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Experimental Generation of Carcinoma-Associated Fibroblasts (CAFs) from Human Mammary Fibroblasts

Carcinomas are complex tissues comprised of neoplastic cells and a non-cancerous compartment referred to as the 'stroma'. The stroma consists of ...

University of Manchester

&#x65B0;&#x5174;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x57FA;&#x8D28;&#x4EA4;&#x4E92;&#x652F;&#x6301;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x4F5C;&#x7528;&#x76EE;&#x524D;&#x91CD;&#x70B9;&#x662F;&#x5F88;&#x5927;&#x7684;&#x5174;&#x8DA3;&#x3002;&#x764C;&#x76F8;&#x5173;&#x7EA4;&#x7EF4; (&#x4EBA;&#x4E8B;&#x52B3;&#x52A8;)&#xFF0C;&#x5E38;&#x51FA;&#x73B0;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC;&#x4E86;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6807;&#x5FD7;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5177;&#x6709;&#x80FD;&#x529B;&#x5927;&#x5927;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7CBE;&#x786E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8D77;&#x6E90;&#x4EBA;&#x4E8B;&#x52B3;&#x52A8;&#x548C;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D8;&#x6210;&#x80BF;&#x7624;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684; coimplantation &#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x9A7B;&#x5730;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x9010;&#x6B65;&#x8F6C;&#x6362;&#x6210; CAF &#x808C;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x5730;&#x83B7;&#x5F97;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x81EA;&#x5206;&#x6CCC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x73AF;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4ECB;&#x5BFC; TGF-&beta; &#x548C;&#x81EA;&#x536B;&#x961F;-1 &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; autostimulatory &#x548C;&#x8DE8;&#x4EA4;&#x6D41;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x81EA;&#x5206;&#x6CCC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5FAA;&#x73AF;&#x542F;&#x52A8;&#x548C;&#x7EF4;&#x62A4;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x4E3A;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5E76;&#x53D1;&#x80BF;&#x7624;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x81EA;&#x6211;&#x7EF4;&#x6301; TGF-&beta; &#x548C;&#x81EA;&#x536B;&#x961F; 1 &#x81EA;&#x5206;&#x6CCC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5F15;&#x8D77;&#x80BF;&#x7624;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x975E;&#x6D32;&#x8DB3;&#x8054;&#x808C;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x81EA;&#x5206;&#x6CCC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x673A;&#x5236;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x5177;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x963B;&#x6B62;&#x80BF;&#x7624;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4EBA;&#x4E8B;&#x52B3;&#x52A8;&#x7684;&#x6F14;&#x53D8;&#x3002;

&#x81EA;&#x5206;&#x6CCC; TGF-&beta; &#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x884D;&#x751F;&#x56E0;&#x5B50;-1 (SDF-1&#xFF09; &#x4FE1;&#x53F7;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x80BF;&#x7624;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E73;&#x817A;&#x95F4;&#x8D28;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6F14;&#x53D8;&#x3002;

Much interest is currently focused on the emerging role of tumor-stroma interactions essential for supporting tumor progression. Carcinoma-associated fibroblasts (CAFs), frequently present in the stroma of human breast carcinomas, include a large number of myofibroblasts, a hallmark of activated fibroblasts. These fibroblasts have an ability to substantially promote tumorigenesis. However, the precise cellular origins of CAFs and the molecular mechanisms by which these cells evolve into tumor-promoting myofibroblasts remain unclear. Using a coimplantation breast tumor xenograft model, we show that resident human mammary fibroblasts progressively convert into CAF myofibroblasts during the course of tumor progression. These cells increasingly acquire two autocrine signaling loops, mediated by TGF-Î² and SDF-1 cytokines, which both act in autostimulatory and cross-communicating fashions. These autocrine-signaling loops initiate and maintain the differentiation of fibroblasts into myofibroblasts and the concurrent tumor-promoting phenotype. Collectively, these findings indicate that the establishment of the self-sustaining TGF-Î² and SDF-1 autocrine signaling gives rise to tumor-promoting CAF myofibroblasts during tumor progression. This autocrine-signaling mechanism may prove to be an attractive therapeutic target to block the evolution of tumor-promoting CAFs.

