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Imaging of Estrogen Receptor-&alpha; in Rat Pial Arterioles using a Digital Immunofluorescent Microscope

Many of estrogen's effects on vascular reactivity are mediated through interaction with estrogen receptors 1, 2, 3. Although two sub-types exist (estrogen ...

Uniformed Services University of the Health Sciences

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Spinal proinflammatory cytokines are powerful pain-enhancing signals that contribute to pain following peripheral nerve injury (neuropathic pain). Recently, one proinflammatory cytokine, interleukin-1, was also implicated in the loss of analgesia upon repeated morphine exposure (tolerance). In contrast to prior literature, we demonstrate that the action of several spinal proinflammatory cytokines oppose systemic and intrathecal opioid analgesia, causing reduced pain suppression. In vitro morphine exposure of lumbar dorsal spinal cord caused significant increases in proinflammatory cytokine and chemokine release. Opposition of analgesia by proinflammatory cytokines is rapid, occurring < or =5 min after intrathecal (perispinal) opioid administration. We document that opposition of analgesia by proinflammatory cytokines cannot be accounted for by an alteration in spinal morphine concentrations. The acute anti-analgesic effects of proinflammatory cytokines occur in a p38 mitogen-activated protein kinase and nitric oxide dependent fashion. Chronic intrathecal morphine or methadone significantly increased spinal glial activation (toll-like receptor 4 mRNA and protein) and the expression of multiple chemokines and cytokines, combined with development of analgesic tolerance and pain enhancement (hyperalgesia, allodynia). Statistical analysis demonstrated that a cluster of cytokines and chemokines was linked with pain-related behavioral changes. Moreover, blockade of spinal proinflammatory cytokines during a stringent morphine regimen previously associated with altered neuronal function also attenuated enhanced pain, supportive that proinflammatory cytokines are importantly involved in tolerance induced by such regimens. These data implicate multiple opioid-induced spinal proinflammatory cytokines in opposing both acute and chronic opioid analgesia, and provide a novel mechanism for the opposition of acute opioid analgesia.

Proinflammatory cytokines oppose opioid-induced acute and chronic analgesia.

Cytokines pro-inflammatoires de la colonne vert&eacute;brale sont puissante am&eacute;liorant la douleur des signaux qui contribuent &agrave; la suite d&#39;une l&eacute;sion des nerfs p&eacute;riph&eacute;riques (douleurs neuropathiques) de la douleur. R&eacute;cemment, un proinflammatory cytokines, interleukine-1, &eacute;tait &eacute;galement impliqu&eacute; dans la perte de l&#39;analg&eacute;sie lors de l&#39;exposition r&eacute;p&eacute;t&eacute;e de la morphine (tol&eacute;rance). Contrairement &agrave; la litt&eacute;rature ant&eacute;rieure, nous d&eacute;montrons que l&#39;action de plusieurs cytokines proinflammatoires rachidienne s&#39;opposer syst&eacute;mique et intrath&eacute;cale analg&eacute;sie opio&iuml;de, ce qui r&eacute;duit la suppression de la douleur. Exposition in vitro de la morphine de la moelle &eacute;pini&egrave;re dorsale lombaire a caus&eacute; une augmentation significative dans la lib&eacute;ration de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. Opposition de l&#39;analg&eacute;sie par les cytokines pro-inflammatoires est rapide, survenant &lt; ou = 5 min apr&egrave;s les opio&iuml;des administration intrath&eacute;cale (perispinal). Nous documentons que l&#39;opposition de l&#39;analg&eacute;sie par proinflammatory cytokines ne peut pas &ecirc;tre expliqu&eacute;e par une modification des concentrations de la colonne vert&eacute;brale de la morphine. Les effets aigus anti-analgesic de cytokines proinflammatoires surviennent dans un p38 mitogen-activated protein kinase et la mode d&eacute;pendant de l&#39;oxyde nitrique. Morphine intrath&eacute;cale chronique ou la m&eacute;thadone a augment&eacute; significativement la colonne vert&eacute;brale activation gliale (toll-like receptor 4 ARNm et prot&eacute;ines) et l&#39;expression des multiples chemokines et des cytokines, combin&eacute; avec le d&eacute;veloppement des analg&eacute;sique am&eacute;lioration de tol&eacute;rance et de la douleur (hyperalg&eacute;sie, allodynie). L&#39;analyse statistique a montr&eacute; qu&#39;un groupe de cytokines et de chimiokines &eacute;tait li&eacute; &agrave; des changements comportementaux associ&eacute;s &agrave; la douleur. En outre, blocus des cytokines pro-inflammatoires de la colonne vert&eacute;brale pendant un r&eacute;gime rigoureux de la morphine pr&eacute;c&eacute;demment associ&eacute; &agrave; la fonction neuronale alt&eacute;r&eacute;e att&eacute;nu&eacute; aussi douleur am&eacute;lior&eacute;e, soutien que les cytokines proinflammatoires participent surtout tol&eacute;rance induite par ces r&eacute;gimes. Ces donn&eacute;es mettent en cause plusieurs cytokines proinflammatoires spinal induite par les opio&iuml;des en s&#39;opposant &agrave; l&#39;analg&eacute;sie opio&iuml;de aigu&euml; et chronique et fournissent un nouveau m&eacute;canisme pour l&#39;opposition de l&#39;analg&eacute;sie opio&iuml;de aigu&euml;.

Cytokines pro-inflammatoires s&#39;opposent &agrave; l&#39;analg&eacute;sie aigu&euml; et chronique induite par les opio&iuml;des.

Spinale Proinflammatory Cytokines sind starke Schmerzen steigernde Signale, die dazu beitragen, Schmerzen nach Verletzung peripherer Nerven (neuropathische Schmerzen). Vor kurzem ein Proinflammatory Cytokine Interleukin-1, war auch zum Verlust der Analgesie bei wiederholten Morphin Exposition (Toleranz) verwickelt. Im Gegensatz zur vorherigen Literatur, wir zeigen, dass die Aktion von mehreren spinal Proinflammatory Cytokines gegen systemische und intrathekale opioid Analgesie, verursacht reduziert Schmerzen Unterdr&uuml;ckung. In-vitro-Morphin Exposition von dorsal, lumbales R&uuml;ckenmark verursacht deutliche Steigerungen in Proinflammatory Cytokine und Chemokine Version. Opposition der Analgesie von Proinflammatory Cytokines ist rapid, auftretenden &lt; oder = 5 min nach intrathekale (Perispinal) opioid Verabreichung. Wir dokumentieren diese Opposition der Analgesie von Proinflammatory, die Zytokine eine Ver&auml;nderung im R&uuml;ckenmark Morphin Konzentrationen entfallen kann nicht. Die akuten anti-analgesic Auswirkungen der Proinflammatory Cytokines auftreten in einem p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinase und Stickstoffmonoxid abh&auml;ngige Mode. Chronische intrathekale Morphin oder Methadon deutlich erh&ouml;ht Wirbels&auml;ule Gliazellen Aktivierung (Toll-Like Receptor 4 mRNA und Protein) und der Ausdruck von mehreren Chemokinen und Zytokinen, kombiniert mit der Entwicklung der analgetischen Verbesserung f&uuml;r Toleranz und Schmerzen (Hyperalgesie, Allodynie). Statistische Analysen gezeigt, dass eine Gruppe von Zytokine und Chemokine mit Verhaltens&auml;nderungen im Zusammenhang mit Schmerzen verbunden war. Dar&uuml;ber hinaus abgeschw&auml;cht Blockade der Wirbels&auml;ule Proinflammatory Cytokines w&auml;hrend einer strengen Morphin-Regime zuvor zugeordnete ver&auml;nderte neuronale Funktion auch verst&auml;rkte Schmerzen, unterst&uuml;tzend, dass Proinflammatory Cytokines allem Toleranz induziert durch solche Therapien beteiligt sind. Diese Daten implizieren mehrere Opioid-induzierte spinal Proinflammatory Cytokines gegen akute und chronische opioid Analgesie und bieten einen neuen Mechanismus f&uuml;r die Opposition der akute opioid Analgesie.

Proinflammatory Cytokines gegen Opioid-induzierte akute und chronische Analgesie.

