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Visualization of DNA Replication in the Vertebrate Model System DT40 using the DNA Fiber Technique

Maintenance of replication fork stability is of utmost importance for dividing cells to preserve viability and prevent disease. The processes involved not ...

University of Oxford 

University of Warsaw

The Fanconi anemia (FA) protein FANCC is essential for chromosome stability in vertebrate cells, a feature underscored by the extreme sensitivity of FANCC-deficient cells to agents that crosslink DNA. However, it is not known how this FA protein facilitates the repair of both endogenously acquired and mutagen-induced DNA damage. Here, we use the model vertebrate cell line DT40 to address this question. We discover that apart from functioning in homologous recombination, FANCC also promotes the mutational repair of endogenously generated abasic sites. Moreover in these vertebrate cells, the efficient repair of crosslinks requires the combined functions of FANCC, translesion synthesis, and homologous recombination. These studies reveal that the FA proteins cooperate with key mutagenesis and repair processes that enable replication of damaged DNA.

The Fanconi anaemia gene FANCC promotes homologous recombination and error-prone DNA repair.

&#x8303;&#x53EF;&#x5C3C;&#x8D2B;&#x8840; (FA) &#x86CB;&#x767D; FANCC &#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x529F;&#x80FD;&#x7A81;&#x51FA;&#x4E86; FANCC &#x7F3A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x4EE3;&#x7406;&#x5546;&#x7684;&#x6781;&#x7AEF;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#xFF0C;&#x4EA4;&#x8054; DNA&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4E0D;&#x662F;&#x77E5;&#x9053;&#x8FD9; FA &#x86CB;&#x767D;&#x5982;&#x4F55;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E24;&#x6B65;&#x4E4B;&#x9065;&#x83B7;&#x5F97;&#x6027;&#x548C;&#x8BF1;&#x53D8;&#x5242;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x4FEE;&#x590D;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4F7F;&#x7528;&#x6A21;&#x578B;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE; DT40 &#x6765;&#x89E3;&#x51B3;&#x8FD9;&#x4E00;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x9664;&#x4E86;&#x5728;&#x540C;&#x6E90;&#x91CD;&#x7EC4;&#x8FD0;&#x4F5C;&#xFF0C;FANCC &#x8FD8;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7A81;&#x53D8;&#x4FEE;&#x590D;&#x6B65;&#x4E4B;&#x9065;&#x751F;&#x6210;&#x4ECE;&#x65E0;&#x5230;&#x6709;&#x7684;&#x7AD9;&#x70B9;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6709;&#x6548;&#x4FEE;&#x590D;&#x7684;&#x65B0;&#x8DE8;&#x754C;&#x901A;&#x9053;&#x8981;&#x6C42; FANCC&#x3001; translesion &#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x540C;&#x6E90;&#x91CD;&#x7EC4;&#x7ED3;&#x5408;&#x7684;&#x7684;&#x804C;&#x80FD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; FA &#x86CB;&#x767D;&#x914D;&#x5408;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x8BF1;&#x53D8;&#x548C;&#x4FEE;&#x590D;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x53D7;&#x635F; DNA &#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x3002;

&#x8303;&#x53EF;&#x5C3C;&#x8D2B;&#x8840;&#x75C7;&#x57FA;&#x56E0; FANCC &#x4FC3;&#x8FDB;&#x540C;&#x6E90;&#x91CD;&#x7EC4;&#x548C;&#x6613;&#x4E8E;&#x51FA;&#x9519;&#x7684; DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x3002;

Le FANCC l&#x26;#39;an&#xE9;mie de Fanconi prot&#xE9;ines (FA) est essentielle pour la stabilit&#xE9; des chromosomes dans les cellules de vert&#xE9;br&#xE9;s, une caract&#xE9;ristique soulign&#xE9;e par l&#x26;#39;extr&#xEA;me sensibilit&#xE9; de FANCC cellules d&#xE9;ficientes &#xE0; des agents de r&#xE9;ticulation ADN. Cependant, on ne sait pas comment cette prot&#xE9;ine FA facilite la r&#xE9;paration des dommages de l&#x26;#39;ADN &#xE0; la fois acquis et mutag&#xE8;ne induite de fa&#xE7;on endog&#xE8;ne. Ici, nous utilisons la lign&#xE9;e cellulaire mod&#xE8;le vert&#xE9;br&#xE9; DT40 &#xE0; r&#xE9;pondre &#xE0; cette question. Nous d&#xE9;couvrons que, en dehors de fonctionner dans la recombinaison homologue, FANCC favorise &#xE9;galement la r&#xE9;paration des mutations endog&#xE8;nes g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9;s par les sites abasiques. En outre, dans ces cellules de vert&#xE9;br&#xE9;s, la r&#xE9;paration efficace des r&#xE9;ticulations exige que les fonctions combin&#xE9;es de FANCC, synth&#xE8;se trans, et la recombinaison homologue. Ces &#xE9;tudes r&#xE9;v&#xE8;lent que les prot&#xE9;ines FA coop&#xE9;rer avec la mutagen&#xE8;se et la cl&#xE9; des processus de r&#xE9;paration qui permettent la r&#xE9;plication de l&#x26;#39;ADN endommag&#xE9;.

Le Fanconi An&#xE9;mie g&#xE8;ne FANCC Favorise la recombinaison homologue et sujette aux erreurs r&#xE9;paration de l&#x26;#39;ADN

Die Fanconi-An&#xE4;mie-Gen f&#xF6;rdert FANCC homologe Rekombination und fehleranf&#xE4;llige DNA-Reparatur.

La proteina (FA) anemia di Fanconi FANCC &egrave; essenziale per la stabilit&agrave; cromosomica nelle cellule vertebrate, una caratteristica sottolineata dalla estrema sensibilit&agrave; delle cellule carenti FANCC agli agenti quello reticolare del DNA. Tuttavia, non &egrave; noto come questa proteina FA facilita la riparazione del danno al DNA sia endogena acquisita e mutageno-indotta. Qui, usiamo il modello vertebrati cellula DT40 affrontare questa questione. Scopriamo che oltre al funzionamento nella ricombinazione omologa, FANCC promuove anche la riparazione mutazionale di siti abasic endogena generate. Inoltre in queste cellule di vertebrati, la riparazione efficiente di reticolazioni richiede le funzioni combinate di FANCC, sintesi di translesion e ricombinazione omologa. Questi studi rivelano che le proteine FA cooperano con i processi di mutagenesi e riparazione chiavi che consentono la replicazione del DNA danneggiato.

Il gene di anemia di Fanconi FANCC promuove la ricombinazione omologa e riparazione del DNA error-prone.

&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3;&#x30B3;&#x30CB;&#x8CA7;&#x8840;&#xFF08;FA&#xFF09;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;FANCC&#x306F;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3001;&#x67B6;&#x6A4B;DNA&#x305D;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;FANCC&#x6B20;&#x640D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6975;&#x7AEF;&#x306A;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F37;&#x8ABF;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;FA&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5185;&#x751F;&#x7684;&#x306B;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;DT40&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x76F8;&#x540C;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x3067;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3089;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x96E2;&#x308C;&#x3066;&#x767A;&#x898B;&#x3001;FANCC&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x7684;&#x306B;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8131;&#x5869;&#x57FA;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x67B6;&#x6A4B;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306F;FANCC&#x3001;&#x4E57;&#x308A;&#x8D8A;&#x3048;&#x5408;&#x6210;&#x3001;&#x76F8;&#x540C;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;FA&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;DNA&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x767A;&#x3068;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x5354;&#x529B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3;&#x30B3;&#x30CB;&#x8CA7;&#x8840;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;FANCC&#x306F;&#x3001;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x3068;&#x30A8;&#x30E9;&#x30FC;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3084;&#x3059;&#x3044;DNA&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;

Fanconi &#xBE48; &#xD608; (FA) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; FANCC &#xCC99;&#xCD94; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC694;&#xC6D0; FANCC &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xADF9;&#xB2E8;&#xC801;&#xC778; &#xAC10;&#xB3C4; &#xC5EC; &#xADF8; crosslink DNA &#xAC15;&#xC870;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; FA &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; &#xBAA8;&#xB450; endogenously &#xCDE8;&#xB4DD; &#xBC0F; mutagen &#xC720;&#xBC1C; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xC218;&#xB9AC; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xBAA8;&#xB378; &#xCC99;&#xCD94; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; DT40 &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;. &#xADF8; &#xC678;&#xC5D0; &#xB3D9;&#xC885; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xB3D9; FANCC &#xB610;&#xD55C; mutational &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; endogenously &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; abasic &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xCC99;&#xCD94; &#xC138;&#xD3EC; crosslinks&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC218;&#xB9AC; FANCC, translesion &#xD569;&#xC131; &#xBC0F; &#xB3D9;&#xC885; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569;&#xC758; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; &#xD544;&#xC694;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; FA &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC190;&#xC0C1; &#xB41C; DNA&#xC758; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xD0A4; mutagenesis &#xBC0F; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC640; &#xD611;&#xB825; &#xACF5;&#xAC1C;.

Fanconi &#xBE48;&#xD608;&#xC99D; &#xC720;&#xC804;&#xC790; FANCC &#xB3D9;&#xC885; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xBC0F; &#xC624;&#xB958;&#xAC00; DNA &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4;.

La anemia de Fanconi (AF) FANCC prote&#xED;na es esencial para la estabilidad de los cromosomas en las c&#xE9;lulas de vertebrados, una caracter&#xED;stica subrayada por la extrema sensibilidad de las c&#xE9;lulas deficientes en FANCC a los agentes que entrecruzamiento de ADN. Sin embargo, no se sabe c&#xF3;mo esta prote&#xED;na AF facilita la reparaci&#xF3;n de tanto da&#xF1;o en el DNA end&#xF3;genamente adquirido y mut&#xE1;geno inducido. Aqu&#xED;, se utiliza el modelo de l&#xED;nea de c&#xE9;lulas de vertebrados DT40 para abordar esta cuesti&#xF3;n. Descubrimos que, adem&#xE1;s de funcionar en la recombinaci&#xF3;n hom&#xF3;loga, FANCC tambi&#xE9;n promueve la reparaci&#xF3;n de mutaciones de forma end&#xF3;gena abasic sitios generados. Adem&#xE1;s, en estas c&#xE9;lulas de vertebrados, la reparaci&#xF3;n eficiente de reticulaciones requiere las funciones combinadas de s&#xED;ntesis FANCC, translesion, y la recombinaci&#xF3;n hom&#xF3;loga. Estos estudios revelan que las prote&#xED;nas FA cooperar con mutag&#xE9;nesis clave y los procesos de reparaci&#xF3;n que permiten la replicaci&#xF3;n del ADN da&#xF1;ado.

