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Formulation of Diblock Polymeric Nanoparticles through Nanoprecipitation Technique

Nanotechnology is a relatively new branch of science that involves harnessing the unique properties of particles that are nanometers in scale ...

University of North Carolina School of Medicine

University of North Carolina 

Within each hemidesmosome, alpha6beta4 integrin plays a crucial role in hemidesmosome assembly by binding to laminin-5 in the basement membrane zone of epithelial tissue. Recent analyses have implicated "specificity-determining loops" (SDLs) in the I-like domain of beta integrin in regulating ligand binding. Here, we investigated the function of an SDL-like motif within the extracellular I-like domain of beta4 integrin. We generated point mutations within the SDL of beta4 integrin tagged with green fluorescent protein (GFP-beta4K150A and GFP-beta4Q155L). We also generated a mutation within the I-like domain of the beta4 integrin, lying outside the SDL region (GFP-beta4V284E). We transfected constructs encoding the mutated beta4 integrins and a GFP-conjugated wild type beta4 integrin (GFP-beta4WT) into 804G cells, which assemble hemidesmosomes, and human endothelial cells, which express little endogenous beta4 integrin. In transfected 804G cells, GFP-beta4WT and GFP-beta4V284E colocalize with hemidesmosome proteins, whereas hemidesmosomal components in cells expressing GFP-beta4K150A and GFP-beta4Q155L are aberrantly localized. In endothelial cells, GFP-beta4WT and mutant proteins are co-expressed at the cell surface with alpha6 integrin. When transfected endothelial cells are plated onto laminin-5 matrix, GFP-beta4WT and GFP-beta4V284E localize with laminin-5, whereas GFP-beta4K150A and GFP-beta4Q155L do not. GFP-beta4WT and GFP-beta4V284E expressed in endothelial cells associate with the adaptor protein Shc when the cells are stimulated with laminin-5. However, GFP-beta4K150A and GFP-beta4Q155L fail to associate with Shc even when laminin-5 is present, thus impacting downstream signaling. These results provide evidence that the SDL segment of the beta4 integrin subunit is required for ligand binding and is involved in outside-in signaling.

Crucial role of the specificity-determining loop of the integrin beta4 subunit in the binding of cells to laminin-5 and outside-in signal transduction.

Au sein de chaque hemidesmosome, int&eacute;grine alpha6beta4 joue un r&ocirc;le crucial dans l&#39;Assembl&eacute;e de hemidesmosome en se liant &agrave; la laminine-5 dans la zone de la membrane basale du tissu &eacute;pith&eacute;lial. Des analyses r&eacute;centes ont mis en cause &laquo; d&eacute;termination de sp&eacute;cificit&eacute; boucles &raquo; (LDI) dans le domaine j&#39;ai ressemblant &agrave; de l&#39;int&eacute;grine b&ecirc;ta dans la r&eacute;gulation de liaison du ligand. Ici, nous avons &eacute;tudi&eacute; la fonction d&#39;un motif de SDL-comme dans le domaine extracellulaire de j&#39;ai ressemblant &agrave; des int&eacute;grines beta4. Nous avons produit des mutations ponctuelles dans le SDL d&#39;int&eacute;grine beta4 tag prot&eacute;ine fluorescente verte (GFP-beta4K150A et GFP-beta4Q155L). Nous avons &eacute;galement produit une mutation au sein du domaine j&#39;ai ressemblant &agrave; de l&#39;int&eacute;grine beta4, se trouvant &agrave; l&#39;ext&eacute;rieur de la r&eacute;gion SDL (GFP-beta4V284E). Nous avons transfect&eacute; constructions codant les int&eacute;grines beta4 mut&eacute; et un conjugu&eacute; GFP wild type beta4 int&eacute;grine (GFP-beta4WT) dans les cellules G 804, qui assemblent des h&eacute;midesmosomes, et les cellules endoth&eacute;liales humaines, qui expriment peu int&eacute;grine beta4 endog&egrave;ne. Dans les cellules transfect&eacute;es de 804 G, GFP-beta4WT et GFP-beta4V284E colocalis&eacute;es avec prot&eacute;ines de hemidesmosome, tandis que les composants hemidesmosomal dans les cellules exprimant la GFP-beta4K150A et GFP-beta4Q155L sont anormalement localis&eacute;s. Dans les cellules endoth&eacute;liales, GFP-beta4WT et des prot&eacute;ines mutantes sont co-exprim&eacute;s &agrave; la surface de la cellule avec l&#39;int&eacute;grine alpha6. Lors de la transfection des cellules endoth&eacute;liales sont &eacute;tal&eacute;es sur la matrice de la laminine 5, GFP-beta4WT et GFP-beta4V284E localiser avec laminin-5, GFP-beta4K150A et GFP-beta4Q155L ne le font pas. GFP-beta4WT et GFP-beta4V284E exprim&eacute;s dans les cellules endoth&eacute;liales associ&eacute; avec la prot&eacute;ine adaptatrice Shc lorsque les cellules sont stimul&eacute;es avec laminin-5. Toutefois, GFP-beta4K150A et GFP-beta4Q155L &eacute;chouent &agrave; associer &agrave; la Shc, m&ecirc;me lorsque la laminine 5 est pr&eacute;sent, donc un impact sur la signalisation en aval. Ces r&eacute;sultats prouvent que le segment SDL de la sous-unit&eacute; de l&#39;int&eacute;grine beta4 est requis pour la liaison de ligand et participe &agrave; l&#39;ext&eacute;rieur de signalisation.

