0, P1 e P2 formata tumori coerenti con epitelio fegato mista, all&#39;interno delle cellule di P2, due tipi di cellule distinte erano chiaramente visibili: cellule con morfologia epiteliale simile a P0 e cellule con morfologia fibroblastoid. Queste cellule mesenchimali P2 ha dimostrato maggiore locomozione sulla guarigione delle ferite; invasione di cellula aumentata su Matrigel membrana basale; aumentata espressione del gene associato EMT Snail1, Zeb1 e Zeb2; e gi&ugrave;-regolato E-caderina. Cellule mesenchimali P2 dimostrato significativamente pi&ugrave; veloce crescita tumorale in vivo rispetto a controparti epiteliali P2, con l&#39;invasione dell&#39;intestino, pancreas, milza e linfonodi. Inoltre, P2 mesenchymal cellule secrete alti livelli del fattore di crescita degli epatociti (HGF), che vi proponiamo agisce in maniera paracrina di guidare le cellule epiteliali a subire EMT. Inoltre, una seconda linea di cellule staminali del cancro al fegato murino con deficit di metionina adenosyltransferase 1a acquisito EMT dopo trapianti sequenziali, che indica che l&#39;EMT non era limitata ai tumori Pten-eliminato. CONCLUSIONE: EMT &egrave; associato con un alto tasso di proliferazione del tumore del fegato, invasione e metastasi in vivo, che &egrave; guidato da HGF secernuti dalle cellule tumorali mesenchimali in un meccanismo di feed-forward.

Transizione epiteliale-mesenchymal delle cellule del tumore del fegato murino promuove invasione.

&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x76AE;-&#x9593;&#x8449;&#x8EE2;&#x63DB; &#xFF08;EMT&#xFF09; &#x304C;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x5C55;&#x30FB;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x6A5F;&#x69CB;&#x89E3;&#x660E;&#x3092; EMT &#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;2 X 10(6) &#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5408;&#x8A08; Pten(loxp/loxp)/Alb-Cre(+) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3001;&#x5358;&#x4E00; CD133(+)CD45(-) &#x7D30;&#x80DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x62E1;&#x5927;&#x3001;&#x901A;&#x8DEF;&#x306E; 0 (P0)&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;P1 &#x3068; P2 &#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x901A;&#x8DEF;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3059;&#x308B;&#x9806;&#x756A;&#x306B;&#x79FB;&#x690D;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x306E;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x9023;&#x9396;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x884C;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6A5F;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x79FB;&#x884C;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; in vitro &#x6D78;&#x6F64;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x540C;&#x6240;&#x6027;&#x540C;&#x7A2E;&#x816B;&#x760D;&#x8EE2;&#x79FB;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4; in vivo &#x3067;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;P0&#x3001;P1&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; P2 &#x306F;&#x5404;&#x816B;&#x760D;&#x6DF7;&#x5408;&#x809D;&#x81D3;&#x4E0A;&#x76AE;, &#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x305F; P2 &#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x3067;&#x5F62;&#x4F5C;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x304C;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#xFF1A; 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in vivo &#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;P2 &#x306E;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50; (HGF) &#x4ECA;&#x56DE;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; &#x30D5;&#x30A1;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067; EMT &#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x904B;&#x8EE2;&#x3059;&#x308B;&#x884C;&#x70BA;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x809D;&#x81D3;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; &#x30E1;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3; adenosyltransferase 1 a &#x6B20;&#x4E4F;&#x75C7;&#x306F; EMT Pten &#x524A;&#x9664;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E3;&#x30EB;&#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C; EMT &#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;: EMT &#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9; &#x30D5;&#x30A9;&#x30EF;&#x30FC;&#x30C9;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x308B; HGF &#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x304C;&#x904B;&#x8EE2;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x809D;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x6D78;&#x6F64;&#x3068; in vivo &#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x7387;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E0A;&#x76AE;&#x30FB;&#x9593;&#x8449;&#x79FB;&#x884C;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF;&#x809D;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Epithelial-&#xC5FD; &#xC804;&#xD658; (&#xC751;&#xAE09;) &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; &#xC885;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC804;&#xB9DD; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xACFC; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xBA85;&#xB8CC; &#xD558; &#xAD6C;&#xAE09; &#xB300;&#xC758; &#xC18C;&#xC124; murine &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xBBFC;&#xAD8C;&#xC774; &#xAC04; &#xC140; x 2 &#xCD1D; Pten(loxp/loxp)/Alb-Cre(+) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB41C;, &#xB2E8;&#xC77C; CD133(+)CD45(-) &#xC140; &#xD074;&#xB860;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC7A5;, 0 (P0) &#xC131;&#xACBD; &#xAD6C;&#xC808;, &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;, P1 &#xBC0F; p2&#xC758; &#xB450; &#xAD6C;&#xC808;&#xC744; &#xC5BB;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC21C;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC2DD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604; microarray &#xBC0F; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xAC04; &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC5F0;&#xC1C4; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;, &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xCE68;&#xB7B5; &#xCCB4; &#xC678; orthotopic &#xC885;&#xC591; &#xC804;&#xC774; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3EC;&#xD568; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. P0, P1 &#xBC0F; P2 &#xAC01; P2 &#xC140; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xCE58; &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; &#xAC04; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;, &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC140; &#xC720;&#xD615;&#xC744; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;: fibroblastoid &#xD615;&#xD0DC;&#xC640; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; P0 &#xC140;&#xACFC; &#xC140; &#xC0C1;&#xD53C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC;. &#xC774; P2 &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xC99D;&#xAC00; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC0C1;&#xCC98; &#xCE58;&#xC720;; &#xC99D;&#xAC00; &#xC140; &#xCE68;&#xACF5; Matrigel &#xC9C0;&#xD558;&#xC2E4; &#xB9C9;; Snail1, Zeb1, &#xBC0F; Zeb2; &#xC751;&#xAE09; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC544;&#xB798;&#xB85C;-cadherin&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. P2 &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC138;&#xD3EC; &#xD6E8;&#xC52C; &#xBE60;&#xB978; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; vivo&#xC5D0;&#xC11C; P2 &#xC0C1;&#xD53C; &#xB300;&#xC751;, &#xC18C;&#xC7A5;, &#xCDCC; &#xC7A5;, &#xBE44;&#xC7A5;, &#xB9BC;&#xD504;&#xC808;&#xC758; &#xCE68;&#xB7B5;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8; &#xBE44;&#xAD50; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, p 2 &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBE44; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; hepatocyte &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (HGF) &#xC751;&#xAE09; &#xC218;&#xC220; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xC804; paracrine &#xD328;&#xC158;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xD589;&#xC704;. &#xB610;&#xD55C;, &#xBA54;&#xD2F0;&#xC624;&#xB2CC; adenosyltransferase 1a &#xACB0;&#xD54D;&#xACFC; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; murine &#xAC04; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xC751;&#xAE09; &#xC885;&#xC591; Pten &#xC0AD;&#xC81C; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC21C;&#xCC28; &#xAC04;&#xC774;&#xC2DD; &#xD6C4; &#xAD6C;&#xAE09; &#xB300;&#xB97C; &#xC778;&#xC218;. &#xACB0;&#xB860;: &#xC751;&#xAE09; &#xD53C;&#xB4DC; &#xD3EC;&#xC6CC;&#xB4DC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC5FD; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; HGF &#xBD84; &#xBE44;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xB3D9; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC04; &#xC885;&#xC591; &#xD655;&#xC0B0;, &#xCE68;&#xACF5;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC18D;&#xB3C4;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Epithelial-&#xC5FD; &#xC804;&#xD658; murine &#xAC04; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCE68;&#xC785;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Transici&oacute;n epitelio-mes&eacute;nquima (EMT) se prev&eacute; que juegan un papel cr&iacute;tico en la met&aacute;stasis de carcinoma hepatocelular. En este estudio, utilizamos un nuevo modelo murino de EMT para aclarar un mecanismo de progresi&oacute;n tumoral y la met&aacute;stasis. Un total de 2 x 10 (6) h&iacute;gado las c&eacute;lulas aisladas de los ratones Pten(loxp/loxp)/Alb-Cre(+), ampliado de un solo clon de c&eacute;lulas CD133(+)CD45(-), paso 0 (P0), fueron trasplantado secuencialmente para obtener dos pasajes de las c&eacute;lulas tumorales, P1 y P2. Las c&eacute;lulas fueron analizadas para expresi&oacute;n g&eacute;nica con microarrays y reacci&oacute;n en cadena de polimerasa en tiempo real. An&aacute;lisis funcional incluy&oacute; proliferaci&oacute;n celular, migraci&oacute;n e invasi&oacute;n in vitro y ensayos de met&aacute;stasis de tumor ortot&oacute;pico en vivo. Aunque P0, P1 y P2 formaron tumores consistentes con epitelio hep&aacute;tico mixto, dentro de las c&eacute;lulas de P2, dos tipos de c&eacute;lulas distintas eran claramente visibles: c&eacute;lulas con morfolog&iacute;a epitelial similar a P0 c&eacute;lulas y c&eacute;lulas con morfolog&iacute;a fibroblastoide. Estas c&eacute;lulas mesenquimales P2 demostraron mayor locomoci&oacute;n en la cicatrizaci&oacute;n de heridas; invasi&oacute;n de celdas en la membrana del s&oacute;tano Matrigel; aument&oacute; la expresi&oacute;n g&eacute;nica de EMT-asociado de Snail1, Zeb1 y Zeb2; y regula la E-cadherina. Las c&eacute;lulas mesenquimales P2 demostraron mucho m&aacute;s r&aacute;pido crecimiento tumoral in vivo en comparaci&oacute;n con sus hom&oacute;logos epiteliales P2, con invasi&oacute;n del intestino, p&aacute;ncreas, bazo y ganglios linf&aacute;ticos. Adem&aacute;s, P2 mesenquimales c&eacute;lulas secretados altos niveles de factor de crecimiento (HGF), que proponemos act&uacute;a de forma paracrina para conducir las c&eacute;lulas epiteliales a EMT. Adem&aacute;s, una segunda l&iacute;nea de c&eacute;lulas madre de c&aacute;ncer de h&iacute;gado murino con deficiencia de la metionina adenosyltransferase 1a adquiri&oacute; EMT despu&eacute;s de trasplantes secuenciales, indicando que la EMT no se limita a los tumores Pten-suprimido. CONCLUSI&Oacute;N: La EMT se asocia con una alta tasa de proliferaci&oacute;n del tumor del h&iacute;gado, invasi&oacute;n y met&aacute;stasis en vivo, que es conducida por HGF secretada de c&eacute;lulas mesenquimales del tumor en un mecanismo de feed-forward.