La Anemia de Fanconi Gene FANCC Promueve la recombinaci&#xF3;n hom&#xF3;loga y propenso a errores de reparaci&#xF3;n del ADN

La maladie autosomique r&#xE9;cessive l&#x26;#39;an&#xE9;mie de Fanconi (FA) entra&#xEE;ne l&#x26;#39;&#xE9;chec de la moelle osseuse et une propension &#xE9;norme augment&#xE9; de d&#xE9;velopper un cancer. Des cellules provenant de patients AF sont sujettes &#xE0; des cassures chromosomiques, indiquant que les produits des g&#xE8;nes FA sont n&#xE9;cessaires pour assurer l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; du g&#xE9;nome. La plupart des prot&#xE9;ines identifi&#xE9;es FA sont des composants d&#x26;#39;un complexe nucl&#xE9;aire dont la fonction principale est d&#x26;#39;activer FANCD2 par monoubiquitination. FANCD2 Monoubiquitinated s&#x26;#39;accumule sur les sites de dommages g&#xE9;nome, o&#xF9; il fonctionne probablement pour faciliter la r&#xE9;paration d&#x26;#39;ADN. Un r&#xE9;cent article paru dans la revue Molecular Cell (Nijmanet al., 2005) rapporte l&#x26;#39;identification d&#x26;#39;une enzyme qui est responsable de la r&#xE9;gulation de la voie FA en d&#xE9;sactivant FANCD2.

&#x26;quot;Dub&#x26;quot; bing un sentier de suppresseur de tumeur

&#x26;quot;Dub&#x26;quot; bing ein Tumorsuppressor-Weg.

La malattia autosomica recessiva anemia di Fanconi (FA) provoca l&#39;insufficienza del midollo osseo e un&#39;enormemente maggiore propensione a sviluppare il cancro. Cellule da pazienti con FA sono soggette a rotture cromosomiche, che indica che i prodotti del gene FA sono tenuti a garantire integrit&agrave; genomica. La maggior parte delle proteine FA identificate sono componenti di un complesso nucleare cui funzione principale &egrave; quella di attivare FANCD2 da monoubiquitination. Monoubiquitinated FANCD2 si accumula nei siti di danno del genoma, dove probabilmente funziona per facilitare la riparazione del DNA. Un recente documento in Molecular Cell (Nijmanet ed altri, 2005) riporta l&#39;identificazione di un enzima che &egrave; responsabile della regolamentazione del percorso FA disattivando FANCD2.

Bing &quot;Dub&quot; un percorso di soppressore tumorale.

&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x75C5;&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3;&#x30B3;&#x30CB;&#x8CA7;&#x8840;&#xFF08;FA&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x764C;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x50BE;&#x5411;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; FA&#x60A3;&#x8005;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;FA&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x6027;&#x3092;&#x78BA;&#x4FDD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5207;&#x65AD;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8B58;&#x5225;&#x306E;FA&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;FANCD2&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x6838;&#x5185;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x6210;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30E2;&#x30CE;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;FANCD2&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;DNA&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x640D;&#x50B7;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306B;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x5206;&#x5B50;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x8AD6;&#x6587;&#xFF08;Nijmanet&#x3089;&#x3001;2005&#xFF09;FANCD2&#x3092;&#x7121;&#x52B9;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;FA&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x26;quot;&#x30C0;&#x30D6;&#x26;quot;&#x30C1;&#x30FC;&#x30F3;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x7D4C;&#x8DEF;

The autosomal recessive disease Fanconi anemia (FA) causes bone marrow failure and a hugely increased propensity to develop cancer. Cells from FA patients are prone to chromosome breakage, indicating that FA gene products are required to ensure genomic integrity. Most of the identified FA proteins are components of a nuclear complex whose principal function is to activate FANCD2 by monoubiquitination. Monoubiquitinated FANCD2 accumulates at sites of genome damage, where it probably functions to facilitate DNA repair. A recent paper in Molecular Cell (Nijmanet al., 2005) reports the identification of an enzyme that is responsible for regulating the FA pathway by deactivating FANCD2.

"Dub"bing a tumor suppressor pathway.

&#x8303;&#x53EF;&#x5C3C;&#x8D2B;&#x8840; (FA) &#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x9690;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x8870;&#x7AED;&#x548C;&#x5927;&#x5E45;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x503E;&#x5411;&#x6709;&#x764C;&#x75C7;&#x3002;FA &#x60A3;&#x8005;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6613;&#x788E;&#x54C1;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; FA &#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x5747;&#x987B;&#x786E;&#x4FDD;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x3002;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684; FA &#x86CB;&#x767D;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x662F;&#x5176;&#x4E3B;&#x8981;&#x529F;&#x80FD;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7; monoubiquitination &#x6FC0;&#x6D3B; FANCD2 &#x6838;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x3002;Monoubiquitinated FANCD2 &#x7D2F;&#x8BA1;&#x5728;&#x90A3;&#x91CC;&#x5B83;&#x53EF;&#x80FD;&#x529F;&#x80FD;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB; DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x57FA;&#x56E0;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x5730;&#x76D8;&#x3002;&#x5206;&#x5B50;&#x7EC6;&#x80DE; (Nijmanet &#x4EBA;&#xFF0C;2005 &#x5E74;&#xFF09; &#x5728;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x4E00;&#x4EFD;&#x62A5;&#x544A;&#x4E00;&#x79CD;&#x9176;&#xFF0C;&#x5B83;&#x8D1F;&#x8D23;&#x8C03;&#x8282; FA &#x901A;&#x8DEF;&#x901A;&#x8FC7;&#x505C;&#x7528; FANCD2 &#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x3002;

&quot;&#x914D;&#x97F3;&quot;bing &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

&#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1; Fanconi &#xBE48; &#xD608; (FA) &#xACE8; &#xC218; &#xC2E4;&#xD328; &#xC6D0;&#xC778;&#xACFC; &#xC554;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xAC70; &#xB300; &#xD558; &#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC131;&#xD5A5;. FA &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC140; FA &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488; &#xAC8C;&#xB188; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xD30C;&#xC190; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xD655;&#xC778; &#xB41C; FA &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC740; &#xB204;&#xAD6C;&#xC758; &#xC8FC; &#xD568;&#xC218; monoubiquitination&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; fancd2&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xD575; &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Monoubiquitinated FANCD2 &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xAC8C;&#xB188; &#xC190;&#xC0C1;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; DNA &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC5B4;&#xB514;&#xC5D0; &#xCD95;&#xC801;. &#xBD84;&#xC790; &#xC138;&#xD3EC; (Nijmanet., 2005)&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC885;&#xC774; &#xBCF4;&#xACE0; fancd2&#xC744; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; FA &#xD1B5;&#xB85C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&quot;&#xBD09; &#xD558; &#xB178;&#xB77C;&quot; &#xBE59; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La enfermedad de herencia autos&#xF3;mica recesiva anemia de Fanconi (AF) provoca un fallo de la m&#xE9;dula &#xF3;sea y una tendencia aument&#xF3; enormemente a desarrollar c&#xE1;ncer. Las c&#xE9;lulas de los pacientes de FA son propensos a la rotura de cromosomas, lo que indica que los productos de genes de AF est&#xE1;n obligados a garantizar la integridad gen&#xF3;mica. La mayor&#xED;a de las prote&#xED;nas identificadas FA son componentes de un complejo nuclear, cuya principal funci&#xF3;n es activar FANCD2 por monoubiquitination. Monoubiquitinated FANCD2 se acumula en los sitios de da&#xF1;os en el genoma, donde probablemente funciona para facilitar la reparaci&#xF3;n del ADN. Un art&#xED;culo reciente en Molecular Cell (Nijmanet al., 2005) reporta la identificaci&#xF3;n de una enzima que es responsable de la regulaci&#xF3;n de la ruta Fanconi mediante la desactivaci&#xF3;n de FANCD2.

&#x26;quot;Dub&#x26;quot; Bing una v&#xED;a supresora tumoral

&#x5206;&#x53C9;&#x7ED3;&#x6784; dna (&#x6559;&#x80B2;&#x57FA;&#x91D1;&#x4F1A;) &#x5173;&#x8054;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x5185;&#x7684;&#x5207;&#x9176;&#x662F;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x963B;&#x6B62;&#x590D;&#x5236;&#x53C9; archaeabacterial &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x9694;&#x79BB;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x6559;&#x80B2;&#x57FA;&#x91D1;&#x4F1A; ortholog&#xFF0C;&#x5E76;&#x8C03;&#x67E5;&#x5176;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6B64;&#x9E21; DT40 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4E2D;&#x65AD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x548C;&#x5BF9; DNA &#x4EA4;&#x8054;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x8868;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x8303;&#x53EF;&#x5C3C;&#x8D2B;&#x8840;&#x76F8;&#x5173; (FA) &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x76F8;&#x4F3C;&#x6027;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x6559;&#x80B2;&#x57FA;&#x91D1;&#x4F1A;&#x529F;&#x80FD;&#x5728;&#x6B64;&#x8DEF;&#x5F84;&#x4E2D;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; FANCC &#x548C;&#x6559;&#x80B2;&#x57FA;&#x91D1;&#x4F1A;&#x57FA;&#x56E0;&#x9057;&#x4F20;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6559;&#x80B2;&#x57FA;&#x91D1;&#x4F1A;&#x662F; FA &#x6838;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x590D;&#x6742;&#xFF0C;&#x4FBF;&#x5229;&#x5176; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x548C; FA &#x86CB;&#x767D; FANCD2 &#x7684; monoubiquitination &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6559;&#x80B2;&#x57FA;&#x91D1;&#x4F1A;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E0E; DNA &#x7ED3;&#x6784;&#x7684; DNA &#x590D;&#x5236;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x53D1;&#x73B0;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x8D77;&#x6E90;&#x3001; &#x89C4;&#x7BA1;&#x548C;&#x53D1;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x901A;&#x8DEF;&#x5728;&#x7EF4;&#x6301;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x6559;&#x80B2;&#x57FA;&#x91D1;&#x4F1A; ortholog &#x662F;&#x8303;&#x53EF;&#x5C3C;&#x8D2B;&#x8840;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;

The helicase-associated endonuclease for fork-structured DNA (Hef) is an archaeabacterial protein that processes blocked replication forks. Here we have isolated the vertebrate Hef ortholog and investigated its molecular function. Disruption of this gene in chicken DT40 cells results in genomic instability and sensitivity to DNA cross-links. The similarity of this phenotype to that of cells lacking the Fanconi anemia-related (FA) tumor-suppressor genes led us to investigate whether Hef functions in this pathway. Indeed, we found a genetic interaction between the FANCC and Hef genes. In addition, Hef is a component of the FA nuclear protein complex that facilitates its DNA damage-inducible chromatin localization and the monoubiquitination of the FA protein FANCD2. Notably, Hef interacts directly with DNA structures that are intermediates in DNA replication. This discovery sheds light on the origins, regulation and molecular function of the FA tumor-suppressor pathway in the maintenance of genome stability.

The vertebrate Hef ortholog is a component of the Fanconi anemia tumor-suppressor pathway.

