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Purification of Hsp104, a Protein Disaggregase

Hsp104 is a hexameric AAA+ protein1 from yeast, which couples ATP hydrolysis to protein disaggregation2-10 (Fig. 1). This activity imparts two key ...

University of Pennsylvania

&#x4F20;&#x67D3;&#x6027;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x91CA;&#x653E;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;Sup35&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x9175;&#x6BCD;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2; [PSI +]&#x3002;&#x7EE7;&#x627F;&#x6B64;&#x57FA;&#x4E8E;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x5355;&#x4F4D;&#x662F;&#x8FDB;&#x5316;&#x7684;&#x7535;&#x5BB9;&#x5668;&#x80FD;&#x591F;&#x91CA;&#x653E;&#x73AF;&#x5883;&#x80C1;&#x8FEB;&#x671F;&#x95F4;&#x795E;&#x79D8;&#x9057;&#x4F20;&#x53D8;&#x5F02;&#x548C;&#x751F;&#x6210;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x76CA;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x6570;&#x636E;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x7D27;&#x89C4;&#x8303; [PSI +] &#x5F62;&#x6210;&#x3001; &#x4F20;&#x64AD;&#x548C;&#x6D88;&#x9664;&#x7684;&#x5148;&#x8FDB;&#x7684; proteostasis &#x7F51;&#x7EDC;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3;&#xFF0C;&#x662F; AAA + ATPase &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x7684; disaggregase&#xFF0C;&#x5929;&#x5E73;&#x7684;&#x6E38;&#x79BB; Hsp70:Hsp40 &#x4F34;&#x4FA3;&#x673A;&#x68B0;&#x53CA;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x4EA4;&#x6D41;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E5F;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD; [PSI +] &#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5468;&#x671F;&#x3002; Hsp104&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x786E;&#x5207;&#x5730;&#x4E86;&#x89E3;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5982;&#x4F55;&#x5408;&#x4F5C;&#x76F4;&#x63A5;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x53EF;&#x6301;&#x7EED; Sup35 prionogenesis &#x4ECD;&#x7136;&#x96BE;&#x4EE5;&#x6349;&#x6478;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x805A;&#x5149;&#x706F;&#x5F00;&#x59CB;&#x6F84;&#x6E05;&#x8FD9;&#x4E00;&#x95EE;&#x9898;&#x7684;&#x6700;&#x65B0;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; Hsp70:Hsp40 &#x4F34;&#x4FA3;&#x673A;&#x68B0;&#x7EDF;&#x79F0;&#x53D8;&#x963B;&#x5668;&#xFF0C;&#x8C03;&#x6574; Hsp104 &#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x91CD;&#x5851;&#x6D3B;&#x52A8;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2; proteostasis&#xFF1A; Hsp104 &#x6EE1;&#x8DB3;&#x5176;&#x914D;&#x89D2;&#x3002;

Infectious amyloid forms of the release factor, Sup35, comprise the yeast prion [PSI+]. This protein-based unit of inheritance is an evolutionary capacitor able to release cryptic genetic variation during environmental stress and generate potentially beneficial phenotypes. Genetic data have uncovered a sophisticated proteostasis network that tightly regulates [PSI+] formation, propagation and elimination. Central to this network, is the AAA+ ATPase and protein disaggregase, Hsp104. Shifting the balance of the cytosolic Hsp70:Hsp40 chaperone machinery and associated nucleotide exchange factors also influences the [PSI+] prion cycle. Yet, a precise understanding of how these systems co-operate to directly modulate the protein folding events required for sustainable Sup35 prionogenesis has remained elusive. Here, we spotlight recent advances that begin to clarify this issue. We suggest that the Hsp70:Hsp40 chaperone machinery functions collectively as a rheostat that adjusts Hsp104's basic prion-remodeling activities.

Prion proteostasis: Hsp104 meets its supporting cast.