Autocrine TGF-beta and stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) signaling drives the evolution of tumor-promoting mammary stromal myofibroblasts.

&#xB9CE;&#xC740; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC740; &#xD604;&#xC7AC; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC885;&#xC591; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xC2E0;&#xD765; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xC9D1;&#xC911; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC554; &#xAD00;&#xB828; &#xAC8C;&#xC7AC; (CAFs) &#xC790;&#xC8FC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAC00;&#xC2B4; carcinomas &#xAE30;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; myofibroblasts, &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC758; &#xB2E4; &#xC218; &#xD3EC;&#xD568;. &#xC774; &#xC12C;&#xC720; &#xC544;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC; tumorigenesis&#xB97C; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; CAFs &#xBC0F; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xC6D0; myofibroblasts&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4;&#xB85C; &#xC9C4;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC8FC;&#xBBFC; &#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xBC29; &#xAC8C;&#xC7AC; &#xC810;&#xC9C4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658; CAF myofibroblasts &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589; &#xACFC;&#xC815; &#xD45C;&#xC2DC; coimplantation &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140; &#xC810;&#xC810; &#xB450; autocrine &#xC2E0;&#xD638; &#xB8E8;&#xD504;, TGF-&beta;&#xC640; &#xC790;&#xC704;&#xB300; 1 cytokines&#xC744; autostimulatory&#xC640; &#xD328;&#xC158; &#xAC04; &#xC758;&#xC0AC; &#xC18C;&#xD1B5; &#xD589;&#xB3D9; &#xC911;&#xC7AC; &#xCDE8;&#xB4DD;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; autocrine &#xC2E0;&#xD638; &#xB8E8;&#xD504; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558; &#xACE0; myofibroblasts&#xC640; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC885;&#xC591; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD615;&#xC73C;&#xB85C; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD06C;&#xC9C0;&#xB9CC; TGF-&beta;&#xC640; &#xC790;&#xC704;&#xB300; 1 autocrine &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xC124;&#xB9BD;&#xC744; &#xC0DD;&#xACA8;&#xB098;&#xAC8C; CAF myofibroblasts &#xC885;&#xC591; &#xCD09;&#xC9C4; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Autocrine &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC774; &#xC885;&#xC591; &#xCD09;&#xC9C4; CAFs &#xC9C4;&#xD654;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xC99D;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC885;&#xC591; &#xCD09;&#xC9C4; &#xC720; &#xBC29; &#xC2E4;&#xC9C8; myofibroblasts&#xC758; &#xC9C4;&#xD654;&#xB97C; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xD558;&#xB294; Autocrine TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xBC0F; stromal &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB798; &#xC778;&#xC790;-1 (&#xC790;&#xC704;&#xB300;-1) &#xC2E0;&#xD638;.