L&#x26;#39;endonucl&#xE9;ase h&#xE9;licase associ&#xE9;e pour chariots-structur&#xE9; d&#x26;#39;ADN (Hef) est une prot&#xE9;ine qui traite archaeabacterial fourches de r&#xE9;plication bloqu&#xE9;es. Ici, nous avons isol&#xE9; le orthologue vert&#xE9;br&#xE9; Hef et &#xE9;tudi&#xE9; sa fonction mol&#xE9;culaire. La perturbation de ce g&#xE8;ne dans les cellules de poulet DT40 r&#xE9;sultats dans l&#x26;#39;instabilit&#xE9; g&#xE9;nomique et de la sensibilit&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;ADN des liens crois&#xE9;s. La similitude de ce ph&#xE9;notype &#xE0; celle des cellules qui n&#x26;#39;ont pas les an&#xE9;mie de Fanconi (FA-connexes) g&#xE8;nes suppresseurs de tumeur nous a conduit &#xE0; examiner si les fonctions de Hef dans cette voie. En effet, nous avons trouv&#xE9; une interaction g&#xE9;n&#xE9;tique entre les g&#xE8;nes FANCC et Hef. En outre, Hef est un composant du complexe prot&#xE9;ine nucl&#xE9;aire FA qui facilite sa localisation chromatine endommager l&#x26;#39;ADN-inductible et l&#x26;#39;monoubiquitination sur la prot&#xE9;ine FANCD2 FA. Notamment, Hef interagit directement avec les structures d&#x26;#39;ADN qui sont des interm&#xE9;diaires dans la r&#xE9;plication d&#x26;#39;ADN. Cette d&#xE9;couverte apporte un &#xE9;clairage sur les origines, la r&#xE9;glementation et la fonction mol&#xE9;culaire de la FA suppresseur de tumeur voie dans le maintien de la stabilit&#xE9; du g&#xE9;nome.

Le vert&#xE9;br&#xE9;s Hef orthologue est une composante de l&#x26;#39;an&#xE9;mie de Fanconi suppresseur de tumeur Pathway

Die Wirbeltier Hef Ortholog ist eine Komponente der Fanconi-An&#xE4;mie Tumor-Suppressor-Weg.

Le endonucleasi elicasi associate per DNA strutturato a forcella (Hef) sono una proteina di archaeabacterial che i processi bloccati forcelle di replicazione. Qui abbiamo isolato il vertebrato ortholog Hef e studiato la sua funzione molecolare. Perturbazione di questo gene in cellule di pollo DT40 provoca instabilit&agrave; genomica e sensibilit&agrave; a legami incrociati del DNA. La somiglianza di questo fenotipo a quello delle cellule mancano i geni Fanconi anemia-correlate (FA) tumore-soppressore ci ha portato a indagare se Hef funzioni in questo percorso. Infatti, abbiamo trovato un&#39;interazione genetica tra geni FANCC e Hef. Inoltre, Hef &egrave; un componente della proteina nucleare FA complessa che facilita la localizzazione della cromatina danni-inducible DNA e il monoubiquitination della proteina FANCD2 FA. In particolare, Hef interagisce direttamente con le strutture del DNA che sono intermedi nella replicazione del DNA. Questa scoperta getta luce sulle origini, regolamento e funzione molecolare della via del tumore-soppressore FA nel mantenimento della stabilit&agrave; del genoma.

I vertebrati ortholog Hef &egrave; una componente della via del tumore-soppressore di Fanconi anemia.

&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x69CB;&#x9020;DNA&#x306E;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x95A2;&#x9023;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;HEF&#xFF09;&#x304C;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8907;&#x88FD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x51E6;&#x7406;archaeabacterial&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;HEF&#x306E;&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x3092;&#x5358;&#x96E2;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3068;DNA&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x306B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x30CB;&#x30EF;&#x30C8;&#x30EA;DT40&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x3002;&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3;&#x30B3;&#x30CB;&#x8CA7;&#x8840;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#xFF08;FA&#xFF09;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x6B20;&#x304F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x985E;&#x4F3C;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3067;HEF&#x6A5F;&#x80FD;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5C0E;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x5B9F;&#x969B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;FANCC&#x3068;HEF&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9593;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;HEF&#x3001;&#x305D;&#x306E;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x5C40;&#x5728;&#x5316;&#x3068;FA&#x86CB;&#x767D;FANCD2&#x306E;&#x30E2;&#x30CE;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;FA&#x6838;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;HEF&#x306F;&#x3001;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;DNA&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x76F4;&#x63A5;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x8D77;&#x6E90;&#x3001;&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x3067;FA&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5149;&#x3092;&#x6295;&#x3052;&#x304B;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;HEF&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3;&#x30B3;&#x30CB;&#x8CA7;&#x8840;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6210;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

Helicase &#xAD00;&#xB828; endonuclease &#xD3EC;&#xD06C; &#xAD6C;&#xC870; DNA (Hef)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xCC28;&#xB2E8; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD3EC;&#xD06C; archaeabacterial &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC99;&#xCD94; Hef ortholog&#xB97C; &#xACA9;&#xB9AC; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2ED; DT40 &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC911;&#xB2E8; genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xBC0F; &#xAC10;&#xB3C4; DNA &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xB9C1;&#xD06C;&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Fanconi &#xBE48; &#xD608; &#xAD00;&#xB828; (FA) &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xACB0;&#xC5EC; &#xB418;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758;&#xC774; &#xD615;&#xC758; &#xC720;&#xC0AC;&#xC131; Hef&#xC774;&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294;&#xC9C0; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xC2E4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; FANCC&#xC640; Hef &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB610;&#xD55C;, Hef &#xADF8; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; chromatin &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xBC0F; FA &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; fancd2&#xC758; monoubiquitination&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; FA &#xD575; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, Hef &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4; DNA &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; DNA &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xC9C1;&#xC811; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAE30;&#xC6D0;, &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xACFC; &#xAC8C;&#xB188; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; FA &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xBE5B;&#xC774; sheds.

&#xCC99;&#xCD94; Hef ortholog Fanconi &#xBE48; &#xD608; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La endonucleasa helicasa-asociado para tenedor estructurado ADN (HEF) es una prote&#xED;na que procesa archaeabacterial bloqueados horquillas de replicaci&#xF3;n. Aqu&#xED; hemos aislado los vertebrados ortholog Hef e investig&#xF3; su funci&#xF3;n molecular. La alteraci&#xF3;n de este gen en las c&#xE9;lulas de pollo DT40 resultados en la inestabilidad gen&#xF3;mica y la sensibilidad al ADN enlaces cruzados. La similitud de este fenotipo a la de las c&#xE9;lulas que carecen de la anemia de Fanconi (AF relacionados) genes supresores de tumores nos llev&#xF3; a investigar si las funciones de Hef en esta v&#xED;a. De hecho, encontramos una interacci&#xF3;n gen&#xE9;tica entre los genes FANCC y Hef. Adem&#xE1;s, Hef es un componente del complejo prote&#xED;na FA nuclear que facilita su da&#xF1;o en el DNA inducible por localizaci&#xF3;n de la cromatina y la monoubiquitination de la prote&#xED;na FANCD2 FA. Notablemente, Hef interacciona directamente con las estructuras de ADN que son productos intermedios en la replicaci&#xF3;n del ADN. Este descubrimiento arroja luz sobre los or&#xED;genes, la regulaci&#xF3;n y la funci&#xF3;n molecular de la FA supresor tumoral v&#xED;a en el mantenimiento de la estabilidad del genoma.

El Vertebrados Hef Ortholog es un componente de la Anemia de Fanconi supresor de tumores Camino

Monoubiquitination &#x7684; FANCD2 &#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x6297;&#x539F;&#x4FC3;&#x8FDB; DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x3002;&#x5B83;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684; FANCD2 &#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x79EF;&#x7D2F;&#x548C;&#x4FBF;&#x5229; translesion &#x5F02;&#x6027;&#x7B80;&#x5217;&#x4E8E;&#x505C;&#x6EDE;&#x4E0D;&#x524D;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x589E;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x6297;&#x539F;&#x7684;&#x62DB;&#x52DF;&#x3002;USP1&#xFF0C;&#x4ECE; FANCD2 &#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;&#x5220;&#x9664; monoubiquitin &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x662F;&#x60F3;&#x626D;&#x8F6C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x8D28;&#x7684; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6253;&#x4E71;&#x4E86; USP1 &#x9E21;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x9057;&#x4F20;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5256;&#x6790;&#x5176;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;USP1 &#x6D88;&#x878D;&#x7684; DNA &#x4EA4;&#x8054;&#x5242;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x589E;&#x52A0; FANCD2 &#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x6297;&#x539F;&#x7684; monoubiquitination&#xFF0C;&#x4F46;&#x610F;&#x5916;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684; DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x662F;&#x4E00;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;monoubiquitinated FANCD2 &#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x6301;&#x7EED;&#x589E;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x6297;&#x539F; monoubiquitination &#x6709; DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x6216;&#x8BF1;&#x53D8;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5FAE;&#x4E4E;&#x5176;&#x5FAE;&#x3002;USP1 &#x4EE5;&#x524D; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x663E;&#x793A;&#x4E3A; autocleave&#x3002;&#x5728; DT40&#xFF0C;USP1 autocleavage &#x4E0D;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684; DNA &#x635F;&#x4F24;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x793A; noncleavable &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; USP1 &#x6316;&#x7A7A;&#x5E94;&#x53D8;&#x90E8;&#x5206;&#x6551;&#x52A9;&#x4EA4;&#x8054;&#x5242;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF0C;&#x9AD8;&#x6548;&#x7387;&#x7684; DNA &#x4EA4;&#x8054;&#x4FEE;&#x7406;&#x9700;&#x8981; FANCD2 deubiquitination&#xFF0C;&#x800C; FANCD2 monoubiquitination &#x5219;&#x4E0D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; USP1 autocleavage&#x3002;

Deubiquitination FANCD2 &#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684; DNA &#x4EA4;&#x8054;&#x4FEE;&#x590D;&#x3002;

Monoubiquitination of FANCD2 and PCNA promotes DNA repair. It causes chromatin accumulation of FANCD2 and facilitates PCNA's recruitment of translesion polymerases to stalled replication. USP1, a protease that removes monoubiquitin from FANCD2 and PCNA, was thought to reverse the DNA damage response of these substrates. We disrupted USP1 in chicken cells to dissect its role in a stable genetic system. USP1 ablation increases FANCD2 and PCNA monoubiquitination but unexpectedly results in DNA crosslinker sensitivity. This defective DNA repair is associated with constitutively chromatin-bound, monoubiquitinated FANCD2. In contrast, persistent PCNA monoubiquitination has negligible impact on DNA repair or mutagenesis. USP1 was previously shown to autocleave after DNA damage. In DT40, USP1 autocleavage is not stimulated by DNA damage, and expressing a noncleavable mutant in the USP1 knockout strain partially rescues crosslinker sensitivity. We conclude that efficient DNA crosslink repair requires FANCD2 deubiquitination, whereas FANCD2 monoubiquitination is not dependent on USP1 autocleavage.

Deubiquitination of FANCD2 is required for DNA crosslink repair.