Citochine proinfiammatorie spinale sono potente di miglioramento dolore segnali che contribuiscono per il dolore dopo lesione del nervo periferico (dolore neuropatico). Recentemente, uno citochine proinfiammatorie, interleuchina-1, &egrave; stato anche implicato nella perdita di analgesia dopo esposizione ripetuta morfina (tolleranza). In contrasto con la letteratura precedente, ci dimostrano che l&#39;azione di varie citochine proinfiammatorie spinale opporsi sistemica e oppioidi analgesia intratecale, causando ridotta soppressione il dolore. Esposizione di morfina in vitro della dorsale lombare del midollo spinale causato aumenti significativi nel rilascio di citochine e chemochine proinfiammatorie. Opposizione dell&#39;analgesia da citochine proinfiammatorie &egrave; rapida, che si verificano &lt; o = 5 min dopo la somministrazione di oppioidi intratecali (perispinal). Documentiamo che l&#39;opposizione dell&#39;analgesia da proinflammatory cytokines non possono essere contabilizzati da un&#39;alterazione nelle concentrazioni di morfina spinale. Gli effetti acuti anti-analgesic di citochine proinfiammatorie si verificano in una chinasi di proteina mitogene-attivata p38 e ossido nitrico dipendente dalla moda. Morfina intratecale cronica o metadone significativamente aumentata attivazione gliale spinale (recettore toll-like 4 mRNA e proteine) e l&#39;espressione di chemochine e citochine, multipli combinato con lo sviluppo della valorizzazione analgesico di tolleranza e dolore (iperalgesia, allodinia). Analisi statistica ha dimostrato che un cluster di citochine e chemochine &egrave; stato collegato con cambiamenti del comportamento correlati a dolore. Inoltre, blocco di citochine proinfiammatorie spinale durante un regime di rigorosa morfina precedentemente associato con alterata funzione neuronale anche attenuato maggiore dolore, appoggio che citochine proinfiammatorie sono soprattutto coinvolti nella tolleranza indotta da tali regimi. Questi dati coinvolgono pi&ugrave; citochine proinfiammatorie spinale indotta da oppioidi opponendosi a analgesici oppioidi acuta e cronica e forniscono un nuovo meccanismo per l&#39;opposizione di analgesici oppioidi acuta.

Citochine proinfiammatorie opporsi analgesia acuta e cronica indotta da oppioidi.

&#x810A;&#x9AC4;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x75DB;&#x307F;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x6B21;&#x306E;&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3; &#xFF08;&#x795E;&#x7D4C;&#x56E0;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#xFF09; &#x306E;&#x75DB;&#x307F;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;1 &#x3064;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-1, &#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3082;&#x93AE;&#x75DB;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;&#x9732;&#x51FA; &#xFF08;&#x30C8;&#x30EC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#xFF09; &#x6642;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E8B;&#x524D;&#x306E;&#x6587;&#x5B66;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x810A;&#x9AC4;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB;&#x306B;&#x53CD;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3082;&#x819C;&#x4E0B;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x93AE;&#x75DB;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x75DB;&#x307F;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3002;In vitro &#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;&#x9732;&#x51FA;&#x8170;&#x690E;&#x306E;&#x80CC;&#x5074;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3; &#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x93AE;&#x75DB;&#x306E;&#x53CD;&#x5BFE;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3066;&#x901F;&#x3044; &lt; &#x307E;&#x305F;&#x306F; = 5 &#x5206; (perispinal) &#x304F;&#x3082;&#x819C;&#x4E0B;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C;&#x3002;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x810A;&#x9AC4;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306B;&#x5909;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8003;&#x616E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x53CD;&#x5BFE;&#x306E;&#x93AE;&#x75DB;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6587;&#x66F8;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6025;&#x6027; anti-analgesic &#x52B9;&#x679C; p38 &#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x306E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x304F;&#x3082;&#x819C;&#x4E0B;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;&#x3084;&#x30E1;&#x30BF;&#x30C9;&#x30F3;&#x3092;&#x810A;&#x9AC4;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5897;&#x52A0; &#xFF08;toll &#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 4 mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;) &#x3068;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x93AE;&#x75DB;&#x8010;&#x6027;&#x3084;&#x75DB;&#x307F;&#x306E;&#x5F37;&#x5316; &#xFF08;&#x30A2;&#x30ED;&#x30C7;&#x30A3;&#x30CB;&#x30A2;&#x3001;&#x75DB;&#x899A;&#x904E;&#x654F;) &#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D71;&#x8A08;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x75BC;&#x75DB;&#x95A2;&#x9023;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x5909;&#x66F4;&#x5F8C;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x53B3;&#x3057;&#x3044;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;&#x7642;&#x6CD5;&#x4E2D;&#x306E;&#x810A;&#x9AC4;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5C01;&#x9396;&#x3082;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x75DB;&#x307F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x990A;&#x751F;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x8D77;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x516C;&#x5DEE;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x652F;&#x6301;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x53CD;&#x5BFE;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x93AE;&#x75DB;&#x3067;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x810A;&#x690E;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x5DFB;&#x304D;&#x8FBC;&#x3080;&#x3057;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x93AE;&#x75DB;&#x306E;&#x53CD;&#x5BFE;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3; &#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x8A98;&#x767A;&#x6025;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x93AE;&#x75DB;&#x6CD5;&#x306B;&#x53CD;&#x5BFE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xCC99;&#xCD94; proinflammatory cytokines &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD1B5;&#xC99D; &#xAC15;&#xD654;&#xB294; &#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; (neuropathic &#xACE0;&#xD1B5;) &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xD1B5;&#xC99D;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xD55C; proinflammatory cytokine, interleukin-1, &#xBC18;&#xBCF5; &#xB41C; &#xBAA8; &#xB974; &#xD540; &#xB178;&#xCD9C; (&#xD5C8;&#xC6A9; &#xC624;&#xCC28;) &#xC2DC; &#xC9C4;&#xD1B5;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xCC99;&#xCD94; proinflammatory cytokines &#xD589;&#xB3D9; &#xBC18;&#xB300; &#xC870;&#xC9C1; &#xBC0F; intrathecal opioid &#xC9C4;&#xD1B5; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xC0AC;&#xC804; &#xBB38;&#xD559; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xACE0;&#xD1B5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xC694; &#xCD94; &#xB4F1; &#xCABD; &#xCC99;&#xC218;&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; &#xBAA8; &#xB974; &#xD540; &#xB178;&#xCD9C; proinflammatory cytokine &#xBC0F; chemokine &#xCD9C;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Proinflammatory cytokines, &#xC9C4;&#xD1B5;&#xC758; &#xBC18;&#xB300; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &lt; &#xB610;&#xB294; = intrathecal (perispinal) opioid &#xAD00;&#xB9AC; &#xD6C4;&#xC5D0; 5 &#xBD84;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; cytokines &#xCC99;&#xCD94; &#xBAA8; &#xB974; &#xD540; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC124;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; proinflammatory&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADF8; &#xBC18;&#xB300; &#xC9C4;&#xD1B5;&#xC758; &#xBB38;&#xC11C;. Proinflammatory cytokines&#xC758; &#xAE09;&#xC131; anti-analgesic &#xD6A8;&#xACFC; p38 &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xBC0F; &#xC0B0;&#xD654; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC885;&#xC18D; &#xD328;&#xC158;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;. &#xB9CC;&#xC131; intrathecal &#xBAA8; &#xB974; &#xD540; &#xB610;&#xB294; &#xBA54;&#xD0C0; &#xB3C8; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xCC99;&#xCD94; &#xAD50; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; (&#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD1B5;&#xD589;&#xC138; &#xAC19;&#xC774; 4 mRNA &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;) &#xC5EC;&#xB7EC; chemokines cytokines&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xACB0;&#xD569; &#xC9C4;&#xD1B5; &#xAD00;&#xC6A9;&#xACFC; &#xACE0;&#xD1B5;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; (hyperalgesia, &#xC6A9;&#xC5B4;&#xC778;)&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xD1B5;&#xACC4; &#xBD84;&#xC11D; chemokines cytokines&#xC758; &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130;&#xB294; &#xD1B5;&#xC99D; &#xAD00;&#xB828; &#xD589;&#xB3D9; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC5C4;&#xACA9;&#xD55C; &#xBAA8; &#xB974; &#xD540; &#xCC98;&#xBC29;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xCC99;&#xCD94; proinflammatory cytokines&#xC758; &#xBD09;&#xC1C4;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xACE0;&#xD1B5;, proinflammatory cytokines &#xACF5;&#xCC28; &#xB4F1; &#xC2DD;&#xC774;&#xC694;&#xBC95;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740; &#xAD00;&#xB828; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xAC10;&#xC1E0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xAE09;&#xC131; &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; opioid &#xC9C4;&#xD1B5; &#xBC18;&#xB300; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xCC99;&#xCD94; proinflammatory opioid &#xC720;&#xB3C4; cytokines&#xC744; &#xB0B4;&#xD3EC; &#xD558; &#xACE0; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; opioid &#xC9C4;&#xD1B5;&#xC758; &#xBC18;&#xB300;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;.