Beaucoup d&#x26;#39;int&#xE9;r&#xEA;t se concentre actuellement sur le r&#xF4;le &#xE9;mergent de la tumeur-stroma interactions essentielles pour soutenir la progression tumorale. Carcinome-fibroblastes associ&#xE9;s (CAF), souvent pr&#xE9;sents dans le stroma des carcinomes mammaires humaines, comprennent un grand nombre de myofibroblastes, une caract&#xE9;ristique des fibroblastes activ&#xE9;s. Ces fibroblastes ont une capacit&#xE9; &#xE0; promouvoir sensiblement la tumorigen&#xE8;se. Cependant, les origines pr&#xE9;cises de cellulaires CAF et les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires par lesquels ces cellules &#xE9;voluent en promotion de tumeurs myofibroblastes restent floues. L&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;un sein coimplantation x&#xE9;nogreffes tumorales mod&#xE8;le, nous montrons que r&#xE9;sidents de l&#x26;#39;homme fibroblastes mammaires progressivement transformer en myofibroblastes CAF au cours de la progression tumorale. Ces cellules de plus en plus l&#x26;#39;acquisition de deux boucles autocrines de signalisation, m&#xE9;di&#xE9;es par les cytokines TGF-&#xDF; et SDF-1, qui &#xE0; la fois agir en autostimulatory et inter-communicants modes. Ces boucles autocrine-signalisation initier et maintenir la diff&#xE9;renciation des fibroblastes en myofibroblastes et la concurrente de promotion de tumeurs ph&#xE9;notype. Collectivement, ces r&#xE9;sultats indiquent que la mise en place de la signalisation autonomes TGF-&#x3B2; et le SDF-1 autocrine donne lieu &#xE0; de promotion de tumeurs myofibroblastes CAF lors de la progression tumorale. Ce m&#xE9;canisme autocrine de signalisation peut s&#x26;#39;av&#xE9;rer &#xEA;tre une cible th&#xE9;rapeutique pour bloquer l&#x26;#39;&#xE9;volution de la promotion de tumeurs CAF.

Autocrine TGF-b&#xEA;ta et cellules stromales-derived factor-1 (SDF-1) Signalisation moteurs de l&#x26;#39;&#xE9;volution de la promotion de tumeurs mammaires myofibroblastes du stroma

Viel Interesse konzentriert sich derzeit auf die neue Rolle der Tumor-Stroma-Interaktionen, die wesentlich zur Unterst&uuml;tzung der Tumor Fortschreiten. Karzinom-assoziierte Fibroblasten (CAFs), h&auml;ufig vorhanden, in das Stroma der menschlichen Brust Karzinome, enthalten eine gro&szlig;e Anzahl von Myofibroblasts, ein Markenzeichen der aktivierten Fibroblasten. Diese Fibroblasten haben eine F&auml;higkeit, die wesentlich die Tumorentstehung f&ouml;rdern. Jedoch die genauen zellul&auml;ren Urspr&uuml;nge des CAFs und die molekularen Mechanismen durch die F&ouml;rderung der Tumor diese Zellen entwickeln Myofibroblasts blieben unklar. Mit einer Coimplantation Brust Tumor Xenograft-Modell zeigen wir, dass residente menschliche Fibroblasten mamm&auml;re schrittweise in CAF Myofibroblasts im Verlauf der Tumor Fortschreiten zu konvertieren. Diese Zellen erwerben zunehmend zwei Autocrine Signalling Schleifen, von TGF-&beta; und SDF-1 Zytokine, die beide in Autostimulatory und Kreuz-vermitteln Moden Handeln vermittelt. Diese Schleifen Autocrine signalisieren initiieren und pflegen die Differenzierung der Fibroblasten in Myofibroblasts und die gleichzeitige F&ouml;rderung der Tumor-Ph&auml;notyp. Diese Feststellungen zufolge gemeinsam die Errichtung der selbsterhaltende TGF-&beta; und SDF-1 Autocrine signalisieren Tumor-F&ouml;rderung CAF Myofibroblasts w&auml;hrend Tumor Fortschreiten begr&uuml;ndet. Variablen&uuml;bergabe Autocrine signalisieren k&ouml;nnte sich als ein attraktives therapeutische Ziel, die Entwicklung der Tumor-F&ouml;rderung CAFs zu blockieren.

Autocrine TGF-Beta und signalisieren stromal Cell-derived Factor-1 (SDF-1) treibt die Entwicklung der Milch-stromal Myofibroblasts Tumor-F&ouml;rderung.