Transici&oacute;n epitelio-mes&eacute;nquima de las c&eacute;lulas del tumor del h&iacute;gado murino promueve invasi&oacute;n.

El supresor tumoral PTEN inhibe la se&ntilde;alizaci&oacute;n AKT2; ambos son aberrantemente expresados en tumores hep&aacute;ticos. Investigamos c&oacute;mo PTEN y AKT2 regulan la carcinog&eacute;nesis hep&aacute;tica. P&eacute;rdida de PTEN conduce al desarrollo espont&aacute;neo de los tumores hep&aacute;ticos de c&eacute;lulas progenitoras. Investigamos c&oacute;mo la p&eacute;rdida de PTEN activa c&eacute;lulas progenitoras hep&aacute;ticas e induce la tumorig&eacute;nesis.

Expansi&oacute;n de c&eacute;lulas progenitoras de tumor hep&aacute;tico en ratones Pten null requiere la lesi&oacute;n hep&aacute;tica y se invierte por p&eacute;rdida de AKT2.

&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0; PTEN &#x6291;&#x5236; AKT2 &#x4FE1;&#x53F7; &#xFF1B;&#x53CC;&#x65B9;&#x90FD;&#x662F;&#x95ED;&#x5408;&#x8868;&#x793A;&#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86; PTEN &#x548C; AKT2 &#x5982;&#x4F55;&#x8C03;&#x8282;&#x809D;&#x810F;&#x764C;&#x53D8;&#x3002;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0; pten &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x4ECE;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0; PTEN &#x635F;&#x5931;&#x5982;&#x4F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x809D;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;

Pten null &#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x80BF;&#x7624;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6269;&#x5F20;&#x9700;&#x8981;&#x809D;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x53CD;&#x8F6C; AKT2 &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;

The tumor suppressor PTEN inhibits AKT2 signaling; both are aberrantly expressed in liver tumors. We investigated how PTEN and AKT2 regulate liver carcinogenesis. Loss of PTEN leads to spontaneous development of liver tumors from progenitor cells. We investigated how the loss of PTEN activates liver progenitor cells and induces tumorigenesis.

Expansion of hepatic tumor progenitor cells in Pten-null mice requires liver injury and is reversed by loss of AKT2.

Le suppresseur de tumeur PTEN inhibe AKT2 signalisation ; aberrantly sont exprim&eacute;s dans les tumeurs du foie. Nous avons &eacute;tudi&eacute; comment PTEN et AKT2 r&eacute;glementent la carcinog&eacute;n&egrave;se h&eacute;patique. Perte du g&egrave;ne PTEN conduit &agrave; une &eacute;volution spontan&eacute;e des tumeurs du foie de cellules prog&eacute;nitrices. Nous avons &eacute;tudi&eacute; comment la perte du g&egrave;ne PTEN active les cellules prog&eacute;nitrices du foie et induit la tumorigen&egrave;se.

Expansion des cellules prog&eacute;nitrices des tumeurs h&eacute;patiques chez les souris de Pten null requiert des l&eacute;sions h&eacute;patiques et est renvers&eacute;e par la perte d&#39;AKT2.

Die Tumorsuppressor PTEN hemmt AKT2 signalisieren; Beide sind abnorm in Leber Tumoren ausgedr&uuml;ckt. Wir untersuchten, wie PTEN und AKT2 Leber Karzinogenese regulieren. Verlust von PTEN f&uuml;hrt zu spontanen Entwicklung von Leber Tumoren von Vorl&auml;uferzellen. Wir untersuchten, wie der Verlust von PTEN aktiviert Leber Vorl&auml;uferzellen und Tumorentstehung induziert.

Erweiterung der Leber Tumor Progenitorzellen bei M&auml;usen Pten-Null erfordert Sch&auml;digung der Leber und wird durch den Verlust des AKT2 umgekehrt.

Il soppressore del tumore PTEN inibisce la segnalazione di AKT2; entrambi sono espressi in modo anomalo in tumori del fegato. Abbiamo studiato come PTEN e AKT2 regolare cancerogenesi epatica. Perdita di PTEN conduce allo sviluppo spontaneo di tumori del fegato da cellule progenitrici. Abbiamo studiato come la perdita di PTEN attiva le cellule progenitrici epatiche e induce la tumorigenesi.

Espansione di cellule progenitrici tumori epatici nei topi Pten-null richiede danno epatico ed &egrave; invertito dalla perdita di AKT2.

&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50; PTEN AKT2 &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;;&#x4E21;&#x65B9;&#x306F;&#x7570;&#x5E38;&#x809D;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; PTEN &#x3068; AKT2 &#x306E;&#x809D;&#x767A;&#x764C;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;PTEN &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x809D;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x81EA;&#x767A;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x809D;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B; PTEN &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;

Pten null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x809D;&#x816B;&#x760D;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x969C;&#x5BB3;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3001;AKT2 &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9006;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

PTEN &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC5B5;&#xC81C; AKT2 &#xC2E0;&#xD638;; &#xB458; &#xB2E4; aberrantly &#xAC04; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; PTEN AKT2 &#xAC04; &#xBC1C;&#xC554;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C; &#xC870;&#xC0AC;. PTEN &#xC190;&#xC2E4; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC790;&#xC5F0; &#xC2A4;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xBC1C;&#xC804;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC870;&#xC0AC; PTEN &#xC190;&#xC2E4; &#xAC04; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xACFC; tumorigenesis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;.

Pten null &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04;&#xC7A5; &#xC885;&#xC591; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5; &#xAC04; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD558;&#xBA70; akt2&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC18;&#xB300;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Protein Biomarker spielt eine zentrale Rolle in der Zukunft der personalisierten Medizin f&uuml;r die Diagnose und Behandlung Entscheidungen. W&auml;hrend die Ergebnisse mehrerer vorklinische und kleinen klinischen Studien den Wert der Protein-Biomarkern gezeigt haben, gab es bedeutende Herausforderungen bei der &Uuml;bersetzung dieser Erkenntnisse in die routinem&auml;&szlig;ige klinische Versorgung. Herausforderungen f&uuml;r die Verwendung von Protein-Biomarkern z&auml;hlen inter-sample Variabilit&auml;t durch Unterschiede in Handhabung der Vollst&auml;ndigkeits- und ex Vivo Abbau von Proteinen und Protein-&Auml;nderungen eingef&uuml;hrt.

Klinische Anwendung zur Erhaltung der Phosphoproteine durch in-Situ-Gewebe Stabilisierung.