R&ocirc;le crucial de la boucle de d&eacute;termination de sp&eacute;cificit&eacute; de la sous-unit&eacute; de beta4 int&eacute;grine dans la liaison de la transduction du signal laminin-5 et l&#39;ext&eacute;rieur des cellules.

&#x5185;&#x6BCF;&#x4E2A; hemidesmosome&#xFF0C;alpha6beta4 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x5728; hemidesmosome &#x5927;&#x4F1A;&#x901A;&#x8FC7;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;-5 &#x4E2D;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4E86;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&quot;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x786E;&#x5B9A;&#x5FAA;&#x73AF;&quot;(Sdl) &#x7684; &beta; &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x5728;&#x8C03;&#x8282;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#x4E2D;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x57DF;&#x4E2D;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86; SDL &#x82B1;&#x7EB9; 4 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x5728; SDL 4 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4E0E;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D; (GFP beta4K150A &#x548C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4Q155L) &#x6807;&#x8BB0;&#x5185;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E5F;&#x4EA7;&#x751F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x57DF;&#x5185; 4 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x7A81;&#x53D8;&#x8EBA;&#x5728; SDL &#x533A;&#x57DF; (&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;-beta4V284E) &#x5916;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8F6C;&#x67D3;&#x5230; 804 G &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x88C5;&#x914D; hemidesmosomes &#x548C;&#x4EBA;&#x4F53;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x5C0F;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; 4 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x7F16;&#x7801;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; beta4 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4E0E;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x5171;&#x8F6D;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; 4 &#x6574;&#x5408;&#x7D20; (&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;-beta4WT&#xFF09; &#x7684;&#x6784;&#x9020;&#x3002;&#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#xFF0C;804 G &#x8F6C;&#x67D3;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4WT &#x548C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4V284E colocalize &#x4E0E; hemidesmosome &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x800C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4K150A &#x548C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4Q155L &#x7684; hemidesmosomal &#x7EC4;&#x4EF6;&#x95ED;&#x5408;&#x7684;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x3002;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4WT &#x548C;&#x7A81;&#x53D8;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F; alpha6 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x3002;&#x65F6;&#x8F6C;&#x67D3;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9540;&#x5230;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;-5 &#x57FA;&#x8D28;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4WT &#x548C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4V284E &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x4E0E;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;-5&#xFF0C;&#x800C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4K150A &#x548C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4Q155L &#x4E0D;&#x8FD9;&#x6837;&#x505A;&#x3002;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4WT &#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;-beta4V284E &#x65F6;&#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x86CB;&#x767D;&#x7279;&#x56F0;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0E;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;-5 &#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4K150A &#x548C;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; beta4Q155L &#x672A;&#x80FD;&#x4E0E;&#x7279;&#x56F0;&#x60C5;&#x51B5;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x5373;&#x4F7F;&#x5728;&#x76EE;&#x524D;&#xFF0C;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;-5 &#x65F6;&#x4ECE;&#x800C;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E0B;&#x6E38;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B; beta4 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D;&#x7684; SDL &#x90E8;&#x5206;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x548C;&#x662F;&#x5728;&#x5916;&#x9762;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E2D;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x786E;&#x5B9A;&#x56DE;&#x8DEF;&#x7684;&#x6574;&#x5408;&#x7D20; beta4 &#x4E9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;-5 &#x548C;&#x5916;&#x5185;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x4E2D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Entscheidende Rolle der Spezifit&#xE4;t-bestimmenden Schleife des Integrin beta4 Untereinheit in der Bindung von Zellen an Laminin-5 und von au&#xDF;en nach innen Signaltransduktion.

