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Derivation of Enriched Oligodendrocyte Cultures and Oligodendrocyte/Neuron Myelinating Co-cultures from Post-natal Murine Tissues

Identifying the molecular mechanisms underlying OL development is not only critical to furthering our knowledge of OL biology, but also has implications ...

Ottawa Hospital Research Institute

University of Ottawa 

&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2; (Ad) &#x5411;&#x91CF;&#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x7528;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x57FA;&#x56E0;&#x7597;&#x6CD5;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#xFF0C;&#x9002;&#x5F53;&#x90E8;&#x5206;&#x5411;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x611F;&#x67D3;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8BB8;&#x591A;&#x7597;&#x6CD5;&#x5C06;&#x53D7;&#x76CA;&#x4E8E;&#x76EE;&#x6807;&#x5E7F;&#x544A;&#x77E2;&#x91CF;&#x53EA;&#x5BF9;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x80BF;&#x7624;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5E73;&#x53F0;&#x7684;&#x5355;&#x94FE;&#x53D8;&#x91CF;&#x7247;&#x6BB5;&#x6297;&#x4F53; (&#x6297;&#x4F53;) &#x548C;&#x5355;&#x57DF;&#x6297;&#x4F53; (sdAb) &#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x91CD;&#x5B9A;&#x76EE;&#x6807;&#x6F14;&#x793A;&#x6587;&#x7A3F;&#x8C03;&#x67E5;&#x8863;&#x58F3;&#x86CB;&#x767D; IX &#xFF08;pIX&#xFF09; &#x5B9E;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5206;&#x5B50;&#x5931;&#x8D25;&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x91CD;&#x65B0;&#x542F;&#x52A8;&#x8BE5;&#x75C5;&#x6BD2;&#xFF0C;&#x7531;&#x4E8E;&#x4E0D;&#x6B63;&#x5F53;&#x6298;&#x53E0;&#x5F0F;&#x7684;&#x5355;&#x94FE;&#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7;&#x9057;&#x4F20;&#x878D;&#x5408;&#x5230;&#x672C;&#x673A; pIX &#x8863;&#x58F3;&#x4E0A;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x5355;&#x94FE;&#x6297;&#x4F53;&#x3002;&#x5B9A;&#x5411;&#x5230;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x7684;&#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E2D;&#x6B63;&#x786E;&#x6298;&#x53E0;&#x5F0F;&#x7684;&#x5355;&#x94FE;&#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x5E76;&#x4E14;&#x5141;&#x8BB8;&#x5B83;&#x627F;&#x8BA4;&#x5176;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684; ER pIX &#x5355;&#x94FE;&#x6297;&#x4F53;&#x88AB;&#x7EB3;&#x5165; Ad &#x8863;&#x58F3;&#x5728;&#x975E;&#x5E38;&#x4F4E;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x591F;&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x91CD;&#x65B0;&#x542F;&#x52A8;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;pIX sdAb &#x6784;&#x9020;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x7EB3;&#x5165;&#x4E86; Ad &#x8863;&#x58F3;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E86;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; pIX &#x662F;&#x6F14;&#x793A;&#x6587;&#x7A3F;&#x7684;&#x5927;&#x76EE;&#x6807;&#x591A;&#x80BD;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8863;&#x58F3;&#xFF0C;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x5E73;&#x53F0;&#xFF0C;&#x4F46;&#x914D;&#x4F53;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x53EF;&#x4EE5;&#x663E;&#x8457;&#x5F71;&#x54CD;&#x5176;&#x4E0E; virions &#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x901A;&#x8FC7;&#x9057;&#x4F20;&#x878D;&#x5408;&#x5355;&#x94FE;&#x6216;&#x5355;&#x57DF;&#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x8863;&#x58F3;&#x86CB;&#x767D;&#x4E5D;&#x91CD;&#x5B9A;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

Adenovirus (Ad) vectors are the most commonly used system for gene therapy applications, due in part to their ability to infect a wide array of cell types and tissues. However, many therapies would benefit from the ability to target the Ad vector only to specific cells, such as tumor cells for cancer gene therapy. In this study, we investigated the utility of capsid protein IX (pIX) as a platform for the presentation of single-chain variable-fragment antibodies (scFv) and single-domain antibodies (sdAb) for virus retargeting. We show that scFv can be displayed on the capsid through genetic fusion to native pIX but that these molecules fail to retarget the virus, due to improper folding of the scFv. Redirecting expression of the fusion protein to the endoplasmic reticulum (ER) results in correct folding of the scFv and allows it to recognize its epitope; however, ER-targeted pIX-scFv was incorporated into the Ad capsid at a very low level which was not sufficient to retarget virus infection. In contrast, a pIX-sdAb construct was efficiently incorporated into the Ad capsid and enhanced virus infection of cells expressing the targeted receptor. Taken together, our data indicate that pIX is an effective platform for presentation of large targeting polypeptides on the surface of the virus capsid, but the nature of the ligand can significantly affect its association with virions.

Retargeting of adenovirus vectors through genetic fusion of a single-chain or single-domain antibody to capsid protein IX.