Formes amylo&#xEF;des infectieuses du facteur de lib&#xE9;ration, Sup35, comprennent le prion de la levure [PSI +]. Cette unit&#xE9; &#xE0; base de prot&#xE9;ines de l&#x26;#39;h&#xE9;ritage est un condensateur &#xE9;volutive capable de lib&#xE9;rer la variation g&#xE9;n&#xE9;tique au cours cryptique stress environnemental et de g&#xE9;n&#xE9;rer des ph&#xE9;notypes potentiellement b&#xE9;n&#xE9;fiques. Les donn&#xE9;es g&#xE9;n&#xE9;tiques ont d&#xE9;couvert un r&#xE9;seau sophistiqu&#xE9; qui prot&#xE9;ostasie r&#xE9;glemente &#xE9;troitement [PSI +] la formation, la propagation et l&#x26;#39;&#xE9;limination. Au centre de ce r&#xE9;seau, est le AAA + ATPase et de la prot&#xE9;ine disaggregase, Hsp104. D&#xE9;placement de la solde de la Hsp70 cytosolique: machines chaperon Hsp40 et associ&#xE9;s des facteurs d&#x26;#39;&#xE9;change nucl&#xE9;otidiques influe &#xE9;galement sur le [PSI +] cycle prion. Pourtant, une compr&#xE9;hension pr&#xE9;cise de la fa&#xE7;on dont ces syst&#xE8;mes coop&#xE8;rent pour moduler directement les &#xE9;v&#xE9;nements de repliement des prot&#xE9;ines n&#xE9;cessaires pour le d&#xE9;veloppement durable Sup35 prionogenesis est rest&#xE9; inaccessible. Ici, nous mettre en lumi&#xE8;re les progr&#xE8;s r&#xE9;cents qui commencent &#xE0; clarifier cette question. Nous sugg&#xE9;rons que la Hsp70: Hsp40 fonctions machines chaperons collectivement comme un rh&#xE9;ostat qui ajuste Hsp104 de base prion de remodelage activit&#xE9;s.

Prot&#xE9;ostasie Prion: Hsp104 rencontre son Supporting Cast

Infekti&ouml;se Amyloid Formen des Faktors Freigabe, Sup35, umfassen das Hefe Prion [PSI +]. Diese Protein-basierte Einheit der Vererbung ist eine evolution&auml;re Kondensator freigeben kryptischen genetischen Variation w&auml;hrend Umweltstress und potentiell vorteilhafte Ph&auml;notypen erzeugen k&ouml;nnen. Genetische Daten haben eine anspruchsvolle Proteostasis-Netzwerk entdeckt, das eng [PSI +] Entstehung, Ausbreitung und Beseitigung reguliert. Im Zentrum dieses Netzwerks, ist AAA + ATPase und Protein, Disaggregase, Hsp104. Verschiebung des Gleichgewichts der Zytosolischer Hsp70:Hsp40 Anstandsdame Maschinen und zugeh&ouml;rige Nukleotid Austausch Faktoren beeinflusst auch den Prion-Zyklus [PSI +]. Dennoch blieb ein pr&auml;zises Verst&auml;ndnis wie diese Systeme arbeiten zusammen, um direkt die Proteinfaltung-Ereignisse f&uuml;r nachhaltige Sup35 Prionogenesis modulieren tr&uuml;gerisch. Hier, im Rampenlicht wir den j&uuml;ngsten Fortschritten, die beginnen, diese Frage zu kl&auml;ren. Wir schlagen vor, dass die Hsp70:Hsp40-Chaperon-Maschinerie kollektiv als ein Rheostat Funktionen, die Hsp104s Prion-Umbau Grundt&auml;tigkeiten anpasst.

Prion-Proteostasis: Hsp104 trifft seine Nebenrollen.

