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A Brain Tumor/Organotypic Slice Co-culture System for Studying Tumor Microenvironment and Targeted Drug Therapies

Brain tumors are a major cause of cancer-related morbidity and mortality. Developing new therapeutics for these cancers is difficult, as many of these ...

Dana Farber Cancer Institute

Harvard Medical School

Dana-Farber Cancer Institute

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x5728;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#xFF0C;&#x5177;&#x6709;&#x53CC;&#x91CD;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x9635;&#x5217;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4ECE;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A;&#x89E3;&#x8026; Shh &#x7684;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x548C; patterning &#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x9057;&#x4F20;&#x65B9;&#x6CD5;&#x6765;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x6291;&#x5236;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684; Shh &#x86CB;&#x767D;&#x591A;&#x7CD6;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x86CB;&#x767D;&#x91A3; Shh &#x7684;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x9700;&#x8981;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;/&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x7528;&#x4E8E;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x9635;&#x5217;&#x3002;Shh &#x86CB;&#x767D;&#x591A;&#x7CD6;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x8C03;&#x8282; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x7A7A;&#x95F4;&#x548C;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x91A3; Shh &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x5230;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x58C1;&#x9F9B;&#x548C;&#x5728;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7EA7;&#x522B;&#x4EE5;&#x89C4;&#x7BA1; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x8FD8;&#x91C7;&#x53D6;&#x4E86;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A; Shh &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x662F;&#x591A;&#x79CD;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x523A;&#x6FC0;&#x589E;&#x6B96;&#x7684; Shh &#x86CB;&#x767D;&#x591A;&#x7CD6;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E5F;&#x5360;&#x6709;&#x7A81;&#x51FA;&#x7684;&#x5730;&#x4F4D;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x3002;

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C;&#x86CB;&#x767D;&#x591A;&#x7CD6;&#x4EA4;&#x4E92;&#x6307;&#x5B9A;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Sonic Hedgehog (Shh) has dual roles in vertebrate development, promoting progenitor cell proliferation and inducing tissue patterning. We found that the mitogenic and patterning functions of Shh can be uncoupled from one another. Using a genetic approach to selectively inhibit Shh-proteoglycan interactions in a mouse model, we found that binding of Shh to proteoglycans was required for proliferation of neural stem/precursor cells, but not for tissue patterning. Shh-proteoglycan interactions regulated both spatial and temporal features of Shh signaling. Proteoglycans localized Shh to specialized mitogenic niches and also acted at the single-cell level to regulate the duration of Shh signaling, thereby promoting a gene expression program that is important for cell division. Because activation of the Shh pathway is a feature of diverse human cancers, selective stimulation of proliferation by Shh-proteoglycan interactions may also figure prominently in neoplastic growth.

Proteoglycan interactions with Sonic Hedgehog specify mitogenic responses.

Sonic Hedgehog (Shh) a un double r&#xF4;le dans le d&#xE9;veloppement des vert&#xE9;br&#xE9;s, favorisant la prolif&#xE9;ration de cellules prog&#xE9;nitrices et la structuration du tissu inducteur. Nous avons constat&#xE9; que les fonctions mitog&#xE8;nes et la structuration de Shh ne peut &#xEA;tre dissoci&#xE9;e d&#x26;#39;une autre. En utilisant une approche g&#xE9;n&#xE9;tique pour inhiber s&#xE9;lectivement Shh-prot&#xE9;oglycane interactions dans un mod&#xE8;le murin, nous avons constat&#xE9; que la liaison de Shh &#xE0; prot&#xE9;oglycanes a &#xE9;t&#xE9; n&#xE9;cessaire pour la prolif&#xE9;ration des souches neurales / pr&#xE9;curseurs des cellules, mais pas pour la mod&#xE9;lisation des tissus. Shh-prot&#xE9;oglycane interactions r&#xE9;glement&#xE9;e deux caract&#xE9;ristiques spatiales et temporelles de la signalisation de Shh. Les prot&#xE9;oglycanes localis&#xE9;s &#xE0; Shh sp&#xE9;cialis&#xE9;s niches mitog&#xE9;niques et a &#xE9;galement agi au niveau unicellulaire pour r&#xE9;glementer la dur&#xE9;e de signalisation de Shh, favorisant ainsi un programme de l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes qui est important pour la division cellulaire. Parce que l&#x26;#39;activation de la voie Shh est une caract&#xE9;ristique de divers cancers humains, la stimulation s&#xE9;lective de la prolif&#xE9;ration par Shh-prot&#xE9;oglycane interactions peuvent &#xE9;galement figurer en bonne place dans la croissance n&#xE9;oplasique.

Interactions avec prot&#xE9;oglycanes Sonic Hedgehog Sp&#xE9;cifiez r&#xE9;ponses mitog&#xE9;niques

Sonic Hedgehog (Shh) hat Doppelrolle in vertebrate Entwicklung, F&ouml;rderung der Vorl&auml;uferzellen Zellproliferation und ausl&ouml;sende Gewebe Musterung. Wir fanden, dass die Funktionen mitogenen und Drucke von Shh voneinander abgekoppelt werden k&ouml;nnen. Verwenden einen genetischen Ansatz, um selektiv hemmt Shh-Proteoglycan Interaktionen in einem Mausmodell, fanden wir, dass die Bindung von Shh an Proteoglykane erforderlich, f&uuml;r die Verbreitung von neuronalen Stammzellen/Vorl&auml;uferzellen, aber nicht f&uuml;r Gewebe Musterung war. SHH-Proteoglycan Interaktionen reguliert sowohl r&auml;umliche und zeitliche Eigenschaften Shh zu signalisieren. Proteoglykane lokalisiert Shh zu spezialisierten mitogenen Nischen und auch auf der Ebene der einzelligen regulieren die Dauer der Shh signalisieren, so ein Gen-Ausdruck-Programm, das ist wichtig f&uuml;r die Zellteilung f&ouml;rdern gehandelt. Da die Aktivierung des Signalweges Shh ein Merkmal der unterschiedlichen menschlichen Krebserkrankungen ist, kann selektive Stimulation der Proliferation von Shh-Proteoglycan Interaktionen auch prominent neoplastischen Wachstums Abbildung.

Proteoglycan Interaktionen mit Sonic Hedgehog angeben mitogenen Reaktionen.

Sonic Hedgehog (Shh) ha doppio ruolo nello sviluppo di vertebrati, promuovere la proliferazione delle cellule progenitrici e indurre patterning di tessuto. Abbiamo trovato che le funzioni mitogeni e patterning di Shh possono essere disgiunta da altra. Utilizzando un approccio genetico per inibire selettivamente Shh-proteoglicano interazioni in un modello murino, abbiamo scoperto che il legame di Shh a proteoglicani &egrave; stato richiesto per proliferazione delle cellule staminali neurali/precursore, ma non per il modello di tessuto. SHH-proteoglicano interazioni regolato caratteristiche spaziali e temporali di Shh segnalazione. Proteoglicani localizzato Shh a nicchie specializzate mitogeni e ha agito anche a livello di cella singola per regolare la durata della Shh-signaling, promuovendo cos&igrave; un programma di espressione genica che &egrave; importante per la divisione cellulare. Perch&eacute; l&#39;attivazione del percorso Shh &egrave; una caratteristica di diversi tumori umani, selettiva stimolazione della proliferazione di Shh-proteoglicano interazioni possa anche figurare nella crescita neoplastica.

Proteoglicano interazioni con Sonic Hedgehog specificare risposte mitogeni.