Ad&#xE9;novirus (Ad) vecteurs sont le syst&#xE8;me le plus couramment utilis&#xE9; pour des applications de th&#xE9;rapie g&#xE9;nique, due en partie &#xE0; leur capacit&#xE9; &#xE0; infecter un large &#xE9;ventail de types de cellules et de tissus. Cependant, de nombreuses th&#xE9;rapies b&#xE9;n&#xE9;ficieraient de la possibilit&#xE9; de cibler le vecteur de l&#x26;#39;annonce seulement &#xE0; des cellules sp&#xE9;cifiques, telles que les cellules tumorales pour la th&#xE9;rapie g&#xE9;nique du cancer. Dans cette &#xE9;tude, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; l&#x26;#39;utilit&#xE9; de prot&#xE9;ine de capside IX (pIX) comme une plate-forme pour la pr&#xE9;sentation de cha&#xEE;ne unique variable de fragments d&#x26;#39;anticorps (scFv) et anticorps &#xE0; domaine unique (anticorps &#xE0; domaine unique) pour reciblage du virus. On montre que scFv peut &#xEA;tre affich&#xE9;e sur le moyen de capside de fusion g&#xE9;n&#xE9;tique d&#x26;#39;origine pIX mais que ces mol&#xE9;cules ne recibler le virus, en raison de pliage incorrect du scFv. Redirection expression de la prot&#xE9;ine de fusion aux r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) des r&#xE9;sultats dans le repliement correct de la scFv et lui permet de reconna&#xEE;tre son &#xE9;pitope; cependant, ER-cible pIX-scFv a &#xE9;t&#xE9; incorpor&#xE9; dans le Code de l&#x26;#39;annonce capside &#xE0; un niveau tr&#xE8;s faible, ce qui n&#x26;#39;&#xE9;tait pas suffisante pour infection par le virus recibler. En revanche, une construction pIX-anticorps &#xE0; domaine unique a &#xE9;t&#xE9; efficacement int&#xE9;gr&#xE9;s dans la capside de l&#x26;#39;annonce et infection par le virus accrue des cellules exprimant le r&#xE9;cepteur cibl&#xE9;. Pris dans leur ensemble, nos donn&#xE9;es indiquent que pIX est une plate-forme efficace pour la pr&#xE9;sentation des grandes polypeptides de ciblage sur la surface de la capside du virus, mais la nature du ligand peut affecter de mani&#xE8;re significative son association avec des virions.

Reciblage des vecteurs ad&#xE9;noviraux par fusion g&#xE9;n&#xE9;tique d&#x26;#39;un anticorps &#xE0; cha&#xEE;ne unique ou simple-domaine &#xE0; prot&#xE9;ine de capside IX

Adenoviren (Ad) Vektoren sind die am h&auml;ufigsten System f&uuml;r gen-Therapie-Anwendungen, wegen teilweise auf ihre F&auml;higkeit, eine Vielzahl von Zelltypen und Gewebe zu infizieren verwendeten. Jedoch w&uuml;rden viele Therapien von der F&auml;higkeit den Ad-Vektor nur auf bestimmte Zellen, wie Tumorzellen f&uuml;r Krebs-Gentherapie als Ziel. In dieser Studie untersuchten wir die N&uuml;tzlichkeit des Kapsidprotein IX (pIX) als Plattform f&uuml;r die Pr&auml;sentation der Single-Chain Variable-Fragment Antik&ouml;rper (ScFv) und einer Dom&auml;ne Antik&ouml;rper (SdAb) f&uuml;r Virus retargeting. Wir zeigen, dass ScFv auf das Kapsid durch genetische Fusion zum native pIX angezeigt werden kann, aber, dass diese Molek&uuml;le nicht an das Virus aufgrund unsachgem&auml;&szlig;er Verfaltung der ScFv neu ausrichten. Umleitung Ausdruck das Schmelzverfahren Protein zu dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) f&uuml;hrt zu einer korrekten Faltung der ScFv und erm&ouml;glicht es seinen Epitop erkennen; jedoch war ER ausgerichtete pIX-ScFv das Kapsid Ad auf sehr niedrigem Niveau einverleibt, das war nicht ausreichend, um die Virusinfektion neu ausrichten. Im Gegensatz dazu ein pIX-SdAb Konstrukt effizient in das Ad-Kapsid aufgenommen wurde und erweitert Virus-Infektion von Zellen, die Ausdruck des gezielten Rezeptors. Zusammengenommen zeigen unsere Daten, dass pIX ist eine effektive Plattform f&uuml;r die Pr&auml;sentation von gro&szlig;en zielenden Polypeptiden auf der Oberfl&auml;che des Virus-Kapsid, aber die Natur des Liganden kann seine Verkn&uuml;pfung mit Virionen entscheidend beeinflussen.

Neuausrichtung der Adenovirus Vektoren durch genetische Fusion eine Einzel-Kette oder einer Dom&auml;ne Antik&ouml;rpers an das Kapsidprotein IX.