Monoubiquitination de FANCD2 et PCNA favorise la r&#xE9;paration d&#x26;#39;ADN. Il provoque l&#x26;#39;accumulation de la chromatine des FANCD2 et facilite le recrutement de PCNA polym&#xE9;rases TRANSLESION &#xE0; la r&#xE9;plication au point mort. USP1, une prot&#xE9;ase qui supprime monoubiquitin de FANCD2 et PCNA, a &#xE9;t&#xE9; pens&#xE9; pour inverser la r&#xE9;ponse aux dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN de ces substrats. Nous perturb&#xE9; dans les cellules de poulet USP1 de diss&#xE9;quer son r&#xF4;le dans un syst&#xE8;me g&#xE9;n&#xE9;tique stable. USP1 ablation augmente monoubiquitination FANCD2 et PCNA, mais de fa&#xE7;on inattendue des r&#xE9;sultats de la sensibilit&#xE9; de r&#xE9;ticulation ADN. Cette r&#xE9;paration de l&#x26;#39;ADN d&#xE9;fectueux est associ&#xE9;e &#xE0; la chromatine constitutive li&#xE9;, FANCD2 monoubiquitinated. En revanche, la persistance monoubiquitination PCNA a un impact n&#xE9;gligeable sur la r&#xE9;paration de l&#x26;#39;ADN ou de la mutagen&#xE8;se. USP1 a &#xE9;t&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment d&#xE9;montr&#xE9; que autocleave apr&#xE8;s l&#xE9;sions de l&#x26;#39;ADN. En DT40, USP1 autoclivage n&#x26;#39;est pas stimul&#xE9;e par dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN, et exprimant un mutant non clivable dans la souche USP1 KO sauvetages partiellement la sensibilit&#xE9; de r&#xE9;ticulation. Nous concluons que l&#x26;#39;ADN efficace de r&#xE9;paration r&#xE9;ticulation n&#xE9;cessite FANCD2 d&#xE9;ubiquitination, tandis que FANCD2 monoubiquitination ne d&#xE9;pend pas de USP1 autoclivage.

D&#xE9;ubiquitination de FANCD2 est requis pour l&#x26;#39;ADN Crosslink r&#xE9;paration

Monoubiquitination von FANCD2 und PCNA f&ouml;rdert die DNA-Reparatur. Es verursacht Chromatin Anh&auml;ufung von FANCD2 und PCNAs Rekrutierung von Translesion Polymerasen festgeklemmten Replikation erleichtert. USP1, eine Protease, die Monoubiquitin aus FANCD2 und PCNA, entfernt wurde gedacht, um die DNA-Sch&auml;den-Antwort diese Substrate r&uuml;ckg&auml;ngig zu machen. Wir gest&ouml;rt USP1 in Huhn-Zellen um ihre Rolle in ein stabiles genetisches System zu sezieren. USP1 Ablation erh&ouml;ht FANCD2 und PCNA Monoubiquitination aber unerwartet Ergebnisse in DNA Vernetzer Empfindlichkeit. Diese Defekte DNA-Reparatur ist konstitutiv Chromatin gebunden, Monoubiquitinated FANCD2 zugeordnet. Im Gegensatz dazu hat persistente PCNA Monoubiquitination unerhebliche Auswirkungen auf DNA-Reparatur oder Mutagenese. USP1 wurde Autocleave nach DNA-Sch&auml;den zuvor gezeigt. In DT40 USP1 Autocleavage wird nicht durch DNA-Sch&auml;den angeregt und Ausdruck einer Noncleavable Mutant in der USP1-ko-Stamm teilweise rettet Vernetzer Empfindlichkeit. Wir schlie&szlig;en, dass effiziente DNA-Crosslink-Reparatur erfordert FANCD2 Deubiquitination, FANCD2 Monoubiquitination nicht USP1 Autocleavage abh&auml;ngig ist.

Deubiquitination von FANCD2 ist f&uuml;r DNA-Crosslink-Reparatur erforderlich.

Monoubiquitination di FANCD2 e PCNA promuove la riparazione del DNA. Esso provoca accumulo di cromatina di FANCD2 e facilita l&#39;assunzione di PCNA polimerasi translesion replica in stallo. USP1, una proteasi che rimuove monoubiquitin da FANCD2 e PCNA, &egrave; stato pensato per invertire la risposta di danni del DNA di questi substrati. Abbiamo interrotto USP1 in cellule di pollo per sezionare il suo ruolo in un sistema genetico stabile. Ablazione USP1 aumenta FANCD2 e PCNA monoubiquitination ma inaspettatamente risultati nella sensibilit&agrave; di reticolante DNA. Questa riparazione del DNA difettoso &egrave; associato con monoubiquitinated costitutivamente cromatina-bound, FANCD2. Al contrario, persistente PCNA monoubiquitination ha un impatto trascurabile sulla riparazione del DNA o la mutagenesi. USP1 precedentemente &egrave; stato indicato a autocleave dopo danni del DNA. In DT40, USP1 autocleavage non &egrave; stimolata da danni al DNA ed esprimendo un noncleavable mutante nel ceppo di knockout USP1 salv&ograve; parzialmente reticolante sensibilit&agrave;. Concludiamo che efficiente riparazione di reticolazione del DNA richiede FANCD2 deubiquitination, considerando che non &egrave; dipendente da USP1 autocleavage FANCD2 monoubiquitination.

Deubiquitination di FANCD2 &egrave; necessaria per la riparazione del DNA reticolazione.

FANCD2&#x3068;PCNA&#x306E;&#x30E2;&#x30CE;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x306F;&#x3001;DNA&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x304C;FANCD2&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x505C;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x8907;&#x88FD;&#x306B;&#x4E57;&#x308A;&#x8D8A;&#x3048;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;PCNA&#x306E;&#x63A1;&#x7528;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; USP1&#x3001;FANCD2&#x3068;PCNA&#x304B;&#x3089;monoubiquitin&#x524A;&#x9664;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x9006;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30CB;&#x30EF;&#x30C8;&#x30EA;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;USP1&#x3092;&#x59A8;&#x5BB3;&#x3057;&#x305F;&#x3002; USP1&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;FANCD2&#x3068;PCNA&#x30E2;&#x30CE;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x304C;&#x3001;DNA&#x67B6;&#x6A4B;&#x5264;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x4E88;&#x671F;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x3042;&#x308B;DNA&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306F;&#x3001;&#x6052;&#x5E38;&#x7684;&#x306B;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x30E2;&#x30CE;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;FANCD2&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;PCNA&#x306E;&#x30E2;&#x30CE;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x306F;&#x3001;DNA&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3084;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x751F;&#x6210;&#x306B;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x5F71;&#x97FF;&#x306F;&#x8EFD;&#x5FAE;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; USP1&#x306F;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;autocleave&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; DT40&#x306F;&#x3001;USP1&#x81EA;&#x5DF1;&#x5207;&#x65AD;&#x306F;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x523A;&#x6FC0;&#x3055;&#x308C;&#x3001;USP1&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x682A;&#x306E;noncleavable&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x67B6;&#x6A4B;&#x5264;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;FANCD2&#x30E2;&#x30CE;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x304C;USP1&#x81EA;&#x5DF1;&#x5207;&#x65AD;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;DNA&#x67B6;&#x6A4B;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306F;&#x3001;FANCD2&#x8131;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

FANCD2&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x306F;&#x3001;DNA&#x67B6;&#x6A4B;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;

Monoubiquitination&#xC758; FANCD2 &#xBC0F; PCNA DNA &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Fancd2&#xC758; &#xCD95;&#xC801; chromatin &#xC6D0;&#xC778;&#xACFC; &#xC2E4;&#xC18D; &#xBCF5;&#xC81C; translesion &#xD3F4;&#xC758; PCNA&#xC758; &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. USP1, FANCD2 &#xBC0F; PCNA&#xC5D0;&#xC11C; monoubiquitin&#xB97C; &#xC81C;&#xAC70; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774;&#xC774; &#xAE30;&#xD310;&#xC758; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xC751;&#xB2F5; &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; &#xC0DD;&#xAC01; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD574; &#xBD80; &#xCE58;&#xD0A8; &#xC140;&#xC5D0; USP1 &#xC911;&#xB2E8; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. USP1 &#xC81C;&#xAC70; &#xB418;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC608;&#xAE30;&#xCE58; &#xC54A;&#xAC8C; FANCD2 &#xBC0F; PCNA monoubiquitination DNA crosslinker &#xAC10;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; DNA&#xB97C; &#xC218;&#xB9AC; chromatin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; constitutively monoubiquitinated fancd2&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC601;&#xAD6C; PCNA monoubiquitination mutagenesis&#xB294; DNA &#xBCF5;&#xAD6C; &#xB610;&#xB294;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBB34;&#xC2DC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; usp1&#xB294; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xD6C4;&#xC5D0; autocleave &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. DT40, USP1 autocleavage&#xC740; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; noncleavable USP1 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; crosslinker &#xAC10;&#xB3C4; &#xAD6C;&#xCD9C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; DNA crosslink &#xC218;&#xB9AC; &#xD544;&#xC694; FANCD2 deubiquitination FANCD2 monoubiquitination USP1 autocleavage&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC18;&#xBA74; &#xACB0;&#xB860;.

FANCD2 Deubiquitination&#xB294; DNA crosslink &#xC218;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Monoubiquitination de FANCD2 y PCNA promueve la reparaci&#xF3;n del ADN. Esto causa la acumulaci&#xF3;n de la cromatina de FANCD2 y facilita el reclutamiento de PCNA de polimerasas translesion a la replicaci&#xF3;n estancado. USP1, una proteasa que elimina monoubiquitin de FANCD2 y PCNA, fue pensado para revertir la respuesta al da&#xF1;o del ADN de estos sustratos. Nos interrumpi&#xF3; USP1 en c&#xE9;lulas de pollo para diseccionar su papel en un sistema gen&#xE9;tico estable. USP1 la ablaci&#xF3;n aumenta monoubiquitination FANCD2 y PCNA, pero inesperadamente en la sensibilidad de los resultados de ADN reticulante. Esta reparaci&#xF3;n del ADN defectuoso se asocia con constitutivamente cromatina determinada, FANCD2 monoubiquitinated. Por el contrario, la persistencia monoubiquitination PCNA tiene un impacto insignificante en la reparaci&#xF3;n del ADN o mutag&#xE9;nesis. USP1 se hab&#xED;a demostrado que autocleave despu&#xE9;s de da&#xF1;o en el ADN. En DT40, USP1 autocleavage no es estimulado por el da&#xF1;o del ADN, y que expresa un mutante de la cepa noncleavable nocaut USP1 rescata parcialmente la sensibilidad reticulante. Se concluye que el ADN eficiente reparaci&#xF3;n reticulaci&#xF3;n requiere FANCD2 deubiquitination, mientras que FANCD2 monoubiquitination no depende de USP1 autocleavage.