&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#xFF08;Shh&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8A98;&#x5C0E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3057;&#x3001;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E8C;&#x91CD;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Shh&#x306E;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x3068;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x4E92;&#x3044;&#x306B;&#x304B;&#x3089;&#x5207;&#x308A;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Shh-&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AB;&#x30F3;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AB;&#x30F3;&#x306B;Shh&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x304C;&#x795E;&#x7D4C;&#x5E79;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; SHH-&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AB;&#x30F3;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;Shh&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x7A7A;&#x9593;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6642;&#x9593;&#x7684;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AB;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x6B8A;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x4FC3;&#x9032;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C1;&#x306B;Shh&#x306E;&#x3092;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3057;&#x3001;SHH&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6301;&#x7D9A;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5358;&#x4E00;&#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x884C;&#x52D5;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x764C;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;SHH-&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AB;&#x30F3;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3082;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x9855;&#x8457;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#xB7;&#x30B6;&#xB7;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AB;&#x30F3;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x4FC3;&#x9032;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x6307;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC18C;&#xB2C9; &#xB354; &#xD5E4;&#xC9C0;&#xD638;&#xADF8; (Shh) &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC870;&#xC9C1;&#xC744; &#xD328;&#xD134;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; &#xCC99;&#xCD94; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC774;&#xC911; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC758; mitogenic &#xD568;&#xC218;&#xC640; patterning &#xC11C;&#xB85C; &#xACB0;&#xD569; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC; proteoglycans&#xC5D0; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30;/&#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC870;&#xC9C1; &#xD328;&#xD134;&#xD654; &#xD544;&#xC694; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC26C;&#xC774; &#xC787; proteoglycan &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC811;&#xADFC;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xC26C;&#xC774; &#xC787; proteoglycan &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC26C; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xACF5;&#xAC04; &#xBC0F; &#xC2DC;&#xAC04; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C;. Proteoglycans &#xC804;&#xBB38;&#xB41C; mitogenic &#xD2C8;&#xC0C8;&#xC5D0; &#xC26C;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xC26C; &#xC2E0;&#xD638;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xCD94;&#xC9C4; &#xAE30;&#xAC04;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC140; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD589;&#xB3D9;. &#xC26C; &#xACBD;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC26C;&#xC774; &#xC787; proteoglycan &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD655;&#xC0B0;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC790;&#xADF9; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xAC8C; &#xADF8;&#xB9BC;&#xB3C4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC18C;&#xB2C9; &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; Proteoglycan &#xC0C1;&#xD638; mitogenic &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC9C0;&#xC815;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Sonic Hedgehog (Shh) tiene un doble papel en el desarrollo de vertebrados, la promoci&#xF3;n de la proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas progenitoras y los patrones del tejido inductor. Hemos encontrado que las funciones mitog&#xE9;nicas y los patrones de Shh se puede desacoplar el uno del otro. Utilizando un enfoque gen&#xE9;tico para inhibir selectivamente Shh-proteoglicanos interacciones en un modelo de rat&#xF3;n, se encontr&#xF3; que la uni&#xF3;n de Shh a los proteoglicanos se requiere para la proliferaci&#xF3;n de madre neurales / precursor de c&#xE9;lulas, pero no para el patr&#xF3;n de tejido. Shh-proteoglicanos interacciones reguladas tanto las caracter&#xED;sticas espaciales y temporales de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh. Los proteoglicanos localizado Shh a nichos especializados mitog&#xE9;nicos y tambi&#xE9;n actu&#xF3; en el nivel de c&#xE9;lulas individuales para regular la duraci&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh, promoviendo as&#xED; un programa de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica que es importante para la divisi&#xF3;n celular. Debido a la activaci&#xF3;n de la v&#xED;a de Shh es una caracter&#xED;stica de diversos c&#xE1;nceres humanos, la estimulaci&#xF3;n de la proliferaci&#xF3;n selectiva por Shh-proteoglicanos interacciones pueden tambi&#xE9;n prominente en el crecimiento neopl&#xE1;sico.

Interacciones Proteoglicanos con Sonic Hedgehog Especificar respuestas mitog&#xE9;nicas

&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x80CC;&#x6839;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x76EE;&#x6807;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x76EE;&#x6807;&#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5FC5;&#x987B;&#x4F20;&#x8F93;&#x8DE8;&#x8FDC;&#x8DDD;&#x79BB;&#x6539;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89E3;&#x51B3;&#x8FDC;&#x8DDD;&#x79BB;&#x53D1;&#x8D77;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x9006;&#x884C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; MEF2D &#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; &#xFF1B;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x6B64;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x523A;&#x6FC0;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x7D20;&#x7684;&#x56DE;&#x5E94;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E; MEF2D &#x89C4;&#x5B9A;&#x7684;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1; bcl-2 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x8868;&#x8FBE; bcl-w&#x3002;Mef2d &#x548C; bcl-w &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x523A;&#x6FC0;&#x6FC0;&#x6D3B; Trk &#x4F9D;&#x8D56; ERK5/MEF2 &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x54CD;&#x5E94;&#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x9014;&#x5F84;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;mef2d &#x548C; bcl-w &#x662F;&#x9006;&#x884C;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x4F18;&#x5148;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x8F74;&#x7A81;&#x8F83;&#x5927;&#x96C6;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; ERK5/MEF2D &#x8F6C;&#x5F55;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x548C;&#x4FDD;&#x6301;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x611F;&#x5B98;&#x7535;&#x8DEF;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x5206;&#x3002;

&#x9006;&#x884C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5B58;&#x6D3B;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF1A; &#x76EE;&#x6807;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x8C03;&#x8282; MEF2D &#x548C; bcl-w&#x3002;

Survival and maturation of dorsal root ganglia sensory neurons during development depend on target-derived neurotrophins. These target-derived signals must be transmitted across long distances to alter gene expression. Here, we address the possibility that long-range retrograde signals initiated by target-derived neurotrophins activate a specialized transcriptional program. The transcription factor MEF2D is expressed in sensory neurons; we show that expression of this factor is induced in response to target-derived neurotrophins that stimulate the distal axons. We demonstrate that MEF2D regulates expression of an anti-apoptotic bcl-2 family member, bcl-w. Expression of mef2d and bcl-w is stimulated in response to activation of a Trk-dependent ERK5/MEF2 pathway, and our data indicate that this pathway promotes sensory neuron survival. We find that mef2d and bcl-w are members of a larger set of retrograde response genes, which are preferentially induced by neurotrophin stimulation of distal axons. Thus, activation of an ERK5/MEF2D transcriptional program establishes and maintains the cellular constituents of functional sensory circuits.

A retrograde neuronal survival response: target-derived neurotrophins regulate MEF2D and bcl-w.

La survie et la maturation des neurones ganglions de la racine dorsale sensorielles pendant le d&#xE9;veloppement d&#xE9;pendent de cibles d&#xE9;riv&#xE9;es de neurotrophines. Ces signaux cible d&#xE9;riv&#xE9;s doivent &#xEA;tre transmis sur de longues distances pour modifier l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes. Ici, nous abordons la possibilit&#xE9; que signaux &#xE0; longue port&#xE9;e r&#xE9;trogrades initi&#xE9;e par cibles d&#xE9;riv&#xE9;s neurotrophines activer un programme sp&#xE9;cialis&#xE9; de la transcription. Le facteur de transcription MEF2D est exprim&#xE9;e dans les neurones sensoriels, nous montrent que l&#x26;#39;expression de ce facteur est induite en r&#xE9;ponse &#xE0; cibles d&#xE9;riv&#xE9;es de neurotrophines qui stimulent les axones distaux. Nous d&#xE9;montrons que MEF2D r&#xE9;gule l&#x26;#39;expression d&#x26;#39;un anti-apoptotique bcl-2 membre de la famille, bcl-w. Expression de MEF2D et bcl-w est stimul&#xE9;e en r&#xE9;ponse &#xE0; l&#x26;#39;activation d&#x26;#39;une voie de Trk-d&#xE9;pendante ERK5/MEF2, et nos donn&#xE9;es indiquent que cette voie favorise la survie des neurones sensoriels. Nous constatons que MEF2D et bcl-w sont membres d&#x26;#39;une grande s&#xE9;rie de g&#xE8;nes de r&#xE9;ponse r&#xE9;trogrades, qui sont pr&#xE9;f&#xE9;rentiellement induites par la stimulation des axones distaux neurotrophine. Ainsi, l&#x26;#39;activation d&#x26;#39;un programme ERK5/MEF2D transcription &#xE9;tablit et maintient des constituants cellulaires de circuits fonctionnels sensoriels.

