preparation-synaptoneurosomes-from-mouse-cortex-using-discontinuous

Preparation of Synaptoneurosomes from Mouse Cortex using a Discontinuous Percoll-Sucrose Density Gradient

Synaptoneurosomes (SNs) are obtained after homogenization and fractionation of mouse brain cortex. They are resealed vesicles or isolated terminals that ...

University of Wisconsin

&#x751F;&#x4EA7;&#x8FC7;&#x5269;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x548C; &beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x4E86;&#x89E3;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; APP &#x57FA;&#x56E0;&#x8C03;&#x63A7;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86; 52 &#x57FA;&#x5143;&#x7D20; (52sce) &#x7ACB;&#x5373;&#x4E0B;&#x6E38;&#x4ECE;&#x7A33;&#x5B9A; APP mRNA &#x7684;&#x7EC8;&#x6B62;&#x5BC6;&#x7801;&#x3002;&#x5220;&#x9664;&#x6B64;&#x57DF;&#x7684;&#x6025;&#x5267;&#x52A8;&#x8361; APP mRNAs &#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5408;&#x6210;&#x4F53;&#x5916;&#x3002;&#x542B;&#x73E0;&#x86CB;&#x767D;&#x7F16;&#x7801;&#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x5D4C;&#x5408;&#x7684;&#x73E0;&#x86CB;&#x767D;&#x80BD;&#x94FE; APP mRNAs &#x878D;&#x5408;&#x5230;&#x6574;&#x4E2A;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F; 3&#39;-UTR&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x5168;&#x957F; APP mRNA &#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x88C2;&#x89E3;&#x5305;&#x542B; 52sce RNA &#x7ED3;&#x5408;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x72EC;&#x8054;&#x4F53;&#x8DE8;&#x4EA4;&#x4E92;&#x89C4;&#x8303;&#x7684;&#x5143;&#x7D20;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x5D4C;&#x5408;&#x4F53; mRNAs&#xFF0C;&#x5305;&#x542B;&#x7F16;&#x7801;&#x5E8F;&#x5217;&#x548C; APP 3&#39;-UTR&#xFF0C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x663E;&#x8457; SH SY5Y &#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; APP &#x7A33;&#x6001;&#x6C34;&#x5E73;&#x964D;&#x4F4E;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x51CF;&#x5C11;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837; AD &#x60A3;&#x8005;&#x8D1F;&#x62C5;&#x3002;

&#x8BF1;&#x9975;&#x5206;&#x6CCC;&#x51CF;&#x5C11; &beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; mRNA &#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Overproduction of amyloid precursor protein (APP) and beta-amyloid likely contribute to neurodegeneration in Alzheimer's disease (AD). In an effort to understand neuronal APP gene regulation, we identified a 52 base element (52sce) immediately downstream from the stop codon that stabilizes APP mRNA. Deletion of this domain drastically destabilized APP mRNAs and reduced APP synthesis in vitro. Chimeric globin-APP mRNAs containing the globin coding sequence fused to the entire APP 3'-UTR, showed regulation similar to full-length APP mRNA. A variety of cytoplasmic lysates contain 52sce RNA binding activity, suggesting cis-trans interactions regulate the element's functionality. Finally, the overexpression of chimeric mRNAs, containing the GFP coding sequence and APP 3'-UTR, dramatically reduced endogenous APP steady-state levels in SH-SY5Y neuroblastoma cells and suggests a novel approach to reduce the amyloid burden in AD patients.

Decoy mRNAs reduce beta-amyloid precursor protein mRNA in neuronal cells.

La surproduction de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de (APP) et de b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de susceptibles de contribuer &#xE0; la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD). Dans un effort pour comprendre la r&#xE9;gulation neuronale du g&#xE8;ne APP, nous avons identifi&#xE9; un &#xE9;l&#xE9;ment de base 52 (52sce) imm&#xE9;diatement en aval du codon stop qui stabilise l&#x26;#39;ARNm APP. La suppression de ce domaine de fa&#xE7;on drastique d&#xE9;stabilis&#xE9; ARNm et la synth&#xE8;se APP APP r&#xE9;duite in vitro. Chim&#xE9;riques globine-APP ARNm contenant la s&#xE9;quence de codage de globine fusionn&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;APP toute 3&#x26;#39;-UTR, ont montr&#xE9; la r&#xE9;glementation semblable &#xE0; l&#x26;#39;ARNm APP de pleine longueur. Une vari&#xE9;t&#xE9; de lysats cytoplasmiques contiennent 52sce ARN activit&#xE9; de liaison, ce qui sugg&#xE8;re cis-trans interactions r&#xE9;guler la fonctionnalit&#xE9; de l&#x26;#39;&#xE9;l&#xE9;ment. Enfin, la surexpression de l&#x26;#39;ARNm chim&#xE9;riques, contenant la s&#xE9;quence codante GFP et APP 3&#x26;#39;-UTR, consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit endog&#xE8;nes APP &#xE9;tat d&#x26;#39;&#xE9;quilibre dans les cellules de neuroblastome SH-SY5Y et sugg&#xE8;re une nouvelle approche pour r&#xE9;duire le fardeau amylo&#xEF;de chez des patients AD.

ARNm Decoy R&#xE9;duire b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de ARNm de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur dans les cellules neuronales

&Uuml;berproduktion von Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) und Beta-Amyloid wahrscheinlich tragen zur Neurodegeneration bei Alzheimer-Krankheit (AD). In einer Bem&uuml;hung, neuronale APP Genregulation zu verstehen, haben wir ein 52 base-Element (52sce) identifiziert sofort stromabw&auml;rts von der Stop-Codon, das APP mRNA stabilisiert. L&ouml;schung dieser Domain drastisch destabilisierten APP mRNAs und APP-Synthese in-vitro reduziert. Chim&auml;ren Globin-APP mRNAs, enth&auml;lt die Codierung Sequenz Globin verschmolzen, die gesamte APP 3&#39;-UTR, zeigte Verordnung in APP-mRNA &auml;hnlich. Eine Vielzahl von zytoplasmatischen Lysates enthalten 52sce RNA Bindung Aktivit&auml;t, was darauf hindeutet, dass die Cis-Trans-Interaktionen des Elements Funktionen regulieren. Schlie&szlig;lich die &Uuml;berexpression von Chim&auml;ren mRNAs, mit der GFP coding-Sequenz und APP 3&#39;-UTR, drastisch reduzierte endogene APP station&auml;ren Ebenen in SH-SY5Y Neuroblastoma Zellen und schl&auml;gt einen neuartigen Ansatz zur Verringerung der amiloide Belastung bei AD-Patienten.

K&ouml;der mRNAs reduzieren Beta-Amyloid-Vorl&auml;uferprotein mRNA in neuronalen Zellen.

Sovrapproduzione della proteina precursore dell&#39;amiloide (APP) e beta-amiloide probabilmente contribuiscono alla neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer (AD). Nel tentativo di comprendere la regolazione dei geni neuronali APP, abbiamo identificato un elemento base 52 (52sce) immediatamente a valle del codone di stop che stabilizza APP mRNA. Eliminazione di questo dominio drasticamente destabilizzato APP mRNAs e ridotta sintesi APP in vitro. MRNA chimerico globina-APP contenente la sequenza codificante di globina fusi per l&#39;intera APP 3&#39;-UTR, ha mostrato regolamento simile al mRNA APP full-length. Una variet&agrave; di lisati citoplasmatici contengono attivit&agrave; di associazione RNA 52sce, suggerendo le interazioni cis-trans regolano la funzionalit&agrave; dell&#39;elemento. Infine, la sovraespressione di mRNA chimerico, contenente la GFP codifica APP e sequenza 3&#39;-UTR, drasticamente ridotto i livelli di steady-state APP endogeni in cellule di neuroblastoma SH-SY5Y e suggerisce un approccio innovativo per ridurre l&#39;onere di amiloide nei pazienti AD.

Decoy mRNAs ridurre proteina precursore della beta-amiloide mRNA nelle cellule neuronali.

&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;&#x3068;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x7523;&#x751F;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;APP&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52AA;&#x529B;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;APP mRNA&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x7D42;&#x6B62;&#x30B3;&#x30C9;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x3059;&#x3050;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;52&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x8981;&#x7D20;&#xFF08;52sce&#xFF09;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6B20;&#x5931;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;in vitro&#x3067;&#x306E;APP mRNA&#x3068;&#x6E1B;&#x5C11;APP&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3002;&#x5168;&#x4F53;APP 3&#x26;#39;-UTR&#x306B;&#x878D;&#x5408;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D3;&#x30F3;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x914D;&#x5217;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;APP mRNA&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x9577;&#x306E;APP mRNA&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x305F;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x6EB6;&#x89E3;&#x6DB2;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;cis-trans&#x306E;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x8981;&#x7D20;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x5506;52sce RNA&#x7D50;&#x5408;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x542B;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;GFP&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x914D;&#x5217;&#x304A;&#x3088;&#x3073;APP&#x306E;3&#x26;#39;-UTR&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;mRNA&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x5287;&#x7684;&#x306B;SH-SY5Y&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;APP&#x5B9A;&#x5E38;&#x72B6;&#x614B;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3057;&#x3001;AD&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x8CA0;&#x62C5;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30C7;&#x30B3;&#x30A4;&#x306E;mRNA&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;mRNA&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;

&#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC640; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xACFC;&#xC789; neurodegeneration &#xC54C;&#xCE20;&#xD558;&#xC774;&#xBA38;&#xBCD1; (AD)&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;. &#xC2E0;&#xACBD; APP &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xADDC;&#xCE59;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xB178;&#xB825;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; 52 &#xAE30;&#xBCF8; &#xC694;&#xC18C; (52sce) &#xD655;&#xC778; &#xC989;&#xC2DC; APP mRNA &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xC815;&#xC9C0; codon&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC;. &#xC774; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB294; &#xACFC;&#xAC10; &#xD558; &#xAC8C; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; mRNAs &#xBD88;&#xC548;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xD569;&#xC131; &#xCCB4; &#xC678; &#xAC10;&#xC18C;. Chimeric globin APP mRNAs globin &#xCF54;&#xB529; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xCCB4; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; 3&#39;-UTR, &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; APP Mrna&#xC640; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xADDC;&#xC815;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC735;&#xD569;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; lysates 52sce RNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD65C;&#xB3D9;, cis-&#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC870;&#xC808; &#xC694;&#xC18C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xC640; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; 3&#39;-UTR, GFP chimeric Mrnas&#xC758; overexpression&#xB294; &#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; SH SY5Y &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD; APP &#xC548;&#xC815; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xC218;&#xC900; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; AD &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xBD80;&#xB2F4;&#xC744; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xC81C;&#xC548;.

&#xBBF8;&#xB07C; mRNAs &#xC804;&#xC870; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; mRNA.

La sobreproducci&#xF3;n de la prote&#xED;na precursora amiloide (APP) y beta-amiloide probablemente contribuyen a la neurodegeneraci&#xF3;n en la enfermedad de Alzheimer (EA). En un esfuerzo para comprender la regulaci&#xF3;n neuronal del gen APP, hemos identificado un elemento de base 52 (52sce) inmediatamente aguas abajo del cod&#xF3;n de parada que estabiliza mRNA APP. La supresi&#xF3;n de este dominio dr&#xE1;sticamente desestabilizado mRNAs APP y la s&#xED;ntesis de APP reducida in vitro. Quim&#xE9;ricos APP-globina ARNm que contienen la secuencia de codificaci&#xF3;n de globina fundido a la aplicaci&#xF3;n completa 3&#x26;#39;-UTR, mostr&#xF3; regulaci&#xF3;n similar a la del mRNA APP de longitud completa. Una variedad de lisados &#x200B;&#x200B;citopl&#xE1;smicos contienen 52sce actividad de uni&#xF3;n a ARN, lo que sugiere cis-trans interacciones regular la funcionalidad del elemento. Finalmente, la sobreexpresi&#xF3;n de ARNm quim&#xE9;ricos, que contiene la secuencia de codificaci&#xF3;n de las buenas pr&#xE1;cticas agrarias y APP 3&#x26;#39;-UTR, reduce dr&#xE1;sticamente end&#xF3;genos APP estado de los niveles en c&#xE9;lulas de neuroblastoma SH-SY5Y y sugiere un nuevo enfoque para reducir la carga amiloide en pacientes con EA.

MRNAs Decoy Reducir Beta-amiloide ARNm de la prote&#xED;na precursora en las c&#xE9;lulas neuronales

&#x55DC;&#x9178;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x662F;&#x6162;&#x6027;&#x54EE;&#x5598;&#xFF0C;&#x6700;&#x7EC8;&#x5F80;&#x5F80;&#x906D;&#x5230;&#x53EF;&#x53D8;&#x6C14;&#x9053;&#x6897;&#x963B;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x4E0B;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x7684;&#x57FA;&#x77F3;&#x3002;&#x80BA;&#x55DC;&#x9178;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE; (Eos) &#x662F; TGF-beta1&#xFF0C;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x6C89;&#x79EF;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x6765;&#x6E90;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5; TGF beta1 &#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x8868;&#x660E;&#x9170;-&#x812F;&#x6C28;&#x9170;&#x5F02;&#x6784;&#x9176; (PPIase) Pin1 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x4EBA;&#x7C7B; Eos TGF beta1 mRNA &#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Pin1 &#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x6D3B;&#x5316;&#x4EBA;&#x7C7B; Eos &#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Pin1 &#x4EA4;&#x4E92; PKC alpha &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176; 2A&#xFF0C;&#x54EA;&#x4E00;&#x8D77;&#x63A7;&#x5236; Pin1 &#x5F02;&#x6784;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;Pin1 &#x6A21;&#x578B;&#x5927;&#x9F20;&#x54EE;&#x5598;&#x7684;&#x836F;&#x7406;&#x5C01;&#x9501;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x51CF;&#x5C11;&#x55DC;&#x9178;&#x6027;&#x80BA;&#x90E8;&#x708E;&#x75C7;&#x3001; TGF beta1 &#x548C;&#x80F6;&#x539F;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x6C14;&#x9053;&#x91CD;&#x5851;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x957F;&#x671F;&#x6311;&#x6218; Pin1(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x63A7;&#x4EF6;&#x76F8;&#x6BD4;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; peribronchiolar &#x80F6;&#x539F;&#x6C89;&#x79EF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; Pin1 &#x836F;&#x7406;&#x5236;&#x6B62;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x9879;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x5728;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x60A3;&#x6709;&#x6162;&#x6027;&#x54EE;&#x5598;&#x6C14;&#x9053;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3002;

1 &#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x55DC;&#x9178;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8C03;&#x8282; TGF beta1 &#x751F;&#x4EA7;&#xFF0C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x8FC7;&#x654F;&#x6027;&#x80BA;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3002;

Eosinophilic inflammation is a cornerstone of chronic asthma that often culminates in subepithelial fibrosis with variable airway obstruction. Pulmonary eosinophils (Eos) are a predominant source of TGF-beta1, which drives fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition. We investigated the regulation of TGF-beta1 and show here that the peptidyl-prolyl isomerase (PPIase) Pin1 promoted the stability of TGF-beta1 mRNA in human Eos. In addition, Pin1 regulated cytokine production by both in vitro and in vivo activated human Eos. We found that Pin1 interacted with both PKC-alpha and protein phosphatase 2A, which together control Pin1 isomerase activity. Pharmacologic blockade of Pin1 in a rat asthma model selectively reduced eosinophilic pulmonary inflammation, TGF-beta1 and collagen expression, and airway remodeling. Furthermore, chronically challenged Pin1(-/-) mice showed reduced peribronchiolar collagen deposition compared with wild-type controls. These data suggest that pharmacologic suppression of Pin1 may be a novel therapeutic option to prevent airway fibrosis in individuals with chronic asthma.