Deubiquitination de FANCD2 se requiere para la Reparaci&#xF3;n del ADN Crosslink

FANCM&#xFF0C;&#x8303;&#x53EF;&#x5C3C;&#x8D2B;&#x8840;&#x75C7; (FA) &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6700;&#x9AD8;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x53EF;&#x4EE5;&#x89E3;&#x51B3;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53;&#x548C;&#x6539;&#x578B;&#x5408;&#x6210;&#x590D;&#x5236;&#x53C9;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4E0D;&#x662F;&#x77E5;&#x9053;&#x5982;&#x679C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x4E0E;&#x6B64;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5982;&#x4F55;&#x6FC0;&#x6D3B; FA &#x901A;&#x8DEF;&#x548C;&#x4FC3;&#x8FDB; DNA &#x4EA4;&#x8054;&#x4FEE;&#x590D;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x9E21; DT40 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5730;&#x5256;&#x6790;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x548C;&#x6838;&#x9178;&#x9176;&#x7684; FANCM &#x57DF;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57DF;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x8010;&#x53D7;&#x6027;&#x7684;&#x4EA4;&#x8054;&#x5242;&#x4E2D;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;UV &#x706F;&#x548C;&#x559C;&#x6811;&#x78B1;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5B8C;&#x6574;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x57DF;&#x4EA4;&#x8054;&#x4FEE;&#x590D;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6C83;&#x514B; B &#x6846;&#x57DF;&#x9884;&#x6D4B;&#x706D;&#x6D3B;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E0A; FA &#x901A;&#x8DEF;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5728;&#x9AD8;&#x67B6;&#x59CA;&#x59B9;&#x67D3;&#x8272;&#x5355;&#x4F53;&#x4EA4;&#x6362; (SCE)&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5256;&#x6790;&#x6307;&#x793A; FANCM &#x51FD;&#x6570;&#x4E0E;&#x80CC;&#x5149;&#x6A21;&#x7EC4;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x81EA;&#x53D1; SCE &#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;&#x603B;&#x7684;&#x6765;&#x8BF4;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6211;&#x4EEC;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; FA &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4EA4;&#x53C9;&#x94FE;&#x63A5;&#x4FEE;&#x590D;&#x548C;&#x91CD;&#x7EC4;&#x7684;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53;&#x7684;&#x51B3;&#x8BAE;&#x4E2D;&#x5173;&#x4E8E; FANCM &#x7684;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x5173;&#x8054;&#x57DF;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5728;&#x79BD; FANCM &#x6C83;&#x514B; B &#x4E3B;&#x9898;&#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x9650;&#x5236;&#x7684;&#x59B9;&#x59B9;&#x67D3;&#x8272;&#x5355;&#x4F53;&#x4EA4;&#x6362;&#x4E0D;&#x8FC7;&#x662F;&#x53EF;&#x6709;&#x53EF;&#x65E0;&#x7684; DNA &#x4EA4;&#x8054;&#x4FEE;&#x590D;&#x3002;

FANCM, the most highly conserved component of the Fanconi Anaemia (FA) pathway can resolve recombination intermediates and remodel synthetic replication forks. However, it is not known if these activities are relevant to how this conserved protein activates the FA pathway and promotes DNA crosslink repair. Here we use chicken DT40 cells to systematically dissect the function of the helicase and nuclease domains of FANCM. Our studies reveal that these domains contribute distinct roles in the tolerance of crosslinker, UV light and camptothecin-induced DNA damage. Although the complete helicase domain is critical for crosslink repair, a predicted inactivating mutation of the Walker B box domain has no impact on FA pathway associated functions. However, this mutation does result in elevated sister chromatid exchanges (SCE). Furthermore, our genetic dissection indicates that FANCM functions with the Blm helicase to suppress spontaneous SCE events. Overall our results lead us to reappraise the role of helicase domain associated activities of FANCM with respect to the activation of the FA pathway, crosslink repair and in the resolution of recombination intermediates.

The Walker B motif in avian FANCM is required to limit sister chromatid exchanges but is dispensable for DNA crosslink repair.

FANCM, la composante la plus hautement conserv&#xE9;e de la an&#xE9;mie de Fanconi (FA) voie peut r&#xE9;soudre des interm&#xE9;diaires de recombinaison et des fourchettes remodeler r&#xE9;plication synth&#xE9;tique. Cependant, on ne sait pas si ces activit&#xE9;s sont pertinentes &#xE0; la fa&#xE7;on dont cette prot&#xE9;ine conserv&#xE9;e active la voie de FA et favorise l&#x26;#39;ADN de r&#xE9;ticulation de r&#xE9;paration. Ici, nous utilisons de poulet DT40 cellules &#xE0; diss&#xE9;quer syst&#xE9;matiquement la fonction des domaines h&#xE9;licase et nucl&#xE9;ase de FANCM. Nos &#xE9;tudes r&#xE9;v&#xE8;lent que ces domaines contribuent r&#xF4;les distincts dans la tol&#xE9;rance de r&#xE9;ticulation, de la lumi&#xE8;re UV et dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN induits par la camptoth&#xE9;cine. Bien que le domaine h&#xE9;licase compl&#xE8;te est essentielle pour la r&#xE9;paration de r&#xE9;ticulation, une mutation inactivant pr&#xE9;dit du domaine Walker case B n&#x26;#39;a pas d&#x26;#39;impact sur les fonctions associ&#xE9;es FA voie. Toutefois, cette mutation ne se traduisent par des &#xE9;changes de chromatides s&#x153;urs &#xE9;lev&#xE9;es (SCE). En outre, notre dissection g&#xE9;n&#xE9;tique indique que les fonctions FANCM avec l&#x26;#39;h&#xE9;licase Blm &#xE0; emp&#xEA;cher que les &#xE9;v&#xE9;nements SCE spontan&#xE9;es. Dans l&#x26;#39;ensemble de nos r&#xE9;sultats nous conduisent &#xE0; r&#xE9;&#xE9;valuer le r&#xF4;le des activit&#xE9;s associ&#xE9;es domaine h&#xE9;licase de FANCM par rapport &#xE0; l&#x26;#39;activation de la voie FA, la r&#xE9;paration et de r&#xE9;ticulation dans la r&#xE9;solution des interm&#xE9;diaires de recombinaison.

Le Motif Walker B dans FANCM aviaire est n&#xE9;cessaire pour limiter les &#xE9;changes de chromatides s&#x153;urs, mais n&#x26;#39;est pas indispensable pour l&#x26;#39;ADN Crosslink r&#xE9;paration

FANCM, die meisten hoch konservierte Komponente des Fanconi-An&auml;mie (FA) kann aufl&ouml;sen Rekombination Zwischenprodukte und synthetische Replikation Gabeln umgestalten. Jedoch ist es nicht bekannt, ob diese Aktivit&auml;ten wie diese konservierte Protein aktiviert die FA-Pathway und f&ouml;rdert die Reparatur der DNA-Crosslink relevant sind. Hier verwenden wir Huhn DT40 Zellen, um die Funktion der Helicase und Nuklease Bereiche der FANCM systematisch zu zergliedern. Unsere Untersuchungen zeigen, dass diese Domains tragen unterschiedliche Rollen die Toleranz der Vernetzer, UV-Licht und Camptothecin-induzierten DNA sch&auml;digen. Obwohl die vollst&auml;ndigen Helicase-Dom&auml;ne f&uuml;r Crosslink-Reparatur von entscheidender Bedeutung ist, hat vorhergesagten inaktivierende Mutationen der Walker B im Feld Dom&auml;ne keine Auswirkungen auf FA Weg verbundenen Funktionen. Jedoch ergibt diese Mutation erh&ouml;hten Schwester Chromatid-Austausch (SCE). Dar&uuml;ber hinaus gibt unsere Genetik, dass FANCM mit dem Blm-Helicase, spontanen SCE-Ereignisse zu unterdr&uuml;cken funktioniert. Insgesamt lassen unsere Ergebnisse uns die Rolle Helicase Dom&auml;ne verbundenen Aktivit&auml;ten von FANCM in Bezug auf die Aktivierung des FA Signalweges, Crosslink-Reparatur und bei der L&ouml;sung von Rekombination Zwischenprodukte neu zu bewerten.

Das Walker B-Motiv in Avi&auml;ren FANCM wird ben&ouml;tigt, um Begrenzung Schwester Chromatid tauscht aber f&uuml;r DNA-Crosslink-Reparatur entbehrlich ist.

FANCM, il componente pi&ugrave; altamente conservato del percorso l&#39;anemia di Fanconi (FA) pu&ograve; risolvere ricombinazione intermedi e rimodellare le forcelle replica sintetica. Tuttavia, non &egrave; noto se queste attivit&agrave; sono rilevanti come questa proteina conservata attiva il pathway FA e promuove la riparazione del DNA reticolazione. Qui utilizziamo cellule DT40 pollo per sezionare sistematicamente la funzione dei domini elicasi e nucleasi di FANCM. I nostri studi rivelano che questi domini contribuiscono distinti ruoli nella tolleranza di reticolante, danno luce UV e DNA camptothecin-indotta. Sebbene il dominio helicase completa &egrave; fondamentale per la riparazione di reticolazione, una mutazione predetta inattivanti del dominio casella Walker B non incide sulle funzioni pathway associati FA. Tuttavia, questa mutazione causare sorella elevata scambi tra cromatidi fratelli (SCE). Inoltre, la nostra dissezione genetica indica che FANCM funzioni con l&#39;elicasi Blm per eliminare eventi SCE spontanei. Nel complesso i nostri risultati ci portano a riconsiderare il ruolo delle attivit&agrave; di dominio associato helicase del FANCM per quanto riguarda l&#39;attivazione del percorso FA, riparazione di reticolazione e nella risoluzione di ricombinazione intermedi.

Il motivo Walker B FANCM aviaria &egrave; richiesto al limite sorella Cromatidio scambi ma &egrave; superfluo per reticolazione riparazione del DNA.

FANCM&#x3001;&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3;&#x30B3;&#x30CB;&#x8CA7;&#x8840;&#xFF08;FA&#xFF09;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B3;&#x200B;&#x200B;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6539;&#x9020;&#x5408;&#x6210;&#x8907;&#x88FD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;FA&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3057;&#x3001;DNA&#x67B6;&#x6A4B;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7684;&#x306B;FANCM&#x306E;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30CB;&#x30EF;&#x30C8;&#x30EA;DT40&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x67B6;&#x6A4B;&#x5264;&#x3001;&#x7D2B;&#x5916;&#x7DDA;&#x3068;&#x30AB;&#x30F3;&#x30D7;&#x30C8;&#x30C6;&#x30B7;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x8A31;&#x5BB9;&#x7BC4;&#x56F2;&#x5185;&#x306E;&#x500B;&#x5225;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x67B6;&#x6A4B;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30A6;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;B&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x4E88;&#x6E2C;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x5909;&#x7570;&#x304C;FA&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x4E0A;&#x6607;&#x59C9;&#x59B9;&#x67D3;&#x8272;&#x5206;&#x4F53;&#x4EA4;&#x63DB;&#xFF08;SCE&#xFF09;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x884C;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x89E3;&#x5256;&#x3067;&#x306F;&#x3001;BLM&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;FANCM&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x81EA;&#x767A;SCE&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306A;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;FA&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;FANCM&#x306E;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x518D;&#x691C;&#x8A0E;&#x67B6;&#x6A4B;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3068;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53;&#x306E;&#x89E3;&#x6C7A;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3092;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9CE5;FANCM&#x30A6;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;B&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x3001;&#x59C9;&#x59B9;&#x67D3;&#x8272;&#x5206;&#x4F53;&#x4EA4;&#x63DB;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;DNA&#x67B6;&#x6A4B;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x8981;&#x3067;&#x3059;

FANCM, Fanconi &#xBE48;&#xD608;&#xC99D; (FA) &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558; &#xACE0; &#xD569;&#xC131; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD3EC;&#xD06C; &#xAC1C;&#xC7A5; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; &#xAD00;&#xB828; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; FA &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xACFC; DNA crosslink &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xCE58;&#xD0A8; DT40 &#xC140; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; FANCM&#xC758; helicase&#xACFC; nuclease &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD574; &#xBD80;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; crosslinker&#xC758; &#xACF5;&#xCC28;&#xC5D0; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xAE30;&#xC5EC;, &#xC790;&#xC678;&#xC120; &#xBC0F; camptothecin&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xC804;&#xCCB4; helicase &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; crosslink &#xC218;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC6CC;&#xCEE4; B &#xC0C1;&#xC790; &#xC601;&#xC5ED;&#xC758; &#xC608;&#xCE21;&#xB41C; inactivating &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; FA &#xC5F0;&#xACB0; &#xD1B5;&#xB85C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0;&#xAC00; &#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; chromatid &#xAD50;&#xB958; (SCE) &#xC0C1;&#xC2B9; &#xB41C; &#xC5EC;&#xB3D9;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xD574; &#xBD80; FANCM &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; SCE &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xB824;&#xBA74; Blm helicase&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC6B0;&#xB9AC; crosslink &#xC218;&#xB9AC; FA &#xACBD;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4;&#xC758; &#xD574;&#xC0C1;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD574;&#xC11C;&#xB294; FANCM&#xC758; helicase &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAD00;&#xB828; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xD3C9;&#xAC00;&#xB97C; &#xB04C;.