Adenovirus (annuncio) i vettori sono i pi&ugrave; comunemente usati sistema per applicazioni di terapia genica, dovuto in parte alla loro capacit&agrave; di infettare una vasta gamma di tipi di cellule e tessuti. Tuttavia, molte terapie beneficerebbe dalla possibilit&agrave; di indirizzare il vettore annuncio solo a cellule specifiche, come le cellule tumorali per la terapia genica del cancro. In questo studio, abbiamo valutato l&#39;utilit&agrave; della proteina del capside IX (pIX) come una piattaforma per la presentazione della catena singola variabile-frammento anticorpi (scFv) e gli anticorpi di dominio singolo (sdAb) per virus retargeting. Mostriamo che scFv possono essere visualizzati sul capside attraverso fusione genetica a pIX nativo, ma che queste molecole non riescono a cambiare la destinazione del virus, a causa di improprio pieghevole del scFv. Reindirizzamento di espressione della proteina di fusione del reticolo endoplasmatico (ER) si traduce in corretto ripiegamento del scFv e permette di riconoscere il suo epitopo; Tuttavia, ER-mirati pIX-scFv fu incorporata il capside Ad un livello molto basso che non era sufficiente a ridestinare infezione del virus. Al contrario, un costrutto pIX-sdAb efficientemente fu incorporato il capside annuncio ed enhanced virus infezione delle cellule che esprimono il recettore mirato. Presi insieme, i nostri dati indicano che pIX &egrave; una piattaforma efficacia per la presentazione di grandi polipeptidi targeting sulla superficie del capside del virus, ma la natura del legante pu&ograve; incidere in modo significativo la sua associazione con virioni.

Nuova destinazione dei vettori dell&#39;adenovirus mediante fusione genetica di un catena singola o dominio singolo anticorpo alla proteina del capside IX.

&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x90E8;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x5E45;&#x5E83;&#x3044;&#x611F;&#x67D3;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x764C;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;Ad&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306E;&#x6069;&#x6075;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5358;&#x9396;&#x53EF;&#x5909;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x6297;&#x4F53;&#xFF08;scFv&#xFF09;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5358;&#x4E00;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x6297;&#x4F53;&#xFF08;sdAb&#xFF09;&#x306E;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30AD;&#x30E3;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;IX&#xFF08;PIX&#xFF09;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x6027;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;scFv&#x304C;&#x30CD;&#x30A4;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;PIX&#x3078;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x878D;&#x5408;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x30AB;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;scFv&#x306E;&#x4E0D;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3092;&#x3001;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; scFv&#x306E;&#x6B63;&#x3057;&#x3044;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x878D;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;ER&#x6A19;&#x7684;PIX-scFv&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x30AD;&#x30E3;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x5E83;&#x544A;&#x306B;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307E;&#x308C;&#x305F;&#x30EA;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;PIX-sdAb&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x306F;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x6A19;&#x7684;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5E83;&#x544A;&#x30AD;&#x30E3;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x3068;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307E;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;PIX&#x304C;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30AB;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x6A19;&#x7684;&#x30DD;&#x30EA;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x914D;&#x4F4D;&#x5B50;&#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30D3;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AD;&#x30E3;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;IX&#x3078;&#x306E;&#x5358;&#x9396;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5358;&#x4E00;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x878D;&#x5408;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x3001;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30EA;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;

&#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (Ad) &#xBCA1;&#xD130;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC778;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615; &#xBC0F; &#xC870;&#xC9C1; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB9CE;&#xC740; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC554; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xB4F1; &#xD2B9;&#xC815; &#xC140;&#xC5D0;&#xB9CC; &#xAD11;&#xACE0; &#xBCA1;&#xD130; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC744; &#xAC83; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xCCB4;&#xC778; &#xBCC0;&#xC218; &#xB2E8;&#xD3B8; &#xD56D; &#xCCB4; (scFv) &#xBC0F; &#xB2E8;&#xC77C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD56D; &#xCCB4; (sdAb) &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB300;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD504;&#xB808; &#xC820; &#xD14C;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC73C;&#xB85C; capsid &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; IX (pIX) &#xC720;&#xD2F8;&#xB9AC;&#xD2F0; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xBD84;&#xC790;&#xB294; Scfv&#xC758; &#xBD80;&#xC801; &#xC808; &#xD55C; &#xD3F4;&#xB529; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xC2E4;&#xD328; &#xADF8; scFv &#xB124;&#xC774;&#xD2F0;&#xBE0C; pIX &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC735;&#xD569;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; capsid&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC; Scfv&#xC758; &#xC62C;&#xBC14;&#xB978; &#xC811;&#xB294; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; epitope;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;) &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC735;&#xD574; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1; &#xD55C; pIX scFv &#xAD11;&#xACE0; capsid &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xCDA9;&#xBD84;&#xB294; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xD1B5;&#xD569; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, pIX sdAb &#xAD6C;&#xBB38; &#xAD11;&#xACE0; capsid&#xC5D0; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD569; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC758; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xAC15;&#xD654;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; pIX &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; capsid &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xD070; &#xB300;&#xC0C1; polypeptides&#xC758; &#xD504;&#xB808; &#xC820; &#xD14C;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC; &#xC774;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;&#xC758; &#xC790;&#xC5F0; &#xD06C;&#xAC8C; virions&#xC640;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB300;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xACBD; capsid &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; IX &#xB2E8;&#xC77C; &#xCCB4;&#xC778; &#xB610;&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC735;&#xD569;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBCA1;&#xD130;&#xC758;.