All&#39;interno di ciascun Emidesmosoma, integrina alpha6beta4 gioca un ruolo cruciale nell&#39;Emidesmosoma assembly dal legame con la laminina-5 nella zona di membrana basale del tessuto epiteliale. Recenti analisi hanno implicato &quot;loop di specificit&agrave;-determinazione&quot; (SDL) nel dominio di integrina beta nella regolazione della associazione ligando-like. Qui, abbiamo studiato la funzione di un motivo di SDL-come all&#39;interno del dominio extracellulare-come di integrina beta4. Abbiamo generato mutazioni puntiformi all&#39;interno di SDL di integrina beta4 taggato con proteina fluorescente verde (GFP-beta4K150A e GFP-beta4Q155L). Abbiamo anche generato una mutazione all&#39;interno del dominio-come l&#39;integrina beta4, situata di fuori della regione SDL (GFP-beta4V284E). Abbiamo transfected costrutti codifica le integrine beta4 mutato e un coniugato GFP wild type beta4 integrina (GFP-beta4WT) in cellule G 804, che assembla emidesmosomi, e cellule endoteliali umane, che esprimono poco integrina beta4 endogeno. In celle transfected 804 G, GFP-beta4WT e GFP-beta4V284E colocalize con Emidesmosoma proteine, considerando che hemidesmosomal componenti in cellule che esprimono GFP-beta4K150A e GFP-beta4Q155L sono localizzati in modo anomalo. Nelle cellule endoteliali, GFP-beta4WT e proteine mutanti sono espressi sulla superficie delle cellule con integrin alpha6. Quando transfected le cellule endoteliali sono placcate su matrice laminina-5, GFP-beta4WT e GFP-beta4V284E localizzare con la laminina-5, mentre GFP-beta4K150A e GFP-beta4Q155L non. GFP-beta4WT e GFP-beta4V284E espresso nelle cellule endoteliali associate con la proteina dell&#39;adattatore Shc quando le cellule sono stimolate con laminina-5. Tuttavia, GFP-beta4K150A e GFP-beta4Q155L non riescono ad associare con Shc anche quando la laminina-5 &egrave; presente, quindi un impatto di segnalazione a valle. Questi risultati forniscono evidenza che il segmento SDL della subunit&agrave; di integrina beta4 &egrave; richiesto per l&#39;associazione del ligando ed &egrave; coinvolto in esterno di segnalazione.

Ruolo cruciale del ciclo specificit&agrave;-determinazione della subunit&agrave; beta4 integrina nell&#39;associazione di cellule di trasduzione del segnale esterno-in e laminina-5.

&#x5404;&#x30D8;&#x30DF;&#x30C7;&#x30B9;&#x30E2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x5185; alpha6beta4 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; &#x30D8;&#x30DF;&#x30C7;&#x30B9;&#x30E2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; &#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA; &#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3;-5 &#x4E0A;&#x76AE;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x5185;&#x3078;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x300C;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x300D;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B; (Sdl) &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;SDL &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; beta4 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DD1;&#x8272;&#x86CD;&#x5149;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (GFP beta4K150A &#x3068; GFP beta4Q155L) &#x306E;&#x4ED8;&#x3044;&#x305F; beta4 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E; SDL &#x5185;&#x306E;&#x70B9;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F; SDL &#x9818;&#x57DF; (GFP-beta4V284E) &#x306E;&#x5916;&#x306B;&#x6A2A;&#x305F;&#x308F;&#x308B; beta4 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30D8;&#x30DF;&#x30C7;&#x30B9;&#x30E2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x7ACB;&#x3066;&#x308B;, 804 G &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x5C11;&#x3057;&#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; beta4 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; &#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x5909;&#x7570; beta4 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; GFP &#x5171;&#x5F79; beta4 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; (GFP-beta4WT) &#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;GFP beta4K150A &#x3068; beta4Q155L GFP &#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E; hemidesmosomal &#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;transfected 804 G &#x7D30;&#x80DE; GFP beta4WT &#x3068; GFP-beta4V284E &#x30D8;&#x30DF;&#x30C7;&#x30B9;&#x30E2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068; colocalize &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; GFP beta4WT &#x3068;&#x5909;&#x7570;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; alpha6 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x3067;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Transfected &#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3; 5 &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306B;&#x3057;&#x3066;&#x304B;&#x3089;&#x3001;GFP beta4K150A &#x3068; GFP beta4Q155L&#x3001;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3082;&#x306E;&#x304C; GFP beta4WT &#x3068; GFP beta4V284E &#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3; 5 &#x3092;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;GFP beta4WT &#x304A;&#x3088;&#x3073; GFP beta4V284E &#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3;-5 &#x3068;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x523A;&#x6FC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x3001;&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; Shc &#x3092;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;GFP beta4K150A &#x3068; GFP beta4Q155L &#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3; 5 &#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3067;&#x3082; Shc &#x3068;&#x3092;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F; SDL &#x30BB;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; beta4 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x7528;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x5916;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; beta4 &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; &#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3; 5 &#x3068;&#x5916;&#x5185;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