Une r&#xE9;action de survie neuronale r&#xE9;trograde: Cible d&#xE9;riv&#xE9;s neurotrophines R&#xE9;glementer MEF2D et Bcl-w

&Uuml;berleben und die Reifung der Spinalganglien Ganglien sensorische Neuronen w&auml;hrend der Entwicklung h&auml;ngen Ziel abgeleiteten Nervenwachstumsfaktoren. &Uuml;ber gro&szlig;e Entfernungen, Genexpression ver&auml;ndern m&uuml;ssen diese Ziel abgeleiteten Signale &uuml;bertragen werden. Hier wenden wir uns die M&ouml;glichkeit, dass weitr&auml;umige retrograde Signale, die vom Ziel abgeleiteten Nervenwachstumsfaktoren initiiert eine spezialisierte transkriptionelle Programm zu aktivieren. Der Transkriptionsfaktor MEF2D dr&uuml;ckt sich in sensorischen Neuronen; Wir zeigen, dass Ausdruck dieses Faktors als Reaktion auf Ziel abgeleiteten Nervenwachstumsfaktoren induziert wird, die die distale Axone stimulieren. Wir zeigen, dass MEF2D Ausdruck eines Familienmitglieds Anti-Apoptotic Bcl-2 regelt Bcl-w. Ausdruck von mef2d und Bcl-w als Reaktion auf die Aktivierung des einen Trk-abh&auml;ngige ERK5/MEF2-Signalweges angeregt wird, und unsere Daten zeigen, dass diese Option sensorischen Neuron &uuml;berleben f&ouml;rdert. Wir finden, dass mef2d und Bcl-w sind Mitglieder einer gr&ouml;&szlig;eren Menge von retrograde Antwort Gene, die vorzugsweise durch Neurotrophin Stimulation der distalen Axone verursacht werden. So Aktivierung eines ERK5/MEF2D transkriptionelle Programms gr&uuml;ndet und verwaltet die zellul&auml;ren Bestandteile des funktionalen sensorische Schaltungen.

Eine retrograde neuronale &uuml;berleben Antwort: Ziel abgeleiteten Nervenwachstumsfaktoren zu regulieren, MEF2D und Bcl-w.

Sopravvivenza e maturazione dei neuroni sensoriali di gangli spinali durante lo sviluppo dipendono neurotrofine derivato da bersaglio. Questi segnali di destinazione-derivati devono essere trasmessi attraverso lunghe distanze per alterare l&#39;espressione genica. Qui, ci rivolgiamo la possibilit&agrave; che a lungo raggio segnali retrograde avviati dal derivato da destinazione neurotrofine attivano un programma specializzato di transcriptional. Il fattore di trascrizione MEF2D &egrave; espresso nei neuroni sensoriali; mostriamo che espressione di questo fattore &egrave; indotta in risposta a neurotrofine destinazione-derivato che stimolano gli assoni distali. Dimostriamo che MEF2D regola l&#39;espressione di un membro della famiglia bcl-2 anti-apoptotic, bcl-w. Espressione di mef2d e bcl-w &egrave; stimolata in risposta all&#39;attivazione di un percorso di ERK5/MEF2 Trk-dipendente, e i nostri dati indicano che questo percorso favorisce la sopravvivenza del neurone sensoriale. Troviamo che mef2d e bcl-w sono membri di un pi&ugrave; ampio insieme di geni di risposta retrograda, che sono preferenzialmente indotta dalla Neurotrofina stimolazione degli assoni distali. Cos&igrave;, attivazione di un programma di transcriptional ERK5/MEF2D stabilisce e mantiene i componenti cellulari dei circuiti funzionali sensoriali.

Una risposta di sopravvivenza neuronale retrograda: derivato da destinazione neurotrofine regolare MEF2D e bcl-w.

&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;&#x80CC;&#x6839;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x6210;&#x719F;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x304C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9577;&#x8DDD;&#x96E2;&#x306B;&#x308F;&#x305F;&#x3063;&#x3066;&#x9001;&#x4FE1;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x9006;&#x884C;&#x6027;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306F;&#x7279;&#x6B8A;&#x306A;&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x6A19;&#x7684;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; MEF2D&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x9060;&#x4F4D;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x6A19;&#x7684;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;MEF2D&#x306F;&#x3001;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;Bcl-2&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3001;BCL-W&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; mef2d&#x304A;&#x3088;&#x3073;Bcl-w&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;TRK-&#x4F9D;&#x5B58;ERK5/MEF2&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;mef2d&#x304A;&#x3088;&#x3073;Bcl-w&#x304C;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x306B;&#x9060;&#x4F4D;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9006;&#x884C;&#x6027;&#x5FDC;&#x7B54;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3001;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;ERK5/MEF2D&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x611F;&#x899A;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6210;&#x5206;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3001;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9006;&#x884C;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x5FDC;&#x7B54;&#xFF1A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30C8;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x306F;MEF2D&#x304A;&#x3088;&#x3073;Bcl-w&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;

&#xC0DD;&#xC874; &#xD558; &#xACE0; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB290; &#xB8E8;&#xD2B8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC219; &#xB300;&#xC0C1; &#xD30C;&#xC0DD; neurotrophins&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB300;&#xC0C1; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xC7A5;&#xAC70;&#xB9AC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC804;&#xC1A1; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB300;&#xC0C1; &#xD30C;&#xC0DD; neurotrophins&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; &#xB41C; &#xC7A5;&#xAC70;&#xB9AC; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xBB38;&#xB41C; transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xC8FC;&#xC18C;. &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; MEF2D &#xAC10;&#xAC01; &#xB274;&#xB7F0;; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xC694;&#xC18C;&#xC758; &#xC2DD; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xCD95; &#xC0AD;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xC0C1; &#xD30C;&#xC0DD; neurotrophins&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xBCF4;&#xC5EC;. MEF2D &#xC548;&#xD2F0;-apoptotic bcl-2 &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC758; &#xC2DD; &#xC870;&#xC808; &#xC2DC;&#xC5F0; bcl-w. Trk &#xC885;&#xC18D; ERK5/MEF2 &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; mef2d &#xBC0F; bcl w&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC774; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; mef2d &#xCC3E;&#xC544; bcl w&#xB294; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xCD95; &#xC0AD;&#xC758; neurotrophin &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xBC18;&#xC751; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD070; &#xC9D1;&#xD569;&#xC758; &#xBA64;&#xBC84;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, ERK5/MEF2D transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC124;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xAD00;&#xB9AC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xAC10;&#xAC01; &#xD68C;&#xB85C;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xBD84;.

&#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874; &#xC751;&#xB2F5;: &#xB300;&#xC0C1; &#xD30C;&#xC0DD; neurotrophins &#xADDC;&#xC81C; MEF2D &#xBC0F; bcl-w.

La supervivencia y la maduraci&#xF3;n de las neuronas dorsales ganglio de la ra&#xED;z sensorial durante el desarrollo dependen de destino derivados de las neurotrofinas. Estas se&#xF1;ales derivadas de objetivos debe ser transmitida a trav&#xE9;s de largas distancias para alterar la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica. En este sentido, frente a la posibilidad de que se&#xF1;ales de largo alcance retr&#xF3;gradas iniciado por objetivo derivados de neurotrofinas activar un programa transcripcional especializada. El MEF2D factor de transcripci&#xF3;n se expresa en las neuronas sensoriales, nos muestran que la expresi&#xF3;n de este factor es inducida en respuesta a los objetivos derivados de las neurotrofinas que estimulan los axones distales. Se demuestra que MEF2D regula la expresi&#xF3;n de un anti-apopt&#xF3;tica Bcl-2 miembro de la familia, Bcl-w. Expresi&#xF3;n de MEF2D y Bcl-w es estimulada en respuesta a la activaci&#xF3;n de una v&#xED;a ERK5/MEF2 Trk-dependiente, y nuestros datos indican que esta v&#xED;a promueve la supervivencia de las neuronas sensoriales. Encontramos que MEF2D y Bcl-w son miembros de un conjunto m&#xE1;s amplio de genes de respuesta retr&#xF3;gradas, que son preferentemente inducidas por la estimulaci&#xF3;n de los axones distales neurotrofina. As&#xED;, la activaci&#xF3;n de la transcripci&#xF3;n de un programa de ERK5/MEF2D establece y mantiene los componentes celulares de los circuitos funcionales sensoriales.