Adenovirus (Ad) vectores son el sistema m&#xE1;s com&#xFA;nmente utilizado para aplicaciones de terapia g&#xE9;nica, debido en parte a su capacidad para infectar una amplia gama de tipos de c&#xE9;lulas y tejidos. Sin embargo, muchas de las terapias se beneficiar&#xED;an de la posibilidad de dirigir el vector Ad s&#xF3;lo a las c&#xE9;lulas espec&#xED;ficas, como las c&#xE9;lulas tumorales para la terapia g&#xE9;nica contra el c&#xE1;ncer. En este estudio, se investig&#xF3; la utilidad de la c&#xE1;psida proteica IX (PIX) como una plataforma para la presentaci&#xF3;n de una sola cadena de fragmentos de anticuerpos variable (scFv) y un solo dominio (SDAB anticuerpos) para retargeting virus. Se demuestra que scFv se puede visualizar en la c&#xE1;psida trav&#xE9;s de la fusi&#xF3;n gen&#xE9;tica a nativo pIX pero que estas mol&#xE9;culas no redirigir el virus, debido a plegamiento incorrecto del scFv. Redireccionando expresi&#xF3;n de la prote&#xED;na de fusi&#xF3;n a los ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico (ER) resultados en el plegamiento correcto del scFv y permite que se reconozca su ep&#xED;tope, sin embargo, ER-dirigido PIX-scFv se incorpor&#xF3; en el anuncio c&#xE1;pside a un nivel muy bajo que no era suficiente para reorientar la infecci&#xF3;n del virus. En contraste, un constructo PIX-SDAB fue incorporado de manera eficiente en la c&#xE1;pside del anuncio y la infecci&#xF3;n por virus mejorada de las c&#xE9;lulas que expresan el receptor de destino. Tomados en conjunto, nuestros datos indican que PIX es una plataforma eficaz para la presentaci&#xF3;n de grandes polip&#xE9;ptidos dirigidos sobre la superficie de la c&#xE1;psida del virus, pero la naturaleza del ligando puede afectar significativamente a su asociaci&#xF3;n con viriones.

Reorientaci&#xF3;n de los vectores de adenovirus trav&#xE9;s de la fusi&#xF3;n gen&#xE9;tica de un anticuerpo de cadena &#xFA;nica o un solo dominio de la c&#xE1;pside de prote&#xED;nas IX

&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF; (CNS) &#x767D;&#x8D28;&#x8131;&#x9AD3;&#x9798;&#x7684;&#x4E00;&#x518D;&#x653B;&#x51FB;&#x3002;&#x91CF;&#x8EAB;&#x6253;&#x9020;&#x65B0;&#x578B;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5236;&#x6B62;&#x6216;&#x626D;&#x8F6C;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x9700;&#x8981;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x4E86;&#x89E3;&#x7684;&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x548C;&#x59CB;&#x52A8;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5916;&#x5728;&#x673A;&#x5236;&#x8C03;&#x8282;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x9AD3;&#x9798;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x8DE8;&#x819C;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E00;&#x79CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x5BB6;&#x65CF;&#x3001; &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF0C;&#x53C2;&#x4E0E;&#x542F;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x6805;&#x3002;&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF0C;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53D1;&#x80B2;&#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x3002;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x5BF9;&#x6269;&#x6563;&#x3001; &#x751F;&#x5B58;&#x3001; &#x548C;&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x91CD;&#x6784;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6210;&#x719F;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x5F53;&#x524D;&#x6B64;&#x91CD;&#x8981;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F74;&#x548C;&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x53CA;&#x5176;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6700;&#x7EC8;&#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5185;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x9AD3;&#x9798;&#x3002;

&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x53CA;&#x5176;&#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x9AD3;&#x9798;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3002;

Multiple sclerosis is characterized by repeated demyelinating attacks of the central nervous system (CNS) white matter tracts. To tailor novel therapeutics to halt or reverse disease process, we require a better understanding of oligodendrocyte biology and of the molecular mechanisms that initiate myelination. Cell extrinsic mechanisms regulate CNS myelination through the interaction of extracellular matrix proteins and their transmembrane receptors. The engagement of one such receptor family, the integrins, initiates intracellular signaling cascades that lead to changes in cell phenotype. Oligodendrocytes express a diverse array of integrins, and the expression of these receptors is developmentally regulated. Integrin-mediated signaling is crucial to the proliferation, survival, and maturation of oligodendrocytes through the activation of downstream signaling pathways involved in cytoskeletal remodeling. Here, we review the current understanding of this important signaling axis and its role in oligodendrocyte biology and ultimately in the myelination of axons within the CNS.

Integrin signaling in oligodendrocytes and its importance in CNS myelination.

La scl&#xE9;rose en plaques est caract&#xE9;ris&#xE9;e par des attaques r&#xE9;p&#xE9;t&#xE9;es de d&#xE9;my&#xE9;linisation du syst&#xE8;me nerveux central (SNC) faisceaux de mati&#xE8;re blanche. Pour de nouvelles th&#xE9;rapies sur mesure pour enrayer ou inverser le processus des maladies, nous avons besoin de mieux comprendre la biologie des oligodendrocytes et des m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires qui d&#xE9;clenchent la my&#xE9;linisation. Cellulaires des m&#xE9;canismes extrins&#xE8;ques r&#xE9;guler la my&#xE9;linisation du SNC par l&#x26;#39;interaction des prot&#xE9;ines de la matrice extracellulaire et de leurs r&#xE9;cepteurs transmembranaires. L&#x26;#39;engagement d&#x26;#39;une famille des r&#xE9;cepteurs tels, les int&#xE9;grines, initie cascades de signalisation intracellulaire qui conduisent &#xE0; des changements dans le ph&#xE9;notype cellulaire. Oligodendrocytes exprimer un large &#xE9;ventail des int&#xE9;grines, et l&#x26;#39;expression de ces r&#xE9;cepteurs est r&#xE9;gul&#xE9;e par le d&#xE9;veloppement. La signalisation m&#xE9;di&#xE9;e par l&#x26;#39;int&#xE9;grine est cruciale pour la prolif&#xE9;ration, la survie et la maturation des oligodendrocytes par l&#x26;#39;activation de voies de signalisation en aval impliqu&#xE9;es dans le remodelage du cytosquelette. Ici, nous passons en revue la compr&#xE9;hension actuelle de cet axe de signalisation importante et son r&#xF4;le dans la biologie des oligodendrocytes et finalement dans la my&#xE9;linisation des axones dans le SNC.