Pin1 regulates TGF-beta1 production by activated human and murine eosinophils and contributes to allergic lung fibrosis.

L&#x26;#39;inflammation &#xE0; &#xE9;osinophiles est une pierre angulaire de l&#x26;#39;asthme chronique qui aboutit souvent &#xE0; une fibrose sous-&#xE9;pith&#xE9;liale avec obstruction des voies a&#xE9;riennes variable. &#xC9;osinophiles pulmonaires (Eos) sont une des principales sources de TGF-beta1, qui entra&#xEE;ne la prolif&#xE9;ration des fibroblastes et le d&#xE9;p&#xF4;t de la matrice extracellulaire. Nous avons &#xE9;tudi&#xE9; la r&#xE9;gulation du TGF-beta1 et de montrer ici que la peptidyl-prolyl isom&#xE9;rase (PPIase) Pin1 promu la stabilit&#xE9; de l&#x26;#39;ARNm du TGF-beta1 dans humaine Eos. En outre, la production de cytokines Pin1 r&#xE9;glement&#xE9; par la fois in vitro et in vivo activ&#xE9; Eos humaine. Nous avons constat&#xE9; que Pin1 interagi avec phosphatase 2A la PKC-alpha et la prot&#xE9;ine, qui contr&#xF4;lent ensemble Pin1 activit&#xE9; isom&#xE9;rase. Blocus pharmacologique de Pin1 dans un mod&#xE8;le d&#x26;#39;asthme chez le rat r&#xE9;duit de fa&#xE7;on s&#xE9;lective l&#x26;#39;inflammation pulmonaire &#xE0; &#xE9;osinophiles, le TGF-beta1 et l&#x26;#39;expression du collag&#xE8;ne, et le remodelage des voies a&#xE9;riennes. En outre, chroniquement contest&#xE9;es Pin1 (- / -) des souris a montr&#xE9; r&#xE9;duit le d&#xE9;p&#xF4;t de collag&#xE8;ne p&#xE9;ribronchiolaire par rapport &#xE0; des contr&#xF4;les de type sauvage. Ces donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que la suppression pharmacologique de Pin1 peut &#xEA;tre une nouvelle option th&#xE9;rapeutique pour pr&#xE9;venir la fibrose des voies respiratoires chez les personnes souffrant d&#x26;#39;asthme chronique.

Pin1 R&#xE9;gule TGF-beta1 production par suite du d&#xE9;clenchement &#xE9;osinophiles humains et murins et contribue &#xE0; la fibrose pulmonaire allergique

Eosinophile Entz&uuml;ndung ist ein Eckpfeiler der chronischen Asthma, die oft in muzin&ouml;se Fibrose mit variabler Airway Obstruktion gipfelt. Pulmonale Eosinophilen (Eos) sind eine vorherrschende Quelle von TGF-beta1, die Fibroblasten-Proliferation und extrazellul&auml;ren Matrix Ablagerung antreibt. Wir untersuchten die Regulierung des TGF-beta1 und zeigen hier, dass die konvertierende-Prolyl Isomerase (PPIase) Pin1 bef&ouml;rdert die Stabilit&auml;t des TGF-beta1-mRNA im menschlichen Eos. Zus&auml;tzlich reguliert Pin1 Cytokine Produktion von in vitro und in-vivo aktivierte menschliche Eos. Wir fanden, dass Pin1 mit PKC-Alpha und Protein Phosphatase 2A, welche zusammen Pin1 Isomerase Kontrollaktivit&auml;t interagiert. Pharmakologische Blockade der Pin1 in einem Rattenmodell Asthma reduziert selektiv eosinophile pulmonale Entz&uuml;ndung, TGF-beta1 und Kollagen-Ausdruck und Airway Umbau. Dar&uuml;ber hinaus forderte chronisch Pin1(-/-) M&auml;usen zeigten geringere Peribronchiolar Kollagen Absetzung im Vergleich zu Wildtyp Steuerelemente. Diese Daten legen nahe, dass medikament&ouml;se Unterdr&uuml;ckung der Pin1 m&ouml;glicherweise eine neuartige Therapieoption Airway Fibrose bei Menschen mit chronischem Asthma zu verhindern.

PIN1 regelt TGF-beta1-Produktion von aktivierten menschlichen und murinen Eosinophilen und tr&auml;gt zur allergischer Lungenfibrose.

L&#39;infiammazione eosinofila &egrave; una pietra angolare dell&#39;asma cronica che spesso culmina nella fibrosi sottoepiteliale con ostruzione variabile delle vie aeree. Eosinofili polmonari (Eos) sono una fonte predominante di TGF-beta1, che spinge la proliferazione dei fibroblasti e deposizione di matrice extracellulare. Abbiamo studiato il regolamento del TGF-beta1 e visualizza qui il peptidilica-Prolil isomerasi (PPIase) Pin1 promosso la stabilit&agrave; del mRNA TGF-beta1 in Eos umana. Inoltre, Pin1 regolato la produzione di citochine da Eos umano attivato sia in vitro che in vivo. Abbiamo trovato che il Pin1 interagito con PKC-alfa e la proteina fosfatasi 2A, quale attivit&agrave; di controllo insieme Pin1 isomerasi. Blocco farmacologico del Pin1 in un modello di ratto asma selettivamente ridotta infiammazione polmonare eosinofila, l&#39;espressione di TGF-beta1 e collagene e rimodellamento delle vie aeree. Inoltre, cronicamente sfidato Pin1(-/-) topi ha mostrati la deposizione di collagene peribronchiolar ridotto rispetto ai controlli di tipo selvatico. Questi dati suggeriscono che la soppressione farmacologica del Pin1 pu&ograve; essere un romanzo opzione terapeutica per prevenire la fibrosi in individui con asma cronica delle vie aeree.

PIN1 regola la produzione di TGF-beta1 di eosinofili attivati umani e murini e contribuisce alla fibrosi polmonare allergica.

&#x597D;&#x9178;&#x7403;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x5909;&#x6570;&#x6C17;&#x9053;&#x9589;&#x585E;&#x3068;&#x4E0A;&#x76AE;&#x4E0B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x3067;&#x6700;&#x9AD8;&#x6F6E;&#x306B;&#x9054;&#x3057;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x5598;&#x606F;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x80BA;&#x597D;&#x9178;&#x7403;&#xFF08;EOS&#xFF09;&#x306F;&#x3001;TGF-&#x3B2;1&#x3001;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x6C88;&#x7740;&#x3092;&#x99C6;&#x52D5;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x6E90;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;TGF-&#x3B2;1&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x3001;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB; - &#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30EB;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;PPI&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF09;&#x306F;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30A4;&#x30FC;&#x30AA;&#x30B9;&#x306E;TGF-&#x3B2;1mRNA&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D2;&#x30C8;&#x30A4;&#x30FC;&#x30AA;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;PKC-&#x3B1;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;2A&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x3001;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x5598;&#x606F;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x906E;&#x65AD;&#x306F;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x597D;&#x9178;&#x7403;&#x6027;&#x80BA;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x3001;TGF-&#x3B2;1&#x3068;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6C17;&#x9053;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306B;&#x6311;&#x6226;&#x3057;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5BFE;&#x7167;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x7D30;&#x6C17;&#x7BA1;&#x652F;&#x5468;&#x56F2;&#x306E;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x6C88;&#x7740;&#x3092;&#x8A8D;&#x3081;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x6162;&#x6027;&#x5598;&#x606F;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x6C17;&#x9053;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x304C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x30D2;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x597D;&#x9178;&#x7403;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;TGF-&#x3B2;1&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30EC;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x6027;&#x200B;&#x200B;&#x80BA;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;

Eosinophilic &#xC5FC;&#xC99D; &#xC790;&#xC8FC; &#xBCC0;&#xC218; &#xAE30;&#xB3C4; &#xBC29;&#xD574;&#xC640; subepithelial &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC808;&#xC815; &#xB9CC;&#xC131; &#xCC9C;&#xC2DD;&#xC758; &#xCD08;&#xC11D;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD3D0; &#xD638; &#xC0B0; &#xAD6C;&#xB294; (Eos) TGF-beta1, &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC99D; &#xCC29;&#xC758; &#xC8FC;&#xB41C; &#xC18C;&#xC2A4;&#xB294;. &#xC6B0;&#xB9AC; TGF beta1 &#xADDC;&#xC815;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC5EC;&#xAE30;&#xB294; peptidyl prolyl isomerase (PPIase)&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; Pin1 &#xC2B9;&#xC9C4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; Eos&#xC5D0; TGF beta1 Mrna&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xC131;. &#xB610;&#xD55C;, Pin1 cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; &#xCCB4; &#xC678; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; Eos&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Pin1 PKC-&#xC54C;&#xD30C;&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; 2A, &#xD568;&#xAED8; &#xC81C;&#xC5B4; Pin1 isomerase &#xD65C;&#xB3D9; &#xC791;&#xC6A9;&#xD560; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC950; &#xCC9C;&#xC2DD; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; Pin1 pharmacologic &#xBD09;&#xC1C4; eosinophilic &#xD3D0; &#xC5FC;&#xC99D;, TGF beta1 &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC2DD; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB3C4; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB9CC;&#xC131; &#xB3C4;&#xC804; Pin1(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; peribronchiolar &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC99D; &#xCC29;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; Pin1 pharmacologic &#xC5B5;&#xC81C; &#xB9CC;&#xC131; &#xCC9C;&#xC2DD;&#xACFC; &#xAC1C;&#xC778; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Pin1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; murine &#xD638; &#xC0B0; &#xAD6C;&#xB294; &#xC5EC; TGF beta1 &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xACE0; &#xC54C;&#xB808;&#xB974;&#xAE30; &#xC131; &#xD3D0; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;.

La inflamaci&#xF3;n eosinof&#xED;lica es una piedra angular del asma cr&#xF3;nica que a menudo culmina en la fibrosis subepitelial con la obstrucci&#xF3;n de las v&#xED;as variable. Eosin&#xF3;filos pulmonares (Eos) son una fuente predominante de TGF-beta1, que conduce a la proliferaci&#xF3;n de fibroblastos y la deposici&#xF3;n de matriz extracelular. Hemos investigado la regulaci&#xF3;n de TGF-beta1 y mostrar aqu&#xED; que la peptidil-prolil isomerasa (PPIase) Pin1 promovido la estabilidad de los ARNm de TGF-beta1 en humanos Eos. Adem&#xE1;s, la producci&#xF3;n de citoquinas Pin1 regulado por tanto in vitro como in vivo activada humana Eos. Se encontr&#xF3; que el Pin1 interactu&#xF3; con fosfatasa 2A tanto de PKC-alfa y la prote&#xED;na, que en conjunto controlan la actividad isomerasa Pin1. El bloqueo farmacol&#xF3;gico de la Pin1 en un modelo de asma ratas reduc&#xED;a de forma selectiva la inflamaci&#xF3;n eosinof&#xED;lica pulmonar, TGF beta 1 y la expresi&#xF3;n de col&#xE1;geno, y la remodelaci&#xF3;n de las v&#xED;as respiratorias. Por otra parte, cr&#xF3;nicamente desafiados Pin1 (- / -) ratones mostraron deposici&#xF3;n de col&#xE1;geno reduce peribronquiolar en comparaci&#xF3;n con controles de tipo salvaje. Estos datos sugieren que la supresi&#xF3;n farmacol&#xF3;gica de Pin1 puede ser una opci&#xF3;n terap&#xE9;utica novedosa para prevenir la fibrosis las v&#xED;as respiratorias en personas con asma cr&#xF3;nica.