Biomarcatori di proteina giocher&agrave; un ruolo fondamentale nel futuro della medicina personalizzata per il processo decisionale di diagnosi e di trattamento. Mentre i risultati di diversi studi clinici pre-clinici e su piccola scala hanno dimostrato il valore di biomarcatori di proteine, ci sono state significative sfide per tradurre questi risultati in cure cliniche di routine. Sfide per l&#39;utilizzo di biomarcatori della proteina includono inter-sample variabilit&agrave; introdotta da differenze nella gestione dall&#39;ed ex degradazione di vivo delle proteine e le modifiche della proteina.

Applicazione clinica per la conservazione delle fosfoproteine attraverso la stabilizzazione dei tessuti in situ.

&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x5C06;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x672A;&#x6765;&#x7684;&#x4E2A;&#x6027;&#x5316;&#x533B;&#x5B66;&#x8BCA;&#x65AD;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x51B3;&#x7B56;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x548C;&#x5C0F;&#x89C4;&#x6A21;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8BC1;&#x660E;&#x4E86;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x7684;&#x4EF7;&#x503C;&#xFF0C;&#x4E00;&#x76F4;&#x5230;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x7EB3;&#x5165;&#x65E5;&#x5E38;&#x4E34;&#x5E8A;&#x62A4;&#x7406;&#x7684;&#x91CD;&#x5927;&#x6311;&#x6218;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x7684;&#x5229;&#x7528;&#x6240;&#x9762;&#x4E34;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#x5305;&#x62EC; inter-sample &#x53D8;&#x5F02;&#x6027;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x5728;&#x6536;&#x96C6;&#x540E;&#x7684;&#x5904;&#x7406;&#x548C;&#x4E8B;&#x540E;&#x4F53;&#x5185;&#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x8FDB;&#x884C;&#x4FEE;&#x6539;&#x3002;

&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x901A;&#x8FC7;&#x539F;&#x4F4D;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7A33;&#x5B9A;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5E94;&#x7528;&#x3002;

Protein biomarkers will play a pivotal role in the future of personalized medicine for both diagnosis and treatment decision-making. While the results of several pre-clinical and small-scale clinical studies have demonstrated the value of protein biomarkers, there have been significant challenges to translating these findings into routine clinical care. Challenges to the use of protein biomarkers include inter-sample variability introduced by differences in post-collection handling and ex vivo degradation of proteins and protein modifications.

Clinical application for the preservation of phospho-proteins through in-situ tissue stabilization.

Biomarqueurs prot&eacute;iques jouera un r&ocirc;le essentiel dans l&#39;avenir de la m&eacute;decine personnalis&eacute;e pour le diagnostic et le traitement de prise de d&eacute;cision. Alors que les r&eacute;sultats de plusieurs &eacute;tudes cliniques pr&eacute;cliniques et &agrave; petite &eacute;chelle ont montr&eacute; la valeur de biomarqueurs prot&eacute;iques, il y a eu des d&eacute;fis importants &agrave; traduire ces r&eacute;sultats en soins cliniques courants. Les d&eacute;fis &agrave; l&#39;utilisation de biomarqueurs prot&eacute;iques sont inter-&eacute;chantillons variabilit&eacute; introduite par des diff&eacute;rences dans la manutention apr&egrave;s et ex vivo la d&eacute;gradation des prot&eacute;ines et des modifications des prot&eacute;ines.

Application clinique pour la pr&eacute;servation des phospho-prot&eacute;ines gr&acirc;ce &agrave; la stabilisation des tissus in situ.

&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;&#x5C06;&#x6765;&#x500B;&#x5225;&#x5316;&#x533B;&#x7642;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x610F;&#x601D;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x518D;&#x751F;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3068;&#x5C0F;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x5024;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9593;&#x306F;&#x3001;&#x30EB;&#x30FC;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8AB2;&#x984C;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x3078;&#x306E;&#x6311;&#x6226; post-collection &#x51E6;&#x7406;&#x3068;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x5206;&#x89E3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x4FEE;&#x6B63;&#x306E; ex &#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5C0E;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x305F; inter-sample &#x306E;&#x5909;&#x52D5;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x81E8;&#x5E8A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x4FDD;&#x5B58; in-situ &#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x30EA;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3002;

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xBC0F; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC758;&#xC0AC; &#xACB0;&#xC815;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xB9DE;&#xCDA4;&#xB41C; &#xC758;&#xD559;&#xC758; &#xBBF8;&#xB798;&#xC5D0; &#xC911;&#xCD94;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC870;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xC18C;&#xADDC;&#xBAA8; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC14;&#xC774;&#xC624; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xAC12;&#xC744; &#xC99D;&#xBA85; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;, &#xB3D9;&#xC548; &#xC77C;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC784;&#xC0C1; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC88;&#xC5ED; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;&#xB3C4; &#xC804;&#xC5D0; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC14;&#xC774;&#xC624; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC804; &#xCFFC;&#xB9AC;&#xC640; &#xCC98;&#xB9AC;&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC815; vivo &#xC800;&#xD558; ex &#xCC28;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xB3C4;&#xC785; &#xB41C; inter-sample &#xB2E4;&#xC591;&#xC131; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

-&#xD574; &#xB77C; &#xC870;&#xC9C1; &#xC548;&#xC815;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBCF4;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;.

Biomarcadores de prote&iacute;nas jugar&aacute; un papel fundamental en el futuro de la medicina personalizada para la toma de decisiones tanto de diagn&oacute;stico y tratamiento. Mientras que los resultados de varios estudios cl&iacute;nicos precl&iacute;nicos y en peque&ntilde;a escala han demostrado el valor de biomarcadores de prote&iacute;nas, ha habido importantes retos para traducir estos resultados en la rutina cl&iacute;nica. Retos para el uso de biomarcadores de prote&iacute;nas incluyen inter-sample variabilidad introducida por diferencias en la direcci&oacute;n post-collection y ex degradaci&oacute;n de vivo de prote&iacute;nas y modificaciones de la prote&iacute;na.

Aplicaci&oacute;n cl&iacute;nica para la preservaci&oacute;n de fosfo-prote&iacute;nas a trav&eacute;s de la estabilizaci&oacute;n del tejido de &quot;in-situ&quot;.

&#x5173;&#x4E8E;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E16;&#x754C;&#x5927;&#x4F1A;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;&#x5728;&#x7F8E;&#x56FD;&#x5723;&#x5730;&#x4E9A;&#x54E5;&#x4E3E;&#x884C;&#x7684; 2011 &#x5E74; 1 &#x6708; 24-25 &#x65E5;&#x3002;

&#x5728;&#x836F;&#x7269;&#x53D1;&#x73B0;&#x3001; &#x518D;&#x751F;&#x533B;&#x5B66;&#x548C;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

A report on the Stem Cells World Congress held in San Diego, USA, 24-25 January 2011.

Stem cells in drug discovery, regenerative medicine and cancer.

Un rapport sur les cellules souches World Congress qui s&#39;est tenue &agrave; San Diego, USA, 24-25 janvier 2011.

Cellules souches en m&eacute;decine r&eacute;g&eacute;n&eacute;rative, d&eacute;couverte de m&eacute;dicaments et le cancer.

Ein Bericht &uuml;ber die Stammzellen-Weltkongress statt in San Diego, USA, 24. / 25. Januar 2011.

Stammzellen in der Drogeentdeckung, regenerative Medizin und Krebs.

Una relazione sul Congresso del mondo di cellule staminali tenutasi a San Diego, USA, 24-25 gennaio 2011.

Cellule staminali in medicina rigenerativa, drug discovery e il cancro.

&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E16;&#x754C;&#x8B70;&#x4F1A;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8; &#x30A2;&#x30E1;&#x30EA;&#x30AB;&#x5408;&#x8846;&#x56FD;&#x3001;&#x30B5;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30B4;&#x3001;24-25 2011&#x5E74; 1 &#x6708;&#x958B;&#x50AC;&#x3002;

&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x5275;&#x85AC;&#x30FB;&#x518D;&#x751F;&#x533B;&#x7642;&#x30FB;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x3002;

&#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC138;&#xACC4; &#xC758;&#xD68C;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; &#xC0CC;&#xB514;&#xC5D0;&#xACE0;, &#xBBF8;&#xAD6D;, 24-25 1 &#xC6D4; 2011 &#xAC1C;&#xCD5C;.

&#xC57D;&#xBB3C; &#xBC1C;&#xACAC;, &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC758;&#xD559; &#xBC0F; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;.