Forme infettive amiloide del fattore di rilascio, Sup35, comprendono il prione lievito [PSI +]. Questa unit&agrave; di base di proteine di eredit&agrave; &egrave; un condensatore evolutivo in grado di rilasciare criptico variazione genetica durante lo stress ambientale e generare fenotipi potenzialmente benefici. Dati genetici hanno scoperto una rete sofisticata proteostasis che regola strettamente [PSI +] formazione, propagazione e l&#39;eliminazione. Centrale di questa rete, &egrave; il disaggregase AAA + ATPasi e proteina, Hsp104. spostando l&#39;equilibrio delle macchine chaperone citosolico Hsp70:Hsp40 e associati nucleotide exchange fattori influenza anche il ciclo prione [PSI +]. Ancora, una precisa comprensione di come questi sistemi di cooperano per modulare direttamente la proteina pieghevole eventi necessari per prionogenesis Sup35 sostenibile &egrave; rimasta elusiva. Qui, noi riflettori recenti progressi che iniziano per chiarire questo problema. Suggeriamo che il macchinario di chaperone Hsp70:Hsp40 funzioni collettivamente come un reostato che regola le attivit&agrave; di base di Hsp104 da prioni-rimodellamento.

Prione proteostasis: Hsp104 incontra il suo cast di supporto.

&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3001;Sup35&#x7531;&#x6765;&#x306F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3059;&#x308B;[PSI +]&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7D99;&#x627F;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x74B0;&#x5883;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x6642;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x89E3;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x89E3;&#x653E;&#x3057;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306B;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C7;&#x30F3;&#x30B5;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x304C;&#x3057;&#x3063;&#x304B;&#x308A;&#x3068;[PSI +]&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3001;&#x4F1D;&#x64AD;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9664;&#x53BB;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x6D17;&#x7DF4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;proteostasis&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x306B;&#x3001;AAA + ATPase&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;disaggregase&#x3001;Hsp104&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x8CEA;&#x306E;Hsp70&#xFF1A;HSP40&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6A5F;&#x68B0;&#x3068;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x4EA4;&#x63DB;&#x56E0;&#x5B50;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;[PSI +]&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306F;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x5171;&#x540C;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3092;&#x6B63;&#x78BA;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x6301;&#x7D9A;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;Sup35&#x7531;&#x6765;prionogenesis&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x63A8;&#x79FB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5909;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x59CB;&#x3081;&#x308B;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x306B;&#x30B9;&#x30DD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x3002; HSP40&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;Hsp104&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x6539;&#x9020;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x5909;&#x62B5;&#x6297;&#x5668;&#x3068;&#x7DCF;&#x79F0;&#x6A5F;&#x80FD;&#xFF1A;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Hsp70&#x306E;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;Proteostasis&#xFF1A;Hsp104&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x8107;&#x5F79;&#x306B;&#x9069;&#x5408;

&#xC804;&#xC5FC; &#xC131; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xC694;&#xC18C;, Sup35, &#xD6A8; &#xBAA8; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; [PSI +]&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0C1;&#xC18D;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xBC18; &#xB2E8;&#xC704;&#xAC00; &#xC9C4;&#xD654; &#xCEE4;&#xD328;&#xC2DC;&#xD130; &#xD658;&#xACBD; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB3D9;&#xC548; &#xC560;&#xB9E4; &#xD55C; &#xC720;&#xC804; &#xBCC0;&#xC774; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC775;&#xD55C; &#xACE0;&#xAE30; &#xC0DD;&#xC131; &#xC218;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; [PSI +] &#xD615;&#xC131;, &#xC804;&#xD30C; &#xBC0F; &#xC81C;&#xAC70; &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC815;&#xAD50;&#xD55C; proteostasis &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC774; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xC911;&#xC2EC; &#xB418;&#xB294; AAA + ATPase &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; disaggregase, Hsp104. [PSI +] &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; cytosolic Hsp70:Hsp40 &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xAE30;&#xACC4;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; &#xAD50;&#xD658; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xC774;&#xB3D9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD3F4;&#xB529; &#xC9C0;&#xC18D; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; Sup35 prionogenesis&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC9C1;&#xC811; &#xBCC0;&#xC870; &#xD558; &#xD611;&#xB825; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6B4; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC758; &#xBC1C;&#xC804; &#xC2A4;&#xD3EC;&#xD2B8; &#xB77C;&#xC774;&#xD2B8;. Hsp70:Hsp40 &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xAE30;&#xACC4; hsp104&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; &#xC791;&#xC5C5;&#xC744; &#xC870;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC800;&#xD56D;&#xAE30;&#xB85C; &#xCD1D;&#xCE6D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD504;&#xB9AC;&#xC628; proteostasis: hsp104&#xC758; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xCE90;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xCDA9;&#xC871;.