Una respuesta retr&#xF3;grada de Supervivencia Neuronal: derivados de Meta-neurotrofinas Regular MEF2D y Bcl-w-

&#x5C0F;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x662F;&#x5E38;&#x89C1;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x9010;&#x6B65;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x5C0F;&#x76F4;&#x5F84; nociceptors &#x5BFC;&#x81F4;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x7075;&#x654F;&#x5EA6;&#x70ED;&#x523A;&#x6FC0;&#x548C;&#x56DB;&#x80A2;&#x7684;&#x75DB;&#x82E6;&#x611F;&#x89C9;&#x3002;&#x5728;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6848;&#x53D7;&#x5230;&#x9650;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Bcl-w (Bcl-2 l 2) &#x662F;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x5C0F;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x75DB;&#x89C9;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;Bcl-w(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA; thermosensation &#x6210;&#x4EBA;&#x53D1;&#x75C5;&#x9010;&#x6E10;&#x4E0B;&#x964D;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11; nociceptor &#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x8868;&#x76AE;&#x3002;&#x6CA1;&#x6709;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x635F;&#x5931;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5728;&#x4E3B; axonopathy Bcl-w &#x7ED3;&#x679C;&#x65F6;&#x51FA;&#x73B0;&#x6B64;&#x5931;&#x795E;&#x7ECF;&#x652F;&#x914D;&#x3002;&#x4E0E;&#x6B64;&#x8868;&#x578B;&#x662F;&#x4E00;&#x81F4;&#x7684;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Bcl-w&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x7684; bcl-2&#x3001; Bcl-xl&#xFF0C;&#x6D53;&#x7F29;&#x7684;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x548C;&#x8BE5; Bcl-w &#x9632;&#x6B62;&#x6B7B;&#x540E;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x3002;Bcl-w(-/-) &#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x6539;&#x5EFA;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5927;&#x5C0F;&#x3001; &#x6F5C;&#x529B;&#x3001; &#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x819C;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE; ATP &#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x5EFA;&#x7ACB; bcl-w(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E3A;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5C0F;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x548C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4E2D;&#x9632;&#x6B62;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x53D8;&#x6027;&#x548C; Bcl-w &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x65B0;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

&#x611F;&#x89C9;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7684; Bcl-w &#x635F;&#x5931;&#x6240;&#x81F4;&#x3002;

Small fiber sensory neuropathy is a common disorder in which progressive degeneration of small-diameter nociceptors causes decreased sensitivity to thermal stimuli and painful sensations in the extremities. In the majority of patients, the cause of small fiber sensory neuropathy is unknown, and treatment options are limited. Here, we show that Bcl-w (Bcl-2l2) is required for the viability of small fiber nociceptive sensory neurons. Bcl-w(-/-) mice demonstrate an adult-onset progressive decline in thermosensation and a decrease in nociceptor innervation of the epidermis. This denervation occurs without cell body loss, indicating that lack of Bcl-w results in a primary axonopathy. Consistent with this phenotype, we show that Bcl-w, in contrast to the closely related Bcl-2 and Bcl-xL, is enriched in axons of sensory neurons and that Bcl-w prevents the dying back of axons. Bcl-w(-/-) sensory neurons exhibit mitochondrial abnormalities, including alterations in axonal mitochondrial size, axonal mitochondrial membrane potential, and cellular ATP levels. Collectively, these data establish bcl-w(-/-) mice as an animal model of small fiber sensory neuropathy and provide new insight regarding the role of Bcl-w and of mitochondria in preventing axonal degeneration.

Sensory neuropathy attributable to loss of Bcl-w.

Neuropathie sensorielle des petites fibres est un trouble commun dans lequel la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence progressive de petit diam&#xE8;tre nocicepteurs entra&#xEE;ne une diminution de sensibilit&#xE9; &#xE0; des stimuli thermiques et des sensations douloureuses dans les extr&#xE9;mit&#xE9;s. Dans la majorit&#xE9; des patients, la cause de la petite neuropathie sensorielle fibres est inconnue, et les options th&#xE9;rapeutiques sont limit&#xE9;es. Ici, nous montrons que la prot&#xE9;ine Bcl-w (Bcl-2l2) est n&#xE9;cessaire pour la viabilit&#xE9; des petites fibres nociceptives des neurones sensoriels. Bcl-w (- / -) chez la souris montrent un d&#xE9;clin d&#x26;#39;adulte-d&#xE9;but progressive thermosensation et une diminution de l&#x26;#39;innervation des nocicepteurs de l&#x26;#39;&#xE9;piderme. Cette d&#xE9;nervation se fait sans perte de corps de la cellule, indiquant que le manque de Bcl-w entra&#xEE;ne une axonopathie primaire. Conform&#xE9;ment &#xE0; ce ph&#xE9;notype, nous montrons que la prot&#xE9;ine Bcl-w, contrairement &#xE0; la &#xE9;troitement li&#xE9;e Bcl-2 et Bcl-xL, est enrichie dans les axones des neurones sensoriels et que Bcl-w emp&#xEA;che le d&#xE9;p&#xE9;rissement des axones. Bcl-w (- / -) des neurones sensoriels pr&#xE9;sentent des anomalies mitochondriales, y compris les modifications dans la taille des mitochondries axonale, axonale potentiel membranaire mitochondrial, et les niveaux d&#x26;#39;ATP cellulaire. Collectivement, ces donn&#xE9;es &#xE9;tablissent bcl-w (- / -) chez la souris comme mod&#xE8;le animal de petite neuropathie sensorielle des fibres et fournir de nouvelles indications concernant le r&#xF4;le de la prot&#xE9;ine Bcl-w et des mitochondries dans la pr&#xE9;vention de la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence axonale.

La neuropathie sensorielle attribuable &#xE0; une perte de Bcl-w

Kleine Faser sensorische Neuropathie ist eine h&auml;ufige Erkrankung, die die fortschreitende Degeneration von kleinem Durchmesser Nozizeptoren bewirkt, dass die verminderte Empfindlichkeit gegen&uuml;ber thermischen Reize und schmerzhaften Empfindungen in den Extremit&auml;ten. In der Mehrzahl der Patienten die Ursache der kleinen Fasern sensorische Neuropathie ist unbekannt, und Behandlungsm&ouml;glichkeiten sind begrenzt. Hier zeigen wir, dass Bcl-w (Bcl - 2 l 2) f&uuml;r die Lebensf&auml;higkeit des kleinen Faser nozizeptive sensorische Neuronen erforderlich ist. BCL-w(-/-) M&auml;use zeigen einen Adult-Onset progressive R&uuml;ckgang Thermosensation und eine Abnahme der Nozizeptor Innervation der Epidermis. Dieser Denervation erfolgt ohne Verlust der Zellk&ouml;rper, angibt, dass der Mangel an Bcl-w Ergebnisse in eine prim&auml;re Axonopathy. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Ph&auml;notyp, zeigen wir, dass Bcl-w, im Gegensatz zu den eng verwandten Bcl-2 und Bcl-xL, Axone der sensorischen Neuronen angereichert ist und, dass Bcl-w wird verhindert, dass der sterbende R&uuml;ckseite Axone. BCL-w(-/-) sensorische Neuronen weisen mitochondriale Abnormit&auml;ten, einschlie&szlig;lich &Auml;nderungen in axonale mitochondriale Gr&ouml;&szlig;e, axonale m&ouml;gliche mitochondriale Membran und zellul&auml;re ATP-Ebenen. Gemeinsam diese Daten bcl-w(-/-) M&auml;use als Tiermodell der kleine Faser sensorische Neuropathie einzurichten und bieten neue Einsichten &uuml;ber die Rolle der Bcl-w und der Mitochondrien axonale Degeneration zu verhindern.

Sensorische Neuropathie zurechenbaren Verlust des Bcl-w.