Un informe sobre el Congreso Mundial de c&eacute;lulas madre celebrada en San Diego, Estados Unidos, 24-25 de enero de 2011.

C&eacute;lulas madre en el descubrimiento de medicamentos, la medicina regenerativa y el c&aacute;ncer.

c &#x6EE1;&#x8DB3;&#xFF0C;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (HGF)&#xFF0C;&#x9AD8;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x53D7;&#x4F53;&#x53D1;&#x6325;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x3001; &#x4FB5;&#x88AD;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x79EF;&#x6781; HGF/C-met &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C; (HCC) &#x60A3;&#x8005;&#x6709;&#x660E;&#x663E;&#x8981;&#x5DEE;&#x7684;&#x9884;&#x540E;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x591A;&#x4E2A;&#x764C;&#x75C7;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x9776;&#x5411;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x88AB;&#x63D0;&#x51FA;&#xFF0C;c &#x8FBE;&#x5230;&#x6291;&#x5236;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x809D;&#x764C;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A; Huh7&#x3001; Hep3B&#x3001; MHCC97-L MHCC97 H &#x7528;&#x4E8E;&#x8C03;&#x67E5;&#x4F7F;&#x7528;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x9009;&#x62E9;&#x6027; c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; PHA665752 c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;MHCC97 L &#x548C; MHCC97 H &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x95F4;&#x8D28;&#x8868;&#x578B;&#x4E0E; E-&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D;&#x548C; c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x3001; &#x7EA4;&#x7EF4;&#x8FDE;&#x63A5;&#x86CB;&#x767D;&#x548C; Zeb2 &#x4E0E; Huh7 &#x548C; Hep3B &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5177;&#x6709;&#x4E0A;&#x76AE;&#x8868;&#x578B;&#x76F8;&#x6BD4;&#x51CF;&#x5C11;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;PHA665752 &#x6CBB;&#x7597;&#x963B;&#x6B62;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x548C;&#x4E0B;&#x6E38;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187; 3-&#x6FC0;&#x9176;/Akt &#x548C;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;/Erk &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8BF1;&#x5BFC; c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x9633;&#x6027; MHCC97 L &#x548C; MHCC97 H &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x5728;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;PHA665752 &#x7684;&#x7BA1;&#x7406;&#x5927;&#x5927;&#x6291;&#x5236; c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x9633;&#x6027; MHCC97 L &#x548C; MHCC97 H &#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x548C; PHA665752 &#x6CBB;&#x7597;&#x80BF;&#x7624;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A; c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x53CA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x8D1F; Huh7 &#x548C; Hep3B &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0D;&#x53D7; C-met &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x6216;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x9633;&#x6027; MHCC97 L &#x548C; MHCC97 H &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6837;&#x7279;&#x5F81;&#xFF0C;&#x5982;&#x5316;&#x7597;&#x3001; &#x80BF;&#x7624;&#x9886;&#x57DF;&#x5F62;&#x6210;&#x53CA;&#x5176; CD44 &#x548C; ABCG2&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6297;&#x6027;&#x548C; PHA665752 &#x6CBB;&#x7597;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x9886;&#x57DF;&#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x6291;&#x5236; CD44 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;: c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x8868;&#x793A;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x4E2A;&#x6027;&#x5316;&#x6CBB;&#x7597;&#x809D;&#x764C;&#x4E0E;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

c &#x6EE1;&#x8DB3;&#x8868;&#x793A;&#x6F5C;&#x5728;&#x9776;&#x70B9;&#x6CBB;&#x7597;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x7684;&#x4E2A;&#x4F53;&#x5316;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

c-Met, a high-affinity receptor for hepatocyte growth factor (HGF), plays a critical role in cancer growth, invasion, and metastasis. Hepatocellular carcinoma (HCC) patients with an active HGF/c-Met signaling pathway have a significantly worse prognosis. Although targeting the HGF/c-Met pathway has been proposed for the treatment of multiple cancers, the effect of c-Met inhibition in HCC remains unclear. The human HCC cell lines Huh7, Hep3B, MHCC97-L, and MHCC97-H were used in this study to investigate the effect of c-Met inhibition using the small molecule selective c-Met tyrosine kinase inhibitor PHA665752. MHCC97-L and MHCC97-H cells demonstrate a mesenchymal phenotype with decreased expression of E-cadherin and increased expression of c-Met, fibronectin, and Zeb2 compared with Huh7 and Hep3B cells, which have an epithelial phenotype. PHA665752 treatment blocked phosphorylation of c-Met and downstream phosphoinositide 3-kinase/Akt and mitogen-activated protein kinase/Erk pathways, inhibited cell proliferation, and induced apoptosis in c-Met-positive MHCC97-L and MHCC97-H cells. In xenograft models, administration of PHA665752 significantly inhibited c-Met-positive MHCC97-L and MHCC97-H tumor growth, and PHA665752-treated tumors demonstrated marked reduction of both c-Met phosphorylation and cell proliferation. c-Met-negative Huh7 and Hep3B cells were not affected by c-Met inhibitor treatment in vitro or in vivo. In addition, c-Met-positive MHCC97-L and MHCC97-H cells demonstrated cancer stem cell-like characteristics, such as resistance to chemotherapy, tumor sphere formation, and increased expression of CD44 and ABCG2, and PHA665752 treatment suppressed tumor sphere formation and inhibited CD44 expression. Conclusion: c-Met represents a potential target of personalized treatment for HCC with an active HGF/c-Met pathway.

c-Met represents a potential therapeutic target for personalized treatment in hepatocellular carcinoma.

c-Met, un r&eacute;cepteur de haute affinit&eacute; pour le facteur de croissance des h&eacute;patocytes (HGF), joue un r&ocirc;le essentiel dans le d&eacute;veloppement du cancer, invasion et la m&eacute;tastase. Hepatocellular carcinoma (HCC) atteintes un actif HGF/c-Met voie de signalisation ont un pronostic bien pire. Bien que ciblant la voie/HGF c-Met a &eacute;t&eacute; propos&eacute;e pour le traitement de plusieurs cancers, l&#39;effet d&#39;inhibition de c-Met au HCC reste floue. Les lign&eacute;es de cellules humaines HCC Huh7, Hep3B, MHCC97-L et MHCC97-H ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;es dans cette &eacute;tude pour &eacute;tudier l&#39;effet d&#39;inhibition c-Met, &agrave; l&#39;aide de l&#39;inhibiteur de kinase de tyrosine s&eacute;lective de c-Met de petite mol&eacute;cule PHA665752. Cellules L-MHCC97 et MHCC97-H montrent un ph&eacute;notype m&eacute;senchymateux avec diminution de l&#39;expression de la E-cadh&eacute;rine et augmentation de l&#39;expression de c-Met, la fibronectine et Zeb2 compar&eacute;es aux cellules Huh7 et Hep3B, qui ont un ph&eacute;notype &eacute;pith&eacute;lial. PHA665752 traitement bloqu&eacute; la phosphorylation de c-Met, et en aval de phosphoinositide 3-kinase/Akt et voies de mitogen-activated protein kinase/Erk, inhibe la prolif&eacute;ration cellulaire et induit l&#39;apoptose dans des cellules L-MHCC97 et MHCC97-H c-Met-positives. Dans des mod&egrave;les de x&eacute;nogreffes, administration de PHA665752 significativement inhib&eacute; la croissance tumorale MHCC97-L et MHCC97-H c-rencontre positive et tumeurs PHA665752-trait&eacute;s ont d&eacute;montr&eacute; une r&eacute;duction marqu&eacute;e de deux c-Met la phosphorylation and cell proliferation. cellules Huh7 et Hep3B c-Met-n&eacute;gatives ne sont pas affect&eacute;es par le traitement de l&#39;inhibiteur de c-Met in vitro ou in vivo. En outre, cellules L-MHCC97 et MHCC97-H c-Met-positives ont d&eacute;montr&eacute; le cancer stem cell caract&eacute;ristiques, telles que la r&eacute;sistance &agrave; la chimioth&eacute;rapie, la formation de tumeurs sph&egrave;re et une expression accrue de CD44 et ABCG2, et traitement PHA665752 supprime la formation de tumeurs sph&egrave;re et inhibe l&#39;expression CD44. Conclusion: c-Met repr&eacute;sente une cible potentielle de traitement personnalis&eacute; pour HCC avec voie active/HGF c-Met.

c-Met repr&eacute;sente une cible th&eacute;rapeutique potentielle pour un traitement personnalis&eacute; dans le carcinome h&eacute;patocellulaire.