&#xAC01; hemidesmosome&#xC5D0;&#xC11C; alpha6beta4 integrin laminin-5 &#xC0C1;&#xD53C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC9C0;&#xD558;&#xC2E4; &#xB9C9; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xC5EC; hemidesmosome &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xBD84;&#xC11D; &quot;&#xD2B9;&#xC774;&#xC131; &#xACB0;&#xC815; &#xB8E8;&#xD504;&quot; &#xC5F0;&#xB8E8;&#xAC00; (Sdl) &#xBCA0;&#xD0C0; integrin ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xB098; &#xAC19;&#xC740; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; beta4 integrin&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xB098; &#xAC19;&#xC740; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; SDL &#xAC19;&#xC740; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB179;&#xC0C9; &#xD615;&#xAD11; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (GFP beta4K150A &#xBC0F; GFP beta4Q155L) &#xD0DC;&#xADF8;&#xB85C; beta4 integrin SDL &#xB0B4;&#xC758; &#xC810; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; SDL &#xC9C0;&#xC5ED; (GFP-beta4V284E) &#xBC16;&#xC5D0; &#xC11C; &#xB204;&#xC6CC; beta4 integrin&#xC758; &#xB09C; &#xAC19;&#xC740; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC131;. &#xC6B0;&#xB9AC; hemidesmosomes, &#xC870;&#xB9BD; 804 G &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC791;&#xC740; &#xC0DD; beta4 integrin &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; beta4 integrins&#xC640; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; GFP conjugated beta4 integrin (GFP-beta4WT) &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xAD6C;&#xBB38; &#xD398;. Transfected 804 G &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; hemidesmosome &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, GFP beta4WT &#xBC0F; GFP beta4V284E colocalize&#xC5D0; GFP-beta4K150A &#xBC0F; beta4Q155L GFP&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC5D0; hemidesmosomal &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; aberrantly &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xB41C; &#xBC18;&#xBA74;. &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; GFP beta4wt&#xC640; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; co-expressed alpha6 integrin&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0;&#xB294;. Transfected &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; laminin 5 &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xAE08; &#xB54C; GFP-beta4WT &#xBC0F; beta4V284E GFP &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; laminin 5 GFP beta4k150a&#xC640; beta4Q155L GFP &#xC5C6;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;. GFP beta4WT &#xBC0F; GFP beta4V284E &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; laminin 5 &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC5B4;&#xB311;&#xD130; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Shc &#xC5F0;&#xAD00;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, GFP beta4K150A GFP beta4Q155L &#xC2E4;&#xD328; Shc laminin-5 &#xC874;&#xC7AC; &#xC77C; &#xB54C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; beta4 integrin &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xC758; SDL &#xC138;&#xADF8;&#xBA3C;&#xD2B8; ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xBA70; &#xC678;&#xBD80;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Laminin 5&#xC640; &#xC678;&#xBD80;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xC140; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0; integrin beta4 &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xC758; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131; &#xACB0;&#xC815; &#xB8E8;&#xD504;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;.