&#xC870;&#xB958; FANCM&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6CC;&#xCEE4; B &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB294; &#xC81C;&#xD55C; &#xC5EC;&#xB3D9;&#xC0DD; chromatid &#xAD50;&#xD658; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; DNA crosslink &#xC218;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xBD88;&#xAC00;&#xACB0; &#xC774;&#xB2E4;.

FANCM, el componente m&#xE1;s altamente conservadas de la anemia de Fanconi (AF) puede resolver v&#xED;a intermediarios de recombinaci&#xF3;n y horquillas de replicaci&#xF3;n remodelar sint&#xE9;ticos. Sin embargo, no se sabe si estas actividades son relevantes para c&#xF3;mo esta prote&#xED;na conservada activa la v&#xED;a FA y promueve la reparaci&#xF3;n del ADN de reticulaci&#xF3;n. Aqu&#xED; se utiliza pollo DT40 c&#xE9;lulas de diseccionar de forma sistem&#xE1;tica la funci&#xF3;n de la helicasa y nucleasa dominios de FANCM. Nuestros estudios revelan que estos dominios contribuyen distintos roles en la tolerancia de reticulante, la luz ultravioleta y la camptotecina inducida por da&#xF1;o en el ADN. Aunque el dominio helicasa completa es fundamental para la reparaci&#xF3;n de reticulaci&#xF3;n, unas previsiones de la inactivaci&#xF3;n de la mutaci&#xF3;n del dominio caja de Walker B no tiene impacto en la v&#xED;a FA funciones asociadas. Sin embargo, esta mutaci&#xF3;n da lugar a elevados intercambios de crom&#xE1;tidas hermanas (SCE). Por otra parte, nuestra disecci&#xF3;n gen&#xE9;tica indica que las funciones FANCM con la helicasa BLM para suprimir los eventos espont&#xE1;neos de SCE. En general nuestros resultados nos llevan a reconsiderar el papel de las actividades de helicasa de dominio asociados de FANCM con respecto a la activaci&#xF3;n de la v&#xED;a FA, la reparaci&#xF3;n de reticulaci&#xF3;n y en la resoluci&#xF3;n de los intermediarios de recombinaci&#xF3;n.

El motivo de Walker B en FANCM aviar est&#xE1; obligado a limitar intercambios de crom&#xE1;tidas hermanas, pero es prescindible para la Reparaci&#xF3;n del ADN Crosslink

&#x8303;&#x53EF;&#x5C3C;&#x8D2B;&#x8840;&#x75C7;&#x662F;&#x4E0E;&#x764C;&#x75C7;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x4E0E;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x8870;&#x7AED;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7D0A;&#x4E71;&#x3002;13 &#x4E2A;&#x5DF2;&#x786E;&#x8BA4;&#x7684; FA &#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x4E4B;&#x95F4;&#x53EA;&#x6709;&#x4E00;&#x4E2A;&#xFF0C;DNA translocase FANCM&#xFF0C;&#x5728;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x6709;&#x673A;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x4E00;&#x79CD;&#x5B88;&#x6052;&#x7684; DNA &#x4EE3;&#x8C22;&#x529F;&#x80FD;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;FANCM DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x4F5C;&#x7528;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x53EF;&#x671B;&#x800C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x53CA;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x51FD;&#x6570; FANCM &#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x5176;&#x5728; FA &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF1A; &#x4FC3;&#x8FDB;&#x590D;&#x5236;&#x53C9;&#x91CD;&#x65B0;&#x542F;&#x52A8;&#x548C;&#x540C;&#x65F6;&#x9650;&#x5236; RPA ssDNA &#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7531; ATR &#x548C; PLK1&#xFF0C;&#x63A7;&#x5236; FANCM &#x7F3A;&#x5E2D; DT40 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x505C;&#x6EDE;&#x4E0D;&#x524D;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x53C9;&#x65E0;&#x6CD5;&#x6062;&#x590D; DNA &#x5408;&#x6210;&#xFF0C;&#x7531;&#x8FC7;&#x5269;&#x8D77;&#x6E90;&#x5C04;&#x51FB;&#x786E;&#x4FDD;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x91CD;&#x590D;&#x3002;&#x610F;&#x5916;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#x65E9;&#x671F;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E3A; FANCM &#x5728; ATR &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x68C0;&#x67E5;&#x70B9;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x4FDD;&#x7559;&#x7684; TopBP1 &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x672A;&#x80FD;&#x5728;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x4E0A;&#x4FDD;&#x7559; TopBP1 &#x5BF9; phosphorylate &#x4E0B;&#x6E38;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Chk1 &#x548C; SMC1 ATR &#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x4EA7;&#x751F;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x56E0;&#x6B64;&#x8868;&#x660E;&#x57FA;&#x672C;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E3A; FANCM &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x7EF4;&#x62A4; S &#x9636;&#x6BB5;&#x3002;

ATR &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x590D;&#x5236;&#x53C9;&#x91CD;&#x65B0;&#x542F;&#x52A8; FANCM &#x7F3A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;

Fanconi anaemia is a chromosomal instability disorder associated with cancer predisposition and bone marrow failure. Among the 13 identified FA gene products only one, the DNA translocase FANCM, has homologues in lower organisms, suggesting a conserved function in DNA metabolism. However, a precise role for FANCM in DNA repair remains elusive. Here, we show a novel function for FANCM that is distinct from its role in the FA pathway: promoting replication fork restart and simultaneously limiting the accumulation of RPA-ssDNA. We show that in DT40 cells this process is controlled by ATR and PLK1, and that in the absence of FANCM, stalled replication forks are unable to resume DNA synthesis and genome duplication is ensured by excess origin firing. Unexpectedly, we also uncover an early role for FANCM in ATR-mediated checkpoint signalling by promoting chromatin retention of TopBP1. Failure to retain TopBP1 on chromatin impacts on the ability of ATR to phosphorylate downstream molecular targets, including Chk1 and SMC1. Our data therefore indicate a fundamental role for FANCM in the maintenance of genome integrity during S phase.

ATR activation and replication fork restart are defective in FANCM-deficient cells.

L&#x26;#39;an&#xE9;mie de Fanconi est un trouble associ&#xE9; &#xE0; une instabilit&#xE9; chromosomique pr&#xE9;disposition au cancer et insuffisance de la moelle osseuse. Parmi les 13 produits de g&#xE8;nes identifi&#xE9;s FA un seul, l&#x26;#39;ADN translocase FANCM, a des homologues dans les organismes inf&#xE9;rieurs, ce qui sugg&#xE8;re une fonction conserv&#xE9;e m&#xE9;tabolisme de l&#x26;#39;ADN. Toutefois, un r&#xF4;le pr&#xE9;cis pour FANCM en r&#xE9;paration de l&#x26;#39;ADN reste insaisissable. Ici, nous montrons une nouvelle fonction pour FANCM qui est distincte de son r&#xF4;le dans la voie de FA: la promotion de red&#xE9;marrage des fourches de r&#xE9;plication et en limitant l&#x26;#39;accumulation de l&#x26;#39;APR-ADNsb. On montre que dans les cellules DT40 ce processus est contr&#xF4;l&#xE9; par ATR et PLK1, et qu&#x26;#39;en l&#x26;#39;absence de FANCM, des fourches de r&#xE9;plication bloqu&#xE9;es sont incapables de reprendre la synth&#xE8;se d&#x26;#39;ADN et la duplication du g&#xE9;nome est assur&#xE9;e par cuisson origine exc&#xE8;s. De fa&#xE7;on inattendue, nous avons aussi d&#xE9;couvrir un r&#xF4;le pr&#xE9;coce pour FANCM dans la signalisation m&#xE9;di&#xE9;e par checkpoint ATR en favorisant le maintien de la chromatine TopBP1. D&#xE9;faut de conserver TopBP1 sur les impacts de chromatine sur la capacit&#xE9; des ATR &#xE0; phosphoryler des cibles mol&#xE9;culaires en aval, y compris Chk1 et SMC1. Nos donn&#xE9;es indiquent donc un r&#xF4;le fondamental pour FANCM dans le maintien de l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; du g&#xE9;nome lors de la phase S.

Red&#xE9;marrer ATR fourche d&#x26;#39;activation et de la r&#xE9;plication sont d&#xE9;fectueux dans les cellules d&#xE9;ficientes FANCM

Fanconi-An&auml;mie ist eine chromosomale Instabilit&auml;t Funktionsst&ouml;rung mit Krebs Pr&auml;disposition und Knochenmark scheitern. Unter den 13 identifizierten Genprodukte der FA hat nur eine, die DNA-Translokase FANCM, Homologen in unteren Organismen, schl&auml;gt eine konservierte Funktion im DNA-Stoffwechsel. Jedoch bleibt eine genaue Rolle f&uuml;r FANCM bei der DNA-Reparatur. Hier zeigen wir eine neue Funktion f&uuml;r FANCM, die sich aus seiner Rolle in der FA-Pathway unterscheidet: Replikation Gabel Neustart zu f&ouml;rdern und gleichzeitig die Anh&auml;ufung von RPA-SsDNA zu begrenzen. Wir zeigen, dass in DT40-Zellen, die diesen Prozess von ATR und PLK1 und dass in Ermangelung FANCM gesteuert wird, ins Stocken geratene Replikation Gabeln nicht in der Lage sind, DNA-Synthese wieder aufzunehmen und Genom Vervielf&auml;ltigung durch &uuml;bersch&uuml;ssige Herkunft brennen gew&auml;hrleistet wird. Unerwartet, entdecken wir auch eine fr&uuml;he Rolle f&uuml;r FANCM in ATR-vermittelte Pr&uuml;fpunkt Signalisierung durch die F&ouml;rderung von Chromatin Aufbewahrung von TopBP1. Fehler beim TopBP1 zu Chromatin-Auswirkungen auf die F&auml;higkeit der ATR, nachgeschaltete Molekulare Ziele, einschlie&szlig;lich Chk1 und SMC1 phosphoryliert zu behalten. Unsere Daten zeigen daher eine grundlegende Rolle f&uuml;r FANCM in der Pflege des Genoms Integrit&auml;t w&auml;hrend der S-Phase.