c-Met, ein hoher Affinit&auml;t-Rezeptor f&uuml;r Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), spielt eine wichtige Rolle in Krebswachstum, Invasivit&auml;t und Metastasierung. Hepatozellul&auml;res Karzinom (HCC) Patienten mit einer aktiven HGF/c-Met Signalisierung Weg haben eine deutlich schlechtere Prognose. Obwohl gezielt die HGF/c-Met-Pathway f&uuml;r mehrere Krebsbehandlung vorgeschlagen wurde, bleibt die Wirkung der c-Met-Hemmung in HCC unklar. Die menschlichen HCC-Zelllinien, Huh7, Hep3B, MHCC97-L und MHCC97-H wurden in dieser Studie verwendet, um die Wirkung der c-Met-Hemmung, die mithilfe der niedermolekularen selektive c-Met-Tyrosinkinase-Hemmer der PHA665752 zu untersuchen. MHCC97-L und MHCC97-H Zellen zeigen einen mesenchymalen Ph&auml;notyp mit verringerter Ausdruck von E-Cadherin und erh&ouml;hte Expression von c-Met, Fibronektin und Zeb2 verglichen mit Huh7 und Hep3B Zellen, die eine epitheliale Ph&auml;notyp haben. PHA665752 Behandlung blockiert Phosphorylierung von c-Met und nachgeschaltete Phosphoinositid-3-Kinase/Akt Mitogen-aktivierte Protein-Kinase/Erk-Wege, Zellproliferation gehemmt und induziert Apoptose in Zellen von c-Met-positiv-MHCC97-L und MHCC97-H. Xenograft-Modelle Verwaltung des PHA665752 erheblich gehemmt c-Met-positiv-MHCC97-L und MHCC97-H Tumorwachstum und PHA665752 behandelten Tumoren zeigte deutliche Reduktion der beiden c-Met Phosphorylierung und Cell Proliferation. c-Met-negativ-Huh7 und Hep3B-Zellen wurden von c-Met-Hemmer-Behandlung in vitro noch in vivo nicht betroffen. Dar&uuml;ber hinaus c-Met-positiv-MHCC97-L und MHCC97-H-Zellen nachgewiesen Krebs Stammzell-&auml;hnliche Merkmale, z. B. Resistenz gegen Chemotherapie, Tumorbildung Sph&auml;re und erh&ouml;hte Expression von CD44 und ABCG2, und PHA665752 Behandlung Sph&auml;re Tumorbildung unterdr&uuml;ckt und CD44 Ausdruck gehemmt. Fazit: c-Met stellt ein potenzielles Ziel von personalisierten Behandlung f&uuml;r HCC mit einem aktiven HGF/c-Met-Weg.

c-Met, stellt ein potentielle Therapeutisches Zielmolek&uuml;l f&uuml;r personalisierte Behandlung in hepatozellul&auml;ren Karzinom.

c-Met, un recettore ad alta affinit&agrave; per il fattore di crescita degli epatociti (HGF), gioca un ruolo fondamentale nella crescita del cancro, invasione e metastasi. Hepatocellular carcinoma (HCC) pazienti con un attivo HGF/c-Met signaling pathway hanno una prognosi significativamente peggiore. Anche se il percorso HGF, c-Met di targeting &egrave; stato proposto per il trattamento di tumori multipli, l&#39;effetto di inibizione c-Met in HCC rimane poco chiaro. Le linee di cellule HCC umane Huh7, Hep3B, MHCC97-L e MHCC97-H sono state utilizzate in questo studio per indagare l&#39;effetto di inibizione c-Met utilizzando l&#39;inibitore delle chinasi tirosina selettiva c-Met piccola molecola PHA665752. MHCC97-L e MHCC97-H cellule mostrano un fenotipo mesenchimale con diminuita espressione di E-caderina e aumentata espressione di c-Met, fibronectina e Zeb2 confrontato con cellule Huh7 e Hep3B, che hanno un fenotipo epiteliale. Trattamento PHA665752 bloccata la fosforilazione di c-Met e a valle fosfoinositide 3-chinasi/Akt e proteina mitogene-attivata della chinasi/Erk percorsi, inibiscono la proliferazione cellulare e induce apoptosi nelle cellule MHCC97-L e MHCC97-H c-Met-positivo. Nei modelli xenoinnesto, somministrazione di PHA665752 significativamente inibito crescita del tumore MHCC97-L e MHCC97-H c-Met-positivi, e tumori trattati PHA665752 dimostrato marcata riduzione di entrambi proliferazione delle cellule e la fosforilazione c-Met. cellule Huh7 e Hep3B c-Met-negativo non furono influenzate dalla trattamento c-Met inibitore in vitro o in vivo. Inoltre, cellule MHCC97-L e MHCC97-H c-Met-positive hanno dimostrato le caratteristiche di cellule staminali-come cancro, quali resistenza alla chemioterapia, formazione di tumori sfera e aumentata espressione di CD44 e ABCG2, e PHA665752 trattamento soppressa tumorale sfera e inibito espressione CD44. Conclusione: c-Met rappresenta un potenziale bersaglio di trattamento personalizzato per HCC con un percorso attivo di HGF, c-Met.

c-Met rappresenta un potenziale obiettivo terapeutico per il trattamento personalizzato nel carcinoma epatocellulare.

c &#x306B;&#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x9AD8;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x304C;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;HGF&#xFF09; &#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x6D78;&#x6F64;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x91CD;&#x5927;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C; (HCC) &#x60A3;&#x8005;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; HGF/c-&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x4E88;&#x5F8C;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x60AA;&#x5316;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HGF/c &#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x91CD;&#x8907;&#x764C;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;, &#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; C-met &#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3072;&#x3068;&#x809D;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A; Huh7&#x3001;Hep3B&#x3001;MHCC97-L&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; MHCC97 H &#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684; C-met &#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3; PHA665752 &#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; C-met &#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;MHCC97 L MHCC97 H &#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3068; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068; c-met &#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;, &#x30D5;&#x30A3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30CD;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;, &#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x304C;&#x3042;&#x308B; Huh7 &#x3068; Hep3B &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066; Zeb2 &#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PHA665752 &#x6CBB;&#x7642; c &#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3001;&#x4E0B;&#x6D41;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C1;&#x30C9; 3-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;/Akt &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; Erk &#x7D4C;&#x8DEF;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x6291;&#x5236;&#x3057; c &#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x6B63; MHCC97 L &#x3068; MHCC97 H &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Xenograft &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; PHA665752 &#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F; c &#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x6B63;&#x306E; MHCC97 L &#x3068; MHCC97 H &#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D; PHA665752 &#x306B;&#x6271;&#x308F;&#x4E21;&#x65B9; c &#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x8457;&#x660E;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;c &#x306B;&#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x8CA0; Huh7 &#x3068; Hep3B &#x7D30;&#x80DE; in vitro &#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F; in vivo C-met &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;c &#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x967D;&#x6027; MHCC97 L &#x3068; MHCC97 H &#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7279;&#x6027;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7403;&#x5F62;&#x6210;&#x3001;ABCG2&#x3001;CD44 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x62B5;&#x6297;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3068; PHA665752 &#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x7403;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3066; CD44 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;: C-met &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306E; HGF/c &#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BD;&#x30CA;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

c &#x4F1A;&#x3063;&#x305F;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x3067;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BD;&#x30CA;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