Molto interesse &egrave; attualmente focalizzata sul ruolo emergente delle interazioni tumore-stroma essenziale per sostenere la progressione del tumore. Associato al carcinoma fibroblasti (CAFs), frequentemente presenti nello stroma del carcinoma mammario umano, includono un gran numero di miofibroblasti, un segno distintivo dei fibroblasti attivati. Questi fibroblasti hanno una capacit&agrave; di promuovere sostanzialmente la tumorigenesi. Tuttavia, le origini di cellulare precise del CAFs e meccanismi molecolari da cui queste cellule evolvono in tumore-promozione miofibroblasti rimangono poco chiari. Utilizzando un modello coimplantation seno tumore xenoinnesto, mostriamo che residenti fibroblasti umani mammari convertire progressivamente in miofibroblasti CAF nel corso della progressione del tumore. Queste cellule acquisiscono sempre pi&ugrave; due loop autocrino segnalazione, mediata da citochine TGF-&beta; e SDF-1, che agiscono in croce-comunicare mode e autostimulatory. Questi loop autocrino-segnalazione avviare e mantenere la differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti e il fenotipo tumorale-promozione simultaneo. Collettivamente, questi risultati indicano che l&#39;istituzione del autosufficiente TGF-&beta; e SDF-1 autocrino segnale d&agrave; origine a tumore-promozione CAF miofibroblasti durante la progressione del tumore. Questo meccanismo autocrino-segnalazione pu&ograve; rivelarsi un&#39;attraente destinazione terapeutica per bloccare l&#39;evoluzione del tumore-promozione CAFs.

Autocrino TGF-beta e stromali cellule derivate factor-1 (SDF-1) Segnalazione unit&agrave; l&#39;evoluzione della promozione di tumore mammario miofibroblasti stromali.

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Mucho inter&#xE9;s se centra actualmente en el nuevo papel de tumor del estroma interacciones esenciales para apoyar la progresi&#xF3;n del tumor. Carcinoma asociadas a los fibroblastos (CAF), con frecuencia presentes en el estroma de los carcinomas de mama humanos, incluyen un gran n&#xFA;mero de miofibroblastos, un sello distintivo de los fibroblastos activados. Estos fibroblastos tienen una capacidad sustancial para promover la formaci&#xF3;n del tumor. Sin embargo, los or&#xED;genes exactos de la CAF celulares y los mecanismos moleculares por los cuales estas c&#xE9;lulas evolucionan hasta convertirse en promotor de tumores miofibroblastos siguen sin estar claros. El uso de un tumor de mama coimplantation modelo de xenoinjerto, nos muestran que los fibroblastos residentes mamarios humanos progresivamente convertirse en miofibroblastos CAF durante el curso de la progresi&#xF3;n del tumor. Estas c&#xE9;lulas cada vez m&#xE1;s la adquisici&#xF3;n de dos bucles autocrinos de se&#xF1;alizaci&#xF3;n, mediadas por citoquinas TGF-beta y SDF-1, que tanto en el acto y las modas autostimulatory cruzada de comunicaci&#xF3;n. Estos bucles autocrino-se&#xF1;alizaci&#xF3;n iniciar y mantener la diferenciaci&#xF3;n de los fibroblastos en miofibroblastos y el fenotipo concurrente promotor de tumores. En conjunto, estos hallazgos indican que el establecimiento de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n autocrina autosuficiente TGF-&#x3B2; y el SDF-1 da lugar a un tumor de promoci&#xF3;n de miofibroblastos CAF durante la progresi&#xF3;n tumoral. Este mecanismo de se&#xF1;alizaci&#xF3;n autocrina puede llegar a ser una atractiva diana terap&#xE9;utica para bloquear la evoluci&#xF3;n de los tumores y favorece CAF.

Autocrina TGF-beta y c&#xE9;lulas estromales derivadas del factor-1 (SDF-1) Unidades de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de la Evoluci&#xF3;n de promotor de tumores del estroma miofibroblastos mamarias

Ahmet Acar

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