Proinflammatory cytokines opioid &#xC720;&#xBC1C; &#xAE09;&#xC131; &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; &#xC9C4;&#xD1B5;&#xC5D0; &#xBC18;&#xB300;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Citoquinas proinflamatorias espinal son mejorar el dolor potente se&ntilde;ales que contribuyen para el dolor despu&eacute;s de la lesi&oacute;n perif&eacute;rica del nervio (dolor neurop&aacute;tico). Recientemente, una citoquina de proinflamatorias, Interleukin-1, tambi&eacute;n estaba implicado en la p&eacute;rdida de la analgesia con la exposici&oacute;n repetida de la morfina (tolerancia). En contraste con la literatura previa, demostramos que la acci&oacute;n de varias citoquinas proinflamatorias espinal se oponen a la sist&eacute;mica y analgesia opioide intratecal, causando redujo la supresi&oacute;n del dolor. Exposici&oacute;n in vitro de la morfina de la m&eacute;dula espinal dorsal lumbar hab&iacute;a causado aumentos significativos en la liberaci&oacute;n de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias. La oposici&oacute;n de la analgesia por citocinas proinflamatorias es r&aacute;pida, ocurriendo &lt; o = 5 min despu&eacute;s de la administraci&oacute;n de opioides intratecales (perispinal). Documentamos esa oposici&oacute;n de la analgesia por proinflammatory cytokines no puede explicarse por una alteraci&oacute;n en las concentraciones de morfina espinal. Los efectos agudos de la anti-analgesic de citocinas proinflamatorias ocurren en un p38-PROTEINA QUINASA mit&oacute;geno activada y moda dependientes de &oacute;xido n&iacute;trico. Morfina intratecal cr&oacute;nica o metadona aument&oacute; significativamente la activaci&oacute;n glial espinal (toll-like receptor 4 mRNA y prote&iacute;na) y la expresi&oacute;n de m&uacute;ltiples quimioquinas y citoquinas, combinado con el desarrollo de analg&eacute;sica mejora tolerancia y dolor (Hiperalgesia, alodinia). El an&aacute;lisis estad&iacute;stico demostr&oacute; que un cl&uacute;ster de citoquinas y quimioquinas estaba vinculado con cambios de comportamiento relacionadas con el dolor. Por otra parte, bloqueo de citoquinas proinflamatorias espinal durante un r&eacute;gimen estricto de morfina previamente asociado con alteraci&oacute;n de la funci&oacute;n neuronal tambi&eacute;n aten&uacute;a mayor dolor, apoyo que citoquinas proinflamatorias importante est&aacute;n implicadas en la tolerancia inducida por dichos reg&iacute;menes. Estos datos implican m&uacute;ltiples citoquinas proinflamatorias espinal inducida por opi&aacute;ceos en oponerse a analgesia opi&aacute;cea aguda y cr&oacute;nica y proporcionan un mecanismo novedoso para la oposici&oacute;n de analgesia opi&aacute;cea aguda.

Citoquinas proinflamatorias oponerse a analgesia aguda y cr&oacute;nica inducida por opi&aacute;ceos.

&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x708E;&#x6027;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x5305;&#x62EC;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x65B9;&#x9762;&#xFF1A; &#x53CD;&#x5BF9;&#x6D3E;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x548C;&#x6162;&#x6027;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x9547;&#x75DB;&#xFF0C;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x9547;&#x75DB;&#x8010;&#x53D7;&#x6027;&#xFF0C;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x75DB;&#x89C9;&#x8FC7;&#x654F;&#xFF0C;&#x963F;&#x7247;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x3001; &#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x5956;&#x8D4F;&#x548C;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x547C;&#x5438;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x708E;&#x6027;&#x884C;&#x52A8;&#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x672A;&#x89E3;&#x51B3;&#x3002;Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53; 4 &#xFF08;TLR4&#xFF09; &#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x4F7F;&#x7528;&#x4F53;&#x5916;&#x3001; &#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x548C;&#x7845;&#x6280;&#x672F;&#x3002;&#x7ACB;&#x4F53;&#x4E13;&#x4E00;&#x6027;&#x5417;&#x5561;&#x975E;-&#x8BF1;&#x5BFC; TLR4 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x7EB3;&#x6D1B;&#x916E;&#x88AB;&#x963B;&#x6B62;&#x7684;&#x53E4;&#x5178; TLR4 &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x548C;&#x975E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x4E13;&#x4E00;&#x6027;&#x3002;TLR4 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5185;&#x836F;&#x7406;&#x5C01;&#x9501;&#x5F3A;&#x5316;&#x6025;&#x6027;&#x9798;&#x5185;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5417;&#x5561;&#x9547;&#x75DB;&#x3001; &#x51CF;&#x6BD2;&#x9547;&#x75DB;&#x8010;&#x53D7;&#x6027;&#x3001; &#x75DB;&#x89C9;&#x8FC7;&#x654F;&#xFF0C;&#x548C;&#x963F;&#x7247;&#x6212;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x884C;&#x52A8; TLR4 &#x53CD;&#x5BF9; TLR4 &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x9547;&#x75DB;&#x5242;&#x91CF;&#x54CD;&#x5E94;&#x51FD;&#x6570;&#x4E0E; tn &#x91CE;&#x6BD2;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E09;&#x4E2A;&#x65B9;&#x9762;&#x5411;&#x5DE6; shift &#x5417;&#x5561;&#x6CBB;&#x7597;&#x5F97;&#x5230;&#x652F;&#x6301;&#x3002;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0A;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4E0A;&#x4F7F;&#x7528;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x9547;&#x75DB;&#x836F;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x80FD;&#x591F;&#x6FC0;&#x6D3B; TLR4 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5916;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x8461;&#x7CD6;&#x82F7;&#x5417;&#x5561;-3-&#x9178;&#xFF0C;&#x5417;&#x5561;&#x4EE3;&#x8C22;&#x4EA7;&#x7269;&#x4E0E;&#x6CA1;&#x6709;&#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x91CD;&#x8981; TLR4 &#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x6CA1;&#x6709;&#x6B64;&#x7C7B;&#x5C5E;&#x6027;&#x7684;&#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7269;&#xFF0C;&#x5417;&#x5561;-6-&#x8461;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9178;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x5728;&#x54CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x7845;&#x4E2D;&#x5BF9;&#x63A5;&#x6A21;&#x62DF;&#x663E;&#x793A;&#x4F18;&#x5148;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684; MD-2&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F; TLR4 &#x53E3;&#x888B;&#x7684; LPS &#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#x3002;&#x5BF9;&#x4F53;&#x5916;&#x9884;&#x6D4B;&#x6A21;&#x578B;&#x5728;&#x7845;&#x662F;&#x751F;&#x6210;&#x548C;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x51C6;&#x786E;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x8BC1;&#x660E;&#x9009;&#x62E9;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269; 5 &#x6708;&#x975E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x4E13;&#x4E00;&#x6027;&#x5F71;&#x54CD; TLR4 &#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6709;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; TLR4 &#x4FE1;&#x53F7;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x540E;&#x679C;&#x3002;

&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709; toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53; 4 &#x548C; MD 2 &#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

Opioid-induced proinflammatory glial activation modulates wide-ranging aspects of opioid pharmacology including: opposition of acute and chronic opioid analgesia, opioid analgesic tolerance, opioid-induced hyperalgesia, development of opioid dependence, opioid reward, and opioid respiratory depression. However, the mechanism(s) contributing to opioid-induced proinflammatory actions remains unresolved. The potential involvement of toll-like receptor 4 (TLR4) was examined using in vitro, in vivo, and in silico techniques. Morphine non-stereoselectively induced TLR4 signaling in vitro, blocked by a classical TLR4 antagonist and non-stereoselectively by naloxone. Pharmacological blockade of TLR4 signaling in vivo potentiated acute intrathecal morphine analgesia, attenuated development of analgesic tolerance, hyperalgesia, and opioid withdrawal behaviors. TLR4 opposition to opioid actions was supported by morphine treatment of TLR4 knockout mice, which revealed a significant threefold leftward shift in the analgesia dose response function, versus wildtype mice. A range of structurally diverse clinically-employed opioid analgesics was found to be capable of activating TLR4 signaling in vitro. Selectivity in the response was identified since morphine-3-glucuronide, a morphine metabolite with no opioid receptor activity, displayed significant TLR4 activity, whilst the opioid receptor active metabolite, morphine-6-glucuronide, was devoid of such properties. In silico docking simulations revealed ligands bound preferentially to the LPS binding pocket of MD-2 rather than TLR4. An in silico to in vitro prediction model was built and tested with substantial accuracy. These data provide evidence that select opioids may non-stereoselectively influence TLR4 signaling and have behavioral consequences resulting, in part, via TLR4 signaling.