Las formas infecciosas de amiloide del factor de liberaci&#xF3;n, Sup35, constituyen el pri&#xF3;n de levadura [PSI +]. Esta unidad a base de prote&#xED;nas de la herencia es un condensador evolutiva capaz de liberar la variaci&#xF3;n gen&#xE9;tica cr&#xED;ptica durante el estr&#xE9;s ambiental y generar fenotipos potencialmente beneficiosos. Los datos gen&#xE9;ticos han descubierto una red Proteostasis sofisticado que regula fuertemente [PSI +] formaci&#xF3;n, propagaci&#xF3;n y la eliminaci&#xF3;n. Central a esta red, es la AAA + ATPasa y la prote&#xED;na disaggregase, Hsp104. El reequilibrio de la Hsp70 citos&#xF3;lica: m&#xE1;quinas chaperona Hsp40 y factores de cambio de nucle&#xF3;tidos tambi&#xE9;n influye en la [PSI +] ciclo de priones. Sin embargo, una comprensi&#xF3;n exacta de c&#xF3;mo estos sistemas cooperan para modular directamente los eventos de plegamiento de prote&#xED;nas necesarias para el desarrollo sostenible Sup35 prionogenesis ha permanecido esquivo. En este sentido, destacamos los avances recientes que empiezan a aclarar esta cuesti&#xF3;n. Sugerimos que la Hsp70: HSP40 funcionamiento de la maquinaria acompa&#xF1;ante en conjunto como un re&#xF3;stato que se ajusta b&#xE1;sicos Hsp104 de remodelaci&#xF3;n de priones actividades.

Proteostasis Priones: Hsp104 cumple con su equipo de apoyo

&#x5B89;&#x5168;&#x5730;&#x6D88;&#x9664;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#xFF0C;&#x6DC0;&#x7C89;&#x7C7B;&#x548C; preamyloid &#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x53EF;&#x80FD;&#x6539;&#x5584;&#x51E0;&#x4E2A;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x836F;&#x7269;&#x662F;&#x5426;&#x53EF;&#x4EE5;&#x76F4;&#x63A5;&#x5BF9;&#x6297;&#x7684;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x7ED3;&#x6784;&#x6216;&#x682A;&#x80CC;&#x540E;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x75BE;&#x75C5;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x6574;&#x4E2A;&#x9891;&#x8C31;&#x76EE;&#x524D;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86;&#x6B64;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x9175;&#x6BCD;&#x670A;&#x86CB;&#x767D; Sup35&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x6CA1;&#x98DF;&#x5B50;&#x8336;&#x7D20;-3-&#x9178; (EGCG) &#x963B;&#x6B62;&#x5408;&#x6210; Sup35 prionogenesis&#x3001; &#x6D88;&#x9664;&#x4E86;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2; Sup35 &#x9884;&#x5236;&#x548C;&#x6270;&#x4E71;&#x4E86;&#x9664;-&#x548C;&#x5206;&#x5B50;&#x5185;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x63A5;&#x89E6;&#x3002;&#x610F;&#x5916;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x5E94;&#x53D8;&#x3001; &#x6539;&#x53D8;&#x6C47;&#x8F91; &#x300B; &#x8BBF;&#x95EE;&#x4F20;&#x67D3;&#x6027;&#x5F62;&#x5F0F;&#x548C;&#x4FBF;&#x5229;&#x914D;&#x7F6E;&#x539F;&#x59CB;&#x7684; EGCG &#x6297;&#x5206;&#x5B50;&#x95F4;&#x63A5;&#x89E6;&#x65B0;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x83CC;&#x682A;&#x7684;&#x51FA;&#x73B0;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;EGCG &#x6CBB;&#x6108;&#x548C;&#x9632;&#x6B62;&#x611F;&#x5E94;&#x7684;&#x5F88;&#x654F;&#x611F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x8010;&#x836F;&#x83CC;&#x682A;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F15;&#x8D77;&#x4ECE;&#x5BB9;&#x6613;&#x53D7;&#x5230;&#x8010;&#x5F62;&#x5F0F;&#x5207;&#x6362;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;4,5-&#x4E4B;&#x4E8C;-(4-methoxyanilino) &#x90BB;&#x82EF;&#x4E8C;&#x7532;&#x9170;&#x4E9A;&#x80FA;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E0D;&#x60A6; EGCG &#x6297;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x534F;&#x540C; EGCG&#xFF0C;&#x6D88;&#x9664;&#x5404;&#x79CD; Sup35 &#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x682A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x76F4;&#x63A5;&#x6D88;&#x9664;&#x5E94;&#x53D8;&#x5168;&#x66F2;&#x76EE;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x534F;&#x540C;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x7EC4;&#x5408;&#x6301;&#x6709;&#x76F8;&#x5F53;&#x5927;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