Integrin signalisation dans les oligodendrocytes et son importance dans la my&#xE9;linisation du SNC

Multiple Sklerose zeichnet sich durch wiederholte demyelinisierende Angriffe von dem zentralen Nervensystem (ZNS) wei&szlig;en Substanz Abhandlungen. Um neuartige Therapeutika zu stoppen oder zu reverse Krankheitsprozess anzupassen, ben&ouml;tigen wir ein besseres Verst&auml;ndnis der Oligodendrozyt Biologie und Molekulare Mechanismen, die Myelinisierung zu initiieren. Extrinsische Zellmechanismen Regeln CNS Myelinisierung durch die Interaktion von Proteinen der extrazellul&auml;ren Matrix und ihre Transmembran-Rezeptoren. Das Engagement einer solchen Rezeptor-Familie, die Integrine initiiert intrazellul&auml;re signalisierende Kaskaden, die zu &Auml;nderungen in Zelle Ph&auml;notyp f&uuml;hren. Oligodendrozyten express eine Vielzahl an Integrine und der Ausdruck dieser Rezeptoren ist entwicklungspolitisch geregelt. Integrin-vermittelte Signalisierung ist entscheidend f&uuml;r die Verbreitung, &Uuml;berleben und Reifung von Oligodendrozyten durch die Aktivierung der nachgeschalteten Signalwege Zytoskelett Umgestaltung beteiligt. Hier &uuml;berpr&uuml;fen wir das aktuelle Verst&auml;ndnis dieser wichtigen Signalisierung Achse und seine Rolle in Oligodendrozyt Biologie und letztlich in die Myelinisierung der Axone im CNS.

Integrin signalisieren in Oligodendrozyten und ihre Bedeutung in CNS Myelinisierung.

Sclerosi multipla &egrave; caratterizzata da ripetuti attacchi demielinizzante dei tratti di sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC). Per personalizzare le nuove terapie per fermare o invertire il processo di malattia, abbiamo bisogno di una migliore comprensione della biologia Oligodendrocita e dei meccanismi molecolari che avviano la mielinizzazione. Cella estrinseci meccanismi regolano mielinizzazione CNS attraverso l&#39;interazione delle proteine della matrice extracellulare e loro recettori transmembrana. L&#39;impegno di una tale famiglia recettore, le integrine, avvia cascate di segnalazione intracellulare che portano a cambiamenti nel fenotipo delle cellule. Oligodendrociti esprimono una gamma diversificata di integrine, e l&#39;espressione di questi recettori inerente allo sviluppo &egrave; regolato. Integrina-mediata segnalazione &egrave; fondamentale per la proliferazione, la sopravvivenza e la maturazione di oligodendrociti attraverso l&#39;attivazione di percorsi di segnalazione a valle coinvolti nel rimodellamento del citoscheletro. Qui, passiamo in rassegna la comprensione attuale di questo importante asse di segnalazione e il suo ruolo in biologia Oligodendrocita e infine nella mielinizzazione degli assoni all&#39;interno del SNC.

Integrina segnalazione in oligodendrociti e la sua importanza nella mielinizzazione CNS.

&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306F;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#xFF08;CNS&#xFF09;&#x306E;&#x767D;&#x8CEA;&#x8DEF;&#x306E;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x9AC4;&#x653B;&#x6483;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x505C;&#x6B62;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x308A;&#x3001;&#x9006;&#x306B;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3068;&#x9AC4;&#x9798;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x3092;&#x6DF1;&#x3081;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x9AC4;&#x9798;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x914D;&#x5217;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x767A;&#x9054;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x5185;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x9AC4;&#x9798;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x8EF8;&#x3068;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x9AC4;&#x9798;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;

&#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC774; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; (CNS) &#xBC31;&#xC0C9; &#xC9C8; &#xCC45;&#xC790;&#xC758; &#xBC18;&#xBCF5; &#xB41C; demyelinating &#xACF5;&#xACA9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xB2E8; &#xB610;&#xB294; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xBC18;&#xC804; &#xC18C;&#xC124; &#xD559;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xB9DE;&#xAC8C; &#xD558; &#xACE0;, &#xB354; &#xB098;&#xC740; &#xC774;&#xD574;&#xB97C; oligodendrocyte &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559; &#xBC0F; myelination&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC140; &#xC678;&#xBD80; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; CNS myelination&#xC744; &#xADDC;&#xC81C;. &#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAC00;&#xC871;, integrins, &#xC57D;&#xD63C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC2E0;&#xD638; &#xACC4;&#xACE1; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xB9AC;&#xB4DC; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC;&#xC791; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Oligodendrocytes &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; integrins, &#xB2E4;&#xC591; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xD1B5;&#xC81C; &#xBC1C;&#xB2EC;. Integrin &#xC911;&#xC7AC; &#xC2E0;&#xD638; &#xD655;&#xC0B0;, &#xC0DD;&#xC874;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD558;&#xB958; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; cytoskeletal &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; oligodendrocytes&#xC758; &#xC131;&#xC219;&#xC5D0; &#xACB0;&#xC815;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xCD95;&#xACFC; oligodendrocyte &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD604;&#xC7AC; &#xC774;&#xD574;&#xB97C; &#xAC80;&#xD1A0; &#xD558; &#xACE0; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; CNS &#xB0B4; axons myelination&#xC5D0;.