Evidence that opioids may have toll-like receptor 4 and MD-2 effects.

Induite par les opio&#xEF;des activation pro-inflammatoire gliale module de larges aspects de la pharmacologie des opio&#xEF;des, y compris: l&#x26;#39;opposition de l&#x26;#39;analg&#xE9;sie opio&#xEF;de aigu&#xEB; et chronique, la tol&#xE9;rance aux opiac&#xE9;s analg&#xE9;siques, opio&#xEF;des hyperalg&#xE9;sie induite, le d&#xE9;veloppement de la d&#xE9;pendance aux opiac&#xE9;s, r&#xE9;compense aux opiac&#xE9;s, et une d&#xE9;pression respiratoire des opio&#xEF;des. Cependant, le m&#xE9;canisme (s) contribuant aux actions des opio&#xEF;des pro-inflammatoires n&#x26;#39;est toujours pas r&#xE9;solue. L&#x26;#39;implication potentielle de r&#xE9;cepteurs toll-like 4 (TLR4) a &#xE9;t&#xE9; examin&#xE9; en utilisant in vitro, in vivo, et dans les techniques in silico. Morphine non-st&#xE9;r&#xE9;os&#xE9;lective induite TLR4 signalisation in vitro, bloqu&#xE9;s par un antagoniste du r&#xE9;cepteur TLR4 classique et non-st&#xE9;r&#xE9;os&#xE9;lective par la naloxone. Le blocage pharmacologique de TLR4 signalisation in vivo potentialis&#xE9;e aigu&#xEB; de morphine intrath&#xE9;cale analg&#xE9;sie, le d&#xE9;veloppement de la tol&#xE9;rance analg&#xE9;sique att&#xE9;nu&#xE9;, l&#x26;#39;hyperalg&#xE9;sie, et les comportements de sevrage des opio&#xEF;des. TLR4 opposition aux actions opio&#xEF;des a &#xE9;t&#xE9; pris en charge par traitement &#xE0; la morphine de TLR4 souris knock-out, qui a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; une souris importantes triple &#xE0; gauche passer dans la fonction analg&#xE9;sie dose-r&#xE9;ponse, par rapport type sauvage. Une gamme de structures diverses cliniquement employ&#xE9;es analg&#xE9;siques opio&#xEF;des a &#xE9;t&#xE9; jug&#xE9; capable d&#x26;#39;activer la signalisation TLR4 in vitro. S&#xE9;lectivit&#xE9; dans la r&#xE9;ponse a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9; depuis la morphine-3-glucuronide, m&#xE9;tabolite de la morphine sans l&#x26;#39;activit&#xE9; des r&#xE9;cepteurs opio&#xEF;des, affich&#xE9; significative TLR4 activit&#xE9;, tandis que le r&#xE9;cepteur opio&#xEF;de m&#xE9;tabolite actif, la morphine-6-glucuronide, &#xE9;tait d&#xE9;pourvue de telles propri&#xE9;t&#xE9;s. Dans les simulations in silico d&#x26;#39;accueil a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; ligands li&#xE9;s de pr&#xE9;f&#xE9;rence &#xE0; la LPS poche de liaison de MD-2 plut&#xF4;t que TLR4. Une in silico &#xE0; l&#x26;#39;mod&#xE8;le de pr&#xE9;diction in vitro a &#xE9;t&#xE9; construit et test&#xE9; avec une pr&#xE9;cision importante. Ces donn&#xE9;es fournissent la preuve que les opio&#xEF;des s&#xE9;lectionnez peut non st&#xE9;r&#xE9;os&#xE9;lective influencer TLR4 de signalisation et avoir des cons&#xE9;quences comportementales qui en d&#xE9;coulent, en partie, par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire de signalisation TLR4.

Preuve que les opio&#xEF;des peut avoir 4 r&#xE9;cepteurs Toll-like et MD-2 Effets

Opioid-induzierte Proinflammatory Gliazellen Aktivierung moduliert weitreichende Aspekte einschlie&szlig;lich opioid Pharmakologie: Opposition von opioid-Analgetika-Toleranz, Opioid-induzierte Hyperalgesie, akute und chronische opioid Analgesie, Entwicklung von opioid-Abh&auml;ngigkeit, opioid Belohnung und opioid Atemdepression. Die Mechanismen, die einen Beitrag zur Opioid-induzierte Proinflammatory Aktionen bleibt allerdings ungel&ouml;st. Die m&ouml;gliche Beteiligung der Toll-Like Receptor 4 (TLR4) wurde mit in vitro, in vivo und in Silico Techniken &uuml;berpr&uuml;ft. Morphin nicht-Stereoselectively induzierte TLR4 Signalisierung in vitro durch eine klassische TLR4-Antagonist und nicht-Stereoselectively von Naloxon blockiert. Pharmakologische Blockade TLR4 signalisieren in-vivo potenzierte akute intrathekale Morphin Analgesie, abgeschw&auml;chte Entwicklung des analgetischen Toleranz, Hyperalgesie und opioid Zur&uuml;cknahme Verhaltensweisen. TLR4 Widerstand gegen opioid Aktionen wurde von Morphin Behandlung TLR4-Knockout-M&auml;use, unterst&uuml;tzt, die eine bedeutende dreifachen Linksruck in der Analgesie Dosis-Antwort-Funktion, im Vergleich zu Wildtyp-M&auml;usen offenbart. Eine Reihe von strukturell unterschiedlichen klinisch eingesetzten opioid-Analgetika fand TLR4 Signalisierung in-vitro-Aktivierung werden kann. Selektivit&auml;t in der Antwort wurde identifiziert, da Morphin-3-Glucuronid, ein Metabolit Morphin ohne opioid-Rezeptor-Aktivit&auml;t, signifikante TLR4-Aktivit&auml;t angezeigt, w&auml;hrend der aktive Metabolit opioid-Rezeptor, Morphin-6-Glucuronid, frei von solchen Eigenschaften war. In Silico offenbart die docking-Simulationen Liganden, die vorzugsweise an die LPS binden Tasche der MD-2 anstatt TLR4 gebunden. Ein in Silico zur in-vitro-Vorhersagemodell wurde erstellt und mit erheblichen Genauigkeit getestet. Diese Daten belegen, die Opioide Mai nicht-Stereoselectively Einfluss TLR4 Signalisierung ausw&auml;hlen und Verhaltens folgen, teilweise &uuml;ber TLR4 signalisieren.

Beweise, dass Opioide Toll-Like Receptor 4 und MD-2 Effekte haben k&ouml;nnen.

Attivazione gliale proinfiammatorie indotta da oppioidi modula ampi aspetti di farmacologia degli oppioidi inclusi: opposizione di tolleranza analgesico oppioidi, iperalgesia indotta da oppioidi, analgesici oppioidi acuta e cronica, sviluppo della dipendenza da oppioidi, ricompensa da oppiacei e oppioidi depressione respiratoria. Tuttavia, i meccanismi comprendono contribuendo alle azioni proinfiammatorie indotta da oppioidi rimane irrisolto. Il potenziale coinvolgimento del recettore toll-like 4 (TLR4) &egrave; stato esaminato usando in vitro e in vivo, in silico tecniche. La morfina non-stereoselectively indotta da TLR4 segnalazione in vitro, bloccato da una classica TLR4 antagonista e non stereoselectively di naloxone. Blocco farmacologico di TLR4 segnalazione in vivo potenziate l&#39;analgesia morfina intratecale acuta, attenuato lo sviluppo di tolleranza analgesica, iperalgesia e comportamenti di astinenza da oppiacei. TLR4 opposizione alle azioni degli oppioidi &egrave; stata sostenuta da un trattamento di morfina di topi knockout TLR4, che ha rivelato un significativo spostamento verso sinistra triplice nella funzione analgesia dose risposta, rispetto a topi wildtype. Una gamma di strutturalmente diversi analgesici di opioid clinicamente impiegato &egrave; stata trovata per essere in grado di attivare TLR4 segnalazione in vitro. Selettivit&agrave; nella risposta &egrave; stato identificato dal momento che la morfina-3-glucuronide, un metabolita della morfina con nessuna attivit&agrave; di recettori oppioidi, visualizzato TLR4 un&#39;attivit&agrave; significativa, mentre il metabolita attivo di recettori oppioidi, la morfina-6-glucuronide, era privo di tale propriet&agrave;. In silico docking simulazioni rivelato ligandi legati preferenzialmente per LPS binding tasca di MD-2 piuttosto che TLR4. Un in silico per modello di previsione in vitro &egrave; stato costruito e testato con notevole precisione. Questi dati forniscono prove che seleziona gli oppioidi maggio non stereoselectively influenza TLR4 segnalazione e avere conseguenze comportamentali derivanti, in parte, tramite segnalazione TLR4.