Pin1 regula el TGF-beta1 Producci&#xF3;n por eosin&#xF3;filos activados humanas y murinas y provoca fibrosis pulmonar al&#xE9;rgica

&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;&#x3068;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x7523;&#x751F;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; APP mRNA&#x306F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x3001;3&#x26;#39;-&#x975E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x9818;&#x57DF;&#xFF08;UTR&#xFF09;&#x3001;&#x30B7;&#x30B9;&#x4F5C;&#x7528;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x542B;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3050;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306B;&#x7D42;&#x6B62;&#x30B3;&#x30C9;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;52&#x5869;&#x57FA;&#x8981;&#x7D20;&#xFF08;52sce&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6D44;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x7279;&#x306B;52sce&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;6&#x3064;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x4E92;&#x3044;&#x306B;&#x3001;&#x7121;&#x50B7;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;APP mRNA&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x4E00;&#x3064;&#x306E;&#x3001;DEAD&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;rck/p54&#x306F;&#x3001;APP mRNA&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3067;&#x3001;&#x57F9;&#x990A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;APP mRNA&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

Rck/p54&#x306F;&#x3001;Multi-&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;APP mRNA&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;APP&#x306E;mRNA&#x3068;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;

&#x751F;&#x4EA7;&#x8FC7;&#x5269;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x548C; &beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x4E2D;&#x770B;&#x5230;&#x3002;APP mRNA &#x5305;&#x542B;&#x51E0;&#x4E2A;&#xFF0C;3&#39;-&#x975E;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x533A; &#xFF08;&#x7F16;&#x7801;&#xFF09; &#x987A;&#x5F0F;&#x8C03;&#x63A7;&#x5143;&#x4EF6;&#x3002;52 &#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x5143;&#x7D20; &#xFF08;52sce&#xFF09;&#x3001; &#x7ACB;&#x5373;&#x7EC8;&#x6B62;&#x5BC6;&#x7801;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x4E0B;&#x6E38;&#x66FE;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x4E0E;&#x65E0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5230;&#x590D;&#x6742;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x51C0;&#x5316;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x5177;&#x4F53;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; 52sce&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x76F8;&#x4E92;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0E; APP mRNA &#x5728;&#x5B8C;&#x6574;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x516D;&#x4E2A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x63D0;&#x51FA;&#x8BC1;&#x636E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x6B7B;&#x6846;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176; rck/p54 &#x4E2D;, &#x81F3;&#x5C11;&#x4E00;&#x4E2A;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5176;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BF9;&#x57F9;&#x517B;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728; APP &#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x5347;&#x9AD8;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; APP mRNA &#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x65B0;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

Rck/p54 &#x4E0E; APP mRNA &#x4F5C;&#x4E3A; multi-protein &#x7684;&#x5EFA;&#x7B51;&#x7FA4;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x548C;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x589E;&#x5F3A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A; APP mRNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Overproduction of amyloid precursor protein (APP) and beta-amyloid likely contribute to neurodegeneration seen in Alzheimer's disease (AD). APP mRNA contains several, 3'-untranslated region (UTR), cis-acting regulatory elements. A 52 base element (52sce), immediately downstream from the stop codon, has been previously shown to complex with uncharacterized cytoplasmic proteins. In this study, we purify and identify six proteins that specifically bind to the 52sce, and show that these proteins interact with each other and with APP mRNA in intact human neuroblastoma cells. We also present evidence that at least one of these proteins, the DEAD-box helicase rck/p54, is involved in post-transcriptional regulation, as its overexpression in cultured cells results in elevated levels of APP mRNA and protein. These findings suggest a novel mechanism for post-transcriptional regulation of APP mRNA.

Rck/p54 interacts with APP mRNA as part of a multi-protein complex and enhances APP mRNA and protein expression in neuronal cell lines.

La surproduction de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de (APP) et de b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de susceptibles de contribuer &#xE0; la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence observ&#xE9;e dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (MA). ARNm APP contient plusieurs, 3&#x26;#39;-r&#xE9;gion non traduite (UTR), agissant en cis des &#xE9;l&#xE9;ments de r&#xE9;gulation. Un &#xE9;l&#xE9;ment de base 52 (52sce), imm&#xE9;diatement en aval du codon stop, a &#xE9;t&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment d&#xE9;montr&#xE9; que complexe avec des prot&#xE9;ines cytoplasmiques non caract&#xE9;ris&#xE9;s. Dans cette &#xE9;tude, nous purifier et d&#x26;#39;identifier six prot&#xE9;ines qui se lient sp&#xE9;cifiquement &#xE0; l&#x26;#39;52sce, et montrent que ces prot&#xE9;ines interagissent les uns avec les autres et avec l&#x26;#39;ARNm dans les APP intactes les cellules de neuroblastome humain. Nous avons &#xE9;galement pr&#xE9;senter des preuves qu&#x26;#39;au moins une de ces prot&#xE9;ines, l&#x26;#39;h&#xE9;licase DEAD-box rck/p54, est impliqu&#xE9; dans la r&#xE9;gulation post-transcriptionnelle, comme sa surexpression dans des cellules cultiv&#xE9;es dans les r&#xE9;sultats des niveaux &#xE9;lev&#xE9;s d&#x26;#39;ARNm et de prot&#xE9;ine APP. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent un nouveau m&#xE9;canisme de r&#xE9;gulation post-transcriptionnelle de l&#x26;#39;ARNm de l&#x26;#39;APP.

Rck/p54 Interagit avec l&#x26;#39;ARNm APP Comme partie d&#x26;#39;un complexe prot&#xE9;ique multi-ARNm et am&#xE9;liore l&#x26;#39;APP et l&#x26;#39;expression des prot&#xE9;ines dans des lign&#xE9;es cellulaires neuronales

&Uuml;berproduktion von Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) und Beta-Amyloid wahrscheinlich tragen zur Neurodegeneration bei Alzheimer-Krankheit (AD) gesehen. APP mRNA enth&auml;lt mehrere, nicht 3&#39;-&uuml;bersetzte Gebiet (UTR), Cis wirkende regulatorische Elemente. Ein 52-base-Element (52sce), sofort stromabw&auml;rts von der Stop-Codon, zuvor nachweislich zur komplexen uncharakterisiertes zytoplasmatischen Proteinen. In dieser Studie haben wir reinigen und sechs Proteine, die spezifisch binden an die 52sce und die Karte, die diese Proteine interagieren miteinander und mit APP-mRNA im intakten menschlichen Neuroblastoma Zellen zu identifizieren. Wir pr&auml;sentieren auch Beweise, dass mindestens eines dieser Proteine, die DEAD-Box Helicase Rck/p54, Posttranskriptionale Verordnung als seine &Uuml;berexpression in kultivierten Zellen f&uuml;hrt zu erh&ouml;hten APP mRNA und Protein beteiligt ist. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, einen neuen Mechanismus f&uuml;r die Posttranskriptionale Regulierung der APP-mRNA.

Rck/p54 interagiert mit APP-mRNA als Teil eines komplexen multi-protein und verbessert die APP-mRNA und Protein-Ausdruck in neuronale Zellformen.

Sovrapproduzione della proteina precursore dell&#39;amiloide (APP) e beta-amiloide probabilmente contribuiscono alla neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer (AD). APP mRNA contiene diversi, 3&#39;-regione non tradotta (UTR), elementi regolatori cis-acting. Elemento di base 52 (52sce), immediatamente a valle del codone di stop, &egrave; stato dimostrato in precedenza a complessi con le proteine citoplasmatiche atipici. In questo studio, abbiamo purificare e identificare sei proteine che legano specificamente per la 52sce e mostrano che queste proteine interagiscono con a vicenda e con APP mRNA nelle cellule di neuroblastoma umano intatto. Siamo presenti anche prove che almeno una di queste proteine, i morti-box helicase rck/p54, &egrave; coinvolto nel regolamento espresione, come sua sovraespressione nei risultati di cellule coltivate in elevati livelli di mRNA APP e proteine. Questi risultati suggeriscono un meccanismo romanzo per regolamento espresione del mRNA APP.

RCK/p54 interagisce con APP mRNA come parte di un complesso multi-protein e aumenta l&#39;espressione di mRNA e proteina APP in linee di cellule neuronali.

&#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC640; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xACFC;&#xC789; neurodegeneration &#xC54C;&#xCE20;&#xD558;&#xC774;&#xBA38;&#xBCD1; (AD)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCFC; &#xC218;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;. APP Mrna&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568;, 3&#39;-untranslated cis &#xD589;&#xB3D9; &#xADDC;&#xC81C; &#xC694;&#xC18C; &#xC601;&#xC5ED; (UTR). 52 &#xAE30;&#xBCF8; &#xC694;&#xC18C; (52sce), &#xC989;&#xC2DC; &#xC815;&#xC9C0; codon&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC;&#xC740; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB86D;&#xAC70;&#xB098; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD558; &#xAC8C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xD2B9;&#xD788; 52sce, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; mRNA &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xACFC; &#xC11C;&#xB85C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC1FC;&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xB294; 6 &#xAC1C;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, p54/&#xBC30;&#xB2EC; &#xC0C1;&#xC790; helicase rck, &#xD558;&#xB098; &#xC774;&#xC0C1;&#xC758; APP Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; &#xACBD;&#xC791;&#xB41C; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; overexpression&#xC73C;&#xB85C; post-transcriptional &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xC2DC;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC740; APP Mrna&#xC758; post-transcriptional &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548;.

Rck/p54 multi-protein &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xC77C;&#xD658;&#xC73C;&#xB85C; &#xC560;&#xD50C;&#xB9AC;&#xCF00;&#xC774;&#xC158; Mrna&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD;&#xC774; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La sobreproducci&#xF3;n de la prote&#xED;na precursora amiloide (APP) y beta-amiloide probablemente contribuyen a la neurodegeneraci&#xF3;n en la enfermedad de Alzheimer (EA). ARNm APP contiene varios, 3&#x26;#39;-regi&#xF3;n sin traducir (UTR), que act&#xFA;an en cis elementos reguladores. Un elemento de base 52 (52sce), inmediatamente aguas abajo del cod&#xF3;n de parada, se ha demostrado previamente para formar complejos con uncharacterized prote&#xED;nas citoplasm&#xE1;ticas. En este estudio, purificar e identificar seis prote&#xED;nas que se unen espec&#xED;ficamente a la 52sce, y muestran que estas prote&#xED;nas interact&#xFA;an entre s&#xED; y con mRNA APP en c&#xE9;lulas de neuroblastoma humano intacto. Tambi&#xE9;n se presentan evidencias de que al menos una de estas prote&#xED;nas, la helicasa DEAD-box rck/p54, est&#xE1; implicado en regulaci&#xF3;n post-transcripcional, ya que su sobreexpresi&#xF3;n en c&#xE9;lulas cultivadas en los resultados de los elevados niveles de ARNm y la prote&#xED;na APP. Estos hallazgos sugieren un nuevo mecanismo de regulaci&#xF3;n post-transcripcional del mRNA APP.

Rck/p54 Interact&#xFA;a con ARNm app como parte de un complejo de prote&#xED;nas m&#xFA;ltiples y mejora APP ARNm y expresi&#xF3;n de prote&#xED;nas en l&#xED;neas celulares neuronales

&#x8106;&#x6027; X &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x548C; &beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; (Abeta) &#x8868;&#x8FBE;&#x5BF9;&#x663E;&#x793A;&#x7A81;&#x89E6;&#x8868;&#x578B;&#x548C;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x5171;&#x4EAB;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x521B;&#x5EFA;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x4E13;&#x95E8;&#x7814;&#x7A76;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684; APP &#x548C; Abeta &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8D8A;&#x8FC7; Tg2576&#xFF0C;&#x800C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x8F6F;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x745E;&#x5178;&#x7A81;&#x53D8; (hAPPsw)&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E0E;&#x574F; 1 KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x540E;&#x4EE3;&#xFF0C;&#x547D;&#x540D;&#x4E3A; FRAXAD&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x589E;&#x52A0; &#xFF08;&#x901A;&#x8FC7; 30 &#x5929;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84; 23%&#xFF09; &#x76F8;&#x6BD4; Tg2576 (3%) &#x548C; WT &#x548C;&#x574F; 1 KO littermate &#x63A7;&#x4EF6; (0%) &#x7B26;&#x5408;&#x53D1;&#x80B2;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;60 &#x5929;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#xFF0C;Tg2576 &#x548C; FRAXAD &#x5C0F;&#x9F20;&#x63A5;&#x8FD1; 40%&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x4E3A; WT &#x548C;&#x574F; 1 KO littermates 0%&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x4E86;&#x89E3; APP &#x4F7F;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x57FA;&#x7840;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x6263;&#x62BC;&#x5728;&#x620A;&#x56DB;&#x6C2E; (PTZ) &#x54CD;&#x5E94;&#x9608;&#x503C;&#x3002;Tg2576 &#x548C; FRAXAD &#x5C0F;&#x9F20;&#x5DF2;&#x5230;&#x4E91;&#x53F0;&#x60CA;&#x53A5;&#x95E8;&#x69DB;&#x8F83;&#x4F4E; &#xFF08;&#x5E73;&#x5747;&#x6263;&#x62BC;&#x5206;&#x6570;&#x7684; &gt; / = 4.0) nontransgenic littermates (&#x5E73;&#x5747;&#x6263;&#x62BC;&#x5F97;&#x5206; 1.9-2.9) &#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x7F09;&#x83B7;&#x91CF;&#x662F; AD&#xFF0C;&#x63A5;&#x7EED;&#x4E0B;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3001; &#x81EA;&#x95ED;&#x75C7;&#x548C;&#x766B;&#x75EB;&#xFF0C;, &#x4E3B;&#x8981;&#x8868;&#x578B;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x53D1;&#x5C55;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6; APP &#x6216; Abeta &#x8FC7;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x766B;&#x75EB;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x3002;

&#x60CA;&#x53A5;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#xFF0C;&#x800C;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x3002;

Alzheimer's disease and Fragile X syndrome both display synaptic phenotypes, and based on recent studies, likely share dendritic over expression of amyloid precursor protein (APP) and beta-amyloid (Abeta). In order to create a mouse model to specifically study the effects of APP and Abeta at synapses, we crossed Tg2576, which over-express human APP with the Swedish mutation (hAPPsw), with fmr-1 KO mice. The progeny, named FRAXAD, displayed increased mortality (23% by 30 days of age) compared to Tg2576 (3%) and WT and fmr-1 KO littermate controls (0%) consistent with a developmental defect. By 60 days of age, both the Tg2576 and FRAXAD mice approached a 40% mortality rate compared to 0% for WT and fmr-1 KO littermates. To understand the mechanism underlying increased mortality in APP over-expressing mice, we assessed seizure thresholds in response to pentylenetetrazol (PTZ). Both the Tg2576 and FRAXAD mice had a lower threshold to PTZ-induced seizures (average seizure score of >/=4.0) in comparison to nontransgenic littermates (average seizure score 1.9-2.9). Seizures are a major phenotype of AD, FXS, Down syndrome, autism and epilepsy, and these data suggested that developmental over-expression of dendritic APP or Abeta increased seizure susceptibility.

Seizure susceptibility and mortality in mice that over-express amyloid precursor protein.