Neuropatia sensitiva piccola fibra &egrave; un disturbo comune in cui la degenerazione progressiva di piccolo diametro nocicettori provoca diminuita sensibilit&agrave; agli stimoli termici e sensazioni dolorose dell&#39;arto. Nella maggior parte dei pazienti, la causa della neuropatia sensitiva piccola fibra &egrave; sconosciuta, e opzioni di trattamento sono limitate. Qui, vi mostriamo che Bcl-w (Bcl-2 l 2) &egrave; necessario per la vitalit&agrave; dei neuroni sensoriali nocicettivo piccola fibra. Bcl-w(-/-) topi dimostrano un progressivo declino di adulto-inizio in thermosensation e una diminuzione della innervazione nocicettore dell&#39;epidermide. Questa denervazione avviene senza perdita di corpo cellulare, che indica che la mancanza di risultati Bcl-w in un&#39;assonopatia primario. Coerentemente con questo fenotipo, mostriamo che Bcl-w, in contrasto con lo strettamente correlati Bcl-2 e Bcl-xL, &egrave; arricchito in assoni dei neuroni sensoriali e che Bcl-w impedisce il morente retro assoni. Bcl-w(-/-) neuroni sensoriali presentano anomalie mitocondriali, tra cui alterazioni nella dimensione mitocondriale assonale, potenziale di membrana mitocondriale assonale e livelli di ATP cellulari. Collettivamente, questi dati stabiliscono bcl-w(-/-) topi come un modello animale della neuropatia sensitiva piccola fibra e forniscono nuove informazioni per quanto riguarda il ruolo di Bcl-w e dei mitocondri nel prevenire la degenerazione assonale.

Neuropatia sensitiva attribuibile alla perdita di Bcl-w.

&#x5C0F;&#x5F84;&#x4FB5;&#x5BB3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x5909;&#x6027;&#x306F;&#x71B1;&#x523A;&#x6FC0;&#x3068;&#x56DB;&#x80A2;&#x306E;&#x75DB;&#x307F;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x969C;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x306F;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Bcl-W&#xFF08;BCL-2L2&#xFF09;&#x306F;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x4FB5;&#x5BB3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x6027;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; BCL-W&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;thermosensation&#x306E;&#x6210;&#x4EBA;&#x767A;&#x75C7;&#x578B;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3084;&#x8868;&#x76AE;&#x306E;&#x4FB5;&#x5BB3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x795E;&#x7D4C;&#x652F;&#x914D;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x9664;&#x795E;&#x7D4C;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Bcl-w&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x4F53;&#x3092;&#x640D;&#x5931;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Bcl-W&#x3001;&#x5BC6;&#x63A5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;Bcl-2&#x304A;&#x3088;&#x3073;Bcl-xL&#x306E;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306B;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;Bcl-w&#x306F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x6B7B;&#x306B;&#x304B;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; BCL-W&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;ATP&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;BCL-W&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x611F;&#x899A;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x8EF8;&#x7D22;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Bcl-w&#x306E;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x200B;&#x200B;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x306E;Bcl-w&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x5E30;&#x5C5E;&#x3059;&#x308B;&#x611F;&#x899A;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30D1;&#x30B7;&#x30FC;

&#xC791;&#xC740; &#xC12C;&#xC720; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCD1;&#xC740; &#xC791;&#xC740; &#xC9C1;&#xACBD; nociceptors&#xC758; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xD1F4;&#xBCF4; &#xC5F4; &#xC790;&#xADF9; &#xBC0F; &#xC0AC;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xACE0;&#xD1B5; &#xAC10;&#xAC01;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xAC10;&#xB3C4; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC7A5;&#xC560; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xC740; &#xC12C;&#xC720; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC7A5; &#xD574;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC774; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; Bcl-w (Bcl-2 l 2)&#xC740; &#xC791;&#xC740; &#xC12C;&#xC720; nociceptive &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Bcl-w(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; thermosensation&#xC5D0; &#xC131;&#xC778;-&#xBC1C;&#xBCD1; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xAC10;&#xC18C; nociceptor innervation&#xC758; &#xD45C; &#xD53C;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; denervation Bcl w &#xACB0;&#xACFC;: &#xAE30;&#xBCF8; axonopathy&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC140; &#xBC14;&#xB514; &#xC190;&#xC2E4; &#xC5C6;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD615;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xC6B0;&#xB9AC; Bcl-w &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xAD00;&#xB828; Bcl-2 &#xBC0F; Bcl Xl&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCD95; &#xC0AD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD48D;&#xC131; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; Bcl w &#xBC29;&#xC9C0; axons &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC8FD;&#xC5B4; &#xBCF4;&#xC5EC;. Bcl-w(-/-) &#xAC10;&#xAC01; &#xB274;&#xB7F0; axonal &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD06C;&#xAE30;, &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;, axonal &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; ATP &#xC218;&#xC900; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB4F1; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC774;&#xC0C1; &#xC804;&#xC2DC;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; bcl-w(-/-) &#xC950; &#xC791;&#xC740; &#xC12C;&#xC720; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCD1;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; &#xD655;&#xB9BD; &#xBC0F; Bcl w &#xBC0F; axonal &#xBCC0;&#xC131; &#xBC29;&#xC9C0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;.

&#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCD1; Bcl w&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Neuropat&#xED;a de fibras sensoriales peque&#xF1;as es un trastorno com&#xFA;n en la que la degeneraci&#xF3;n progresiva de peque&#xF1;o di&#xE1;metro nociceptores provoca disminuci&#xF3;n de la sensibilidad a los est&#xED;mulos t&#xE9;rmicos y sensaciones dolorosas en las extremidades. En la mayor&#xED;a de los pacientes, la causa de la neuropat&#xED;a sensitiva de fibra peque&#xF1;a se desconoce, y las opciones de tratamiento son limitadas. En este sentido, muestran que la Bcl-w (Bcl-2L2) es necesario para la viabilidad de los peque&#xF1;os de fibra de las neuronas sensoriales nociceptivas. Bcl-w (- / -) ratones muestran una disminuci&#xF3;n progresiva del adulto en el thermosensation y una disminuci&#xF3;n en la inervaci&#xF3;n nociceptores de la epidermis. Esta denervaci&#xF3;n se produce sin la p&#xE9;rdida de c&#xE9;lulas del cuerpo, lo que indica que la falta de Bcl-w da lugar a una axonopat&#xED;a primaria. De acuerdo con este fenotipo, nos muestran que Bcl-W, en contraste con la estrecha relaci&#xF3;n Bcl-2 y Bcl-XL, se enriquece en los axones de las neuronas sensoriales y que Bcl-w evita la parte posterior de los axones morir. Bcl-w (- / -) neuronas sensoriales presentan alteraciones mitocondriales, incluyendo alteraciones en el tama&#xF1;o mitocondrial axonal, el potencial de membrana mitocondrial axonal, y los niveles celulares de ATP. En conjunto, estos datos establecen Bcl-w (- / -) ratones como modelo animal de la peque&#xF1;a neuropat&#xED;a sensorial de fibra y ofrecer una nueva visi&#xF3;n sobre el papel de Bcl-w y de las mitocondrias en la prevenci&#xF3;n de la degeneraci&#xF3;n axonal.