Prove che gli oppiacei possono avere effetti MD-2 e recettore toll-like 4.

&#x6025;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x93AE;&#x75DB;&#x306E;&#x53CD;&#x5BFE;&#x3001;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x93AE;&#x75DB;&#x85AC;&#x8010;&#x6027;&#x3001;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x75DB;&#x899A;&#x904E;&#x654F;&#x3001;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3001;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x5831;&#x916C;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x547C;&#x5438;&#x6291;&#x5236;&#xFF1A;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x306E;&#x5E45;&#x5E83;&#x3044;&#x5074;&#x9762;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x884C;&#x52D5;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#xFF08;s&#xFF09;&#x306F;&#x672A;&#x89E3;&#x6C7A;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002; Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;4&#xFF08;TLR4&#xFF09;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x3001;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B7;&#x30EA;&#x30B3;&#x6280;&#x8853;&#x3067;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;&#x306F;&#x975E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x30CA;&#x30ED;&#x30AD;&#x30BD;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x53E4;&#x5178;&#x7684;TLR4&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x975E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x9078;&#x629E;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;in vitro&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;TLR4&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x3001;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; in vivo&#x3067;&#x5897;&#x5F37;&#x6025;&#x6027;&#x304F;&#x3082;&#x819C;&#x4E0B;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;&#x93AE;&#x75DB;&#x3001;&#x93AE;&#x75DB;&#x8010;&#x6027;&#x3001;&#x75DB;&#x899A;&#x904E;&#x654F;&#x3001;&#x53CA;&#x3073;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x96E2;&#x8131;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;TLR4&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x906E;&#x65AD;&#x3002;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;TLR4&#x53CD;&#x5BFE;&#x306F;&#x93AE;&#x75DB;&#x7528;&#x91CF;&#x53CD;&#x5FDC;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x4E09;&#x91CD;&#x306E;&#x5DE6;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;TLR4&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;&#x6CBB;&#x7642;&#x3001;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x306B;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x63A1;&#x7528;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x93AE;&#x75DB;&#x85AC;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x3067;TLR4&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7269;&#x3001;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;-6  - &#x30B0;&#x30EB;&#x30AF;&#x30ED;&#x30CB;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6027;&#x8CEA;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x4E00;&#x65B9;&#x3067;&#x3001;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;-3  - &#x30B0;&#x30EB;&#x30AF;&#x30ED;&#x30CB;&#x30C9;&#x3001;&#x7121;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7269;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D2;&#x30CD;&#x3001;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;TLR4&#x6D3B;&#x52D5;&#x4EE5;&#x6765;&#x3001;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x30B7;&#x30EA;&#x30B3;&#x30C9;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B7;&#x30DF;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;TLR4&#x3088;&#x308A;MD-2&#x306E;LPS&#x7D50;&#x5408;&#x30DD;&#x30B1;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x305F;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002; in vitro&#x3067;&#x306E;&#x4E88;&#x6E2C;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;in silico&#x3067;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x7CBE;&#x5EA6;&#x3067;&#x69CB;&#x7BC9;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x3001;&#x975E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;TLR4&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3001;TLR4&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4E00;&#x90E8;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;4&#x3068;MD-2&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x8A3C;&#x62E0;

Opioid &#xC720;&#xB3C4; proinflammatory &#xAD50; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBCC0;&#xC870; opioid &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xB4F1;&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xCE21;&#xBA74;: &#xAE09;&#xC131; &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; opioid &#xC9C4;&#xD1B5;, opioid &#xC9C4;&#xD1B5;&#xC81C; &#xB0B4;&#xC131;, opioid &#xC720;&#xB3C4; hyperalgesia, opioid &#xC758;&#xC874;&#xB3C4;, opioid &#xBCF4;&#xC0C1;&#xACFC; opioid &#xD638;&#xD761;&#xAE30; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xBC18;&#xB300;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, opioid &#xC720;&#xB3C4; proinflammatory &#xC791;&#xC5C5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xB9C8;&#xB354;&#xBCF4;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xD574;&#xACB0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD1B5;&#xD589;&#xC138; &#xAC19;&#xC774; 4 (TLR4)&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xAD00;&#xB828; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;, in vivo &#xBC0F; silico &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC870;&#xC0AC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Stereoselectively &#xBAA8; &#xB974; &#xD540; &#xBE44;-&#xC720;&#xB3C4; TLR4 &#xC2E0;&#xD638; &#xCCB4; &#xC678;, &#xD074;&#xB798;&#xC2DD; TLR4 &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC640; &#xBE44; stereoselectively&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; naloxone&#xB85C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC57D;&#xB9AC; &#xBD09;&#xC1C4; TLR4 &#xC2E0;&#xD638; vivo&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xAE09;&#xC131; intrathecal &#xBAA8; &#xB974; &#xD540; &#xC9C4;&#xD1B5;, &#xC9C4;&#xD1B5; &#xACF5;&#xCC28;, hyperalgesia, opioid &#xAE08; &#xB2E8; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xAC10;&#xC1E0; &#xAC1C;&#xBC1C; potentiated. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0BC; &#xBC30; &#xC88C; &#xAD50;&#xB300; &#xC9C4;&#xD1B5; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC751;&#xB2F5; &#xD568;&#xC218; wildtype &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB300; &#xACF5;&#xAC1C; TLR4 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xBAA8; &#xB974; &#xD540; &#xCE58;&#xB8CC; TLR4 &#xBC18;&#xB300; opioid &#xC791;&#xC5C5;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xACE0;&#xC6A9; opioid &#xC9C4;&#xD1B5;&#xC81C;&#xC758; &#xBC94;&#xC704; TLR4 &#xC2E0;&#xD638; &#xCCB4; &#xC678; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xBAA8; &#xB974; &#xD540;-3-glucuronide, opioid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC5C6;&#xC774; &#xBAA8; &#xB974; &#xD540; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C;&#xC740; opioid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C;, &#xBAA8; &#xB974; &#xD540;-6-glucuronide&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC18D;&#xC131;&#xC740; &#xC5C6;&#xB294; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; TLR4 &#xD65C;&#xB3D9; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Silico &#xC2DC;&#xBBAC;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB3C4;&#xD0B9; ligands&#xB97C; TLR4 &#xBCF4;&#xB2E4; MD 2 &#xD3EC;&#xCF13; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; LPS&#xC5D0; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xCCB4; &#xC678; &#xC608;&#xCE21; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; silico &#xAD6C;&#xCD95; &#xBC0F; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC778; &#xC815;&#xD655;&#xB3C4; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; opioids 5 &#xC6D4; &#xBE44; stereoselectively &#xC601;&#xD5A5; TLR4 &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xD589;&#xB3D9; &#xACB0;&#xACFC; TLR4 &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xACB0;&#xACFC;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC99D;&#xAC70; opioids &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD1B5;&#xD589;&#xC138; &#xAC19;&#xC774; 4&#xC640; &#xBA54;&#xB9B4;&#xB79C;&#xB4DC; 2 &#xD6A8;&#xACFC; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Inducida por los opioides modula la activaci&#xF3;n glial proinflamatoria una amplia gama de aspectos de la farmacolog&#xED;a de los opi&#xE1;ceos, incluyendo: la oposici&#xF3;n de la analgesia opioide aguda y cr&#xF3;nica, la tolerancia analg&#xE9;sica de opioides, la hiperalgesia inducida por opioides, el desarrollo de la dependencia de opi&#xE1;ceos, la recompensa de opioides, opioides y depresi&#xF3;n respiratoria. Sin embargo, el mecanismo (s) que contribuye a inducidos por los opioides acciones proinflamatorias sigue sin resolverse. La posible participaci&#xF3;n de los receptores Toll-like 4 (TLR4) se examin&#xF3; el uso in vitro, in vivo, y en las t&#xE9;cnicas in silico. La morfina no estereoselectiva inducida por TLR4 se&#xF1;alizaci&#xF3;n in vitro, bloqueados por un antagonista del cl&#xE1;sico de TLR4 y no estereoselectiva por la naloxona. Bloqueo farmacol&#xF3;gico de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de TLR4 en vivo potenciada aguda de morfina intratecal analgesia, el desarrollo atenuada de tolerancia analg&#xE9;sica, hiperalgesia, y los comportamientos de abstinencia a los opioides. TLR4 la oposici&#xF3;n a las acciones de los opioides fue apoyada por tratamiento con morfina de TLR4 ratones knock-out, que revel&#xF3; un rat&#xF3;n hacia la izquierda tres importantes cambio en la funci&#xF3;n de respuesta de dosis de analgesia, frente al tipo salvaje. Una gama de estructuralmente diversos cl&#xED;nicamente empleadas analg&#xE9;sicos opioides se encontr&#xF3; que era capaz de activar TLR4 se&#xF1;alizaci&#xF3;n in vitro. La selectividad de la respuesta fue identificado ya la morfina-3-glucur&#xF3;nido, un metabolito de la morfina sin la actividad del receptor de opioides, que se muestra significativa TLR4 la actividad, mientras que el receptor opioide metabolito activo, la morfina-6-glucur&#xF3;nido, carec&#xED;a de tales propiedades. En silico simulaciones de acoplamiento revel&#xF3; ligandos con destino preferente a la bolsa de la uni&#xF3;n de LPS MD-2 en lugar de TLR4. Una en silico en el modelo de predicci&#xF3;n in vitro fue construido y probado con precisi&#xF3;n considerable. Estos datos confirman que los opioides pueden seleccionar no estereoselectiva influyen en la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de TLR4 y tienen consecuencias de comportamiento resultantes, en parte, a trav&#xE9;s de TLR4 se&#xF1;alizaci&#xF3;n.