Le syndrome de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer la maladie X et fragile &#xE0; la fois d&#x26;#39;afficher les ph&#xE9;notypes synaptiques, et bas&#xE9;e sur des &#xE9;tudes r&#xE9;centes, dendritiques part probable sur l&#x26;#39;expression de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de (APP) et de b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de (Abeta). Afin de cr&#xE9;er un mod&#xE8;le de souris pour &#xE9;tudier sp&#xE9;cifiquement les effets de l&#x26;#39;APP et Abeta au niveau des synapses, nous avons travers&#xE9; Tg2576, qui sur-expriment l&#x26;#39;APP humaine avec la mutation su&#xE9;doise (hAPPsw), avec des souris KO FMR-1. La descendance, nomm&#xE9; FRAXAD, affich&#xE9; une mortalit&#xE9; accrue (23% en 30 jours d&#x26;#39;&#xE2;ge) par rapport &#xE0; Tg2576 (3%) et WT et FMR-1 contr&#xF4;les m&#xEA;me port&#xE9;e KO (0%) compatibles avec un d&#xE9;faut de d&#xE9;veloppement. En 60 jours d&#x26;#39;&#xE2;ge, &#xE0; la fois les souris Tg2576 et FRAXAD approch&#xE9; un taux de mortalit&#xE9; de 40% par rapport &#xE0; 0% pour la m&#xEA;me port&#xE9;e KO WT et FMR-1. Pour comprendre le m&#xE9;canisme fondamental de la mortalit&#xE9; a augment&#xE9; dans APP sur-exprimant la souris, nous avons &#xE9;valu&#xE9; les seuils de saisie en r&#xE9;ponse &#xE0; pentyl&#xE8;net&#xE9;trazol (PTZ). Les deux souris Tg2576 et FRAXAD avait un seuil inf&#xE9;rieur &#xE0; PTZ-crises induites (score moyen de la saisie&#x26;gt; / = 4,0) en comparaison avec la m&#xEA;me port&#xE9;e non transg&#xE9;niques (score moyen de 1.9 &#xE0; 2.9 de saisie). Les saisies sont un ph&#xE9;notype majeur de la DA, FXS, le syndrome de Down, l&#x26;#39;autisme et l&#x26;#39;&#xE9;pilepsie, et ces donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que la surexpression de d&#xE9;veloppement des cellules dendritiques APP ou Abeta une susceptibilit&#xE9; accrue saisie.

La sensibilit&#xE9; &#xE0; la saisie et la mortalit&#xE9; chez les souris qui surexpriment la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de

Alzheimer-Krankheit und Fragiles X-Syndrom, beide zeigen synaptische Ph&auml;notypen und basierend auf aktuellen Studien wahrscheinlich Aktie dendritische &uuml;ber einen Ausdruck des Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) und Beta-Amyloid (Abeta). Um ein Mausmodell, um speziell die Auswirkungen der APP und Abeta an Synapsen studieren zu schaffen, &uuml;berquerten wir Tg2576, die menschliche APP mit der schwedischen Mutation (hAPPsw) over-express, mit Fmr-1 KO-M&auml;usen. Die Nachkommenschaft, benannt FRAXAD, angezeigt erh&ouml;hte Sterblichkeit (23 % von 30 Tage alt) im Vergleich zu Tg2576 (3 %) und WT und Fmr-1 KO Littermate Steuerungen (0 %) mit einer Entwicklungsst&ouml;rung. Sowohl die Tg2576 als auch die FRAXAD M&auml;use herangetreten 60 Tage alt eine 40 %-Mortalit&auml;t im Vergleich zu 0 % f&uuml;r WT und Fmr-1 KO Wurfgeschwister. Um die Mechanismus zugrunde liegende erh&ouml;hte Sterblichkeit bei APP &uuml;berexprimierenden M&auml;usen zu verstehen, beurteilen wir Beschlagnahme Schwellenwerte als Reaktion auf Pentetrazol (PTZ). Sowohl die Tg2576 als auch die FRAXAD M&auml;use hatten eine niedrigere Schwelle zu PTZ-induzierte Anf&auml;lle (Durchschnittsnote Beschlagnahme von &gt; = 4.0) im Vergleich zu nontransgenic Wurfgeschwister (durchschnittliche Beschlagnahme Ergebnis 1,9-2,9). Krampfanf&auml;lle sind einem gro&szlig;en Ph&auml;notyp der Anzeige, FXS, Down-Syndrom, Autismus und Epilepsie, und diese Daten vorgeschlagen, dass entwicklungsbedingte &Uuml;berexpression von dendritischen APP oder Abeta erh&ouml;hte Anf&auml;lligkeit der Beschlagnahme.

Beschlagnahme Anf&auml;lligkeit und Sterblichkeit in den M&auml;usen, die Amyloid-Vorl&auml;uferprotein over-express.

La malattia di Alzheimer e la sindrome X Fragile sia visualizzare fenotipi sinaptici e sulla base di recenti studi, probabile quota dendritica sopra espressione della proteina precursore dell&#39;amiloide (APP) e beta-amiloide (Abeta). Al fine di creare un modello del mouse per studiare in particolare gli effetti di APP e Abeta alle sinapsi, abbiamo attraversato Tg2576, che intra umana APP con la mutazione svedese (hAPPsw), con topi KO fmr-1. La progenie, denominata FRAXAD, visualizzato aumento della mortalit&agrave; (23% di 30 giorni di et&agrave;) rispetto a Tg2576 (3%) e WT e fmr-1 KO alleverei controlli (0%) coerenti con un difetto dello sviluppo. 60 Giorni di et&agrave;, il Tg2576 e il FRAXAD topi si avvicin&ograve; ad un tasso di mortalit&agrave; del 40% rispetto allo 0% per WT e littermates KO fmr-1. Per comprendere il meccanismo sottostante aumento della mortalit&agrave; nei topi over-expressing APP, abbiamo valutato le soglie di sequestro in risposta a pentylenetetrazol (PTZ). Il Tg2576 e il FRAXAD topi avevano una soglia inferiore a convulsioni indotte PTZ (sequestro valutazione di media &amp;gt; = 4.0) rispetto a nontransgenic littermates (sequestro media punteggio 1,9-2,9). Sequestri sono un fenotipo pi&ugrave; importante dell&#39;annuncio, FXS, gi&ugrave; sindrome, autismo ed epilessia, e questi dati suggerirono che evolutiva sovraespressione di APP dendritiche o Abeta aumentata suscettibilit&agrave; sequestro.

Suscettibilit&agrave; sequestro e mortalit&agrave; nei topi che intra proteina precursore dell&#39;amiloide.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3084;&#x8106;&#x5F31;X&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;&#x3068;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#xFF08;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#xFF09;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x30B7;&#x30A7;&#x30A2;&#x6A39;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3067;APP&#x3068;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;FMR-1 KO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A7;&#x30FC;&#x30C7;&#x30F3;&#x5909;&#x7570;&#xFF08;hAPPsw&#xFF09;&#x3067;&#x3001;Tg2576&#x3092;&#x4EA4;&#x5DEE;&#x3055;&#x305B;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x30D2;&#x30C8;APP&#x3002; FRAXAD&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x540D;&#x524D;&#x306E;&#x5B50;&#x5B6B;&#x306F;&#x3001;Tg2576&#xFF08;3&#xFF05;&#xFF09;&#x3068;WT&#x3068;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;FMR-1&#x306E;KO&#x540C;&#x8179;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#xFF08;0&#xFF05;&#xFF09;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#xFF08;30&#x65E5;&#x9F62;&#x3067;23&#xFF05;&#xFF09;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 60&#x65E5;&#x9F62;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Tg2576&#x3068;FRAXAD&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306F;&#x3001;WT&#x3068;FMR-1 KO&#x540C;&#x8179;&#x5B50;&#x306E;0&#xFF05;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;40&#xFF05;&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306B;&#x8FD1;&#x3065;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;APP&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30DA;&#x30F3;&#x30C1;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#xFF08;PTZ&#xFF09;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Tg2576&#x3068;FRAXAD&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x304C;&#x975E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x540C;&#x8179;&#xFF08;&#x5E73;&#x5747;&#x767A;&#x4F5C;&#x30B9;&#x30B3;&#x30A2;1.9&#x304B;&#x3089;2.9&#xFF09;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;PTZ&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x767A;&#x4F5C;&#xFF08;&#x26;gt; / = 4.0&#x306E;&#x5E73;&#x5747;&#x767A;&#x4F5C;&#x30B9;&#x30B3;&#x30A2;&#xFF09;&#x306E;&#x4E0B;&#x9650;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x767A;&#x4F5C;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3001;&#x81EA;&#x9589;&#x75C7;&#x3001;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#xB7;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3001;FXS&#x3001;AD&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x6A39;&#x72B6;APP&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x767A;&#x4F5C;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x767A;&#x4F5C;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; &#xBC0F; &#xD5C8;&#xC57D;&#xD55C; X &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC640; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; (Abeta)&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBC0F; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xACE0;&#xAE30; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xACF5;&#xC720;&#xB97C; &#xD45C;&#xC2DC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xBC0F; Abeta&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC; Tg2576, &#xC2A4;&#xC6E8;&#xB374; &#xBCC0;&#xC774; (hAPPsw)&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; over-express&#xB294;&#xB85C; &#xB118;&#xC5B4; fmr 1 &#xCF54; &#xC950;. FRAXAD, &#xBA85;&#xBA85; &#xB41C; &#xC790;&#xC190; &#xD45C;&#xC2DC; tg2576&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960; (23% &#xB098;&#xC774;&#xC758; 30 &#xC77C;) (3%)&#xC640; WT &#xBC0F; fmr 1 &#xCF54; littermate &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; (0%) &#xC77C;&#xCE58; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xD568;. &#xB098;&#xC774;&#xC758; 60 &#xC77C;, Tg2576 &#xBC0F; FRAXAD &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; WT &#xBC0F; fmr 1 &#xCF54; littermates 0%&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; 40% &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960; &#xC811;&#xADFC;. &#xC99D;&#xAC00; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960; APP over-expressing &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; pentylenetetrazol (PTZ)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; &#xBC1C;&#xC791; &#xC784;&#xACC4;&#xAC12; &#xD3C9;&#xAC00;. Tg2576 &#xBC0F; FRAXAD &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD588;&#xB2E4; PTZ &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xBC1C;&#xC791;&#xC744; &#xD558;&#xD55C;&#xAC12; (&#xD3C9;&#xADE0;&#xC758; &#xBC1C;&#xC791; &#xC810;&#xC218; &amp;gt; / 4.0 =) nontransgenic littermates (&#xD3C9;&#xADE0; &#xBC1C;&#xC791; &#xD3C9;&#xC810; 2.9 1.9)&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;. &#xBC1C;&#xC791; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;, &#xC790;&#xD3D0;&#xC99D;&#xACFC; &#xAC04; &#xC9C8;, &#xAD11;&#xACE0;, FXS&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xD615; &#xC774;&#xBA70; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC81C;&#xC548; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; APP &#xB610;&#xB294; Abeta&#xC758; &#xBC1C;&#xB2EC; over-expression &#xADF8; &#xBC1C;&#xC791; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xBC1C;&#xC791; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xACFC; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; over-express &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AC;&#xB9DD;.

El s&#xED;ndrome de la enfermedad de Alzheimer y la de X fr&#xE1;gil, tanto mostrar fenotipos sin&#xE1;pticas, y en base a estudios recientes, dendr&#xED;ticas cuota que, probablemente m&#xE1;s de expresi&#xF3;n de la prote&#xED;na precursora amiloide (APP) y la beta-amiloide (Abeta). Con el fin de crear un modelo de rat&#xF3;n para estudiar espec&#xED;ficamente los efectos de la APP y Abeta en las sinapsis, cruzamos Tg2576, que sobreexpresan APP humana con la mutaci&#xF3;n sueca (hAPPsw), con FMR-1 ratones KO. La progenie, llamado FRAXAD, muestra una mayor mortalidad (23% en 30 d&#xED;as de edad) en comparaci&#xF3;n con Tg2576 (3%) y el WT y FMR-1 controla littermate KO (0%) en consonancia con un defecto del desarrollo. A los 60 d&#xED;as de edad, tanto los ratones Tg2576 y FRAXAD se acerc&#xF3; a una tasa de mortalidad del 40% frente al 0% para el peso y el FMR-1 KO camada. Para entender el mecanismo que subyace a una mayor mortalidad en APP sobre-expresi&#xF3;n de los ratones, se evalu&#xF3; umbrales de los ataques en respuesta a pentilentetrazol (PTZ). Tanto los ratones Tg2576 y FRAXAD ten&#xED;an un umbral m&#xE1;s bajo de las crisis inducidas por PTZ (puntuaci&#xF3;n media de convulsi&#xF3;n&#x26;gt; / = 4,0) en comparaci&#xF3;n con sus compa&#xF1;eros de camada no transg&#xE9;nicos (puntuaci&#xF3;n media convulsi&#xF3;n 01.09 a 02.09). Las convulsiones son un fenotipo importante de AD, FXS, el s&#xED;ndrome de Down, el autismo y la epilepsia, y estos datos sugieren que el desarrollo sobre-expresi&#xF3;n de APP o dendr&#xED;ticas Abeta mayor susceptibilidad a las crisis.

Incautaci&#xF3;n de susceptibilidad y la mortalidad en ratones que sobreexpresan la prote&#xED;na amiloide precursora

&#x4EE3;&#x8C22;&#x578B;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53; 5 &#xFF08;mGluR(5)) &#x89C4;&#x8303;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x4E0B;&#x4F11;&#x606F;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;mRNA &#x662F;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x4E0E;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x9547;&#x538B;&#x8106;&#x5F31; X &#x667A;&#x529B;&#x8FDF;&#x949D;&#x86CB;&#x767D; (FMRP)&#x3002;&#x540E;&#x7EC4; 1 &#x4F5C;&#x7528;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;FMRP &#x52A0;&#x5165;&#x4ECE; mRNA &#x548C;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x968F;&#x4E4B;&#x4EA7;&#x751F;&#x3002;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7EA7;&#x522B;&#x90FD;&#x662F;&#x5728;&#x521D;&#x7EA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6587;&#x5316;&#x7684;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5728; synaptoneurosomes (SN) &#x5206;&#x522B;&#x7F16;&#x5199;&#x4ECE; (KO) &#x80DA;&#x80CE;&#x548C;&#x5C11;&#x5E74;&#x574F; 1 &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6811;&#x7A81;&#x5347;&#x9AD8;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x7814;&#x7A76;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x548C;&#x5176;&#x6C34;&#x89E3;&#x4EA7;&#x54C1; Abeta &#x5BF9;&#x8106;&#x6027; X &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81; &#xFF08;&#x63A5;&#x7EED;&#xFF09; &#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x521B;&#x5EFA;&#x4E86; over-expresses &#x4EBA; APPSwe/Abeta &#x574F; 1 KO &#x80CC;&#x666F;&#x4E0B;&#x65B0;&#x578B;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x578B; (FRAXAD)&#x3002;&#x672C;&#x6587;&#x6240;&#x8FF0;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30; (1) &#x4EBA;&#x7C7B; APP(Swe) &#x548C; Abeta &#x6C34;&#x5E73;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x51FD;&#x6570;&#x7684; FRAXAD &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x620A;&#x56DB;&#x6C2E; (PTZ) (2) &#x6263;&#x62BC;&#x6613;&#x60A3;&#x5E74;&#x9F84;&#x540E; mGluR(5) &#x5C01;&#x9501;&#x3002;FRAXAD &#x5C0F;&#x9F20; MPEP mGluR(5) &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x4E0E;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x51CF;&#x5C11; PTZ &#x81F4;&#x75EB;&#x4E25;&#x91CD;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; Abeta &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6263;&#x62BC;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x51CF;&#x8F7B;&#x6263;&#x62BC;&#x75C5;&#x7406;&#x7684;&#x63A5;&#x7EED;&#x3001; &#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x548C;&#x5510;&#x6C0F;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7; (DS) &#x60A3;&#x8005;&#x3002;

MPEP &#x5BF9;&#x8868;&#x8FBE;&#x4EBA;&#x7C7B; Abeta &#x964D;&#x4F4E;&#x574F; 1 KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x6263;&#x62BC;&#x4E25;&#x91CD;&#x6027;&#x3002;

Metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR(5)) regulates the translation of amyloid precursor protein (APP) mRNA. Under resting conditions, mRNA is bound to and translationally repressed by the fragile X mental retardation protein (FMRP). Upon group 1 mGluR activation, FMRP dissociates from the mRNA and translation ensues. APP levels are elevated in the dendrites of primary neuronal cultures as well as in synaptoneurosomes (SN) prepared from embryonic and juvenile fmr-1 knockout (KO) mice, respectively. In order to study the effects of APP and its proteolytic product Abeta on Fragile X syndrome (FXS) phenotypes, we created a novel mouse model (FRAXAD) that over-expresses human APPSwe/Abeta in an fmr-1 KO background. Herein, we assess (1) human APP(Swe) and Abeta levels as a function of age in FRAXAD mice, and (2) seizure susceptibility to pentylenetetrazol (PTZ) after mGluR(5) blockade. PTZ-induced seizure severity is decreased in FRAXAD mice pre-treated with the mGluR(5) antagonist MPEP. These data suggest that Abeta contributes to seizure incidence and may be an appropriate therapeutic target to lessen seizure pathology in FXS, Alzheimer's disease (AD) and Down syndrome (DS) patients.