Dentro de cada hemidesmosome, integrin alpha6beta4 desempe&ntilde;a un papel crucial en la hemidesmosome Asamblea atando a laminin-5 en la zona de la membrana basal de tejido epitelial. An&aacute;lisis recientes han implicado &quot;especificidad-determinaci&oacute;n de lazos&quot; (SDLs) en el dominio-como de la integrina beta en la regulaci&oacute;n de ligando. Aqu&iacute;, hemos investigado la funci&oacute;n de un motivo de SDL-como en el dominio extracelular de-como de integrina beta4. Hemos generado mutaciones puntuales en el SDL de integrina beta4 etiquetada con prote&iacute;na fluorescente verde (GFP-beta4K150A y GFP-beta4Q155L). Tambi&eacute;n generamos una mutaci&oacute;n dentro del dominio-como de la integrina beta4, mentira fuera de la regi&oacute;n SDL (GFP-beta4V284E). Nos transfectadas construcciones que codifican las integrinas beta4 transformado y un integrin beta4 de tipo salvaje conjugados con GFP (GFP-beta4WT) en las c&eacute;lulas de 804 G, que montan los hemidesmosomas, y c&eacute;lulas endoteliales humanas, que expresan poco integrin beta4 end&oacute;geno. En las c&eacute;lulas transfected de 804 G, GFP-beta4WT y GFP-beta4V284E colocalize con prote&iacute;nas de hemidesmosome, mientras que aberrantemente se localizan hemidesmosomal componentes en las c&eacute;lulas que expresan GFP-beta4K150A y beta4Q155L-GFP. En las c&eacute;lulas endoteliales, GFP-beta4WT y las prote&iacute;nas mutantes son co-expressed en la superficie de la c&eacute;lula con la integrina alpha6. Cuando las c&eacute;lulas endoteliales transfected se platean en matriz de laminin-5, GFP-beta4WT y GFP-beta4V284E localizaci&oacute;n con laminin-5, mientras que GFP-beta4K150A y GFP-beta4Q155L no. GFP-beta4WT y GFP-beta4V284E expresado en las c&eacute;lulas endoteliales se asocian con la prote&iacute;na adaptadora Shc cuando las c&eacute;lulas se estimulan con laminin-5. Sin embargo, GFP-beta4K150A y GFP-beta4Q155L no asocia con Shc incluso cuando laminin-5 est&aacute; presente, as&iacute; que aguas abajo de la se&ntilde;alizaci&oacute;n. Estos resultados proporcionan evidencia que el segmento SDL de la subunidad de integrina beta4 es necesario para ligando y est&aacute; involucrado en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de afuera hacia adentro.

Papel crucial del bucle especificidad-determinaci&oacute;n de la subunidad de beta4 de integrinas en la Uni&oacute;n de las c&eacute;lulas a la transducci&oacute;n de se&ntilde;al laminin-5 y de afuera hacia adentro.

&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x76F8;&#x5173;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x914D;&#x4F53; (TRAIL) &#x662F;&#x4F7F;&#x5B83;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x4F18;&#x5148;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; &alpha; &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8BB8;&#x591A;&#x80BF;&#x7624;&#x836F;&#x7269;&#x6709;&#x6297;&#x836F;&#x6027; TRAIL &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5374;&#x4E0D;&#x751A;&#x4E86;&#x89E3;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5C0F;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; alpha B-&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x5176;&#x4ED6;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D;&#x6216;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;) &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x5F84;&#x62B5;&#x6297;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9762;&#x677F;&#x4E2D;&#x3002;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8868;&#x8FBE;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; alpha B-&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x635F;&#x5BB3;&#x5176;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x548C;&#x4F34;&#x4FA3;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E00;&#x4E2A; pseudophosphorylation &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x9632;&#x6B62;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE; TRAIL &#x8BF1;&#x5BFC;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x6D3B;&#x5316;&#x4E0E;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236; RNA &#x5E72;&#x6270;&#x6280;&#x672F;&#x7684; alpha B-&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x589E;&#x654F;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x7D22;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; alpha B-&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x76AE;&#x4E0B;&#x79FB;&#x690D;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x6291;&#x5236; TRAIL &#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x88F8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x800C; pseudophosphorylation alpha B-&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x6709;&#x635F;&#x4E8E;&#x5176;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x529F;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;alpha B-&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x662F; TRAIL &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x5730;&#x7684;&#x6291;&#x5236; &alpha; B-&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4FC3;&#x8FDB; TRAIL &#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6697;&#x793A;&#x514B;&#x670D; TRAIL &#x62B5;&#x6297;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x65B0;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;