ATR-Aktivierung und Replikations-Gabel-Neustart sind in FANCM-defizienten Zellen defekt.

Anemia di Fanconi &egrave; una malattia di instabilit&agrave; cromosomica associata a insufficienza di predisposizione e midollo osseo di cancro. Tra i prodotti del gene FA identificati 13 solo uno, il DNA traslocasi FANCM, ha omologhi negli organismi inferiori, suggerendo una funzione conservata nel metabolismo del DNA. Tuttavia, un ruolo preciso per FANCM nella riparazione del DNA resta sfuggente. Qui, vi mostriamo una funzione romanzo per FANCM che &egrave; distinto dal suo ruolo nel percorso FA: promozione replica forcella riavvio e contemporaneamente limitare l&#39;accumulo di RPA-ssDNA. Mostriamo che nelle cellule DT40 che questo processo &egrave; controllato da ATR e PLK1 e che in assenza di FANCM, replica in stallo le forcelle sono in grado di riprendere la sintesi del DNA e la duplicazione del genoma &egrave; assicurata dall&#39;infornamento di origine in eccesso. Inaspettatamente, abbiamo anche scoprire un ruolo precoce per FANCM in checkpoint ATR-mediata segnalazione promuovendo la ritenzione della cromatina di TopBP1. Incapacit&agrave; di mantenere TopBP1 sugli impatti della cromatina sulla capacit&agrave; di ATR di fosforilare downstream target molecolare, compresi Chk1 e SMC1. I nostri dati pertanto indicano un ruolo fondamentale per FANCM nel mantenimento dell&#39;integrit&agrave; del genoma durante la fase S.

Riavvio di forcella di attivazione e replica ATR sono difettosi in cellule FANCM-carenti.

&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3;&#x30B3;&#x30CB;&#x8CA7;&#x8840;&#x306F;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x7D20;&#x56E0;&#x3068;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;13&#x8B58;&#x5225;FA&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x3001;DNA&#x8EE2;&#x4F4D;FANCM&#x306F;&#x3001;DNA&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x4E0B;&#x7B49;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;DNA&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306E;FANCM&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8907;&#x88FD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x518D;&#x8D77;&#x52D5;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x3001;RPA-ssDNA&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#xFF1A;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;FA&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;FANCM&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;DT40&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F;ATR&#x3068;PLK1&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3001;FANCM&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x3001;&#x505C;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x8907;&#x88FD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x304C;DNA&#x5408;&#x6210;&#x3084;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x8907;&#x88FD;&#x304C;&#x904E;&#x5270;&#x8D77;&#x6E90;&#x713C;&#x6210;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4FDD;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x518D;&#x958B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E88;&#x671F;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;TopBP1&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x4FDD;&#x6301;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;ATR-&#x5A92;&#x4ECB;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;FANCM&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3002; CHK1&#x304A;&#x3088;&#x3073;SMC1&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3059;&#x308B;ATR&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;TopBP1&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;S&#x671F;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x6027;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;FANCM&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

ATR&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x8907;&#x88FD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x518D;&#x8D77;&#x52D5;&#x306F;FANCM&#x6B20;&#x640D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x3042;&#x308B;

Fanconi &#xBE48;&#xD608;&#xC99D; &#xC554; &#xCCB4;&#xC9C8;&#xACFC; &#xACE8; &#xC2E4;&#xD328;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xB2E4;. 13 &#xD655;&#xC778; &#xB41C; FA &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488; &#xC911;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8; &#xD558;&#xB098; DNA translocase FANCM, homologues DNA &#xB300;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC81C;&#xC548; &#xB0AE;&#xC740; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, DNA &#xBCF5;&#xAD6C;&#xC5D0; FANCM&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xC560;&#xB9E4; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; FANCM &#xB2E4;&#xB978; FA &#xD1B5;&#xB85C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;: &#xBCF5;&#xC81C; &#xD3EC;&#xD06C; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xCD94;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; RPA ssDNA &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; DT40 &#xC140;&#xC774;&#xC774; &#xACFC;&#xC815; FANCM&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; ATR&#xACFC; PLK1, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC2E4;&#xC18D;&#xB41C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD3EC;&#xD06C;&#xB294; DNA &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC2DC;&#xC791;&#xD560; &#xC218; &#xBC0F; &#xAC8C;&#xB188; &#xC911;&#xBCF5; &#xACFC;&#xC789; &#xAE30;&#xC6D0; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC608;&#xAE30;&#xCE58; &#xC54A;&#xAC8C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; FANCM Topbp1&#xC758; chromatin &#xBCF4;&#xC874; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558; &#xC5EC; &#xC2E0;&#xD638; ATR &#xC911;&#xC7AC; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCD08;&#xAE30; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBC1D;&#xD788;&#xAE30;. Chromatin&#xC5D0; Topbp1&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC2E4;&#xD328; Chk1 &#xBC0F; smc1&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xBD84;&#xC790; &#xB300;&#xC0C1; phosphorylate ATR&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; FANCM&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC8C;&#xB188; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; S &#xB2E8;&#xACC4;.

ATR &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD3EC;&#xD06C; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC2DC;&#xC791; FANCM &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La anemia de Fanconi es un trastorno inestabilidad cromos&#xF3;mica asociada con predisposici&#xF3;n al c&#xE1;ncer y la insuficiencia de la m&#xE9;dula &#xF3;sea. Entre los 13 productos de los genes identificados FA s&#xF3;lo uno, el ADN translocasa FANCM, tiene hom&#xF3;logos en los organismos inferiores, lo que sugiere una funci&#xF3;n conservada en el metabolismo del ADN. Sin embargo, un papel preciso para FANCM la reparaci&#xF3;n del ADN sigue siendo dif&#xED;cil de alcanzar. A continuaci&#xF3;n, mostramos una nueva funci&#xF3;n para el FANCM que es distinta de su papel en la ruta FA: la promoci&#xF3;n de reiniciar la horquilla de replicaci&#xF3;n y al mismo tiempo limitar la acumulaci&#xF3;n de RPA-ssDNA. Se demuestra que en c&#xE9;lulas DT40 este proceso es controlado por ATR y Plk1, y que, en ausencia de FANCM, estancadas horquillas de replicaci&#xF3;n son incapaces de reanudar la s&#xED;ntesis de ADN y la duplicaci&#xF3;n del genoma est&#xE1; asegurada por cocci&#xF3;n origen exceso. Inesperadamente, tambi&#xE9;n revelaron un papel temprano para FANCM puesto de control en la se&#xF1;alizaci&#xF3;n mediada por ATR mediante la promoci&#xF3;n de la retenci&#xF3;n de la cromatina de TopBP1. Si no se conservan TopBP1 sobre los impactos de la cromatina en la capacidad de ATR para fosforilar dianas moleculares aguas abajo, incluyendo Chk1 y SMC1. Nuestros datos indican, por tanto un papel fundamental para FANCM en el mantenimiento de la integridad del genoma durante la fase S.

ATR reinicio de horquilla de activaci&#xF3;n y replicaci&#xF3;n son defectuosos en las c&#xE9;lulas deficientes en FANCM

&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x7684; FANCM &#x5C5E;&#x6027;&#x3002;

A novel ATRibute of FANCM.

Un roman de ATRibute FANCM

Ein Roman bewilligen von FANCM.

Un romanzo attributo di FANCM.

FANCM&#x306E;&#x65B0;&#x898F;ATRibute

&#xC18C;&#xC124; FANCM &#xC18D;&#xC131;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Un atributo f&#xED;sico Novela de FANCM

FANCM &#x662F;&#x8303;&#x53EF;&#x5C3C;&#x8D2B;&#x8840;&#x75C7; (FA) &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x901A;&#x8DEF;&#x5185;&#x7684;&#x6700;&#x9AD8;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1; FANCM &#x4E0E; translocase &#x6D3B;&#x52A8;&#x5305;&#x542B;&#x89E3;&#x65CB;&#x9176;&#x7684;&#x57DF;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E0D;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x5728;&#x6FC0;&#x6D3B; FA &#x9014;&#x5F84;&#x65B9;&#x9762;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A; FANCM translocaseactivity &#x662F;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x590D;&#x5236;&#x53C9;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x7F3A;&#x9677; translocase &#x578B; FANCM &#x663E;&#x793A;&#x6539;&#x53D8;&#x5168;&#x7403;&#x590D;&#x5236;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x7531;&#x4E8E;&#x589E;&#x52A0;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x505C;&#x6EDE;&#x4E0D;&#x524D;&#x7684;&#x53C9;&#xFF0C;&#x540E;&#x6765;&#x6CA6;&#x4E3A; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4; ATM &#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;CTBP &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D; (CTIP)-&#x4F9D;&#x8D56;&#x7AEF;&#x5207;&#x9664;&#x548C;&#x540C;&#x6E90;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4FEE;&#x590D;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5E9F;&#x9664; ATM &#x6216; CTIP &#x51FD;&#x6570;&#x4E2D; FANCM &#x7F3A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0; FANCM translocase &#x6D3B;&#x52A8;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x79EF;&#x7D2F; 53BP1-&#x9009;&#x62E9;&#x6807;&#x8BB0;&#x590D;&#x5236;&#x671F;&#x95F4;&#x51FA;&#x73B0;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x6240;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x57DF;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A; FANCM &#x65B9;&#x9762;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6062;&#x590D;&#x7684;&#x505C;&#x6EDE;&#x4E0D;&#x524D;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x53C9;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x9632;&#x6B62; tumourigenesis &#x4FDD;&#x6301;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x3002;

FANCM &#x7684; DNA translocase &#x6D3B;&#x6027;&#x4FDD;&#x62A4;&#x505C;&#x6EDE;&#x4E0D;&#x524D;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#x53C9;&#x3002;

FANCM is the most highly conserved protein within the Fanconi anaemia (FA) tumour suppressor pathway. However, although FANCM contains a helicase domain with translocase activity, this is not required for its role in activating the FA pathway. Instead, we show here that FANCM translocaseactivity is essential for promoting replication fork stability. We demonstrate that cells expressing translocase-defective FANCM show altered global replication dynamics due to increased accumulation of stalled forks that subsequently degenerate into DNA double-strand breaks, leading to ATM activation, CTBP-interacting protein (CTIP)-dependent end resection and homologous recombination repair. Accordingly, abrogation of ATM or CTIP function in FANCM-deficient cells results in decreased cell survival. We also found that FANCM translocase activity protects cells from accumulating 53BP1-OPT domains, which mark lesions resulting from problems arising during replication. Taken together, these data show that FANCM plays an essential role in maintaining chromosomal integrity by promoting the recovery of stalled replication forks and hence preventing tumourigenesis.

The DNA translocase activity of FANCM protects stalled replication forks.