La neuropat&#xED;a sensorial atribuible a la p&#xE9;rdida de Bcl-w

&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x4E2D;&#x65AD;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x62BD;&#x7B4B; 1 (Cra1 / +) &#x548C;&#x591A;&#x89D2;&#x5EA6;&#x7684;&#x53CC;&#x817F; (Loa / +) &#x5C0F;&#x9F20;&#x808C;&#x91CD;&#x94FE; 1 &#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5C06;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x9006;&#x884C;&#x9A6C;&#x8FBE;&#x86CB;&#x767D;&#x808C; ATPase&#xFF0C;hypomorphic &#x7A81;&#x53D8;&#x4E0E;&#x539F;&#x5148;&#x62A5;&#x5C55;&#x793A;&#x665A;&#x53D1;&#x6027;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x75C5;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x3001; &#x76F8;&#x4E92;&#x77DB;&#x76FE;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x5EFA;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x75BE;&#x75C5;&#x65E0;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x635F;&#x5931;&#x662F;&#x57FA;&#x7840;&#x8868;&#x578B;&#x7684; Cra1 / + &#x548C; Loa / + &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x76EE;&#x524D;&#x7684; Cra1 &#x884C;&#x4E3A;&#x4E0E;&#x89E3;&#x5256;&#x5206;&#x6790; / + &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8BC1;&#x660E; Cra1 / + &#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x65E9;&#x671F;&#x53D1;&#x75C5;&#x3001; &#x7A33;&#x5B9A;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x8D64;&#x5B57;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x540E;&#x80A2;&#x59FF;&#x6001;&#x548C;&#x6293;&#x5730;&#x529B;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x672A;&#x6EE1; 24 &#x4E2A;&#x6708;&#x4E0D;&#x8FDB;&#x884C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;&#x4E3B;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6216;&#x80CC;&#x6839;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x65E0;&#x91CD;&#x5927;&#x635F;&#x5931;&#x6709;&#x4EBA;&#x5E74;&#x9F84;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x660E;&#x663E;&#x75C7;&#x72B6;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6709;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x63A5;&#x5934;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x808C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; Cra1 / + &#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x63A5;&#x5934;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7ED3;&#x679C;&#x5F02;&#x5E38;&#x5F62;&#x6001;&#x3002;&#x65F6;&#x95F4;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x8D64;&#x5B57;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x63A5;&#x5934;&#x5F62;&#x6001;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x8868;&#x660E; Cra1 &#x808C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4E2D;&#x65AD; / + &#x5C0F;&#x9F20;&#x5728;&#x7A81;&#x89E6;&#x5927;&#x4F1A;&#x6216;&#x7A33;&#x5B9A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53D1;&#x80B2;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;

&#x808C;&#x91CD;&#x94FE; 1 &#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x63A5;&#x5934;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;

Disruptions in axonal transport have been implicated in a wide range of neurodegenerative diseases. Cramping 1 (Cra1/+) and Legs at odd angles (Loa/+) mice, with hypomorphic mutations in the dynein heavy chain 1 gene, which encodes the ATPase of the retrograde motor protein dynein, were originally reported to exhibit late onset motor neuron disease. Subsequent, conflicting reports suggested that sensory neuron disease without motor neuron loss underlies the phenotypes of Cra1/+ and Loa/+ mice. Here, we present behavioral and anatomical analyses of Cra1/+ mice. We demonstrate that Cra1/+ mice exhibit early onset, stable behavioral deficits, including abnormal hindlimb posturing and decreased grip strength. These deficits do not progress through 24 months of age. No significant loss of primary motor neurons or dorsal root ganglia sensory neurons was observed at ages where the mice exhibited clear symptomatology. Instead, there is a decrease in complexity of neuromuscular junctions. These results indicate that disruption of dynein function in Cra1/+ mice results in abnormal morphology of neuromuscular junctions. The time course of behavioral deficits, as well as the nature of the morphological defects in neuromuscular junctions, suggests that disruption of dynein function in Cra1/+ mice causes a developmental defect in synapse assembly or stabilization.

Neuromuscular junction defects in mice with mutation of dynein heavy chain 1.

Les perturbations dans le transport axonal ont &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9;s dans un large &#xE9;ventail de maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives. Crampes 1 (CRA1 / +) et les jambes &#xE0; angles bizarres (LOA / souris +), avec des mutations dans le hypomorphic dyn&#xE9;ine cha&#xEE;ne 1 g&#xE8;ne lourds, qui code pour l&#x26;#39;ATPase de la prot&#xE9;ine motrice r&#xE9;trograde dyn&#xE9;ine, ont &#xE9;t&#xE9; initialement rapport&#xE9; &#xE0; exposer la fin de l&#x26;#39;apparition des neurones moteurs la maladie. Subs&#xE9;quentes, des rapports contradictoires ont sugg&#xE9;r&#xE9; que la maladie neurone sensoriel sans sous-tend la perte de neurones moteurs des ph&#xE9;notypes de CRA1 / + et + de LOA / souris. Ici, nous pr&#xE9;sentons des analyses comportementales et anatomiques de CRA1 souris / +. Nous d&#xE9;montrons que CRA1 / mice + de pr&#xE9;senter l&#x26;#39;apparition pr&#xE9;coce, stables d&#xE9;ficits comportementaux, y compris les postures des membres post&#xE9;rieurs et une diminution anormale la force de pr&#xE9;hension. Ces d&#xE9;ficits ne sont pas progresser &#xE0; travers les 24 mois suivant l&#x26;#39;&#xE2;ge. Aucune perte significative de neurones moteurs primaires ou dorsales neurones sensoriels ganglions de la racine a &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;e &#xE0; des &#xE2;ges o&#xF9; les souris expos&#xE9;es symptomatologie claire. Au lieu de cela, il ya une diminution de la complexit&#xE9; des jonctions neuromusculaires. Ces r&#xE9;sultats indiquent que la perturbation de la fonction dyn&#xE9;ine dans CRA1 r&#xE9;sultats souris / + dans une morphologie anormale des jonctions neuromusculaires. Le cours du temps des d&#xE9;ficits comportementaux, ainsi que la nature des anomalies morphologiques dans des jonctions neuromusculaires, sugg&#xE8;re que la perturbation de la fonction dyn&#xE9;ine dans CRA1 souris &#xB1; les causes d&#x26;#39;un d&#xE9;faut de d&#xE9;veloppement dans l&#x26;#39;assemblage des synapses ou de stabilisation.

D&#xE9;fauts de la jonction neuromusculaire chez les souris avec une mutation de la dyn&#xE9;ine cha&#xEE;ne lourde 1

St&ouml;rungen im axonale Transport haben in einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen verwickelt. Kr&auml;mpfe 1 (Cra1 / +) und Beine an seltsamen Winkeln (Loa / +) M&auml;use, mit hypomorphen Mutationen im Dynein schwere Kette 1 Gen, das die ATPase die retrograde motor Protein Dynein kodiert, wurde urspr&uuml;nglich berichtet, dass sp&auml;t Motoneuron-Krankheit aufweisen. Nachfolgende, widerspr&uuml;chliche Berichte vorgeschlagen dass sensorischen Neuron-Krankheit ohne Motor Neuron Verlust die Ph&auml;notypen von Cra1 zugrunde liegt / + und Loa / + M&auml;use. Hier pr&auml;sentieren wir Verhaltens- und anatomische Analysen der Cra1 / + M&auml;use. Wir zeigen, dass Cra1 / + M&auml;use zeigen fr&uuml;h einsetzende, stabile Verhaltens-Defizite, einschlie&szlig;lich abnorme Hinterbeine Gehabe und verringerte Greifkraft. Diese Defizite 24 Monate nicht weiterkommen. Keine erheblichen Verlust der prim&auml;ren Motoneuronen oder Spinalganglien Ganglien sensorische Neuronen wurde nach Alter beobachtet, wo die M&auml;use klar Symptomatologie ausgestellt. Stattdessen gibt es ein R&uuml;ckgang der Komplexit&auml;t der neuromuskul&auml;ren Kreuzungen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Unterbrechungen der Dynein-Funktion im Cra1 / + M&auml;use Ergebnisse in abnorme Morphologie der neuromuskul&auml;ren Kreuzungen. Den zeitlichen Verlauf der verhaltensbasierten Defizite sowie die Natur der morphologischen M&auml;ngel neuromuskul&auml;re Kreuzungen, schl&auml;gt dieser Unterbrechung der Dynein im Cra1 / + M&auml;usen verursacht eine Entwicklungsst&ouml;rung in Synapse Assembly oder Stabilisierung.

Neuromuskul&auml;re Synapse M&auml;ngel bei M&auml;usen mit Mutation von Dynein schwere Kette 1.