c &#xCDA9;&#xC871; hepatocyte &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (HGF)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC554; &#xC131;&#xC7A5;, &#xCE68;&#xC785; &#xBC0F; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; (HCC) &#xD658;&#xC790;&#xB294; &#xD65C;&#xC131; HGF/c-&#xB9CC;&#xB09C; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xB97C; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xB354; &#xB098;&#xC05C; &#xC608; &#xD6C4;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;. &#xBE44;&#xB85D; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; HGF/c &#xB9CC;&#xB09C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548; &#xB41C; HCC&#xC5D0; c &#xB9CC;&#xB09C; &#xC800;&#xD574; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; HCC &#xC140; &#xB77C;&#xC778; Huh7, Hep3B, MHCC97-L, &#xBC0F; MHCC97-H&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; c &#xB9CC;&#xB09C; tyrosine kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; pha665752&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; c &#xB9CC;&#xB09C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. MHCC97-L&#xACFC; MHCC97 H &#xC140; E cadherin fibronectin, &#xBC0F; c &#xB9CC;&#xB09C;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD; Zeb2 &#xC0C1;&#xD53C; phenotype &#xC788;&#xB2E4; huh7&#xACFC; Hep3B &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DD; &#xC5FD; &#xD615;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. PHA665752 &#xCE58;&#xB8CC; c&#xB9CC;&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; phosphoinositide 3-kinase/Akt&#xC640; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;/Erk &#xACBD;&#xB85C;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; c &#xB9CC;&#xB09C; &#xC591;&#xC131; MHCC97-L&#xACFC; MHCC97 H &#xC140;&#xC5D0; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;. &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; pha665752&#xC758; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; c &#xB9CC;&#xB09C; &#xC591;&#xC131; MHCC97-L&#xACFC; MHCC97 H &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5; &#xC800;&#xD574; &#xBC0F; PHA665752 &#xCE58;&#xB8CC; &#xC885;&#xC591; &#xB450; c &#xB9CC;&#xB09C; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC758; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xC2DC;&#xC5F0;. c &#xB9CC;&#xB09C; &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; huh7&#xACFC; Hep3B &#xC138;&#xD3EC; &#xD588;&#xB2E4; c &#xB9CC;&#xB09C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xCCB4; &#xC678; &#xB610;&#xB294; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, c &#xB9CC;&#xB09C; &#xC591;&#xC131; MHCC97-L&#xACFC; MHCC97 H &#xC140; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD654;&#xD559;&#xC694;&#xBC95;, &#xC885;&#xC591; &#xAD6C; &#xD615;&#xC131;&#xACFC; CD44 &#xBC0F; ABCG2&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D; &#xB4F1;&#xC758; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xD2B9;&#xC131; &#xBC0F; PHA665752 &#xCE58;&#xB8CC; &#xC885;&#xC591; &#xBD84;&#xC57C;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; CD44 &#xC2DD; &#xC800;&#xD574;. &#xACB0;&#xB860;: c-&#xB9CC;&#xB09C; &#xD65C;&#xC131; HGF/c &#xB9CC;&#xB09C; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC640; HCC&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9DE;&#xCDA4;&#xB41C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

c &#xB9CC;&#xB09C; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; &#xC885; &#xB9DE;&#xCDA4;&#xB41C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

c-Met, un receptor de alta afinidad para el factor de crecimiento (HGF), juega un papel fundamental en el crecimiento del c&aacute;ncer, invasi&oacute;n y met&aacute;stasis. Hepatocelular pacientes de carcinoma (HCC) con un activo HGF/c-Met v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n tienen un peor pron&oacute;stico. Aunque dirigida a la v&iacute;a HGF/c-Met ha sido propuesto para el tratamiento de c&aacute;nceres m&uacute;ltiples, el efecto de inhibici&oacute;n de c-Met en HCC sigue siendo confuso. En este estudio se utilizaron las l&iacute;neas de c&eacute;lulas humanas del HCC Huh7, Hep3B, MHCC97-L y MHCC97-H para investigar el efecto de inhibici&oacute;n de c-Met usando el inhibidor de la cinasa de mol&eacute;cula peque&ntilde;a selectiva tirosina c-Met PHA665752. MHCC97-L y H-MHCC97 las c&eacute;lulas muestran un fenotipo mesenquimal con expresi&oacute;n disminuida de la E-cadherina y aumento de la expresi&oacute;n de c-Met, fibronectina y Zeb2 en comparaci&oacute;n con las c&eacute;lulas Huh7 y Hep3B, que tienen un fenotipo epitelial. PHA665752 tratamiento bloqueada la fosforilaci&oacute;n de c-Met y aguas abajo de la fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt y mit&oacute;geno activada de la prote&iacute;na cinasa/Erk caminos, inhibe la proliferaci&oacute;n celular e indujo apoptosis en las c&eacute;lulas MHCC97-L y MHCC97-H c-Met-positivas. En modelos de xenoinjerto, administraci&oacute;n de PHA665752 inhibieron significativamente el crecimiento del tumor MHCC97-L y MHCC97-H c-Met-positivo, y tumores tratados con PHA665752 demostraron una reducci&oacute;n marcada de ambos c-Met fosforilaci&oacute;n y proliferaci&oacute;n celular. las c&eacute;lulas Huh7 y Hep3B c-Met-negativas no fueron afectadas por el tratamiento del inhibidor de c-Met in vitro o in vivo. Adem&aacute;s, las c&eacute;lulas MHCC97-L y MHCC97-H c-Met-positivo demostraron caracter&iacute;sticas como c&eacute;lulas madre de c&aacute;ncer, tales como resistencia a la quimioterapia, formaci&oacute;n de la esfera del tumor y aumento de la expresi&oacute;n de CD44 y ABCG2, y PHA665752 tratamiento suprime la formaci&oacute;n de la esfera del tumor e inhibe la expresi&oacute;n de CD44. CONCLUSI&Oacute;N: c-Met representa un potencial destino de tratamiento personalizado para el CHC con un activo camino HGF/c-Met.

c-Met representa una potencial diana terap&eacute;utica para el tratamiento personalizado en el carcinoma hepatocelular.

&#x7387;&#x5F88;&#x9AD8;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x548C;&#x590D;&#x53D1;&#x4F34;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C; (HCC) &#x9891;&#x7E41;&#x53D1;&#x751F;&#x7387;&#x8868;&#x660E;&#x9700;&#x8981;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x65B0;&#x578B; chemoimmunotherapeutic &#x6218;&#x7565;&#x63A7;&#x5236;&#x809D;&#x764C;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x548C;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x5E95;&#x5C42;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x901A;&#x8FC7;&#x4ECE; SV40 T &#x6297;&#x539F; &#xFF08;&#x6807;&#x8BB0;&#xFF09; &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0; MTD2 &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x64AD;&#x79CD;&#x5230;&#x81EA;&#x4F53;&#x7684; C57BL/6 &#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5F00;&#x53D1;&#x65B0;&#x578B;&#x539F;&#x4F4D;&#x809D;&#x764C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B; MTD2 &#x6E90;&#x6027;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x809D;&#x810F;&#x5185;&#x4E13;&#x95E8;&#x6807;&#x8BB0;&#x8868;&#x793A;&#x809D;&#x764C;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5E73;&#x53F0;&#xFF0C;&#x6765;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x548C;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x5BFC;&#x5411;&#x6CBB;&#x7597;&#x514D;&#x75AB;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6A21;&#x578B;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x53E3;&#x5934;&#x82CF;&#x5C3C;&#x66FF;&#x5C3C;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x3001; &#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x70B9;&#x53D7;&#x4F53;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176; &#xFF08;RTK&#xFF09; &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; CD8(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7EE7;&#x8F6C;&#x79FB;&#xFF0C;&#x6D88;&#x9664;&#x809D;&#x764C;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x82CF;&#x5C3C;&#x66FF;&#x5C3C;&#x6CBB;&#x7597;&#x4EC5;&#x5021;&#x5BFC;&#x77AC;&#x6001;&#x51CF;&#x5C11;&#x80BF;&#x7624;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;&#x82CF;&#x5C3C;&#x66FF;&#x5C3C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7ED3;&#x5408;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6D88;&#x9664;&#x7684;&#x65E2;&#x5B9A;&#x80BF;&#x7624;&#x65E0;&#x590D;&#x53D1;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; CD8(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7EE7;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#x809D;&#x764C;&#x751F;&#x957F;&#x88AB;&#x6291;&#x5236;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236; STAT3 &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x82CF;&#x5C3C;&#x66FF;&#x5C3C;&#x6CBB;&#x7597;&#x8377;&#x7624;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x662F;&#x4E0E;&#x6291;&#x5236; STAT3 &#x548C; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8010;&#x53D7;&#x4E2D;&#x7684;&#x5757;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x82CF;&#x5C3C;&#x66FF;&#x5C3C;&#x6291;&#x5236;&#x809D;&#x764C;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x76F4;&#x63A5;&#x901A;&#x8FC7; STAT3 &#x901A;&#x8DEF;&#x548C;&#x9632;&#x6B62;&#x80BF;&#x7624;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; CD8(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5BB9;&#x5FCD;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5B9A;&#x4E49;&#x809D;&#x764C;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x534F;&#x540C; chemoimmunotherapeutic &#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

&#x5EFA;&#x7ACB;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x7684;&#x56DE;&#x5F52;&#x88AB;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5316;&#x5B66;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BF9;&#x539F;&#x4F4D;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x3002;