FANCM es la prote&#xED;na m&#xE1;s altamente conservadas dentro de la anemia de Fanconi (AF) y la v&#xED;a supresora de tumores. Sin embargo, aunque FANCM contiene un dominio helicasa con actividad translocasa, esto no es necesario para su papel en la activaci&#xF3;n de la ruta FA. En su lugar, se muestra aqu&#xED; que translocaseactivity FANCM es esencial para la promoci&#xF3;n de la estabilidad de replicaci&#xF3;n tenedor. Se demuestra que las c&#xE9;lulas que expresan translocasa defectuoso espect&#xE1;culo FANCM alterado la din&#xE1;mica global de replicaci&#xF3;n debido a una mayor acumulaci&#xF3;n de las horquillas de las estancadas que, posteriormente, degeneran en la cadena de ADN de doble rompe, dando lugar a la activaci&#xF3;n de ATM, CTBP interacci&#xF3;n prote&#xED;na-(CTIP) dependiente de la resecci&#xF3;n final y la recombinaci&#xF3;n hom&#xF3;loga reparar. En consecuencia, la derogaci&#xF3;n de la funci&#xF3;n de cajero autom&#xE1;tico o en la CTIP FANCM con deficiencia de c&#xE9;lulas da como resultado la supervivencia celular disminuida. Tambi&#xE9;n se encontr&#xF3; que la actividad FANCM translocasa protege a las c&#xE9;lulas de la acumulaci&#xF3;n de 53BP1 OPT-dominios, que marca las lesiones resultantes de los problemas que surjan durante la replicaci&#xF3;n. En conjunto, estos datos muestran que FANCM juega un papel esencial en el mantenimiento de la integridad cromos&#xF3;mica mediante la promoci&#xF3;n de la recuperaci&#xF3;n de las horquillas de replicaci&#xF3;n estancadas y por lo tanto la prevenci&#xF3;n de la g&#xE9;nesis tumoral.

La actividad translocasa ADN de FANCM Protege estancadas las horquillas de replicaci&#xF3;n

FANCM est la prot&#xE9;ine la plus hautement conserv&#xE9;e au sein de l&#x26;#39;an&#xE9;mie de Fanconi (FA) voie suppresseur de tumeur. Cependant, bien que FANCM contient un domaine h&#xE9;licase &#xE0; l&#x26;#39;activit&#xE9; translocase, ce n&#x26;#39;est pas requise pour son r&#xF4;le dans l&#x26;#39;activation de la voie FA. Au lieu de cela, nous montrons ici que translocaseactivity FANCM est essentiel pour promouvoir la stabilit&#xE9; des fourches de r&#xE9;plication. Nous d&#xE9;montrons que les cellules exprimant spectacle FANCM translocase d&#xE9;fectueux modifi&#xE9; la dynamique de r&#xE9;plication mondiales dues &#xE0; l&#x26;#39;accumulation accrue de fourches bloqu&#xE9;es que par la suite d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rer en ADN double-brin, conduisant &#xE0; l&#x26;#39;activation ATM, CTBP-interacting protein (CTIP) d&#xE9;pendant de la r&#xE9;section fin et la recombinaison homologue r&#xE9;parer. En cons&#xE9;quence, l&#x26;#39;abrogation de l&#x26;#39;ATM ou de la fonction CTIP dans les r&#xE9;sultats des cellules d&#xE9;ficientes en FANCM dans la survie des cellules a diminu&#xE9;. Nous avons &#xE9;galement constat&#xE9; que l&#x26;#39;activit&#xE9; translocase FANCM prot&#xE8;ge les cellules de l&#x26;#39;accumulation 53BP1-OPT domaines, ce qui marque l&#xE9;sions r&#xE9;sultant de probl&#xE8;mes qui se posent lors de la r&#xE9;plication. Pris ensemble, ces donn&#xE9;es montrent que FANCM joue un r&#xF4;le essentiel dans le maintien de l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; des chromosomes en encourageant le r&#xE9;tablissement des fourches de r&#xE9;plication bloqu&#xE9;es et donc emp&#xEA;cher la tumorigen&#xE8;se.

L&#x26;#39;activit&#xE9; translocase ADN de FANCM Prot&#xE8;ge des fourches de r&#xE9;plication bloqu&#xE9;es

FANCM ist das am meisten stark konservierten Protein innerhalb der Fanconi An&auml;mie (FA) Tumor-Suppressor-Pathway. Jedoch, obwohl FANCM mit Translokase-Aktivit&auml;t eine Helicase-Dom&auml;ne enth&auml;lt, ist nicht erforderlich f&uuml;r seine Rolle in der FA-Signalweg aktivieren. Stattdessen zeigen wir hier, dass FANCM Translocaseactivity f&uuml;r die Replikation Gabel Stabilit&auml;t zu f&ouml;rdern. Wir zeigen, dass Zellen auszudr&uuml;cken-Translokase-defekt FANCM Karte globale Replikation Dynamik aufgrund erh&ouml;hter Ansammlung von steckengebliebenen Gabeln ge&auml;ndert, die sp&auml;ter zu Br&uuml;chen der DNA-Doppel-Str&auml;nge, ausarten zu ATM-Aktivierung, CTBP-Interaktion Protein (CTIP)-abh&auml;ngige Ende Resektion und Homologe Rekombination Reparatur. Aufhebung der ATM oder CTIP-Funktion in FANCM-defizienten Zellen entsprechend, f&uuml;hrt zu verminderter Zelle &uuml;berleben. Wir fanden auch, dass FANCM Translokase Aktivit&auml;t sch&uuml;tzt die Zellen vor Anh&auml;ufung 53BP1-OPT Dom&auml;nen, die L&auml;sionen infolge der Probleme, die w&auml;hrend der Replikation zu markieren. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass FANCM eine wesentliche Rolle spielt bei der Aufrechterhaltung der chromosomalen Integrit&auml;t durch f&ouml;rdern die Erholung der ins Stocken geratene Replikation Gabeln und damit Tumourigenesis zu verhindern.

Die DNA-Translokase-Aktivit&auml;t von FANCM sch&uuml;tzt festgeklemmten Replikation Gabeln.

FANCM &egrave; la proteina pi&ugrave; altamente conservata all&#39;interno del pathway Fanconi anemia (FA) tumore soppressore. Tuttavia, sebbene FANCM contiene un dominio helicase con attivit&agrave; traslocasi, questo non &egrave; richiesto per il suo ruolo nell&#39;attivazione del pathway FA. Invece, vi mostriamo qui che FANCM translocaseactivity &egrave; essenziale per promuovere la stabilit&agrave; forcella replica. Abbiamo dimostrato che le cellule che esprimono Visualizza FANCM traslocasi difettosi alterata dinamica replica globale a causa della maggiore accumulo di forcelle in stallo che successivamente degenerare in interruzioni di DNA double-strand, che portano all&#39;attivazione di ATM, CTBP-interacting protein (CTIP)-estremit&agrave; dipendente resezione e riparazione di ricombinazione omologa. Di conseguenza, abrogazione della funzione ATM o CTIP in FANCM-deficienti cellule risultati nella sopravvivenza cellulare &egrave; diminuito. Abbiamo anche trovato che attivit&agrave; traslocasi FANCM protegge le cellule dall&#39;accumulo 53BP1-OPT domini, che segnano le lesioni derivanti da problemi derivanti durante la replica. Presi insieme, questi dati mostrano che FANCM gioca un ruolo essenziale nel mantenimento dell&#39;integrit&agrave; cromosomica promuovendo il recupero delle forcelle replica in stallo e quindi prevenire la tumorigenesi.

L&#39;attivit&agrave; della traslocasi DNA di FANCM protegge le forcelle replica in stallo.

FANCM&#x306F;&#x3001;&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3;&#x30B3;&#x30CB;&#x8CA7;&#x8840;&#xFF08;FA&#xFF09;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; FANCM&#x306F;&#x8EE2;&#x4F4D;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BC;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x304C;FA&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x5FC5;&#x8981;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;FANCM translocaseactivity&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x88FD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;ATM&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;DNA&#x4E8C;&#x91CD;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x306B;&#x9665;&#x308B;&#x5931;&#x901F;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x4F4D;&#x6B20;&#x9665;FANCM&#x30B7;&#x30E7;&#x30FC;&#x3001;CTBP&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;CTIP&#xFF09;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x5207;&#x9664;&#x3068;&#x76F8;&#x540C;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; ATM&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;FANCM&#x6B20;&#x640D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;CTIP&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x3001;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;FANCM&#x8EE2;&#x4F4D;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x304C;&#x8907;&#x88FD;&#x4E2D;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x554F;&#x984C;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x75C5;&#x5909;53BP1-OPT&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x3001;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;FANCM&#x304C;&#x505C;&#x6B62;&#x8907;&#x88FD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

FANCM&#x306E;DNA&#x8EE2;&#x4F4D;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x304C;&#x505C;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x8907;&#x88FD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;

FANCM Fanconi &#xBE48;&#xD608;&#xC99D; (FA) &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, FANCM translocase &#xD65C;&#xB3D9; helicase &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;&#xC774; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; FA &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;. &#xB300;&#xC2E0;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5EC;&#xAE30; FANCM translocaseactivity &#xBCF5;&#xC81C; &#xD3EC;&#xD06C; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xC99D;&#xC9C4;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. ATM &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, CTBP &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (CTIP)&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; translocase &#xACB0;&#xD568; FANCM &#xC1FC;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC140; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC774;&#xD6C4; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xD734;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD0C0;&#xB77D; &#xD55C; &#xC2E4;&#xC18D;&#xB41C; &#xD3EC;&#xD06C;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xCD95;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD559; &#xC2DC;&#xC5F0;-&#xC885;&#xC18D; &#xB05D; &#xC808;&#xC81C;&#xC220; &#xBC0F; &#xB3D9;&#xC885; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xBCF5;&#xAD6C;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C; FANCM &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; ATM &#xB610;&#xB294; CTIP &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC10;&#xC18C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xACB0;&#xACFC;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; &#xCC3E;&#xC744; &#xC218; FANCM translocase &#xD65C;&#xB3D9; &#xCD95;&#xC801; 53BP1 &#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638;-&#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBB38;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD45C;&#xC2DC; FANCM &#xC2E4;&#xC18D;&#xB41C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD3EC;&#xD06C;&#xC758; &#xD68C;&#xBCF5;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; tumourigenesis&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;.

FANCM&#xC758; DNA translocase &#xD65C;&#xB3D9; &#xC2E4;&#xC18D;&#xB41C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD3EC;&#xD06C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Article	Year
The Fanconi anaemia gene FANCC promotes homologous recombination and error-prone DNA repair. Molecular cell\| PubMed ID: 15327776	2004
"Dub"bing a tumor suppressor pathway. Cancer cell\| PubMed ID: 15710323	2005
The vertebrate Hef ortholog is a component of the Fanconi anemia tumor-suppressor pathway. Nature structural & molecular biology\| PubMed ID: 16116434	2005
Deubiquitination of FANCD2 is required for DNA crosslink repair. Molecular cell\| PubMed ID: 18082605	2007
The Walker B motif in avian FANCM is required to limit sister chromatid exchanges but is dispensable for DNA crosslink repair. Nucleic acids research\| PubMed ID: 19465393	2009
ATR activation and replication fork restart are defective in FANCM-deficient cells. The EMBO journal\| PubMed ID: 20057355	2010
A novel ATRibute of FANCM. Cell cycle (Georgetown, Tex.)\| PubMed ID: 20372056	2010
The DNA translocase activity of FANCM protects stalled replication forks. Human molecular genetics\| PubMed ID: 22279085	2012

Wojciech Niedzwiedz

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