&#x534F;&#x540C;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x7ED3;&#x5408;&#x76F4;&#x63A5;&#x6839;&#x9664;&#x5404;&#x79CD;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x682A;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;

Safely eradicating prions, amyloids and preamyloid oligomers may ameliorate several fatal neurodegenerative disorders. Yet whether small-molecule drugs can directly antagonize the entire spectrum of distinct amyloid structures or 'strains' that underlie distinct disease states is unclear. Here, we investigated this issue using the yeast prion protein Sup35. We have established how epigallocatechin-3-gallate (EGCG) blocks synthetic Sup35 prionogenesis, eliminates preformed Sup35 prions and disrupts inter- and intramolecular prion contacts. Unexpectedly, these direct activities were strain selective, altered the repertoire of accessible infectious forms and facilitated emergence of a new prion strain that configured original, EGCG-resistant intermolecular contacts. In vivo, EGCG cured and prevented induction of susceptible, but not resistant strains, and elicited switching from susceptible to resistant forms. Importantly, 4,5-bis-(4-methoxyanilino)phthalimide directly antagonized EGCG-resistant prions and synergized with EGCG to eliminate diverse Sup35 prion strains. Thus, synergistic small-molecule combinations that directly eradicate complete strain repertoires likely hold considerable therapeutic potential.

A synergistic small-molecule combination directly eradicates diverse prion strain structures.

S&#xE9;cu &#xE9;radiquer les prions, les amylo&#xEF;des et des oligom&#xE8;res preamyloid peut am&#xE9;liorer plusieurs maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives fatales. Pourtant, si m&#xE9;dicaments &#xE0; petites mol&#xE9;cules peuvent directement antagoniser l&#x26;#39;ensemble du spectre des structures amylo&#xEF;des distinctes ou des souches qui sous-tendent des &#xE9;tats pathologiques distincts n&#x26;#39;est pas claire. Ici, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; cette question en utilisant la prot&#xE9;ine de levure Sup35 prion. Nous avons &#xE9;tabli comment l&#x26;#39;&#xE9;pigallocat&#xE9;chine-3-gallate (EGCG) bloque synth&#xE9;tique Sup35 prionogenesis, &#xE9;limine pr&#xE9;form&#xE9;e Sup35 prions et perturbe les contacts inter-et prions intramol&#xE9;culaire. De fa&#xE7;on inattendue, ces activit&#xE9;s directes &#xE9;taient souche s&#xE9;lective, modifi&#xE9; le r&#xE9;pertoire de formes accessibles infectieuses et l&#x26;#39;&#xE9;mergence d&#x26;#39;une facilit&#xE9; nouvelle souche de prion qui a configur&#xE9; d&#x26;#39;origine, les contacts intermol&#xE9;culaires EGCG-r&#xE9;sistantes. In vivo, l&#x26;#39;EGCG gu&#xE9;ri et emp&#xEA;ch&#xE9; l&#x26;#39;induction de sensible, mais pas souches r&#xE9;sistantes, et a suscit&#xE9; de commutation de sensible &#xE0; des formes r&#xE9;sistantes. Il est important, 4,5-bis-(4-m&#xE9;thoxyanilino) phtalimide directement contrari&#xE9; EGCG r&#xE9;sistant prions et en synergie avec l&#x26;#39;EGCG pour &#xE9;liminer diverses souches de prion Sup35. Ainsi, de petites mol&#xE9;cules synergiques des combinaisons qui sont directement &#xE9;radiquer la souche r&#xE9;pertoires complets devraient pouvoir tenir un potentiel th&#xE9;rapeutique consid&#xE9;rable.