&#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC18D;&#xB3C4; &#xBE48;&#xBC88;&#xD55C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960;&#xC774; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; (HCC)&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC;&#xC758; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC5B4; HCC &#xC18C;&#xC124; chemoimmunotherapeutic &#xC804;&#xB7B5;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; antitumor &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC; syngeneic C57BL/6 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xAC04;&#xC73C;&#xB85C; SV40 T (&#xD0DC;&#xADF8;) &#xD56D; &#xC6D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; MTD2 &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; tumorigenic hepatocytes&#xC758; &#xC2DC;&#xB4DC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; HCC&#xC758; &#xC18C;&#xC124; orthotopic &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; MTD2 &#xD30C;&#xC0DD; hepatocytes &#xD2B9;&#xBCC4;&#xD788; &#xAC04; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0DC;&#xADF8;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; HCC &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xD615;&#xC131;. &#xC774; &#xBC29;&#xBC95;&#xC740; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5; &#xBC0F; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAC10;&#xB3C5; &#xCE58;&#xB8CC; immunocompetent murine &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAD6C;&#xAC15; sunitinib &#xC870;&#xD569;, &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; multitargeted &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (RTK) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, &#xBC0F; HCC &#xC81C;&#xAC70; &#xD558; &#xC885;&#xC591; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC815; CD8(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC785;&#xC591; &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;. &#xD63C;&#xC790; Sunitinib &#xCE58;&#xB8CC; &#xC885;&#xC591; &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xAC10;&#xC18C; &#xCD94;&#xC9C4;. Sunitinib &#xCE58;&#xB8CC; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xC5C6;&#xC774; &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70;&#xC5D0; &#xC885;&#xC591; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC815; CD8(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC785;&#xC591; &#xC804;&#xC1A1; &#xD568;&#xAED8; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCCB4; &#xC678; &#xC5F0;&#xAD6C; STAT3 &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; HCC &#xC131;&#xC7A5; &#xC800;&#xD574;&#xB294; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC885;&#xC591; &#xBC29;&#xC704; &#xC950; sunitinib &#xCE58;&#xB8CC; STAT3 &#xBC0F; T &#xC138;&#xD3EC; &#xACF5;&#xCC28;&#xC5D0; &#xBE14;&#xB85D;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xADF8; sunitinib STAT3 &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC9C1;&#xC811; HCC &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC815; CD8(+) T-&#xC140; &#xACF5;&#xCC28;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; HCC &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; chemoimmunotherapeutic &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD; &#xC815;&#xC758; &#xBC29;&#xC9C0;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC124;&#xC815; &#xB41C; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; &#xC885; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xC740; orthotopic murine &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; chemoimmunotherapy&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;&#xB2E4;.

The high rate of mortality and frequent incidence of recurrence associated with hepatocellular carcinoma (HCC) reveal the need for new therapeutic approaches. In this study we evaluated the efficacy of a novel chemoimmunotherapeutic strategy to control HCC and investigated the underlying mechanism that increased the antitumor immune response. We developed a novel orthotopic mouse model of HCC through seeding of tumorigenic hepatocytes from SV40 T antigen (Tag) transgenic MTD2 mice into the livers of syngeneic C57BL/6 mice. These MTD2-derived hepatocytes form Tag-expressing HCC tumors specifically within the liver. This approach provides a platform to test therapeutic strategies and antigen-specific immune-directed therapy in an immunocompetent murine model. Using this model we tested the efficacy of a combination of oral sunitinib, a small molecule multitargeted receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor, and adoptive transfer of tumor antigen-specific CD8(+) T cells to eliminate HCC. Sunitinib treatment alone promoted a transient reduction in tumor size. Sunitinib treatment combined with adoptive transfer of tumor antigen-specific CD8(+) T cells led to elimination of established tumors without recurrence. In vitro studies revealed that HCC growth was inhibited through suppression of STAT3 signaling. In addition, sunitinib treatment of tumor-bearing mice was associated with suppression of STAT3 and a block in T-cell tolerance. CONCLUSION: These findings indicate that sunitinib inhibits HCC tumor growth directly through the STAT3 pathway and prevents tumor antigen-specific CD8(+) T-cell tolerance, thus defining a synergistic chemoimmunotherapeutic approach for HCC.

Regression of established hepatocellular carcinoma is induced by chemoimmunotherapy in an orthotopic murine model.

Le taux &eacute;lev&eacute; de mortalit&eacute; et d&#39;incidence fr&eacute;quente de r&eacute;cidive associ&eacute; &agrave; un carcinome h&eacute;patocellulaire (HCC) r&eacute;v&egrave;lent la n&eacute;cessit&eacute; de nouvelles approches th&eacute;rapeutiques. Dans cette &eacute;tude, nous avons &eacute;valu&eacute; l&#39;efficacit&eacute; d&#39;une strat&eacute;gie de nouvelle chemoimmunotherapeutic au contr&ocirc;le HCC et a &eacute;tudi&eacute; le m&eacute;canisme sous-jacent qui augmente la r&eacute;ponse immunitaire anti-tumorale. Nous avons d&eacute;velopp&eacute; un mod&egrave;le murin de roman orthotopique du HCC par ensemencement des h&eacute;patocytes tumorig&egrave;nes de SV40 T antig&egrave;ne (Tag) MTD2 transg&eacute;niques dans le foie des souris syng&eacute;niques de C57BL/6. Ces d&eacute;riv&eacute;s MTD2 h&eacute;patocytes forment des tumeurs exprimant le Tag HCC sp&eacute;cifiquement dans le foie. Cette approche fournit une plateforme pour tester des strat&eacute;gies th&eacute;rapeutiques et la th&eacute;rapie immunitaire dirig&eacute;e antig&egrave;ne-sp&eacute;cifiques dans un mod&egrave;le murin immunocomp&eacute;tent. En utilisant ce mod&egrave;le, nous avons test&eacute; l&#39;efficacit&eacute; d&#39;une combinaison de sunitinib par voie orale, un inhibiteur du r&eacute;cepteur tyrosine kinase (RTK) de petites mol&eacute;cules multitargeted et transfert adoptif de cellules de tumeur sp&eacute;cifique de l&#39;antig&egrave;ne CD8 T pour &eacute;liminer le HCC. Traitement de sunitinib seul promu une r&eacute;duction transitoire dans la taille de la tumeur. Sunitinib traitement combin&eacute; avec transfert adoptif de cellules de T CD8 sp&eacute;cifiques de l&#39;antig&egrave;ne tumeur a conduit &agrave; l&#39;&eacute;limination des tumeurs &eacute;tablies sans r&eacute;cidive. Des &eacute;tudes in vitro ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; que la croissance HCC est inhib&eacute;e par le biais de la suppression de la signalisation STAT3. En outre, sunitinib traitement des souris de tumeur-roulement a &eacute;t&eacute; associ&eacute; &agrave; la suppression de STAT3 et un bloc dans la tol&eacute;rance des lymphocytes T. CONCLUSION : Ces r&eacute;sultats indiquent que le sunitinib inhibe la croissance tumorale HCC directement par l&#39;interm&eacute;diaire de la voie STAT3 et emp&ecirc;che la tol&eacute;rance lymphocytes CD8 sp&eacute;cifiques de l&#39;antig&egrave;ne tumeur, d&eacute;finissant ainsi une approche synergique chemoimmunotherapeutic pour HCC.

R&eacute;gression du carcinome h&eacute;patocellulaire &eacute;tablie est induite par la chimio dans un mod&egrave;le murin d&#39;orthotopique.

Die hohe Rate der Sterblichkeit und h&auml;ufige Inzidenz des Wiederauftretens zugeordnete Hepatozellul&auml;res Karzinom (HCC) zeigen die Notwendigkeit f&uuml;r neue therapeutische Ans&auml;tze. In dieser Studie wir evaluiert die Wirksamkeit einer neuartigen Chemoimmunotherapeutic-Strategie zur Kontrolle HCC und untersucht den zugrunde liegenden Mechanismus, der die antitumor Immunantwort erh&ouml;ht. Wir entwickelten eine neuartige Orthotopic-Maus-Modell von HCC durch Aussaat von tumorigenic Hepatozyten SV40 T Antigen (Tag) transgenen MTD2 M&auml;use in der Leber von syngenen C57BL/6 M&auml;usen. Diese MTD2 abgeleitete Hepatozyten bilden Tag Ausdr&uuml;cken HCC Tumoren speziell innerhalb der Leber. Dieser Ansatz bietet eine Plattform, um therapeutische Strategien und Antigen-spezifische Immune-verwiesene Therapie in einer immunkompetenten murinen Modell zu testen. Mit diesem Modell testeten wir die Wirksamkeit einer Kombination aus oral Sunitinib, niedermolekularer Multitargeted-Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) Kinasehemmer und adoptiven Transfer Tumor Antigen-spezifische CD8(+) T-Zellen, HCC zu beseitigen. Sunitinib Behandlung allein bef&ouml;rdert eine vor&uuml;bergehende Verkleinerung Tumor. Sunitinib-Behandlung in Kombination mit adoptiven Transfer Tumor Antigen-spezifische CD8(+) T-Zellen f&uuml;hrte zur Beseitigung von etablierten Tumoren ohne Wiederauftreten. In-vitro-Studien gezeigt, dass durch das Unterdr&uuml;cken von STAT3 Signalisierung HCC Wachstum gehemmt wurde. Dar&uuml;ber hinaus wurde Sunitinib Behandlung von Tumor-tragenden M&auml;usen Unterdr&uuml;ckung STAT3 und ein Block in T-Zell-Toleranz zugeordnet. Fazit: Diese Befunde zeigen, dass Sunitinib hemmt das Tumorwachstum der HCC direkt durch die STAT3-Pathway und Tumor-Antigen-spezifische CD8(+) T-Zell-Toleranz, so definieren einen synergistischen Chemoimmunotherapeutic-Ansatz f&uuml;r HCC verhindert.