Integrin oligodendrocytes &#xBC0F; CNS myelination&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;.

La esclerosis m&#xFA;ltiple se caracteriza por ataques repetidos de desmielinizaci&#xF3;n del sistema nervioso central (SNC) tractos de sustancia blanca. Para adaptar las nuevas terapias para detener o revertir proceso de la enfermedad, se requiere una mejor comprensi&#xF3;n de la biolog&#xED;a de los oligodendrocitos y de los mecanismos moleculares que inician la mielinizaci&#xF3;n. Celulares mecanismos extr&#xED;nsecos regulan la mielinizaci&#xF3;n del SNC a trav&#xE9;s de la interacci&#xF3;n de las prote&#xED;nas de la matriz extracelular y sus receptores transmembrana. El compromiso de una familia de receptores de tales, las integrinas, inicia cascadas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n intracelular que conducen a cambios en el fenotipo celular. Los oligodendrocitos expresar una gama diversa de integrinas, y la expresi&#xF3;n de estos receptores se regula el desarrollo. Mediada por la integrina se&#xF1;alizaci&#xF3;n es fundamental para la proliferaci&#xF3;n, la supervivencia y la maduraci&#xF3;n de los oligodendrocitos a trav&#xE9;s de la activaci&#xF3;n de las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n implicadas en la remodelaci&#xF3;n del citoesqueleto. Aqu&#xED;, revisamos el conocimiento actual de este eje importante en la se&#xF1;alizaci&#xF3;n y su papel en la biolog&#xED;a de los oligodendrocitos y, finalmente, en la mielinizaci&#xF3;n de los axones dentro del SNC.

La se&#xF1;alizaci&#xF3;n de integrina en oligodendrocitos y su importancia en la mielinizaci&#xF3;n del SNC

Dystonin/Bpag1 &#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x94FE;&#x63A5;&#x5668;&#x86CB;&#x767D;&#x808C;&#x5F20;&#x529B;&#x969C;&#x788D; musculorum (dt) &#x5C0F;&#x9F20;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#xFF0C;&#x5176;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; dystonin &#x4E9A;&#x578B; (dystonin a1 dystonin a2) &#x8868;&#x8FBE;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x5BFC;&#x81F4; dt &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x54EA;&#x4E9B;&#x75C5;&#x7406;&#x673A;&#x5236;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x540E;&#x5176;&#x635F;&#x5931;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; dt(27) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6E05;&#x5355;&#x8D85;&#x5FAE;&#x7ED3;&#x6784;&#x7F3A;&#x9677;&#x5728;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x5BF9;&#x5E94;&#x7684; ER &#x5E94;&#x6FC0;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x968F;&#x540E;&#x5BFC;&#x81F4;&#x901A;&#x8FC7;&#x611F;&#x5E94;&#x7684;&#x6D46;&#x6DB2;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7EA7;&#x8054;&#x7684;&#x611F;&#x5B98;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;dt &#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x663E;&#x793A;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7ECF; dyshomeostasis &#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x53CD;&#x5E94; &#xFF08;UPR&#xFF09;&#x3001; &#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x53CA;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x9F3B;&#x606F;&#x8089;&#x7279;&#x5B9A;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x5206;&#x6790;&#x5411;&#x7279;&#x5B9A;&#x635F;&#x5931;&#x7684; dystonin a2 &#x5C5E;&#x6027;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x6216;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684; dystonin &#x6709;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E4B;&#x5904;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x6D1E;&#x5BDF; dt &#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x8BAE; dystonin a2 &#x4F5C;&#x7528;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0E;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x3002;

&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; dystonin &#x9F3B;&#x606F;&#x8089; 2 &#x662F;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x3002;

Dystonin/Bpag1 is a cytoskeletal linker protein whose loss of function in dystonia musculorum (dt) mice results in hereditary sensory neuropathy. Although loss of expression of neuronal dystonin isoforms (dystonin-a1/dystonin-a2) is sufficient to cause dt pathogenesis, the diverging function of each isoform and what pathological mechanisms are activated upon their loss remains unclear. Here we show that dt(27) mice manifest ultrastructural defects at the endoplasmic reticulum (ER) in sensory neurons corresponding to in vivo induction of ER stress proteins. ER stress subsequently leads to sensory neurodegeneration through induction of a proapoptotic caspase cascade. dt sensory neurons display neurodegenerative pathologies, including Ca(2+) dyshomeostasis, unfolded protein response (UPR) induction, caspase activation, and apoptosis. Isoform-specific loss-of-function analysis attributes these neurodegenerative pathologies to specific loss of dystonin-a2. Inhibition of either UPR or caspase signaling promotes the viability of cells deficient in dystonin. This study provides insight into the mechanism of dt neuropathology and proposes a role for dystonin-a2 as a mediator of normal ER structure and function.