Interruzioni nel trasporto assonale sono stati implicati in una vasta gamma di malattie neurodegenerative. Crampi 1 (Cra1 / +) e le gambe agli angoli dispari (Loa / +) topi, con hypomorphic mutazioni nel gene della catena pesante 1 dineina, che codifica per l&#39;ATPasi della dineina proteina motore retrograda, originalmente sono stati segnalati ad esporre la malattia del motoneurone ad esordio ritardato. Relazioni successive, in conflitto suggeriscono che la malattia neurone sensoriale senza perdita di motoneuroni sottende i fenotipi di Cra1 / + e Loa / + topi. Presentiamo qui, analisi comportamentali e anatomiche di Cra1 / + topi. Dimostriamo che Cra1 / + topi mostrano ad esordio precoce, stabile deficit comportamentali, tra cui arto posteriore anomala postura e diminuita forza di presa. Questi deficit non progredire attraverso 24 mesi di et&agrave;. Alcuna significativa perdita di motoneuroni primari o neuroni sensoriali di gangli spinali &egrave; stata osservata in et&agrave; dove i topi esponevano sintomatologia chiara. Invece, c&#39;&egrave; una diminuzione nella complessit&agrave; delle giunzioni neuromuscolari. Questi risultati indicano che alterazione della funzione di dineina in Cra1 / + risultati di topi nella morfologia anomala delle giunzioni neuromuscolari. Il corso di tempo dei deficit comportamentali, cos&igrave; come la natura dei difetti morfologici nelle giunzioni neuromuscolari, suggerisce tale alterazione della funzione di dineina in Cra1 / + topi provoca un difetto dello sviluppo nella sinapsi assembly o stabilizzazione.

Difetti di giunzione neuromuscolare nei topi con mutazione della catena pesante della dineina 1.

&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x9006;&#x884C;&#x6027;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;ATPase&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x91CD;&#x9396;1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;&#x3067;hypomorphic&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3082;&#x3068;&#x3082;&#x3068;&#x9045;&#x767A;&#x6027;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x5947;&#x5999;&#x306A;&#x89D2;&#x5EA6;&#xFF08;&#x30ED;&#x30A2;/ +&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;1&#xFF08;Cra1 / +&#xFF09;&#x3068;&#x8DB3;&#x306E;&#x3051;&#x3044;&#x308C;&#x3093;&#x75C5;&#x6C17;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x3001;&#x76F8;&#x53CD;&#x3059;&#x308B;&#x5831;&#x544A;&#x66F8;&#x306F;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x793A;&#x5506;Cra1 / +&#x3068;&#x30ED;&#x30A2;/ +&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Cra1 / +&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x3084;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x306A;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Cra1 / +&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x5F8C;&#x80A2;&#x306E;&#x59FF;&#x52E2;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x884C;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3001;&#x63E1;&#x529B;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8D64;&#x5B57;&#x306F;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;24&#x30F6;&#x6708;&#x3092;&#x7D4C;&#x3066;&#x9032;&#x884C;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x4E00;&#x6B21;&#x904B;&#x52D5;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x810A;&#x9AC4;&#x5F8C;&#x6839;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x75C7;&#x72B6;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x5E74;&#x9F62;&#x5C64;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x63A5;&#x5408;&#x90E8;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x63A5;&#x5408;&#x90E8;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x5F62;&#x614B;&#x306E;Cra1 / +&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x884C;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x63A5;&#x5408;&#x90E8;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x306E;&#x7D4C;&#x6642;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;Cra1 / +&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x6DF7;&#x4E71;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x4E0D;&#x826F;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x91CD;&#x9396;1&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x63A5;&#x5408;&#x90E8;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;

Axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xC911;&#xB2E8; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. 1 &#xACBD;&#xB828; (Cra1 / +), &#xC774;&#xC0C1;&#xD55C; &#xAC01;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB9AC; (Loa / +) &#xC5ED;&#xD589; &#xBAA8;&#xD130; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD68C; ATPase &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD558;&#xB294; &#xD68C; &#xBB34;&#xAC70;&#xC6B4; &#xCCB4;&#xC778; 1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; hypomorphic&#xC640; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC6D0;&#xB798; &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC804;&#xC2DC; &#xBCF4;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC2E4; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; Cra1 &#xACE0;&#xAE30; &#xC5C6;&#xC774; &#xD6C4;&#xC18D;, &#xCDA9;&#xB3CC; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; &#xADF8; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xD658; &#xC81C;&#xC548; / + &#xACE0; Loa / + &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC120;&#xBB3C;&#xC774; cra1&#xC758; &#xD589;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xD574; &#xBD80; &#xBD84;&#xC11D; / + &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC785;&#xC99D; Cra1 / + &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC804;&#xC2DC; &#xCD08;&#xAE30; &#xC99D;&#xC0C1;, &#xD589;&#xB3D9; &#xC801;&#xC790;, &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; hindlimb &#xD5C8;&#xC138;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xADF8;&#xB9BD;&#xC758; &#xAC15;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC801;&#xC790; &#xB098;&#xC774; 24 &#xAC1C;&#xC6D4;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC9C4;&#xD589; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xBCF8; &#xBAA8;&#xD130; &#xB274;&#xB7F0; &#xB610;&#xB294; &#xC9C0; &#xB8E8;&#xD2B8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC190;&#xC2E4;&#xC774; &#xC5B4;&#xB514; &#xC950; &#xBD84;&#xBA85; symptomatology &#xC804;&#xC2DC; &#xC5F0;&#xB839;&#xB300;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC2E0;, &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xAD50;&#xCC28;&#xC810;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C;&#xAC00; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xADF8; &#xC911;&#xB2E8;&#xC744; Cra1 &#xD68C; &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; / + &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xC811;&#xD569;&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC950; &#xACB0;&#xACFC;. &#xD589;&#xB3D9; &#xC801;&#xC790;&#xC758; &#xC2DC;&#xAC04; &#xACFC;&#xC815; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xC811;&#xD569;&#xC5D0; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xACB0;&#xD568;&#xC758; &#xC790;&#xC5F0; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4; &#xADF8; &#xC911;&#xB2E8;&#xC744; Cra1 &#xD68C; &#xD568;&#xC218;&#xC758; / + &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB0C5; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; &#xB610;&#xB294; &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xD568; &#xBC1C;&#xC0DD;.

&#xD68C; &#xBB34;&#xAC70;&#xC6B4; &#xCCB4;&#xC778; 1&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xC950;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xAD50;&#xCC28;&#xB85C; &#xACB0;&#xD568;.

Las interrupciones en el transporte axonal han sido implicados en una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas. Calambres 1 (Cra1 / +) y las piernas en &#xE1;ngulos extra&#xF1;os (Loa / +) ratones con mutaciones en el hypomorphic dine&#xED;na la cadena pesada de un gen, que codifica la ATPasa de la prote&#xED;na motora dine&#xED;na retr&#xF3;grada, se inform&#xF3; originalmente para exhibir inicio tard&#xED;o de las neuronas motoras enfermedad. Los informes subsiguientes y contradictorios sugieren que la enfermedad de las neuronas sensoriales, sin p&#xE9;rdida de neuronas motoras subyace en los fenotipos de Cra1 / + / + y Loa ratones. A continuaci&#xF3;n, presentamos los an&#xE1;lisis de comportamiento y anat&#xF3;micas de los ratones Cra1 / +. Se demuestra que Cra1 o + ratones muestran la aparici&#xF3;n temprana, estables d&#xE9;ficits de comportamiento, incluyendo la postura anormal y las extremidades traseras disminuye la fuerza de agarre. Estos d&#xE9;ficits no progresan a trav&#xE9;s de 24 meses de edad. No hay p&#xE9;rdida importante de neuronas motoras primarias o neuronas de los ganglios dorsales ra&#xED;z sensitiva se observ&#xF3; en edades en que los ratones expuestos sintomatolog&#xED;a clara. En cambio, hay una disminuci&#xF3;n en la complejidad de las uniones neuromusculares. Estos resultados indican que la alteraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n de dine&#xED;na en Cra1 / + ratones resulta en la morfolog&#xED;a anormal de la uni&#xF3;n neuromuscular. El curso temporal de anomal&#xED;as de comportamiento, as&#xED; como la naturaleza de los defectos morfol&#xF3;gicos en las uniones neuromusculares, sugiere que la alteraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n dine&#xED;na en Cra1 / mice + causa un defecto en el desarrollo en el conjunto de sinapsis o estabilizaci&#xF3;n.