MPEP reduces seizure severity in Fmr-1 KO mice over expressing human Abeta.

R&#xE9;cepteur m&#xE9;tabotropique 5 du glutamate (mGluR (5)) r&#xE9;glemente la traduction de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de (APP) ARNm. Dans des conditions de repos, l&#x26;#39;ARNm est li&#xE9;e et en translation r&#xE9;prim&#xE9;e par la prot&#xE9;ine X fragile retard mental (FMRP). Sur le groupe 1 activation mGluR, se dissocie de l&#x26;#39;ARNm FMRP et la traduction en d&#xE9;coule. Niveaux APP sont &#xE9;lev&#xE9;s dans les dendrites des cultures de neurones primaires ainsi que dans synaptoneurosomes (SN) pr&#xE9;par&#xE9;s &#xE0; partir de l&#x26;#39;embryon et des mineurs FMR-1 knock-out (KO) chez la souris, respectivement. Afin d&#x26;#39;&#xE9;tudier les effets de l&#x26;#39;APP et son Abeta produit prot&#xE9;olytique sur Fragile X syndrome (FXS) ph&#xE9;notypes, nous avons cr&#xE9;&#xE9; un nouveau mod&#xE8;le de souris (FRAXAD) qui surexprime humaine APPSwe / Abeta dans un FMR-1 KO de fond. Ici, nous &#xE9;valuons (1) APP humaine (Swe) et les niveaux de Abeta en fonction de l&#x26;#39;&#xE2;ge chez la souris FRAXAD, et susceptibilit&#xE9; aux crises (2) &#xE0; pentyl&#xE8;net&#xE9;trazol (PTZ), apr&#xE8;s mGluR (5) le blocus. La gravit&#xE9; des crises induites par PTZ est diminu&#xE9;e chez les souris FRAXAD pr&#xE9;-trait&#xE9;s avec le MPEP mGluR antagoniste (5). Ces donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que Abeta contribue &#xE0; l&#x26;#39;incidence de saisie et peut &#xEA;tre une cible th&#xE9;rapeutique appropri&#xE9;e afin de r&#xE9;duire la saisie pathologie FXS, la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD) et le syndrome de Down (DS) des patients.

MPEP R&#xE9;duit la gravit&#xE9; des crises dans le FMR-1 souris KO sur Exprimant humaines Abeta

Metabotropic Glutamate Rezeptor 5 (mGluR(5)) regelt die &Uuml;bersetzung des Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) mRNA. Unter Bedingungen ruhen, ist die mRNA gebunden zu und translationally durch die fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) unterdr&uuml;ckt. Bei der Gruppe 1 mGluR Aktivierung FMRP distanziert sich von mRNA und &Uuml;bersetzung folgt. APP-Ebenen sind die Dendriten der neuronalen Prim&auml;rkulturen ebenso wie in Synaptoneurosomes (SN) bzw. aus embryonalen und juvenile Fmr-1 Knockout (KO)-M&auml;use, vorbereitet erhoben. Um die Auswirkungen der APP und seine proteolytische Produkt Abeta auf Fragiles X-Syndrom (FXS) Ph&auml;notypen zu untersuchen, haben wir eine neuartige Maus-Modell (FRAXAD), die menschliche APPSwe/Abeta in einem Fmr-1 KO Hintergrund over-expresses. Hierin, bewerten wir nach mGluR(5) Blockade (1) menschlichen APP(Swe) und Abeta-Ebene in Abh&auml;ngigkeit von Alter in FRAXAD M&auml;use und (2) die Beschlagnahme Anf&auml;lligkeit f&uuml;r Pentetrazol (PTZ). PTZ-induzierte Beschlagnahme Schweregrad wird bei FRAXAD M&auml;usen Filtrationsanlagen mit der mGluR(5)-Antagonist MPEP verringert. Diese Daten legen nahe, dass Abeta zur Beschlagnahme Inzidenz tr&auml;gt und kann ein entsprechendes therapeutisches Ziel, Beschlagnahme Pathologie FXS, Alzheimer-Krankheit (AD) und Patienten mit Down-Syndrom (DS) zu vermindern.

MPEP reduziert Beschlagnahme Schweregrad Fmr-1 KO M&auml;usen &uuml;ber menschliche Abeta zum Ausdruck zu bringen.

Recettore del glutammato di metabotropic 5 (mGluR(5)) regola la traduzione della proteina precursore dell&#39;amiloide (APP) mRNA. In condizioni di riposo, mRNA &egrave; associato a e translationally repressi da fragile X ritardo mentale della proteina (FMRP). Dopo l&#39;attivazione di 1 mGluR del gruppo, FMRP si dissocia da mRNA e traduzione ensues. APP i livelli sono elevati in dendriti di un neurone colture primarie cos&igrave; come in synaptoneurosomes (SN) preparati da topi embrionale e giovanile fmr-1 knockout (KO), rispettivamente. Al fine di studiare gli effetti delle APP e del suo prodotto proteolitico Abeta su fenotipi (FXS) la sindrome X Fragile, abbiamo creato un modello di romanzo del mouse (FRAXAD) che over-expresses APPSwe/Abeta umana in uno sfondo di KO fmr-1. Nel presente documento, valutiamo (1) umani APP(Swe) e Abeta livelli in funzione dell&#39;et&agrave; in topi FRAXAD e (2) sequestro suscettibilit&agrave; alla pentylenetetrazol (PTZ) dopo il blocco di mGluR(5). Gravit&agrave; indotta PTZ sequestro &egrave; diminuito in FRAXAD topi pretrattati con l&#39;antagonista mGluR(5) MPEP. Questi dati suggeriscono che Abeta contribuisce all&#39;incidenza di grippaggio e pu&ograve; essere un obiettivo terapeutico appropriato per ridurre la patologia di sequestro in FXS, morbo di Alzheimer (AD) e pazienti di sindrome di Down (DS).

MPEP riduce la gravit&agrave; sequestro nei topi KO Fmr-1 sopra esprimendo Abeta umana.

&#x4EE3;&#x8B1D;&#x578B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;5&#xFF08;mGluR&#x306E;&#xFF08;5&#xFF09;&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;mRNA&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x5B89;&#x9759;&#x6642;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;mRNA&#x304C;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x4E26;&#x9032;&#x8106;&#x5F31;X&#x7CBE;&#x795E;&#x9045;&#x6EDE;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;FMRP&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;1&#x306E;mGluR&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;mRNA&#x304B;&#x3089;FMRP&#x89E3;&#x96E2;&#x6642;&#x306B;&#x3001;&#x7FFB;&#x8A33;&#x7D9A;&#x304F;&#x3002; APP&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x521D;&#x4EE3;&#x795E;&#x7D4C;&#x57F9;&#x990A;&#x306E;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x3068;&#x540C;&#x200B;&#x200B;&#x69D8;&#x306B;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x80DA;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5E7C;&#x82E5;FMR-1&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#xFF08;KO&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x8ABF;&#x88FD;&#x3057;&#x305F;synaptoneurosomes&#xFF08;SN&#xFF09;&#x3067;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x8106;&#x5F31;X&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF08;FXS&#xFF09;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x4E0A;&#x306E;APP&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x751F;&#x6210;&#x7269;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;FMR-1 KO&#x306E;&#x80CC;&#x666F;&#x306B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;APPSwe /&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#xFF08;FRAXAD&#xFF09;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; mGluR&#x306E;&#xFF08;5&#xFF09;&#x5C01;&#x9396;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;FRAXAD&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#xFF08;1&#xFF09;&#x30D2;&#x30C8;APP&#xFF08;SWE&#xFF09;&#x3068;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x3001;&#x30DA;&#x30F3;&#x30C1;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#xFF08;PTZ&#xFF09;&#x306B;&#xFF08;2&#xFF09;&#x767A;&#x4F5C;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3002; PTZ&#x8A98;&#x767A;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;mGluR&#x306E;&#xFF08;5&#xFF09;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;MPEP&#x3067;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;FRAXAD&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x3068;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF08;DS&#xFF09;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3001;FXS&#x306B;&#x767A;&#x4F5C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

MPEP&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30E5;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3;&#xB7;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;FMR-1 KO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;

5 Metabotropic glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (mGluR(5)) &#xC870;&#xC808; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC758; &#xBC88;&#xC5ED; mRNA. &#xC870;&#xAC74; &#xD734;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; mRNA &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; translationally &#xC5B5;&#xC555; &#xD5C8;&#xC57D;&#xD55C; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C0;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (FMRP) X&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB8F9; 1 mGluR &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC2DC; FMRP&#xB294; Mrna&#xC5D0;&#xC11C; dissociates &#xACE0; &#xBC88;&#xC5ED; ensues. &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xC218;&#xC900; &#xBB38;&#xD654;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; synaptoneurosomes (SN) &#xCC98;&#xB7FC; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xBC0F; &#xCCAD;&#xC18C;&#xB144; fmr 1 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; (KO) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC01;&#xAC01; &#xC900;&#xBE44; dendrites&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xC740; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xBC0F; &#xD5C8;&#xC57D;&#xD55C; X &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; (FXS) &#xACE0;&#xAE30;&#xC5D0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC81C;&#xD488; Abeta&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; over-expresses Abeta APPSwe/&#xC778;&#xAC04;&#xC758; fmr 1 &#xCF54; &#xBC30;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18C;&#xC124; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; (FRAXAD)&#xC744; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; mGluR(5) &#xBD09;&#xC1C4; &#xD6C4; FRAXAD &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; pentylenetetrazol (PTZ) (2) &#xBC1C;&#xC791; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC5D0; &#xB098;&#xC774;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC73C;&#xB85C; (1) &#xC778;&#xAC04;&#xC758; app(swe)&#xC640; Abeta &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. PTZ &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xBC1C;&#xC791; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; MPEP mGluR(5) &#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911; FRAXAD &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC81C;&#xC548; Abeta &#xBC1C;&#xC791; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; FXS, &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC640; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; (DS) &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC791; &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559;&#xC744; &#xC644;&#xD654; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

MPEP &#xC778;&#xAC04;&#xC758; Abeta &#xD45C;&#xD604; &#xC774;&#xC0C1;&#xC758; Fmr 1 &#xCF54; &#xC950;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC791; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Receptores metabotr&#xF3;picos de glutamato 5 (mGluR (5)) regula la traducci&#xF3;n de la prote&#xED;na precursora amiloide (APP) de ARNm. En condiciones de reposo, el ARNm se une a la traslaci&#xF3;n y reprimidos por la prote&#xED;na de retraso mental X fr&#xE1;gil (FMRP). Al grupo 1 la activaci&#xF3;n mGluR, se disocia de la FMRP ARNm y la traducci&#xF3;n se produce. Los niveles de APP son elevados en las dendritas de cultivos primarios de neuronas, as&#xED; como en synaptoneurosomes (SN) preparados a partir de embriones y juveniles FMR-1 knockout (KO) los ratones, respectivamente. Con el fin de estudiar los efectos de la APP y su Abeta producto de prote&#xF3;lisis en el s&#xED;ndrome de X fr&#xE1;gil (FXS) fenotipos, hemos creado un modelo de rat&#xF3;n novela (FRAXAD) que sobre-expresa humana APPswe / Abeta en un fondo de FMR-1 KO. Aqu&#xED;, evaluar (1) humana APP (Swe) y los niveles de Abeta en funci&#xF3;n de la edad en los ratones FRAXAD, y (2) susceptibilidad a las crisis de pentilentetrazol (PTZ), despu&#xE9;s de mGluR (5) bloqueo. PTZ inducida por gravedad de las convulsiones se reduce en ratones FRAXAD pre-tratados con el antagonista de mGluR MPEP (5). Estos datos sugieren que contribuye a la incidencia de Abeta crisis y ser una meta terap&#xE9;utica adecuada para disminuir la patolog&#xED;a en crisis FXS, la enfermedad de Alzheimer (EA) y el s&#xED;ndrome de Down (SD) de los pacientes.