La evidencia de que los opioides podr&#xED;a tener Toll-like receptor 4 y Efectos MD-2

&#x504F;&#x5934;&#x75DB;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x8840;&#x7BA1;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x7834;&#x574F;&#x6027;&#x5934;&#x75DB;&#x5173;&#x8054;&#x591A;&#x4E2A;&#x75C7;&#x72B6;&#x5305;&#x62EC;&#x9762;&#x90E8;&#x75DB;&#x89C9;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x901A;&#x5E38;&#x65E0;&#x5BB3;&#x7684;&#x673A;&#x68B0;&#x523A;&#x6FC0;&#x52A0;&#x5267;&#x54CD;&#x5E94;&#x5EA6;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x5B83;&#x662F;&#x73B0;&#x5728;&#x53EF;&#x63A5;&#x53D7;&#x514D;&#x75AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x6E90;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x4ECB;&#x8D28;&#x63D0;&#x9AD8;&#x75BC;&#x75DB;&#x54CD;&#x5E94;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4E09;&#x53C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;&#x75DB;&#x89C9; &#xFF08;&quot;&#x75DB;&quot;&#x53CD;&#x5E94;) &#x4E09;&#x53C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x75DB;&#x795E;&#x7ECF;&#x5BC6;&#x96C6;&#x652F;&#x914D;&#x9885;&#x9AA8;&#x7684;&#x8111;&#x819C;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8111;&#x819C;&#x53EF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5916;&#x56F4;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E0E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E86;&#x89E3;&#x5E95;&#x5C42;&#x7684;&#x504F;&#x5934;&#x75DB;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E0E;&#x5148;&#x524D;&#x4E0D;&#x660E;&#x3001; &#x5173;&#x952E;&#x63A5;&#x53E3;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x91CD;&#x70B9;&#x662F;&#x9762;&#x90E8;&#x75DB;&#x89C9;&#x504F;&#x5934;&#x75DB;&#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x7559;&#x7F6E;&#x5BFC;&#x7BA1;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x9885;&#x9AA8;&#x4E0E;&#x786C;&#x8111;&#x819C;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x523A;&#x6FC0;&#x5BF9;&#x5927;&#x9F20;&#x6E05;&#x9192;&#x548C;&#x81EA;&#x7531;&#x79FB;&#x52A8;&#x7684; dura &#x8981;&#x7BA1;&#x7406;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x5BFC;&#x7BA1;&#x4E0D;&#x63A5;&#x89E6;&#x5927;&#x8111;&#x672C;&#x8EAB;&#xFF0C;&#x4EFB;&#x4F55;&#x4FC3;&#x708E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x540E;&#x64CD;&#x7EB5;&#x6765;&#x81EA;&#x9A7B;&#x5730;&#x6216;&#x5F81;&#x8058;&#x8111;&#x819C;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5355;&#x7EAF;&#x624B;&#x672F;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x6539;&#x53D8;&#x514D;&#x75AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6807;&#x8BB0;&#x3001; &#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x6216; IL6 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;/&#x6216;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x964D;&#x4F4E;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1 &#x5728;&#x624B;&#x672F;&#x540E; 4 &#x5929;&#x3002;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6A21;&#x578B;&#x6211;&#x4EEC;&#x9762;&#x90E8;&#x75DB;&#x89C9;&#x7684;&#x611F;&#x5E94; supradural &#x7BA1;&#x7406;&#x7684;&#x4EFB;&#x4E00;&#x56DE;&#x5E94;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D; gp120 &#x6216;&#x708E;&#x75C7;&#x6C64; &#xFF08;&#x7F13;&#x6FC0;&#x80BD;&#x3001; &#x7EC4;&#x80FA;&#x3001; 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x548C;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x7D20; E2) &#x548C;&#x708E;&#x6027;&#x75DB;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x6211;&#x4EEC;&#x540E;&#x708E;&#x75C7;&#x6C64;&#x3002;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#x5141;&#x8BB8;&#x65F6;&#x95F4;&#x548C;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7684;&#x8111;&#x819C;&#x53D1;&#x708E;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x548C;&#x76F8;&#x5E94;&#x7684;&#x5938;&#x5F20;&#x7684;&#x75BC;&#x75DB;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;

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Migraine is a neurovascular disorder that induces debilitating headaches associated with multiple symptoms including facial allodynia, characterized by heightened responsivity to normally innocuous mechanical stimuli. It is now well accepted that immune activation and immune-derived inflammatory mediators enhance pain responsivity, including the trigeminal system. Nociceptive ("pain" responsive) trigeminal nerves densely innervate the cranial meninges. We have recently proposed that the meninges may serve as a previously unidentified, key interface between the peripheral immune system and the CNS with potential implications for understanding underlying migraine mechanisms. Our focus here is the development of a model for facial allodynia associated with migraine. We developed a model wherein an indwelling catheter is placed between the skull and dura, allowing immunogenic stimuli to be administered over the dura in awake and freely moving rats. Since the catheter does not contact the brain itself, any proinflammatory cytokines induced following manipulation derive from resident or recruited meningeal immune cells. While surgery alone does not alter immune activation markers, TNF or IL6 mRNA and/or protein, it does decrease gene expression and increase protein expression of IL-1 at 4 days after surgery. Using this model we show the induction of facial allodynia in response to supradural administration of either the HIV glycoprotein gp120 or inflammatory soup (bradykinin, histamine, serotonin, and prostaglandin E2), and the induction of hindpaw allodynia in our model after inflammatory soup. This model allows time- and dose-dependent assessment of the relationship between changes in meningeal inflammation and corresponding exaggerated pain behaviors.

A novel method for modeling facial allodynia associated with migraine in awake and freely moving rats.

Migraine est une maladie de neurovasculaire qui provoque des maux de t&ecirc;te invalidante associ&eacute;e &agrave; des sympt&ocirc;mes multiples, y compris allodynie faciale, caract&eacute;ris&eacute;e par une sensibilit&eacute; accrue aux stimuli m&eacute;caniques normalement inoffensifs. Il est maintenant bien reconnu qu&#39;activation immunitaire et m&eacute;diateurs inflammatoires d&eacute;riv&eacute;s immunitaire am&eacute;liorent la r&eacute;ceptivit&eacute; de la douleur, y compris le syst&egrave;me trig&eacute;minal. Nociceptives (&laquo; douleur &raquo; r&eacute;active) trijumeau nerfs innervant dens&eacute;ment les m&eacute;ninges cr&acirc;niennes. Nous avons r&eacute;cemment propos&eacute; que les m&eacute;ninges peuvent servir comme interface entre le syst&egrave;me immunitaire p&eacute;riph&eacute;rique et le syst&egrave;me nerveux central avec des implications potentielles pour la compr&eacute;hension des m&eacute;canismes sous-jacents de migraine non identifi&eacute;e auparavant, cl&eacute;e. Notre objectif ici est l&#39;&eacute;laboration d&#39;un mod&egrave;le d&#39;allodynie faciale associ&eacute;e &agrave; la migraine. Nous avons d&eacute;velopp&eacute; un mod&egrave;le dans lequel un cath&eacute;ter &agrave; demeure est plac&eacute; entre le cr&acirc;ne et dura, permettant &agrave; des stimuli immunog&egrave;nes administr&eacute; au cours de la dure-m&egrave;re chez le rat &eacute;veill&eacute; et librement mobiles. Puisque le cath&eacute;ter ne contacte pas le cerveau lui-m&ecirc;me, les cytokines proinflammatoires induites apr&egrave;s manipulation d&eacute;rivent de r&eacute;sidents ou recrut&eacute;s des cellules immunitaires m&eacute;ning&eacute;s. Alors que la chirurgie seule ne modifie pas les marqueurs d&#39;activation immunitaire, TNF ou IL6 ARNm et/ou de prot&eacute;ine, il ne diminue pas l&#39;expression des g&egrave;nes et expression de la prot&eacute;ine augmentation de IL-1 &agrave; 4 jours apr&egrave;s la chirurgie. En utilisant ce mod&egrave;le nous montrons l&#39;induction d&#39;allodynie faciale en r&eacute;ponse &agrave; l&#39;administration de la supradural d&#39;un le VIH glycoprot&eacute;ine gp120 ou soupe inflammatoire (bradykinine, l&#39;histamine, la s&eacute;rotonine et la prostaglandine E2) et l&#39;induction d&#39;allodynie hindpaw dans notre mod&egrave;le apr&egrave;s soupe inflammatoire. Ce mod&egrave;le permet d&#39;&eacute;valuer la relation entre les changements dans l&#39;inflammation m&eacute;ning&eacute;e et comportements correspondants de douleur exag&eacute;r&eacute;e et dose-d&eacute;pendante du temps.