R&uuml;ckbildung der etablierten Hepatozellul&auml;res Karzinom wird durch Chemoimmunotherapy in ein Orthotopic murinen Modell induziert.

L&#39;alto tasso di mortalit&agrave; e incidenza frequente di recidiva associato con carcinoma epatocellulare (HCC) rivelano la necessit&agrave; di nuovi approcci terapeutici. In questo studio abbiamo valutato l&#39;efficacia di una strategia di romanzo chemoimmunotherapeutic di controllo HCC e indagato il meccanismo sottostante che l&#39;aumento della risposta immunitaria antitumorale. Abbiamo sviluppato un modello murino di romanzo ortotopico di HCC mediante semina di epatociti tumorigeno da topi MTD2 SV40 T antigene (Tag) nel fegato di topi C57BL/6 Carlo. Questi derivati MTD2 epatociti formano i tumori che esprimono Tag HCC specificamente all&#39;interno del fegato. Questo approccio fornisce una piattaforma per testare strategie terapeutiche e antigene-specifiche terapia immunitaria-diretto in un modello murino immunitarie. Utilizzando questo modello abbiamo testato l&#39;efficacia di una combinazione di sunitinib orale, un inibitore di piccola molecola multitargeted del recettore tirosina chinasi (RTK) e trasferimento adottivo di cellule tumorali antigene-specifiche cellule T per eliminare HCC. Sunitinib trattamento solo promosso una transitoria riduzione nelle dimensioni del tumore. Sunitinib trattamento combinato con trasferimento adottivo di cellule del tumore antigene-specifiche cellule T ha portato all&#39;eliminazione di tumori stabiliti senza ricorrenza. Studi in vitro hanno rivelato che crescita HCC &egrave; stato inibito attraverso la soppressione di STAT3 segnalazione. Inoltre, sunitinib trattamento del tumore-cuscinetto topi &egrave; stato associato con soppressione di STAT3 e un blocco nella tolleranza delle cellule T. CONCLUSIONI: Questi risultati indicano che sunitinib inibisce la crescita tumorale HCC direttamente attraverso il pathway STAT3 e previene la tolleranza di cellule T-cellule antigene-specifiche tumore, definendo cos&igrave; un approccio sinergico chemoimmunotherapeutic per HCC.

Regressione del carcinoma epatocellulare stabilito &egrave; indotta da chemio in un modello murino ortotopico.

&#x9AD8;&#x3044;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x3068;&#x518D;&#x767A;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C; (HCC) &#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x983B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x5236;&#x5FA1; HCC &#x5C0F;&#x8AAC; chemoimmunotherapeutic &#x6226;&#x7565;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3001;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x540C;&#x7CFB; c57bl/6 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x306B; SV40 T &#x6297;&#x539F; (&#x30BF;&#x30B0;) &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; MTD2 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x306E;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x64AD;&#x7A2E;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066; HCC &#x306E;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x52A0;&#x7642;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x305F;.&#x30BF;&#x30B0;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x816B;&#x760D;&#x809D;&#x81D3;&#x5185;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x3053;&#x308C;&#x3089; MTD2 &#x7531;&#x6765;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3068;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x6307;&#x5411;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x514D;&#x75AB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x53E3;&#x8154;&#x30B9;&#x30CB;&#x30C1;&#x30CB;&#x30D6;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3001;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50; multitargeted &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (RTK) &#x963B;&#x5BB3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x990A;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#x816B;&#x760D;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3053;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x3092;&#x6392;&#x9664;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B9;&#x30CB;&#x30C1;&#x30CB;&#x30D6;&#x6CBB;&#x7642;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B9;&#x30CB;&#x30C1;&#x30CB;&#x30D6;&#x6CBB;&#x7642;&#x990A;&#x5B50;&#x8EE2;&#x9001;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x518D;&#x767A;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3053;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;In vitro &#x8A66;&#x9A13; HCC &#x6210;&#x9577; STAT3 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30B9;&#x30CB;&#x30C1;&#x30CB;&#x30D6;&#x6CBB;&#x7642;&#x62C5;&#x816B;&#x760D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6291;&#x5236; STAT3 &#x3068; T &#x7D30;&#x80DE;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#xFF1A; &#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x305D;&#x306E;&#x30B9;&#x30CB;&#x30C1;&#x30CB;&#x30D6; STAT3 &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x7684; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3053;&#x30C8;&#x30EC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x76F8;&#x4E57; chemoimmunotherapeutic &#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x304F;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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La alta tasa de mortalidad y la frecuente incidencia de recidiva asociada a carcinoma hepatocelular (HCC) revelan la necesidad de nuevos enfoques terap&eacute;uticos. En este estudio evalu&oacute; la eficacia de una estrategia de la novela chemoimmunotherapeutic para control HCC y hab&iacute;a investigado el mecanismo subyacente que aumenta la respuesta inmune antitumoral. Desarrollamos un modelo de rat&oacute;n de novela ortot&oacute;pico de HCC mediante siembra de hepatocitos tumor&iacute;geno de ratones transg&eacute;nicos de MTD2 SV40 T ant&iacute;geno (etiqueta) en el h&iacute;gado de syngeneic ratones C57BL/6. Estos hepatocitos derivados MTD2 forman tumores HCC Tag-expresando espec&iacute;ficamente dentro del h&iacute;gado. Este enfoque proporciona una plataforma para probar estrategias terap&eacute;uticas y espec&iacute;fica de ant&iacute;geno inmune dirigida la terapia en un modelo murino inmunocompetente. Utilizando este modelo que probamos la eficacia de una combinaci&oacute;n de sunitinib oral, un inhibidor de mol&eacute;cula peque&ntilde;a multidirigido del receptor tirosina quinasa (RTK) y la transferencia adoptiva de las c&eacute;lulas del tumor antigen-specific CD8 T para eliminar HCC. Tratamiento de sunitinib solo promovi&oacute; una reducci&oacute;n transitoria en el tama&ntilde;o del tumor. Sunitinib tratamiento combinado con la transferencia adoptiva de c&eacute;lulas de tumor antigen-specific CD8 T llevado a eliminaci&oacute;n de tumores establecidos sin la repetici&oacute;n. Estudios in vitro revelaron que el crecimiento de HCC se inhibi&oacute; a trav&eacute;s de la supresi&oacute;n de STAT3 se&ntilde;alizaci&oacute;n. Adem&aacute;s, el tratamiento de sunitinib de ratones portadores de tumor se asoci&oacute; con supresi&oacute;n de STAT3 y un bloque en la tolerancia del T-cell. CONCLUSI&Oacute;N: Estos resultados indican el sunitinib inhibe el crecimiento del tumor HCC directamente a trav&eacute;s de la v&iacute;a de STAT3 y evita tolerancia de CD8 T-cell antigen-specific tumor, definiendo as&iacute; un enfoque sin&eacute;rgico chemoimmunotherapeutic para HCC.

Regresi&oacute;n de carcinoma hepatocelular establecido es inducida por quimioinmunoterapia en un modelo murino de ortot&oacute;pico.

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Snail1 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x542F;&#x52A8;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x6027;&#x3002;

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Fibroblast growth factor 10 is critical for liver growth during embryogenesis and controls hepatoblast survival via beta-catenin activation. Hepatology (Baltimore, Md.)\| PubMed ID: 17668871	2007
Expansion of liver cancer stem cells during aging in methionine adenosyltransferase 1A-deficient mice. Hepatology (Baltimore, Md.)\| PubMed ID: 18167064	2008
Expansion of CD133-expressing liver cancer stem cells in liver-specific phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10-deleted mice. Stem cells (Dayton, Ohio)\| PubMed ID: 19008348	2009
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C. Bart Rountree

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