Une combinaison synergique de petites mol&#xE9;cules &#xC9;radique directement la diversit&#xE9; des structures souche de prion

Sicher Ausrottung Prionen, k&ouml;nnen amyloide und preamyloid Oligomeren mehrere t&ouml;dliche Neurodegenerative Erkrankungen lindern. Noch ist unklar, ob klein-Molek&uuml;l-Drogen direkt ver&auml;rgern k&ouml;nnen das gesamte Spektrum der unterschiedlichen Amyloid Strukturen oder Belastungen, die unterschiedliche Krankheitzust&auml;nden zugrunde liegen. Hier, untersucht wir dieses Problem mit Hefe Prionproteins Sup35. Wir haben festgestellt, wie 3-Epigallocatechingallat (EGCG) blockiert synthetische Sup35 Prionogenesis, vorgeformte Sup35 Prionen eliminiert und st&ouml;rt inter- und intramolekulare Prion-Kontakte. Unerwartet, diese direkten Aktivit&auml;ten wurden Belastung selektive, ver&auml;ndert das Repertoire zug&auml;nglich infekti&ouml;sen Formen und erleichtert Entstehung einen neuen Prionen-Stamm, der originale, EGCG-resistenten intermolekulare Kontakte konfiguriert. In-vivo, EGCG geheilt und verhindert Induktion von anf&auml;llig, aber nicht resistente St&auml;mme, und entlockt, Wechsel von anf&auml;llig f&uuml;r resistente Formen. Wichtigsten 4,5 - Bis-(4-Methoxyanilino) phthalimid direkt gegen sich aufgebracht, EGCG-resistenter Prionen und zusammenwirkten mit EGCG, diverse Sup35 Prion Belastungen zu beseitigen. So halten die synergistische klein-Molek&uuml;l-Kombinationen, die komplette Belastung Repertoire wahrscheinlich direkten Bek&auml;mpfung erhebliches therapeutisches Potenzial.

Eine synergistische Kombination von klein-Molek&uuml;l rottet direkt diverse Prion Belastung Strukturen.

Eliminare in modo sicuro i prioni, amiloidi e oligomeri preamyloid possono migliorare diverse patologie neurodegenerative fatali. Ancora non &egrave; chiaro se farmaci piccolo-molecola possono antagonizzare direttamente l&#39;intero spettro di distinte strutture amiloidi o &#39;ceppi&#39; che sono alla base di stati di malattia distinta. Qui, abbiamo studiato questo problema utilizzando la proteina prionica lievito Sup35. Abbiamo stabilito come epigallocatechina-3-gallato (EGCG) blocchi sintetici Sup35 prionogenesis, elimina i prioni Sup35 preformati e sconvolge la inter- e contatti da prioni intramolecolare. Inaspettatamente, queste attivit&agrave; dirette erano ceppo selettiva, alterato il repertorio delle forme infettive accessibile e facilitato l&#39;emergere di un nuovo ceppo di prioni che configurato contatti intermolecolari originale, EGCG-resistente. In vivo, EGCG curata e impedito ad induzione di sensibili, ma non resistente ai ceppi e ha suscitato il passaggio da sensibili alle forme resistenti. Importante, 4,5 - bis-(4-methoxyanilino) ftalimmide direttamente antagonizzato prioni EGCG-resistente e sinergizzata con EGCG per eliminare diversi ceppi di Sup35 da prioni. Cos&igrave;, combinazioni di piccolo-molecola sinergiche che sradicare direttamente ceppo completo repertori probabile tengono notevoli potenzialit&agrave; terapeutiche.