Une nouvelle m&eacute;thode pour la mod&eacute;lisation faciale allodynie associ&eacute; &agrave; la migraine chez le rat &eacute;veill&eacute; et librement mobiles.

Migr&auml;ne ist eine Neurovaskul&auml;re St&ouml;rung, die l&auml;hmende Kopfschmerzen verbunden mit mehreren Symptomen, einschlie&szlig;lich Gesichts Allodynie, zeichnet sich durch erh&ouml;hte Empfindlichkeit auf normalerweise harmlose mechanische Reize bedingt. Es ist jetzt gut angenommen, dass immun-Aktivierung und immun-abgeleitete entz&uuml;ndliche Mediatoren Schmerz Empfindlichkeit, einschlie&szlig;lich des Trigeminus Systems verbessern. Nozizeptiven (&quot;Schmerz&quot; reagieren) trigeminus-Nerven anregen dicht die kranialen Meningen. Wir haben vor kurzem vorgeschlagen, dass die Meningen als identifizierten, wichtige Schnittstelle zwischen der periphere Immunsystem und CNS mit m&ouml;glichen Auswirkungen f&uuml;r das Verst&auml;ndnis der zugrunde liegenden Mechanismen der Migr&auml;ne bedienen zu k&ouml;nnen. Hier unser Fokus ist die Entwicklung eines Modells zur Gesichts Allodynie Migr&auml;ne zugeordnet. Wir entwickelte ein Modell, worin eine Innewohnung Katheter die Sch&auml;del Dura, abgeschirmt ist, so dass immunogen Reize &uuml;ber die Dura wach und frei beweglichen Ratten verabreicht werden. Da der Katheter nicht das Gehirn selbst Kontakt, entstammen alle Proinflammatory Cytokines, die induzierte nach Manipulation ans&auml;ssig oder rekrutiertes meningeale Immunzellen. W&auml;hrend Chirurgie allein nicht immun-Aktivierung Marker, TNF &auml;ndert oder IL6 mRNA und/oder Protein, es Genexpression und Erh&ouml;hung der Proteinexpression von verringert IL-1 auf 4 Tage nach der Operation. Mit diesem Modell zeigen wir der Induktion des Gesichts Allodynie als Reaktion auf Supradural-Verwaltung von entweder die HIV Glykoprotein gp120 oder entz&uuml;ndliche Suppe (Bradykinin, Histamin, Serotonin und Prostaglandin E2) und die Induktion von Hindpaw Allodynie in unserem Modell nach entz&uuml;ndlichen Suppe. Dieses Modell erm&ouml;glicht und Dosis-zeitabh&auml;ngige Bewertung der Beziehung zwischen Ver&auml;nderungen im meningeale Entz&uuml;ndung und entsprechenden &uuml;bertriebene Schmerzen Verhalten.

Eine neuartige Methode zur Modellierung des Gesichts Allodynie verbunden mit Migr&auml;ne wach und frei beweglichen Ratten.

L&#39;emicrania &egrave; un disturbo neurovascolare che induce mal di testa debilitanti associati con sintomi multipli tra cui viso allodinia, caratterizzata da aumentata della sensibilit&agrave; agli stimoli meccanici normalmente innocui. Ora &egrave; ben accettato che attivazione immunitaria e mediatori infiammatori derivati immunitario migliorano la sensibilit&agrave; di dolore, compreso il sistema trigeminale. Nocicettivo (&quot;dolore&quot; reattivo) i nervi del trigemino innervano densamente le meningi craniche. Abbiamo recentemente proposto che le meningi possono servire come interfaccia tra il sistema immunitario periferico e il CNS con potenziali implicazioni per la comprensione dei meccanismi sottostanti di emicrania in precedenza non identificato, la chiave. Il nostro obiettivo qui &egrave; lo sviluppo di un modello per l&#39;allodinia facciale associata all&#39;emicrania. Abbiamo sviluppato un modello in cui &egrave; posizionato un catetere a permanenza tra il cranio e la dura, permettendo a stimoli immunogenici essere amministrato sopra la dura in ratti svegli e muoversi liberamente. Dal momento che il catetere non a contatto con il cervello stesso, eventuali citochine proinfiammatorie indotte a seguito di manipolazione derivano da cellule immunitarie meningee residente o assunti. Mentre la chirurgia da sola non altera gli indicatori di attivazione immunitaria, TNF o IL6 mRNA e/o proteine, diminuire l&#39;espressione di gene e aumentare l&#39;espressione della proteina di IL-1 a 4 giorni dopo l&#39;intervento chirurgico. Utilizzando questo modello vi mostriamo l&#39;induzione di allodinia facciale in risposta a supradural amministrazione di sia l&#39;HIV glicoproteina gp120 o zuppa infiammatoria (bradichinina, istamina, serotonina e prostaglandina E2) e l&#39;induzione di allodinia hindpaw nel nostro modello dopo zuppa infiammatoria. Questo modello permette di valutazione tempo - e dose-dipendente del rapporto tra cambiamenti nell&#39;infiammazione meningea e corrispondente dolore esagerato comportamenti.

Un nuovo metodo per la modellazione di allodinia facciale associata all&#39;emicrania in ratti svegli e muoversi liberamente.

&#x7247;&#x982D;&#x75DB;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x7121;&#x5BB3;&#x306A;&#x6A5F;&#x68B0;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x9AD8;&#x307E;&#x308A;&#x611F;&#x5EA6;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x9854;&#x306E;&#x30A2;&#x30ED;&#x30C7;&#x30A3;&#x30CB;&#x30A2;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x75C7;&#x72B6;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8870;&#x5F31;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x982D;&#x75DB;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x8840;&#x7BA1;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x7531;&#x6765;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x75DB;&#x307F;&#x306E;&#x611F;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;&#x4E09;&#x53C9;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306A;&#x3069;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x4ECA;&#x53D7;&#x3051;&#x5165;&#x308C;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x75DB;&#x899A; &#xFF08;&#x300C;&#x5FDC;&#x7B54;&#x75DB;&#x307F;&#x300D;&#xFF09; &#x4E09;&#x53C9;&#x795E;&#x7D4C;&#x5BC6;&#x96C6;&#x982D;&#x84CB;&#x306E;&#x9AC4;&#x819C;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;.&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x9AC4;&#x819C;&#x672B;&#x68A2;&#x514D;&#x75AB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3068;&#x7247;&#x982D;&#x75DB;&#x306E;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x610F;&#x5473;&#x3092;&#x6301;&#x3064; CNS &#x9593;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x672A;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3001;&#x30AD;&#x30FC; &#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30A4;&#x30B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7126;&#x70B9;&#x306F;&#x3001;&#x524D;&#x5146;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x7247;&#x982D;&#x75DB;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x9854;&#x9762;&#x30A2;&#x30ED;&#x30C7;&#x30A3;&#x30CB;&#x30A2;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x76EE;&#x3092;&#x899A;&#x307E;&#x3057;&#x3001;&#x81EA;&#x7531;&#x884C;&#x52D5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x786C;&#x819C;&#x4E0A;&#x306B;&#x6295;&#x4E0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x982D;&#x84CB;&#x9AA8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x786C;&#x819C;, &#x9593;&#x306E;&#x7559;&#x7F6E;&#x30AB;&#x30C6;&#x30FC;&#x30C6;&#x30EB;&#x306E;&#x914D;&#x7F6E;&#x524D;&#x8A18;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30C6;&#x30FC;&#x30C6;&#x30EB;&#x8133;&#x81EA;&#x4F53;&#x304C;&#x63A5;&#x89E6;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x6B21;&#x306E;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5C45;&#x4F4F;&#x8005;&#x53C8;&#x306F;&#x52DF;&#x96C6;&#x786C;&#x819C;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x624B;&#x8853;&#x5358;&#x72EC;&#x3067;&#x514D;&#x75AB;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;TNF &#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x305F;&#x306F; IL6 mRNA &#x3084;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x767A;&#x73FE;&#x4E2D; IL-1 &#x624B;&#x8853;&#x5F8C; 4 &#x65E5;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x6211;&#x3005; &#x9854;&#x30A2;&#x30ED;&#x30C7;&#x30A3;&#x30CB;&#x30A2;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E; supradural &#x7BA1;&#x7406;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54; HIV &#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; gp120 &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x708E;&#x75C7;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D7; (&#x30D6;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AD;&#x30CB;&#x30F3;, &#x30D2;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;, &#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;, &#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B9;&#x30BF;&#x30B0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30F3; E2) &#x5F8C;&#x8DB3;&#x30A2;&#x30ED;&#x30C7;&#x30A3;&#x30CB;&#x30A2;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x708E;&#x75C7;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D7;&#x5F8C;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x9AC4;&#x819C;&#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3068;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B;&#x8A87;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x75DB;&#x307F;&#x884C;&#x52D5;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3068;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x76EE;&#x3092;&#x899A;&#x307E;&#x3057;&#x3001;&#x81EA;&#x7531;&#x884C;&#x52D5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7247;&#x982D;&#x75DB;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9854;&#x30A2;&#x30ED;&#x30C7;&#x30A3;&#x30CB;&#x30A2;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x624B;&#x6CD5;&#x3002;