Defectos de la uni&#xF3;n neuromuscular en ratones con la mutaci&#xF3;n de la cadena de dine&#xED;na pesado 1

Establishment of neuronal circuitry depends on both formation and refinement of neural connections. During this process, target-derived neurotrophins regulate both transcription and translation to enable selective axon survival or elimination. However, it is not known whether retrograde signaling pathways that control transcription are coordinated with neurotrophin-regulated actions that transpire in the axon. Here we report that target-derived neurotrophins coordinate transcription of the antiapoptotic gene bclw with transport of bclw mRNA to the axon, and thereby prevent axonal degeneration in rat and mouse sensory neurons. We show that neurotrophin stimulation of nerve terminals elicits new bclw transcripts that are immediately transported to the axons and translated into protein. Bclw interacts with Bax and suppresses the caspase6 apoptotic cascade that fosters axonal degeneration. The scope of bclw regulation at the levels of transcription, transport, and translation provides a mechanism whereby sustained neurotrophin stimulation can be integrated over time, so that axonal survival is restricted to neurons connected within a stable circuit.

Target-derived neurotrophins coordinate transcription and transport of bclw to prevent axonal degeneration.

Sonic Hedgehog (Shh) signaling is crucial for growth, cell fate determination, and axonal guidance in the developing nervous system. Although the receptors Patched (Ptch1) and Smoothened (Smo) are required for Shh signaling, a number of distinct co-receptors contribute to these critical responses to Shh. Several membrane-embedded proteins such as Boc, Cdo, and Gas1 bind Shh and promote signaling. In addition, heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) have also been implicated in the initiation of Shh responses. However, the attributes of HSPGs that function as co-receptors for Shh have not yet been defined. Here, we identify HSPGs containing a glypican 5 core protein and 2-O-sulfo-iduronic acid residues at the nonreducing ends of the glycans as co-receptors for Shh. These HSPG co-receptors are expressed by cerebellar granule cell precursors and promote Shh binding and signaling. At the subcellular level, these HSPG co-receptors are located adjacent to the primary cilia that act as Shh signaling organelles. Thus, Shh binds to HSPG co-receptors containing a glypican 5 core and 2-O-sulfo-iduronic acid to promote neural precursor proliferation.

Heparan sulfate proteoglycans containing a glypican 5 core and 2-O-sulfo-iduronic acid function as Sonic Hedgehog co-receptors to promote proliferation.

In glioblastoma, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling is frequently activated by loss of the tumor suppressor phosphatase and tensin homolog (PTEN). However, it is not known whether inhibiting PI3K represents a selective and effective approach for treatment. We interrogated large databases and found that sonic hedgehog (SHH) signaling is activated in PTEN-deficient glioblastoma. We demonstrate that the SHH and PI3K pathways synergize to promote tumor growth and viability in human PTEN-deficient glioblastomas. A combination of PI3K and SHH signaling inhibitors not only suppressed the activation of both pathways but also abrogated S6 kinase (S6K) signaling. Accordingly, targeting both pathways simultaneously resulted in mitotic catastrophe and tumor apoptosis and markedly reduced the growth of PTEN-deficient glioblastomas in vitro and in vivo. The drugs tested here appear to be safe in humans; therefore, this combination may provide a new targeted treatment for glioblastoma.

Coordinate activation of Shh and PI3K signaling in PTEN-deficient glioblastoma: new therapeutic opportunities.

The olfactory system relies on precise circuitry connecting olfactory sensory neurons (OSNs) and appropriate relay and processing neurons of the olfactory bulb (OB). In mammals, the exact correspondence between specific olfactory receptor types and individual glomeruli enables a spatially precise map of glomerular activation that corresponds to distinct odors. However, the mechanisms that govern the establishment and maintenance of the glomerular circuitry are largely unknown. Here we show that high levels of Sonic Hedgehog (Shh) signaling at multiple sites enable refinement and maintenance of olfactory glomerular circuitry. Mice expressing a mutant version of Shh (Shh(Ala/Ala)), with impaired binding to proteoglycan co-receptors, exhibit disproportionately small olfactory bulbs containing fewer glomeruli. Notably, in mutant animals the correspondence between individual glomeruli and specific olfactory receptors is lost, as olfactory sensory neurons expressing different olfactory receptors converge on the same glomeruli. These deficits arise at late stages in post-natal development and continue into adulthood, indicating impaired pruning of erroneous connections within the olfactory bulb. In addition, mature Shh(Ala/Ala) mice exhibit decreased proliferation in the subventricular zone (SVZ), with particular reduction in neurogenesis of calbindin-expressing periglomerular cells. Thus, Shh interactions with proteoglycan co-receptors function at multiple locations to regulate neurogenesis and precise olfactory connectivity, thereby promoting functional neuronal circuitry.

Shh-proteoglycan interactions regulate maturation of olfactory glomerular circuitry.

Sonic hedgehog (Shh) signaling is critical in development and oncogenesis, but the mechanisms regulating this pathway remain unclear. Although protein phosphorylation clearly affects Shh signaling, little is known about phosphatases governing the pathway. Here, we conducted a small hairpin RNA (shRNA) screen of the phosphatome and identified Eya1 as a positive regulator of Shh signaling. We find that the catalytically active phosphatase Eya1 cooperates with the DNA-binding protein Six1 to promote gene induction in response to Shh and that Eya1/Six1 together regulate Gli transcriptional activators. We show that Eya1, which is mutated in a human deafness disorder, branchio-oto-renal syndrome, is critical for Shh-dependent hindbrain growth and development. Moreover, Eya1 drives the growth of medulloblastoma, a Shh-dependent hindbrain tumor. Together, these results identify Eya1 and Six1 as key components of the Shh transcriptional network in normal development and in oncogenesis.

The Eya1 phosphatase promotes Shh signaling during hindbrain development and oncogenesis.

Axon guidance relies on precise translation of extracellular signal gradients into local changes in cytoskeletal dynamics, but the molecular mechanisms regulating dose-dependent responses of growth cones are still poorly understood. Here, we show that during embryonic development in growing axons, a low level of Semaphorin3A stimulation is buffered by the prolyl isomerase Pin1. We demonstrate that Pin1 stabilizes CDK5-phosphorylated CRMP2A, the major isoform of CRMP2 in distal axons. Consequently, Pin1 knockdown or knockout reduces CRMP2A levels specifically in distal axons and inhibits axon growth, which can be fully rescued by Pin1 or CRMP2A expression. Moreover, Pin1 knockdown or knockout increases sensitivity to Sema3A-induced growth cone collapse in vitro and in vivo, leading to developmental abnormalities in axon guidance. These results identify an important isoform-specific function and regulation of CRMP2A in controlling axon growth and uncover Pin1-catalyzed prolyl isomerization as a regulatory mechanism in axon guidance.

ArticleTotal : 2	Year
Publication title Cited by 20	2008
Publication title Cited by 29	2015

Article	Year
Proteoglycan interactions with Sonic Hedgehog specify mitogenic responses. Nature neuroscience\| PubMed ID: 19287388	2009
A retrograde neuronal survival response: target-derived neurotrophins regulate MEF2D and bcl-w. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 19458239	2009
Sensory neuropathy attributable to loss of Bcl-w. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 21289171	2011
Neuromuscular junction defects in mice with mutation of dynein heavy chain 1. PloS one\| PubMed ID: 21346813	2011
Target-derived neurotrophins coordinate transcription and transport of bclw to prevent axonal degeneration. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 23516285	2013
Heparan sulfate proteoglycans containing a glypican 5 core and 2-O-sulfo-iduronic acid function as Sonic Hedgehog co-receptors to promote proliferation. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 23867465	2013
Coordinate activation of Shh and PI3K signaling in PTEN-deficient glioblastoma: new therapeutic opportunities. Nature medicine\| PubMed ID: 24076665	2013
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The Eya1 phosphatase promotes Shh signaling during hindbrain development and oncogenesis. Developmental cell\| PubMed ID: 25816987	2015
Prolyl Isomerase Pin1 Regulates Axon Guidance by Stabilizing CRMP2A Selectively in Distal Axons. Cell reports\| PubMed ID: 26489457	2015

Maria F. Pazyra-Murphy

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