Una combinazione sinergica di piccolo-molecola sradica direttamente strutture ceppo varia da prioni.

&#x5B89;&#x5168;&#x306B;&#x6839;&#x7D76;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3068;preamyloid&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x3060;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;&#x85AC;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x75BE;&#x75C5;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x69CB;&#x9020;&#x3084; &#x26;quot;&#x682A;&#x26;quot;&#x306E;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306B;&#x62EE;&#x6297;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;Sup35&#x7531;&#x6765;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;Sup35&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x3092;&#x4E88;&#x5099;&#x6210;&#x5F62;&#x3057;&#x3001;&#x5206;&#x5B50;&#x9593;&#x53CA;&#x3073;&#x5206;&#x5B50;&#x5185;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x306E;&#x9023;&#x7D61;&#x5148;&#x3092;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x306A;&#x304F;&#x3057;&#x30A8;&#x30D4;&#x30AC;&#x30ED;&#x30AB;&#x30C6;&#x30AD;&#x30F3;-3-&#x30AC;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#xFF08;EGCG&#xFF09;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x5408;&#x6210;Sup35&#x7531;&#x6765;prionogenesis&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E88;&#x671F;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x3072;&#x305A;&#x307F;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x611F;&#x67D3;&#x5F62;&#x614B;&#x306E;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x3068;&#x3001;&#x5143;&#x306E;EGCG&#x306B;&#x5F37;&#x3044;&#x5206;&#x5B50;&#x9593;&#x63A5;&#x89E6;&#x3092;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x682A;&#x306E;&#x4FC3;&#x9032;&#x51FA;&#x73FE;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x305F;&#x3002; in vivo&#x3067;&#x3001;&#x786C;&#x5316;&#x3092;&#x9632;&#x3044;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x8010;&#x6027;&#x682A;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x8010;&#x6027;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3078;&#x306E;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x3048;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;EGCG&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;4,5  - &#x30D3;&#x30B9; - &#xFF08;4  - &#x30E1;&#x30C8;&#x30AD;&#x30B7;&#x30A2;&#x30CB;&#x30EA;&#x30CE;&#xFF09;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;EGCG&#x8010;&#x6027;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x306B;&#x62EE;&#x6297;&#x3057;&#x3001;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;Sup35&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x682A;&#x3092;&#x6392;&#x9664;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;EGCG&#x306F;&#x3068;&#x76F8;&#x4E57;&#x30D5;&#x30BF;&#x30EB;&#x30A4;&#x30DF;&#x30C9;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x3072;&#x305A;&#x307F;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x6839;&#x7D76;&#x3059;&#x308B;&#x76F8;&#x4E57;&#x7684;&#x306A;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x79D8;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x76F8;&#x4E57;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x7D44;&#x5408;&#x305B;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x682A;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x6839;&#x7D76;&#x3059;&#x308B;