&#xD3B8;&#xB450;&#xD1B5;&#xC740; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBB34;&#xD574; &#xD55C; &#xAE30;&#xACC4;&#xC801; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xB41C; &#xD1B5;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC5BC;&#xAD74; &#xC6A9;&#xC5B4;&#xC778; &#xB4F1; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC99D;&#xC0C1;&#xC744; &#xC5F0;&#xAD00; &#xC1E0; &#xC57D; &#xB450;&#xD1B5;-&#xC720;&#xB3C4; neurovascular &#xC7A5;&#xC560;. &#xC798; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD30C;&#xC0DD; trigeminal &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xD1B5;&#xC99D; &#xD1B5;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xC9C0;&#xAE08; &#xC774;&#xB2E4;. (&quot;&#xD1B5;&#xC99D;&quot; &#xBC18;&#xC751;) nociceptive trigeminal &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC00;&#xB3C4;&#xAC00; &#xB450;&#xAC1C;&#xACE8; meninges innervate. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; meninges &#xC8FC;&#xBCC0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC640; &#xAE30;&#xBCF8; &#xD3B8;&#xB450;&#xD1B5; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC758;&#xBBF8;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; CNS &#xC0AC;&#xC774; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC815;&#xCCB4; &#xBD88;&#xBA85;, &#xC8FC;&#xC694; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xC774;&#xC2A4;&#xB85C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCD08;&#xC810; &#xC5BC;&#xAD74; &#xC6A9;&#xC5B4;&#xC778; &#xD3B8;&#xB450;&#xD1B5;&#xACFC; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB0B4;&#xC7AC; &#xCE74; &#xD14C; &#xD130; &#xB450;&#xAC1C;&#xACE8;&#xACFC; &#xACBD;&#xC9C8;, &#xC0AC;&#xC774; &#xBC30;&#xCE58; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBAA8;&#xB378; immunogenic &#xC790;&#xADF9; &#xAE68;&#xC5B4;&#xACFC; &#xC790;&#xC720;&#xB86D;&#xAC8C; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC774;&#xB294; &#xC950;&#xC5D0; &#xACBD;&#xC9C8;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xAD00;&#xB9AC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xD14C; &#xC790;&#xCCB4;&#xAC00; &#xB1CC;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD55C;, &#xC870;&#xC791;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xBAA8;&#xB4E0; proinflammatory cytokines &#xAC70;&#xC8FC; &#xB610;&#xB294; &#xBAA8;&#xC9D1; meningeal &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD63C;&#xC790; &#xC218;&#xC220; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB9C8;&#xCEE4;, TNF&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB610;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xBC0F; &#xC99D;&#xAC00; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; IL6 mRNA &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xC218;&#xC220; &#xD6C4; 4 &#xC77C; &#xB0B4;&#xC5D0; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;. &#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5BC;&#xAD74; &#xC6A9;&#xC5B4;&#xC778; &#xC720;&#xB3C4; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC;&#xC758; supradural &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; HIV &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; gp120 &#xB610;&#xB294; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC218;&#xD504; (bradykinin, &#xD788; &#xC2A4;&#xD0C0; &#xBBFC;, &#xC138;&#xB85C;&#xD1A0;&#xB2CC;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2A4;&#xD0C0; &#xAE00;&#xB780; &#xB518; e 2&#xB294;), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; hindpaw &#xC6A9;&#xC5B4;&#xC778; &#xC720;&#xB3C4; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC218;&#xD504;. &#xC774; &#xBAA8;&#xB378; meningeal &#xC5FC;&#xC99D; &#xBCC0;&#xD654;&#xC640; &#xB300;&#xC751; &#xACFC;&#xC7A5; &#xB41C; &#xD1B5;&#xC99D; &#xD589;&#xB3D9; &#xAC04;&#xC758; &#xAD00;&#xACC4;&#xC758; &#xD3C9;&#xAC00; &#xC2DC;&#xAC04; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC5BC;&#xAD74; &#xC6A9;&#xC5B4;&#xC778; &#xAE68;&#xC5B4;&#xACFC; &#xC790;&#xC720;&#xB86D;&#xAC8C; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC774;&#xB294; &#xC950;&#xC5D0; &#xD3B8;&#xB450;&#xD1B5;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBC29;&#xBC95;.

La migra&ntilde;a es un desorden neurovascular que induce debilitantes dolores de cabeza asociados con m&uacute;ltiples s&iacute;ntomas incluyendo facial alodinia, caracterizado por una mayor sensibilidad de respuesta a est&iacute;mulos mec&aacute;nicos normalmente inofensivos. Ahora es bien aceptado que la activaci&oacute;n inmune y mediadores inflamatorios de origen inmunol&oacute;gico mejoran respuesta de dolor, incluyendo el sistema trigeminal. Los nervios trig&eacute;mino nociceptivos (&quot;dolor&quot; sensible) densamente inervan las meninges craneales. Recientemente hemos propuesto que las meninges pueden servir como interfaz entre el sistema inmune perif&eacute;rico y el CNS con posibles implicaciones para la comprensi&oacute;n de los mecanismos subyacentes de la migra&ntilde;a previamente no identificado, clave. Nuestro enfoque aqu&iacute; es el desarrollo de un modelo de alodinia facial asociado con la migra&ntilde;a. Desarrollamos un modelo en el cual se coloca un cat&eacute;ter permanente entre el cr&aacute;neo y dura, permitiendo inmunog&eacute;nicos est&iacute;mulos para ser administrados durante la dura en ratas despiertas y libremente m&oacute;viles. Puesto que el cat&eacute;ter no tenga contacto con el cerebro, cualquier citocinas proinflamatorias inducidas tras la manipulaci&oacute;n derivan de c&eacute;lulas inmunes men&iacute;ngeas residentes o contrataci&oacute;n. Mientras que la cirug&iacute;a sola no altera los marcadores de activaci&oacute;n inmune, TNF o IL6 mRNA y prote&iacute;na, disminuir la expresi&oacute;n g&eacute;nica y aumento de la expresi&oacute;n de la prote&iacute;na de IL-1 a 4 d&iacute;as despu&eacute;s de la cirug&iacute;a. Utilizando este modelo mostramos la inducci&oacute;n de alodinia facial en respuesta a la administraci&oacute;n de supradural de cualquiera la glicoprote&iacute;na gp120 del VIH o sopa inflamatoria (bradiquinina, histamina, serotonina y prostaglandina E2) y la inducci&oacute;n de hindpaw alodinia en nuestro modelo despu&eacute;s de sopa inflamatoria. Este modelo permite la evaluaci&oacute;n de dependientes de la dosis y tiempo de la relaci&oacute;n entre los cambios en la inflamaci&oacute;n de las meninges y comportamientos de dolor exagerado correspondiente.

Article	Year
Proinflammatory cytokines oppose opioid-induced acute and chronic analgesia. Brain, behavior, and immunity\| PubMed ID: 18599265	2008
Evidence that opioids may have toll-like receptor 4 and MD-2 effects. Brain, behavior, and immunity\| PubMed ID: 19679181	2010
A novel method for modeling facial allodynia associated with migraine in awake and freely moving rats. Journal of neuroscience methods\| PubMed ID: 19837113	2010

Niloofar Rezvani

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