Neuronal dystonin isoform 2 is a mediator of endoplasmic reticulum structure and function.

Dystonin/Bpag1 est une prot&#xE9;ine du cytosquelette de liaison dont la perte de la fonction dans la dystonie musculorum (dt) les r&#xE9;sultats des souris dans la neuropathie sensorielle h&#xE9;r&#xE9;ditaire. Bien que la perte d&#x26;#39;expression d&#x26;#39;isoformes neuronales (dystonin dystonin-a1/dystonin-a2) est suffisante pour provoquer la pathogen&#xE8;se dt, la fonction divergentes de chaque isoforme et quels sont les m&#xE9;canismes pathologiques sont activ&#xE9;s lors de leur perte ne sait toujours pas. Ici, nous montrons que les DT (27) souris manifestent des d&#xE9;fauts ultrastructuraux au r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) dans les neurones sensoriels correspondant &#xE0; l&#x26;#39;induction in vivo de prot&#xE9;ines de stress du RE. Le stress du RE conduit par la suite &#xE0; la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence sensoriel &#xE0; travers l&#x26;#39;induction d&#x26;#39;une cascade de caspases pro-apoptotique. neurones sensoriels dt afficher pathologies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, y compris Ca (2 +) dyshomeostasis, d&#xE9;pli&#xE9; r&#xE9;ponse des prot&#xE9;ines (EPU) d&#x26;#39;induction, l&#x26;#39;activation des caspases et l&#x26;#39;apoptose. Isoforme sp&#xE9;cifique perte de fonction d&#x26;#39;analyse attribue ces pathologies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives &#xE0; perte sp&#xE9;cifique de dystonin-a2. L&#x26;#39;inhibition de la caspase soit EPU ou de signalisation favorise la viabilit&#xE9; des cellules d&#xE9;ficientes en dystonin. Cette &#xE9;tude fournit un aper&#xE7;u du m&#xE9;canisme de dt neuropathologie et propose un r&#xF4;le &#xE0; jouer dystonin-a2 en tant que m&#xE9;diateur de la structure et la fonction ER normale.

Neuronale Dystonin Isoform 2 est un m&#xE9;diateur de la structure et la fonction r&#xE9;ticulum endoplasmique

Dystonin/Bpag1 ist ein Zytoskelett Linker-Protein, dessen Verlust der Funktion bei Dystonie Musculorum (dt) M&auml;usen heredit&auml;re sensorische Neuropathie f&uuml;hrt. Obwohl Verlust des Ausdrucks von neuronalen Dystonin Isoformen (Dystonin-a1/Dystonin-a2) ausreicht, dt-Pathogenese zu verursachen, bleibt die unterschiedliche Funktion der jedes Isoform und welche pathologischen Mechanismen aktiviert werden, bei deren Verlust unklar. Hier zeigen wir, dass dt(27) M&auml;use ultrastrukturelle M&auml;ngel an dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) manifestieren in sensorische Neuronen, die in-vivo Induktion von ER Stressproteine entspricht. ER Spannung f&uuml;hrt anschlie&szlig;end zu sensorischen Neurodegeneration durch Induktion einer Proapoptotischen Caspase-Kaskade. DT sensorische Neuronen zeigen Neurodegenerative Krankheiten, einschlie&szlig;lich Ca(2+) Dyshomeostasis, entfaltet Protein Antwort (UPR) Induktion Caspase Aktivierung und Apoptose. Isoform-spezifische Verlust der Funktion Analyse schreibt diese Neurodegenerative Krankheiten spezifische Verlust des Dystonin-a2. Hemmung der UPR oder Caspase Signalisierung f&ouml;rdert die Lebensf&auml;higkeit der Zellen einen Mangel an Dystonin. Diese Studie bietet Einblicke in den Mechanismus der dt Neuropathologie und schl&auml;gt eine Rolle f&uuml;r Dystonin-a2 als Vermittler von normalen ER Struktur und Funktion.

Neuronale Dystonin Isoform 2 ist ein Vermittler von Endoplasmatisches Reticulum Struktur und Funktion.

Dystonin/Bpag1 &egrave; una proteina del citoscheletro linker cui perdita di funzione in distonia musculorum (dt) topi provoca neuropatia sensoriale ereditaria. Anche se la perdita di espressione di isoforme dystonin neuronale (dystonin-a1-a2/dystonin) &egrave; sufficiente a causare la patogenesi dt, la funzione di ciascuna isoforma divergente e quali meccanismi patologici sono attivati su di loro perdita rimane poco chiaro. Qui mostriamo che topi dt(27) manifestano difetti ultrastrutturali al reticolo endoplasmatico (ER) nei neuroni sensoriali corrispondenti a induzione in vivo delle proteine dello stress ER. Lo stress ER successivamente porta alla neurodegenerazione sensoriale attraverso l&#39;induzione di una cascata di caspasi Miselli. i neuroni sensoriali DT visualizzano patologie neurodegenerative, tra cui Ca(2+) dyshomeostasis, induzione (UPR) risposta spiegata della proteina, attivazione di caspase e apoptosi. Isoforma specifica perdita di funzione analisi attribuisce queste patologie neurodegenerative specifico perdita di dystonin-a2. Inibizione di UPR o segnalazione di caspase promuove la vitalit&agrave; delle cellule carenti di dystonin. Questo studio fornisce la comprensione del meccanismo di Neuropatologia dt e propone un ruolo per dystonin-a2 come mediatore della normale ER struttura e funzione.