MPEP reduce severidad de las crisis en el FMR-1 en ratones KO Expresando Humanos Abeta

&#x67D0;&#x4E9B;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x5B66;&#x4E60;&#x548C;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x5176;&#x7535;&#x751F;&#x7406;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A; (LTP) &#x9700;&#x8981;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8BC1;&#x660E; Pin1 (&#x5C3C;&#x739B; 1 &#x4E0E;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;) &#x9170;-&#x812F;&#x6C28;&#x9170;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x6811;&#x7A81;&#x68D8;&#x548C;&#x8F74;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5408;&#x6210;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6240;&#x81F4;&#x3002;Pin1 &#x5236;&#x6B62;&#x589E;&#x52A0;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x901A;&#x8FC7;&#x771F;&#x6838;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x8D77;&#x59CB;&#x56E0;&#x5B50; 4E &#xFF08;eIF4E&#xFF09; &#x548C; eIF4E &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; 1 &#x548C; 2 &#xFF08;4E-BP1/2)&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5408;&#x6210;&#xFF0C;&#x6D77;&#x9A6C;&#x4ECE; Pin(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5DF2;&#x6B63;&#x5E38;&#x65E9;&#x671F; LTP (E-LTP) &#x4F46;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x5F3A;&#x665A; LTP (L LTP) &#x76F8;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x63A7;&#x4EF6;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; C zeta (PKCzeta) &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; M zeta (PKMzeta) &#x589E;&#x52A0; Pin1(-/-) &#x9F20;&#x6807;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#xFF0C;&#x800C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7EF4;&#x62A4;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x6240;&#x9700;&#x3002;PKMzeta &#x4EA4;&#x4E92;&#x548C;&#x6291;&#x5236; Pin1 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178; 16&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x3001; &#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5408;&#x6210;&#x987A;&#x5E8F;&#x7531; 1&#xFF0C;PKMzeta &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

1&#xFF0C;PKMzeta &#x6309;&#x987A;&#x5E8F;&#x63A7;&#x5236;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x3002;

Some forms of learning and memory and their electrophysiologic correlate, long-term potentiation (LTP), require dendritic translation. We demonstrate that Pin1 (protein interacting with NIMA 1), a peptidyl-prolyl isomerase, is present in dendritic spines and shafts and inhibits protein synthesis induced by glutamatergic signaling. Pin1 suppression increased dendritic translation, possibly through eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) and eIF4E binding proteins 1 and 2 (4E-BP1/2). Consistent with increased protein synthesis, hippocampal slices from Pin(-/-) mice had normal early LTP (E-LTP) but significantly enhanced late LTP (L-LTP) compared to wild-type controls. Protein kinase C zeta (PKCzeta) and protein kinase M zeta (PKMzeta) were increased in Pin1(-/-) mouse brain, and their activity was required to maintain dendritic translation. PKMzeta interacted with and inhibited Pin1 by phosphorylating serine 16. Therefore, glutamate-induced, dendritic protein synthesis is sequentially regulated by Pin1 and PKMzeta signaling.

Pin1 and PKMzeta sequentially control dendritic protein synthesis.

Certaines formes d&#x26;#39;apprentissage et de m&#xE9;moire et de leur corr&#xE9;lation &#xE9;lectrophysiologique, potentialisation &#xE0; long terme (LTP), exiger une traduction dendritique. Nous d&#xE9;montrons que Pin1 (interacting protein avec NIMA 1), une peptidyl-prolyl isom&#xE9;rase, est pr&#xE9;sent dans les &#xE9;pines dendritiques et des arbres et inhibe la synth&#xE8;se prot&#xE9;ique induite par la signalisation glutamatergique. Pin1 suppression augment&#xE9; traduction dendritique, &#xE9;ventuellement par le biais 4E traduction facteur eucaryote d&#x26;#39;initiation (eIF4E) et eIF4E prot&#xE9;ines de liaison 1 et 2 (4E-BP1 / 2). Conform&#xE9;ment &#xE0; la synth&#xE8;se accrue des prot&#xE9;ines, des tranches d&#x26;#39;hippocampe de Pin (- / -) chez la souris normale avait au d&#xE9;but LTP (E-LTP), mais nettement am&#xE9;lior&#xE9;e LTP tardive (L-LTP) par rapport &#xE0; des contr&#xF4;les de type sauvage. La prot&#xE9;ine kinase C z&#xEA;ta (PKCzeta) et la prot&#xE9;ine kinase M zeta (PKMzeta) ont &#xE9;t&#xE9; augment&#xE9;s en Pin1 (- / -) de cerveau de souris, et leur activit&#xE9; a &#xE9;t&#xE9; n&#xE9;cessaire pour maintenir la traduction dendritique. PKMzeta interagi avec et inhib&#xE9;e par la phosphorylation de s&#xE9;rine Pin1 16. Par cons&#xE9;quent, induite par le glutamate, la synth&#xE8;se des prot&#xE9;ines dendritique est s&#xE9;quentiellement r&#xE9;gie par Pin1 et PKMzeta signalisation.

Pin1 et PKMzeta s&#xE9;quentielle contr&#xF4;ler la synth&#xE8;se des prot&#xE9;ines dendritiques

Einige Formen von lernen und Ged&auml;chtnis und ihre elektrophysiologische Korrelat, m&uuml;ssen langfristige Erm&ouml;glichung (LTP), Dendritische &uuml;bersetzt. Wir zeigen, dass Pin1 (Protein Interaktion mit NIMA-1), ein konvertierende-Prolyl Isomerase ist in dendritische Dornen und Wellen und hemmt die Proteinsynthese, induziert durch das Glutamat zu signalisieren. PIN1 Unterdr&uuml;ckung erh&ouml;ht dendritische &Uuml;bersetzung, m&ouml;glicherweise durch eukaryotic &Uuml;bersetzung Einleitung Faktor 4E (eIF4E) und eIF4E-bindende Proteine 1 und 2 (4E-BP1/2). Erh&ouml;hte Proteinsynthese, hippocampal Scheiben aus Pin(-/-) M&auml;use normale fr&uuml;hen LTP (E-LTP) aber wesentlich verbesserten sp&auml;ten LTP (L-LTP hatten) im Vergleich zu Wildtyp Steuerelemente im Einklang stehen. Protein-Kinase C Zeta (PKCzeta) und Protein-Kinase-M-Zeta (PKMzeta) wurden in Pin1(-/-) Maus Gehirn erh&ouml;ht, und ihre T&auml;tigkeit war erforderlich, um die dendritischen &Uuml;bersetzung pflegen. PKMzeta mit interagiert und Pin1 durch Serin 16 PHOSPHORYLIEREND gehemmt. Daher induziert durch Glutamat, Dendritische Proteinsynthese sequenziell geregelt ist Pin1 und PKMzeta signalisieren.

PIN1 und PKMzeta Steuern nacheinander dendritische Proteinsynthese.

Alcune forme di apprendimento e memoria e loro correlazione elettrofisiologiche, potenziamento a lungo termine (LTP), richiedono traduzione dendritiche. Dimostriamo che il Pin1 (proteina interagendo con NIMA 1), una peptidilica-Prolil isomerasi, &egrave; presente nelle spine dendritiche e alberi e inibisce la sintesi proteica indotta da glutamatergico di segnalazione. PIN1 soppressione aumentato traduzione dendritiche, possibilmente attraverso la traduzione negli eucarioti iniziazione fattore 4E (eIF4E) e le proteine leganti eIF4E 1 e 2 (4E-BP1/2). Coerente con la sintesi proteica aumentata, fette hippocampal da Pin(-/-) topi avevano LTP precoce normale (E-LTP) ma significativamente migliorata tardo LTP (L-LTP) rispetto ai controlli wild-type. Zeta di proteina chinasi C (PKCzeta) e della proteina chinasi M zeta (PKMzeta) sono stati aumentati nel cervello del mouse Pin1(-/-), e la loro attivit&agrave; era necessaria per mantenere la traduzione dendritiche. PKMzeta interagito con e inibito Pin1 da fosforilante serina 16. Pertanto, la sintesi proteica indotta da glutammato, dendritiche sequenzialmente sono regolata da Pin1 e PKMzeta di segnalazione.

PIN1 e PKMzeta in sequenza di controllo sintesi proteica dendritiche.

&#x5B66;&#x7FD2;&#x3068;&#x8A18;&#x61B6;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x96FB;&#x6C17;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x3001;&#x9577;&#x671F;&#x5897;&#x5F37;&#xFF08;LTP&#xFF09;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x306F;&#x3001;&#x6A39;&#x72B6;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#xFF08;NIMA 1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF09;&#x3001;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB; - &#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30EB;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x68D8;&#x3068;&#x30B7;&#x30E3;&#x30D5;&#x30C8;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x7FFB;&#x8A33;&#x958B;&#x59CB;&#x56E0;&#x5B50;4E&#xFF08;eIF4E&#xFF09;&#x3068;eIF4E&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1&#x304A;&#x3088;&#x3073;2&#xFF08;4E-BP1 / 2&#xFF09;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6A39;&#x72B6;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5408;&#x6210;&#x3001;&#x30D4;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x6D77;&#x99AC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x3067;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;LTP&#xFF08;E-LTP&#xFF09;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5F8C;&#x671F;LTP&#xFF08;L-LTP&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5BFE;&#x7167;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x3092;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x6A39;&#x72B6;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;C&#x30BC;&#x30FC;&#x30BF;&#xFF08;PKCzeta&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;M&#x30BC;&#x30FC;&#x30BF;&#xFF08;PKMzeta&#xFF09;&#x306F;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002; PKMzeta&#x306F;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;16&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3001;&#x6A39;&#x72B6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5408;&#x6210;&#x306F;&#x3001;&#x9806;&#x6B21;1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x3068;PKMzeta&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;

1&#x756A;&#x30D4;&#x30F3;&#x3068;PKMzeta&#x9806;&#x6B21;&#x6A39;&#x72B6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;

&#xC5B4;&#xB5A4; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xD559;&#xC2B5; &#xBC0F; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; electrophysiologic &#xC0C1;&#xAD00;, &#xC7A5;&#xAE30; potentiation (LTP), &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xD658; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC785;&#xC99D; Pin1 (NIMA 1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;) peptidyl prolyl isomerase &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xB4F1;&#xBF08;&#xC640; &#xC0E4;&#xD504;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xBC0F; glutamatergic &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. Pin1 &#xC5B5;&#xC81C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xC9C4; &#xD575; &#xBC88;&#xC5ED; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xC694;&#xC18C; 4E &#xD1B5;&#xD574; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xBC88;&#xC5ED; (eIF4E)&#xC640; eIF4E &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1&#xACFC; 2 (4E-BP1/2). &#xC99D;&#xAC00; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131;, &#xC950; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xB2A6;&#xC740; LTP (L-LTP) &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC815;&#xC0C1; &#xCD08;&#xAE30; LTP (E-LTP) &#xD588;&#xB2E4; pin(-/-)&#xC5D0;&#xC11C; hippocampal &#xC870;&#xAC01;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; C &#xC81C;&#xD0C0; (PKCzeta) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; M &#xC81C;&#xD0C0; (PKMzeta) Pin1(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xBC88;&#xC5ED;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD588;&#xB2E4;. Pkmzeta&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; 16 phosphorylating&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Pin1 &#xC800;&#xD574;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, glutamate &#xC720;&#xBC1C;, &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131; Pin1 &#xBC0F; Pkmzeta&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xC21C;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638;.

Pin1 PKMzeta &#xC21C;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4;.

Algunas formas de aprendizaje y la memoria y su correlato electrofisiol&#xF3;gico, potenciaci&#xF3;n a largo plazo (LTP), exigir la traducci&#xF3;n dendr&#xED;ticas. Se demuestra que Pin1 (interacci&#xF3;n prote&#xED;na con NIMA 1), una peptidil-isomerasa prolil, est&#xE1; presente en las espinas dendr&#xED;ticas y los ejes e inhibe la s&#xED;ntesis de la prote&#xED;na inducida por la se&#xF1;alizaci&#xF3;n glutamat&#xE9;rgica. Pin1 supresi&#xF3;n de aumento de traducci&#xF3;n dendr&#xED;ticas, posiblemente a trav&#xE9;s de 4E factor de iniciaci&#xF3;n de la traducci&#xF3;n eucari&#xF3;tica (eIF4E) y prote&#xED;nas de uni&#xF3;n eIF4E 1 y 2 (4E-BP1 / 2). De acuerdo con la s&#xED;ntesis de prote&#xED;nas mayor, rodajas de hipocampo de Pin (- / -) ratones normales ten&#xED;an principios de LTP (E-LTP), pero LTP finales de mejora de forma significativa (L-LTP) en comparaci&#xF3;n con controles de tipo salvaje. La prote&#xED;na quinasa C zeta (PKCzeta) y la prote&#xED;na quinasa M zeta (PKMzeta) se incrementaron en Pin1 (- / -) de cerebro de rat&#xF3;n, y su actividad se requiere para mantener la traducci&#xF3;n dendr&#xED;ticas. PKMzeta interactu&#xF3; con e inhibe la fosforilaci&#xF3;n de la serina Pin1 por 16. Por lo tanto, inducida por el glutamato, la s&#xED;ntesis de prote&#xED;nas dendr&#xED;ticas es secuencial regulada por la aguja 1 y se&#xF1;alizaci&#xF3;n PKMzeta.

La aguja 1 y PKMzeta secuencial control de la s&#xED;ntesis de prote&#xED;nas dendr&#xED;ticas

&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x524D;&#x4F53; (AbetaPP) &#x662F;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD)&#x3001; &#x5510;&#x6C0F;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7; (DS)&#x3001; &#x81EA;&#x95ED;&#x75C7;&#xFF0C;&#x5916;&#x6E90;&#x548C;&#x8106;&#x5F31; X &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3002;&#x5728;&#x6240;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x795E;&#x7ECF;&#x7D0A;&#x4E71;&#xFF0C;&#x5E38;&#x89C1;&#x8868;&#x578B;&#x7F09;&#x83B7;&#x91CF;&#x5C1A;&#x6263;&#x62BC;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x548C;&#x7E41;&#x6B96;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8BC1;&#x660E;&#x5E7F;&#x544A; (Tg2576) &#x548C; DS &#xFF08;Ts65Dn&#xFF09; &#x5C0F;&#x9F20;&#x51FA;&#x73B0;&#x60CA;&#x53A5;&#x7F09;&#x83B7;&#x91CF;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4E0E;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x4EE3;&#x8C22;&#x578B;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53; 5 (mGluR5) &#x6216;&#x7531; amyloid beta &#x7248;&#x6297;&#x4F53;&#x88AB;&#x52A8;&#x514D;&#x75AB;&#x51CF;&#x6BD2;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x5F3A;&#x70C8;&#x6263;&#x62BC;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x6D89;&#x53CA; AbetaPP &#x6216; catabolite&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8BE5; mGluR5 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x6B64;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;

&#x5510;&#x6C0F;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x7684;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x51FA;&#x73B0;&#x60CA;&#x53A5;&#x53D1;&#x4F5C;&#x3002;

Amyloid-beta protein precursor (AbetaPP) is overexpressed in Alzheimer's disease (AD), Down syndrome (DS), autism, and fragile X syndrome. Seizures are a common phenotype in all of these neurological disorders, yet the underlying molecular mechanism(s) of seizure induction and propagation remain largely unknown. We demonstrate that AD (Tg2576) and DS (Ts65Dn) mice exhibit audiogenic seizures, which can be attenuated with antagonists to metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) or by passive immunization with anti-amyloid-beta antibody. Our data strongly implicates AbetaPP or a catabolite in seizure susceptibility and suggests that mGluR5 mediates this response.