&#xC548;&#xC804; &#xD558; &#xAC8C; prions &#xADFC;&#xC808;, amyloids &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; preamyloid &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xAC1C;&#xB7C9; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC544;&#xC9C1; &#xC5EC;&#xBD80; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC9C1;&#xC811; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xAD6C;&#xC870; &#xB610;&#xB294; &#xACE0;&#xC720; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xAE30;&#xBC18;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#39; &#xAE34;&#xC7A5;&#39;&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC;&#xC744; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; &#xBD84;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD6A8; &#xBAA8; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; sup35&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC124;&#xB9BD; 3 epigallocatechin gallate (EGCG)&#xB97C; &#xD569;&#xC131; Sup35 prionogenesis &#xCC28;&#xB2E8;, &#xBBF8;&#xB9AC; &#xD615;&#xC131;&#xD55C; Sup35 prions &#xC81C;&#xAC70; &#xBC0F; &#xBC29;&#xD574; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC778;&#xD14C;&#xB974;-&#xBC0F; intramolecular &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC5F0;&#xB77D;&#xCC98;. &#xC608;&#xAE30;&#xCE58; &#xC54A;&#xAC8C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD; &#xD588;&#xB2E4;, &#xC561;&#xC138;&#xC2A4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC804;&#xC5FC; &#xC131; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xC6D0;&#xBCF8;, EGCG &#xBC29;&#xC9C0; intermolecular &#xC5F0;&#xB77D;&#xCC98;&#xB97C; &#xAD6C;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xBCC0;&#xD615;&#xC758; &#xCD9C;&#xD604;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; EGCG &#xCE58;&#xB8CC;&#xC640; &#xC720;&#xB3C4;&#xC758; &#xCDE8;&#xC57D;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xB0B4;&#xC131; &#xBCC0;&#xC885; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA70; &#xC800;&#xD56D; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE6D; elicited. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, 4, 5-bis-(4-methoxyanilino) phthalimide &#xC9C1;&#xC811; EGCG &#xB0B4;&#xC131; prions&#xB97C; &#xBC18;&#xAC10; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; Sup35 &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70; &#xD558;&#xB294; EGCG&#xC640; synergized. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC9C1;&#xC811; &#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; &#xBC94;&#xC720;&#xB7FD; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xADFC;&#xC808; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC870;&#xD569; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xBCF4;&#xC720;.

&#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xACB0;&#xD569;&#xC744; &#xC9C1;&#xC811; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xBCC0;&#xD615; &#xAD6C;&#xC870; eradicates.

Con seguridad la erradicaci&#xF3;n de priones, amiloides y olig&#xF3;meros preamyloid pueden mejorar varias enfermedades neurodegenerativas fatales. Sin embargo, si los f&#xE1;rmacos de peque&#xF1;as mol&#xE9;culas pueden antagonizar directamente a todo el espectro de estructuras amiloides distintas o &#x26;#39;cepas&#x26;#39; que subyacen en distintos estados de enfermedad no est&#xE1; clara. Aqu&#xED;, hemos investigado este tema con el pri&#xF3;n de levadura Sup35 prote&#xED;na. Hemos establecido como epigalocatequina-3-galato (EGCG) bloques sint&#xE9;ticos Sup35 prionogenesis, elimina los priones preformado Sup35 e interrumpe contactos de priones inter e intramolecular. Inesperadamente, estas actividades fueron directos cepa selectiva, alter&#xF3; el repertorio de formas accesibles infecciosas y la aparici&#xF3;n de una cepa facilitada pri&#xF3;n nueva configuraci&#xF3;n original, el EGCG resistentes a los contactos intermoleculares. In vivo, el EGCG curar y prevenir la inducci&#xF3;n de susceptibles, pero no las cepas resistentes, y provoc&#xF3; el cambio de susceptibles a las formas de resistencia. Es importante destacar que, 4,5-bis-(4-metoxianilino) ftalimida directamente antagoniza EGCG resistentes a priones y sinergia con EGCG para eliminar diversas Sup35 cepas de priones. Por lo tanto, sin&#xE9;rgicos de mol&#xE9;culas peque&#xF1;as combinaciones que erradicar directamente a los repertorios completos de la cepa probablemente tienen un potencial terap&#xE9;utico considerable.

Article	Year
Prion proteostasis: Hsp104 meets its supporting cast. Prion\| PubMed ID: 19242125	2008
A synergistic small-molecule combination directly eradicates diverse prion strain structures. Nature chemical biology\| PubMed ID: 19915541	2009

Elizabeth A. Sweeny

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