Isoforma neuronale dystonin 2 &egrave; un mediatore della funzione e struttura del reticolo endoplasmatico.

Dystonin/Bpag1&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x6027;&#x7B4B;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#xFF08;dt&#xFF09;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AB;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x304C;&#x795E;&#x7D4C;dystonin&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#xFF08;dystonin-a1/dystonin-a2&#xFF09;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3001;DT&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3001;&#x5404;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x767A;&#x6563;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306A;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;DT&#xFF08;27&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;in vivo&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x3067;&#x8D85;&#x5FAE;&#x7D30;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x660E;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002; dt&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;dyshomeostasis&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5FDC;&#x7B54;&#xFF08;UPR&#xFF09;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x5E83;&#x3052;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;dystonin-A2&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x306E;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002; UPR&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;dystonin&#x6B20;&#x640D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;DT&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;ER&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;dystonin-A2&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

&#x795E;&#x7D4C;Dystonin&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;2&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

Dystonin/Bpag1 dystonia musculorum (dt) &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xADF8; &#xACB0;&#xACFC; &#xC720;&#xC804; &#xC131; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCD1; cytoskeletal &#xB9C1;&#xCEE4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; dystonin isoforms (dystonin-a1/dystonin-a2)&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; dt pathogenesis &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC01; isoform&#xC758; &#xBD84;&#xAE30; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xD574;&#xB2F9; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; dt(27) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; ultrastructural &#xACB0;&#xD568; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xB2C8; &#xD398;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC774;&#xD6C4;&#xC5D0; proapoptotic caspase &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xD1B5;&#xD574; &#xAC10;&#xAC01; neurodegeneration&#xC744; &#xB9AC;&#xB4DC;. dt &#xAC10;&#xAC01; &#xB274;&#xB7F0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xBCD1; &#xB9AC;, Ca(2+) dyshomeostasis, &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC751;&#xB2F5; &#xB0B4; &#xC720;&#xB3C4;, caspase &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; apoptosis&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Isoform &#xD2B9;&#xC815; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xBD84;&#xC11D; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xBCD1; &#xB9AC; dystonin-a 2&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC190;&#xC2E4; &#xD2B9;&#xC131;. &#xB0B4; &#xB610;&#xB294; caspase &#xC2E0;&#xD638; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC140; dystonin &#xBD80;&#xC871;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; dt neuropathology&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xC77C;&#xBC18; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xB85C; &#xC11C; &#xC5ED;&#xD560; dystonin-a 2&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC81C;&#xC548;.

&#xC2E0;&#xACBD; dystonin isoform 2 endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xC774;&#xB2E4;.

Dystonin/Bpag1 es una prote&#xED;na del citoesqueleto enlazador cuya p&#xE9;rdida de funci&#xF3;n en la Diston&#xED;a Muscular (dt) ratones resulta en neuropat&#xED;a sensorial hereditaria. A pesar de la p&#xE9;rdida de expresi&#xF3;n de las isoformas de dystonin neuronales (dystonin-a1/dystonin-a2) es suficiente para causar la patog&#xE9;nesis dt, la funci&#xF3;n divergente de cada isoforma y de los mecanismos patol&#xF3;gicos se activan al de su p&#xE9;rdida sigue siendo poco clara. Aqu&#xED; nos muestran que dt (27) los ratones se manifiestan los defectos ultraestructurales en el ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) en las neuronas sensoriales correspondientes a la inducci&#xF3;n in vivo de prote&#xED;nas de estr&#xE9;s ER. Estr&#xE9;s ER posteriormente conduce a la neurodegeneraci&#xF3;n sensorial a trav&#xE9;s de la inducci&#xF3;n de una cascada de caspasas apopt&#xF3;ticas. las neuronas sensoriales dt visualizar patolog&#xED;as neurodegenerativas, incluyendo la Ca (2 +) dyshomeostasis, se desarroll&#xF3; la prote&#xED;na de respuesta (UPR), la inducci&#xF3;n, la activaci&#xF3;n de caspasas, y la apoptosis. Isoforma espec&#xED;fica de p&#xE9;rdida de la funci&#xF3;n de an&#xE1;lisis atribuye estas patolog&#xED;as neurodegenerativas a la p&#xE9;rdida espec&#xED;fica de dystonin-A2. La inhibici&#xF3;n de cualquiera de la UPR o se&#xF1;alizaci&#xF3;n caspasa promueve la viabilidad de las c&#xE9;lulas deficientes en dystonin. Este estudio proporciona informaci&#xF3;n sobre el mecanismo de dt neuropatolog&#xED;a y propone un papel para dystonin-A2 como un mediador de la estructura de ER y la funci&#xF3;n normal.

Article	Year
Retargeting of adenovirus vectors through genetic fusion of a single-chain or single-domain antibody to capsid protein IX. Journal of virology\| PubMed ID: 20631131	2010
Integrin signaling in oligodendrocytes and its importance in CNS myelination. Journal of signal transduction\| PubMed ID: 21637375	2011
Neuronal dystonin isoform 2 is a mediator of endoplasmic reticulum structure and function. Molecular biology of the cell\| PubMed ID: 22190742	2012

Ryan W. O'Meara

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