Alzheimer's disease and Down syndrome rodent models exhibit audiogenic seizures.

Pr&#xE9;curseur de la prot&#xE9;ine b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de (AbetaPP) est surexprim&#xE9; dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD), le syndrome de Down (DS), l&#x26;#39;autisme et le syndrome du X fragile. Les saisies sont un ph&#xE9;notype commun dans tous ces troubles neurologiques, mais le m&#xE9;canisme mol&#xE9;culaire sous-jacent (s) de l&#x26;#39;induction de saisie et de la propagation restent encore largement inconnus. Nous d&#xE9;montrons que AD (Tg2576) et DS (Ts65Dn) souris pr&#xE9;sentent crises audiog&#xE8;nes, qui peuvent &#xEA;tre att&#xE9;nu&#xE9;s par des antagonistes de r&#xE9;cepteur m&#xE9;tabotropique du glutamate &#xE0; 5 (mGluR5) ou par l&#x26;#39;immunisation passive avec des anticorps anti-b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de anticorps. Nos donn&#xE9;es implique fortement AbetaPP ou un catabolite de susceptibilit&#xE9; aux crises et sugg&#xE8;re que mGluR5 la m&#xE9;diation de cette r&#xE9;ponse.

Maladie d&#x26;#39;Alzheimer et de Down Syndrome des mod&#xE8;les de rongeurs pi&#xE8;ce crises audiog&#xE8;nes

Amyloid-Beta-Protein-Vorl&auml;ufer (AbetaPP) ist in der Alzheimer-Krankheit (AD), Down-Syndrom (DS), Autismus &uuml;berexprimiert und fragile X-Syndrom. Anf&auml;lle sind einer gemeinsamen Ph&auml;notyp in allen diesen neurologischen Erkrankungen, obwohl die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der Beschlagnahme Induktion und Vermehrung, bleiben weitgehend unbekannt. Wir zeigen, dass AD (Tg2576) und DS (Ts65Dn)-M&auml;use zeigen eine Audiogenic Anf&auml;lle, die mit Antagonisten an Metabotropic Glutamate Rezeptor 5 (mGluR5) oder durch Passive Immunisierung mit anti-amyloid-Beta-Antik&ouml;rper abgeschw&auml;cht werden k&ouml;nnen. Unsere Daten stark steht in Verbindung mit AbetaPP oder eine Catabolite Beschlagnahme Anf&auml;lligkeit und l&auml;sst vermuten, dass diese mGluR5 diese Reaktion vermittelt.

Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom-Nagetier-Modelle weisen Audiogenic Anf&auml;lle.

Precursore della proteina amiloide-beta (AbetaPP) &egrave; overexpressed nel morbo di Alzheimer (AD), sindrome di Down (DS), autismo e X sindrome fragile. Sequestri sono un fenotipo comune in tutti questi disturbi neurologici, eppure i sottostanti meccanismi molecolari comprendono di sequestro induzione e propagazione rimangono in gran parte sconosciuti. Dimostriamo che annuncio (Tg2576) e topi DS (Ts65Dn) esibiscono audiogenic sequestri, che possono essere attenuati con antagonisti per il recettore del glutammato di metabotropic 5 (mGluR5) o da immunizzazione passiva con anticorpi anti-amyloid-beta. I nostri dati fortemente implica AbetaPP o un catabolite nella suscettibilit&agrave; sequestro e suggeriscono che mGluR5 da intermediario questa risposta.

Morbo di Alzheimer e sindrome di Down roditori modelli esibiscono audiogenic sequestri.

&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#xFF08;AbetaPP&#xFF09;&#x306F;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF08;DS&#xFF09;&#x3001;&#x81EA;&#x9589;&#x75C7;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8106;&#x5F31;X&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x3067;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x767A;&#x4F5C;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306B;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x69CB;&#xFF08;s&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;AD&#xFF08;Tg2576&#xFF09;&#x3068;DS&#xFF08;Ts65Dn&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x578B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;5&#xFF08;mGluR5&#xFF09;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6297;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x6297;&#x4F53;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x53D7;&#x52D5;&#x514D;&#x75AB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x8870;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x8074;&#x539F;&#x767A;&#x4F5C;&#x3092;&#x5448;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x304F;AbetaPP&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x767A;&#x4F5C;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x304C;&#x3068;mGluR5&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3068;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x75C7;&#x306E;&#x9F67;&#x6B6F;&#x985E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8074;&#x539F;&#x767A;&#x4F5C;&#x3092;&#x51FA;&#x5C55;

&#xC804;&#xC870; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (AbetaPP)&#xC740; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD), &#xB2E4;&#xC6B4; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; (DS), &#xC790;&#xD3D0;&#xC99D;, overexpressed &#xD5C8;&#xC57D;&#xD55C; X &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;. &#xBC1C;&#xC791;&#xC774; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xD615; &#xC544;&#xC9C1; &#xBC1C;&#xC791; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC804;&#xD30C;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBD84;&#xC790; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xB9C8;&#xB354;&#xBCF4;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C0;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC81C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xAD11;&#xACE0; (Tg2576)&#xACFC; DS (Ts65Dn) &#xC0DD;&#xC950; &#xC804;&#xC2DC; metabotropic glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 5 (mGluR5) &#xB610;&#xB294; &#xC218;&#xB3D9; &#xC608;&#xBC29; &#xC811;&#xC885; amyloid-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB85C; &#xD558; &#xC5EC; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC640; &#xAC10;&#xC1E0; &#xC218; audiogenic &#xBC1C;&#xC791;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xBC1C;&#xC791; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC5D0; AbetaPP &#xB610;&#xB294; catabolite&#xB97C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; Mglur5&#xC774;&#xC774; &#xC751;&#xB2F5; &#xC911;&#xC7AC; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xC124;&#xCE58;&#xB958; &#xBAA8;&#xB378; audiogenic &#xBC1C;&#xC791;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Beta-amiloide prote&#xED;na precursora (AbetaPP) se sobreexpresa en la enfermedad de Alzheimer (EA), el s&#xED;ndrome de Down (SD), el autismo y el s&#xED;ndrome de X fr&#xE1;gil. Las convulsiones son un fenotipo com&#xFA;n en todos estos trastornos neurol&#xF3;gicos, sin embargo, el mecanismo molecular subyacente (s) de la inducci&#xF3;n de convulsiones y la propagaci&#xF3;n siguen siendo en gran parte desconocido. Se demuestra que AD (Tg2576) y DS (Ts65Dn) ratones muestran crisis audiog&#xE9;nicas, que pueden ser atenuados con antagonistas de los receptores de glutamato metabotr&#xF3;picos 5 (mGluR5) o por la inmunizaci&#xF3;n pasiva con anticuerpos anti-beta-amiloide. Nuestros datos implican fuertemente AbetaPP o catab&#xF3;lica en la susceptibilidad a convulsiones y sugiere que mGluR5 media esta respuesta.

Enfermedad de Alzheimer y s&#xED;ndrome de Down modelos en rat&#xF3;n Prueba crisis audiog&#xE9;nicas

&#x8106;&#x6027; X &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81; &#xFF08;&#x63A5;&#x7EED;&#xFF09; &#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7EE7;&#x627F;&#x667A;&#x529B;&#x6B8B;&#x75BE;&#x548C;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x81EA;&#x95ED;&#x75C7;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x7684;&#x9886;&#x5148;&#x3002;&#x8106;&#x6027; X &#x667A;&#x529B;&#x8FDF;&#x949D;&#x86CB;&#x767D; (FMRP)&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x6216;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x63A5;&#x7EED;&#x5927;&#x5E45;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E00;&#x7EA7;&#x3001; &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x548C;&#x63A7;&#x5236;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837; &beta; &#x86CB;&#x767D;&#x524D;&#x4F53; (A&beta;PP) &#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x7FFB;&#x8BD1; mRNA&#x3002;&#x5288;&#x88C2;&#x7684; A&beta;PP &#x53EF;&#x4EE5;&#x4EA7;&#x751F; &beta;-&#x6DC0;&#x7C89; (A&beta;) &#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x548C;&#x5510;&#x6C0F;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7; (DS) mis-expressed 39 43 &#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x80BD;&#x3002;A&beta; &#x662F; over-expressed &#x7684; Fmr1(KO) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#x6697;&#x793A;&#x5728;&#x63A5;&#x7EED;&#x4E2D;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x9057;&#x4F20;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; A&beta;PP/A&beta; &#x6551;&#x52A9;&#x8868;&#x578B;&#x63A5;&#x7EED;&#x7279;&#x6027;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x60CA;&#x53A5;&#x53D1;&#x4F5C; (AGS)&#x3001; &#x7126;&#x8651;&#x3001; &#x6210;&#x719F;&#x4E0E;&#x672A;&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x6811;&#x7A81;&#x68D8;&#x548C;&#x4EE3;&#x8C22;&#x578B;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53; (&#x4F5C;&#x7528;) &#x7684;&#x6BD4;&#x4F8B;&#xFF0C;-&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x957F;&#x671F;&#x8427;&#x6761; (&#x6709;&#x9650;&#x516C;&#x53F8;) Fmr1(KO) &#x5C0F;&#x9F20;&#x540E;&#x4E00;&#x4E2A; App &#x57FA;&#x56E0;&#x53BB;&#x9664;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8868;&#x578B;&#x88AB;&#x90E8;&#x5206;&#x6216;&#x5B8C;&#x5168;&#x6062;&#x590D;&#x6B63;&#x5E38;&#x3002;A&beta;(1-42) &#x8840;&#x6D46;&#x4E2D;&#x5168;&#x7A81;&#x53D8;&#x63A5;&#x7EED;&#x7537;&#x6027;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x5339;&#x914D;&#x7684;&#x63A7;&#x4EF6;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x6709;&#x70B9;&#x589E;&#x52A0;&#x5927;&#x8111;&#x76AE;&#x5C42;&#x548C;&#x6D77;&#x9A6C;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#xFF0C;A&beta; &#x87AF;&#x5408;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x53EF;&#x9002;&#x7528;&#x4E8E;&#x63A5;&#x7EED;&#x4E0D;&#x65AD;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#x65E8;&#x5728;&#x51CF;&#x5C11;&#x5728; AD &#x4E2D;&#x7684; A&beta; &#x548C; A&beta; &#x53EF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x57FA;&#x4E8E;&#x7B49;&#x79BB;&#x5B50;&#x4F53;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x8BB0;&#x7269;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8BCA;&#x65AD;&#x6216;&#x8BC4;&#x4F30;&#x6CBB;&#x7597;&#x6548;&#x679C;&#x3002;

&#x9006;&#x8F6C;&#x7684;&#x8106;&#x5F31; X &#x8868;&#x578B;&#x7684; A&beta;PP/A&beta; &#x6C34;&#x5E73; Fmr1KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x64CD;&#x7EB5;&#x3002;

Fragile X syndrome (FXS) is the most common form of inherited intellectual disability and the leading known genetic cause of autism. Fragile X mental retardation protein (FMRP), which is absent or expressed at substantially reduced levels in FXS, binds to and controls the postsynaptic translation of amyloid Î²-protein precursor (AÎ²PP) mRNA. Cleavage of AÎ²PP can produce Î²-amyloid (AÎ²), a 39-43 amino acid peptide mis-expressed in Alzheimer's disease (AD) and Down syndrome (DS). AÎ² is over-expressed in the brain of Fmr1(KO) mice, suggesting a pathogenic role in FXS. To determine if genetic reduction of AÎ²PP/AÎ² rescues characteristic FXS phenotypes, we assessed audiogenic seizures (AGS), anxiety, the ratio of mature versus immature dendritic spines and metabotropic glutamate receptor (mGluR)-mediated long-term depression (LTD) in Fmr1(KO) mice after removal of one App allele. All of these phenotypes were partially or completely reverted to normal. Plasma AÎ²(1-42) was significantly reduced in full-mutation FXS males compared to age-matched controls while cortical and hippocampal levels were somewhat increased, suggesting that AÎ² is sequestered in the brain. Evolving therapies directed at reducing AÎ² in AD may be applicable to FXS and AÎ² may serve as a plasma-based biomarker to facilitate disease diagnosis or assess therapeutic efficacy.

Reversal of fragile X phenotypes by manipulation of AÎ²PP/AÎ² levels in Fmr1KO mice.

Fragile X syndrome (FXS) est la forme la plus fr&#xE9;quente de d&#xE9;ficience intellectuelle h&#xE9;rit&#xE9;e et la principale cause g&#xE9;n&#xE9;tique de l&#x26;#39;autisme connu. Fragile X prot&#xE9;ines retard mental (FMRP), qui est absent ou exprim&#xE9;s &#xE0; des niveaux sensiblement r&#xE9;duits dans FXS, se lie &#xE0; la traduction et de contr&#xF4;le post-synaptique de la substance amylo&#xEF;de &#x3B2;-prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur (A&#x3B2;PP) ARNm. Le clivage de A&#x3B2;PP peut produire &#x3B2;-amylo&#xEF;de (A&#xDF;), un acide amin&#xE9; 39-43 peptide mal exprim&#xE9; dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD) et le syndrome de Down (DS). A&#xDF; est sur-exprim&#xE9; dans le cerveau de FMR1 (KO) chez la souris, sugg&#xE9;rant un r&#xF4;le pathog&#xE8;ne dans le SXF. Pour d&#xE9;terminer si la r&#xE9;duction de la g&#xE9;n&#xE9;tique A&#x3B2;PP / A&#xDF; sauvetages caract&#xE9;ristiques ph&#xE9;notypes FXS, nous avons &#xE9;valu&#xE9; crises audiog&#xE8;nes (AGS), l&#x26;#39;anxi&#xE9;t&#xE9;, le ratio des &#xE9;pines dendritiques matures par rapport immature et r&#xE9;cepteurs m&#xE9;tabotropiques du glutamate (mGluR) m&#xE9;di&#xE9;e par d&#xE9;pression &#xE0; long terme (LTD) dans FMR1 (KO) chez la souris apr&#xE8;s l&#x26;#39;enl&#xE8;vement d&#x26;#39;un all&#xE8;le App. Tous ces ph&#xE9;notypes ont &#xE9;t&#xE9; partiellement ou compl&#xE8;tement revenu &#xE0; la normale. A&#xDF; plasma (1-42) a &#xE9;t&#xE9; significativement r&#xE9;duite chez les m&#xE2;les FXS plein mutation par rapport &#xE0; l&#x26;#39;&#xE2;ge des t&#xE9;moins appari&#xE9;s alors que les niveaux corticales et hippocampiques ont &#xE9;t&#xE9; quelque peu augment&#xE9;, ce qui sugg&#xE8;re que A&#xDF; est s&#xE9;questr&#xE9; dans le cerveau. L&#x26;#39;&#xE9;volution des th&#xE9;rapies visant &#xE0; r&#xE9;duire A&#xDF; dans la MA peut &#xEA;tre applicable &#xE0; FXS et A&#xDF; peut servir de biomarqueur &#xE0; base de plasma afin de faciliter le diagnostic des maladies ou d&#x26;#39;&#xE9;valuer l&#x26;#39;efficacit&#xE9; th&#xE9;rapeutique.

Reprise de ph&#xE9;notypes du X fragile par la manipulation de A&#x3B2;PP / A&#xDF; niveaux chez la souris Fmr1KO

Fragiles X-Syndrom (FXS) ist die h&auml;ufigste Form der geerbten geistiger Behinderung und den f&uuml;hrenden genetische Ursache von Autismus bekannt. Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP), das ist abwesend oder mit deutlich verminderter H&auml;ufigkeit in FXS ausgedr&uuml;ckt, bindet an und steuert die postsynaptisches &Uuml;bersetzung von Amyloid-&beta;-Protein-Vorl&auml;ufer (A&beta;PP) mRNA. Spaltung von A&beta;PP produzieren &beta;-Amyloid (A&beta;), 39-43 Aminos&auml;ure Peptid in der Alzheimer-Krankheit (AD) und Down-Syndrom (DS) mis-expressed. A&beta; ist im Gehirn Fmr1(KO) M&auml;use, over-expressed und eine pathogene Rolle in FXS vorschlagen. Um zu bestimmen, wenn genetische Verringerungder A&beta;PP/A&beta; charakteristische FXS-Ph&auml;notypen rettet, beurteilen wir Audiogenic Sicherstellungen (AGS), Angst, das Verh&auml;ltnis von reif versus unreif dendritische Dornen und Metabotropic Glutamate Rezeptor (mGluR)-vermittelte langfristige Depression (LTD) Fmr1(KO) M&auml;usen nach Entfernung von einem App-Allel. Alle diese Ph&auml;notypen wurden teilweise oder ganz normal r&uuml;ckg&auml;ngig gemacht. Plasma A&beta;(1-42) in voll-Mutation FXS M&auml;nner gegen&uuml;ber altersbezogenen Steuerelemente w&auml;hrend kortikale und hippocampal Ebene etwas erh&ouml;ht wurden, was darauf hindeutet, dass im Gehirn A&beta; Kohlenstoff ist deutlich reduziert. Entwicklung von Therapien, die auf eine Verringerung der A&beta; in AD u.u. zu FXS und A&beta; dienen als Plasma-basierte Biomarker erleichtern Krankheit Diagnose oder therapeutische Wirksamkeit zu beurteilen.

Umkehrung der fragile X Ph&auml;notypen durch Manipulation des A&beta;PP/A&beta; Ebenen Fmr1KO M&auml;usen.

Sindrome X fragile (FXS) &egrave; la forma pi&ugrave; comune di disabilit&agrave; intellettuale ereditati e il leader noto causa genetica dell&#39;autismo. Proteina di ritardo mentale X fragile (FMRP), che &egrave; assente o espressa a livelli sostanzialmente ridotti in FXS, si lega a e controlla la traduzione postsinaptica del precursore &beta;-proteina amiloide (A&beta;PP) mRNA. Scissione di A&beta;PP &egrave; in grado di produrre &beta;-amiloide (A&beta;), un 39-43 dell&#39;amminoacido del peptide mis-expressed nella malattia di Alzheimer (AD) e la sindrome di Down (DS). A&beta; &egrave; sovraespresso nel cervello di topi Fmr1(KO), suggerendo un ruolo patogeno in FXS. Per determinare se genetica riduzione di A&beta;PP/A&beta; salv&ograve; caratteristici fenotipi FXS, abbiamo valutato audiogenic sequestri (AGS), l&#39;ansia, il rapporto di maturo versus spine dendritiche immature e recettore del glutammato di metabotropic (mGluR)-mediata depressione a lungo termine (LTD) in topi Fmr1(KO) dopo la rimozione di un allele di App. Tutti questi fenotipi sono stati parzialmente o completamente torn&ograve; alla normalit&agrave;. Plasma A&beta;(1-42) era significativamente ridotta in piena mutazione FXS maschi rispetto ai controlli corrispondenti et&agrave; mentre un po &#39; sono stati aumentati livelli corticali e dell&#39;ippocampo, suggerendo che A&beta; &egrave; sequestrato nel cervello. Evoluzione terapie dirette a ridurre A&beta; in annuncio potrebbe essere applicabile a FXS e A&beta; pu&ograve; servire come un biomarker plasmatica per facilitare la diagnosi di malattia o per valutare l&#39;efficacia terapeutica.

Inversione di X fenotipi di manipolazione dei livelli A&beta;PP/A&beta; in topi Fmr1KO fragile.

&#x8106;&#x5F31;X&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF08;FXS&#xFF09;&#x304C;&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x77E5;&#x7684;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x81EA;&#x9589;&#x75C7;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x304B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;FXS&#x3067;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8106;&#x5F31;X&#x7CBE;&#x795E;&#x9045;&#x6EDE;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;FMRP&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x86CB;&#x767D;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#xFF08;A&#x3B2;PP&#xFF09;mRNA&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; A&#x3B2;PP&#x306E;&#x5207;&#x65AD;&#x304C;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#xFF08;A&#x3B2;&#xFF09;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;39&#x304B;&#x3089;43&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x3068;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF08;DS&#xFF09;&#x3067;&#x30DF;&#x30B9;&#x304C;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3002; A&#x3B2;&#x306F;&#x3001;FXS&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;FMR1&#xFF08;KO&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x3067;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; A&#x3B2;PP/A&#x3B2;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x6E1B;&#x5C11;&#x304C;&#x7279;&#x5FB4;&#x7684;&#x306A;FXS&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x6551;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x8074;&#x539F;&#x767A;&#x4F5C;&#xFF08;AGS&#xFF09;&#x3001;&#x4E0D;&#x5B89;&#x3001;&#x6210;&#x719F;&#x3057;&#x305F;&#x5BFE;&#x672A;&#x6210;&#x719F;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x68D8;&#x306E;&#x6BD4;&#x3068;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x578B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;mGluR&#x306E;&#xFF09;&#x4ECB;&#x5728;&#x6027;&#x9577;&#x671F;&#x6291;&#x5727;&#xFF08;LTD&#xFF09;FMR1&#x306E;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;1&#x3064;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#xFF08;KO&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x308A;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x623B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x3084;&#x3084;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x4E00;&#x65B9;&#x8840;&#x6F3F;A&#x3B2;&#xFF08;1-42&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x305D;&#x306E;A&#x3B2;&#x304C;&#x8133;&#x5185;&#x3067;&#x9694;&#x96E2;&#x3055;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x5BFE;&#x7167;&#x7FA4;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3001;&#x30D5;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;FXS&#x306E;&#x7537;&#x6027;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002; AD&#x3067;A&#x3B2;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x9032;&#x5316;&#x3057;&#x3066;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x50CD;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;FXS&#x304A;&#x3088;&#x3073;A&#x3B2;&#x306B;&#x3082;&#x9069;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

Fmr1KO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;A&#x3B2;PP/A&#x3B2;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x64CD;&#x4F5C;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8106;&#x5F31;X&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x9006;&#x8EE2;

&#xAE68;&#xC9C0;&#xAE30; &#xC26C;&#xC6B4; &#xC5D1;&#xC2A4; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; (FXS) &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xC9C0;&#xC801; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC0F; &#xC790;&#xD3D0;&#xC99D;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC6D0;&#xC778; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xD589;&#xAC04;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE68;&#xC9C0;&#xAE30; X &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C0;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (FMRP), &#xACB0; &#xC11D; &#xB610;&#xB294; FXS&#xC758; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604;, &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &beta; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC804;&#xC870; (A&beta;PP)&#xC758; postsynaptic &#xBCC0;&#xD658;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; mRNA. A&beta;PP&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4; &beta; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; (A&beta;)-39-43 &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; &#xC54C;&#xCE20;&#xD558;&#xC774;&#xBA38;&#xBCD1; (AD)&#xC640; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; (DS)&#xC5D0;&#xC11C; mis-expressed&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. A&beta;&#xC740; over-expressed Fmr1(KO) &#xC950;&#xC758; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; FXS&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xC5ED;&#xD560;. A&beta;PP/A&beta;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC10;&#xC18C; &#xD2B9;&#xC131; FXS &#xACE0;&#xAE30; &#xAD6C;&#xCD9C;, &#xB9CC;&#xC57D; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD3C9;&#xAC00; audiogenic &#xBC1C;&#xC791; (AGS), &#xBD88;&#xC548;, &#xC131;&#xC219;&#xD55C; &#xBBF8; &#xC219; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xCABD;&#xC774; &#xACE0; metabotropic glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (mGluR) &#xB300;&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;-&#xC911;&#xC7AC; &#xC7A5;&#xAE30; &#xD55C; App &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70; &#xD6C4; Fmr1(KO) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D; (&#xD68C;&#xC0AC;). &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACE0;&#xAE30; &#xD588;&#xB2E4; &#xC815;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB610;&#xB294; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xBCF5;&#xADC0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; A&beta;(1-42) &#xC804;&#xCCB4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; FXS &#xB0A8;&#xC131; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xBC0F; hippocampal &#xC218;&#xC900; &#xC99D;&#xAC00; &#xB2E4;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xB098;&#xC774;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; A&beta;&#xB294; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC555;&#xC218; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC9C4;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; A&beta;&#xB97C; &#xC904;&#xC774;&#xB294; &#xAC10;&#xB3C5; &#xC694;&#xBC95; FXS&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; A&beta; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xAE30;&#xBC18; biomarker&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

A&beta;PP/A&beta; &#xB808;&#xBCA8; Fmr1KO &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC870;&#xC791;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACE0;&#xAE30; X &#xAE68;&#xC9C0;&#xAE30; &#xC26C;&#xC6B4;&#xC758; &#xBC18;&#xC804;.

S&#xED;ndrome X fr&#xE1;gil (FXS) es la forma m&#xE1;s com&#xFA;n de discapacidad intelectual hereditaria y la principal causa gen&#xE9;tica conocida de autismo. Fr&#xE1;gil prote&#xED;na X retraso mental (FMRP), que est&#xE1; ausente o se expresa a niveles sustancialmente reducidos en FXS, se une y controla la traducci&#xF3;n de amiloide &#x3B2; postsin&#xE1;ptica-prote&#xED;na precursora (A&#x3B2;PP) mRNA. La escisi&#xF3;n de A&#x3B2;PP puede producir &#x3B2;-amiloide (Ap), un 39-43 amino&#xE1;cidos del p&#xE9;ptido expresado mal en la enfermedad de Alzheimer (EA) y el s&#xED;ndrome de Down (SD). Ap est&#xE1; sobreexpresado en el cerebro de FMR1 (KO) los ratones, lo que sugiere un papel patog&#xE9;nico en el SXF. Para determinar si la reducci&#xF3;n de la gen&#xE9;tica de A&#x3B2;PP / Ap rescata fenotipos caracter&#xED;sticos FXS, se evalu&#xF3; la crisis audiog&#xE9;nicas (AGS), la ansiedad, la relaci&#xF3;n de las espinas dendr&#xED;ticas maduras contra inmaduros y de los receptores metabotr&#xF3;picos de glutamato (mGluR) mediada por la depresi&#xF3;n a largo plazo (LTD) en el gen FMR1 (KO) los ratones despu&#xE9;s de la eliminaci&#xF3;n del alelo App uno. Todos estos fenotipos fueron parcial o completamente vuelto a la normalidad. Ap plasma (1-42) se redujo significativamente en los hombres plena mutaci&#xF3;n-FXS en comparaci&#xF3;n con controles pareados por edad, mientras que los niveles corticales y del hipocampo se aument&#xF3; un poco, lo que sugiere que Ap es secuestrada en el cerebro. La evoluci&#xF3;n de las terapias dirigidas a la reducci&#xF3;n de Ap en el a&#xF1;o puede ser aplicable a los puertos FXS y Ap puede servir como un biomarcador base de plasma para facilitar el diagn&#xF3;stico de la enfermedad o evaluar la eficacia terap&#xE9;utica.

Article	Year
Decoy mRNAs reduce beta-amyloid precursor protein mRNA in neuronal cells. Neurobiology of aging\| PubMed ID: 16672170	2006
Pin1 regulates TGF-beta1 production by activated human and murine eosinophils and contributes to allergic lung fibrosis. The Journal of clinical investigation\| PubMed ID: 18188456	2008
Rck/p54 interacts with APP mRNA as part of a multi-protein complex and enhances APP mRNA and protein expression in neuronal cell lines. Neurobiology of aging\| PubMed ID: 18378046	2009
Seizure susceptibility and mortality in mice that over-express amyloid precursor protein. International journal of clinical and experimental pathology\| PubMed ID: 18784809	2008
MPEP reduces seizure severity in Fmr-1 KO mice over expressing human Abeta. International journal of clinical and experimental pathology\| PubMed ID: 19918329	2009
Pin1 and PKMzeta sequentially control dendritic protein synthesis. Science signaling\| PubMed ID: 20215645	2010
Alzheimer's disease and Down syndrome rodent models exhibit audiogenic seizures. Journal of Alzheimer's disease : JAD\| PubMed ID: 20413855	2010
Reversal of fragile X phenotypes by manipulation of AÎ²PP/AÎ² levels in Fmr1KO mice. PloS one\| PubMed ID: 22046307	2011

Pamela R. Westmark

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