&#x5C0F;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; alpha B-&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6291;&#x5236;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x6D3B;&#x5316;&#x7684; TRAIL &#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a member of the tumor necrosis factor alpha family of cytokines that preferentially induces apoptosis in transformed cells, making it a promising cancer therapy. However, many neoplasms are resistant to TRAIL-induced apoptosis by mechanisms that are poorly understood. We demonstrate that the expression of the small heat shock protein alpha B-crystallin (but not other heat shock proteins or apoptosis-regulating proteins) correlates with TRAIL resistance in a panel of human cancer cell lines. Stable expression of wild-type alpha B-crystallin, but not a pseudophosphorylation mutant impaired in its assembly and chaperone function, protects cancer cells from TRAIL-induced caspase-3 activation and apoptosis in vitro. Furthermore, selective inhibition of alpha B-crystallin expression by RNA interference sensitizes cancer cells to TRAIL. In addition, wild-type alpha B-crystallin promotes xenograft tumor growth and inhibits TRAIL-induced apoptosis in vivo in nude mice, whereas a pseudophosphorylation alpha B-crystallin mutant impaired in its anti-apoptotic function inhibits xenograft tumor growth. Collectively, these findings indicate that alpha B-crystallin is a novel regulator of TRAIL-induced apoptosis and tumor growth. Moreover, these results demonstrate that targeted inhibition of alpha B-crystallin promotes TRAIL-induced apoptosis, thereby suggesting a novel strategy to overcome TRAIL resistance in cancer.

The small heat shock protein alpha B-crystallin is a novel inhibitor of TRAIL-induced apoptosis that suppresses the activation of caspase-3.

Ax&eacute;s sur le facteur de n&eacute;crose tumorale apoptosis-inducing ligand (piste) est un membre de la famille alpha de facteur de n&eacute;crose tumorale des cytokines qui pr&eacute;f&eacute;rentiellement induit l&#39;apoptose dans les cellules transform&eacute;es, ce qui en fait une th&eacute;rapie anticanc&eacute;reuse prometteuse. Cependant, beaucoup de tumeurs sont r&eacute;sistantes &agrave; l&#39;apoptose induite par TRAIL par des m&eacute;canismes sont mal compris. Nous d&eacute;montrons que l&#39;expression de la chaleur petit choc prot&eacute;ine alpha B-cristalline (mais pas les prot&eacute;ines de choc thermique ou prot&eacute;ines de r&eacute;gulation de l&#39;apoptose) est corr&eacute;l&eacute;e avec la r&eacute;sistance de piste dans un panneau de lign&eacute;es de cellules canc&eacute;reuses humaines. Expression stable de type sauvage alpha B-cristalline, mais pas un mutant pseudophosphorylation alt&eacute;r&eacute;e dans sa fonction d&#39;Assembl&eacute;e et Chaperon, prot&egrave;ge les cellules canc&eacute;reuses de l&#39;activation de la caspase-3 induite sur le sentier et l&#39;apoptose in vitro. De plus, l&#39;inhibition s&eacute;lective de l&#39;expression de B-cristalline alpha par interf&eacute;rence ARN sensibilise les cellules canc&eacute;reuses au sentier. En outre, sauvage alpha B-cristalline favorise la croissance de x&eacute;nogreffes tumorales et inhibe l&#39;apoptose induite par TRAIL in vivo chez la souris nude, alors qu&#39;un alpha de pseudophosphorylation B-cristalline mutant avec facult&eacute;s affaiblie dans sa fonction anti-apoptotiques inhibe la croissance tumorale de x&eacute;nogreffe. Collectivement, ces r&eacute;sultats indiquent qu&#39;alpha B-cristalline est un nouveau r&eacute;gulateur de croissance induite par le sentier de l&#39;apoptose et la tumeur. De plus, ces r&eacute;sultats d&eacute;montrent que l&#39;inhibition cibl&eacute;e d&#39;alpha B-cristalline favorise l&#39;apoptose induite par TRAIL, sugg&eacute;rant ainsi une nouvelle strat&eacute;gie pour vaincre la r&eacute;sistance de piste dans le cancer.

La petite chaleur choc prot&eacute;ine alpha B-cristalline est un nouvel inhibiteur de l&#39;apoptose induite par TRAIL qui supprime l&#39;activation de la caspase-3.

Die kleine Hitzeschock-Protein alpha B-Kristallin ist ein neuartiger Inhibitor des TRAIL-induzierte Apoptose, die die Aktivierung von Caspase-3 unterdr&#xFC;ckt.

Fattore di necrosi tumorale-correlati che inducono apoptosi ligando (sentiero) &egrave; un membro della famiglia di fattore di necrosi tumorale alfa di citochine che preferenzialmente induce apoptosi nelle cellule trasformate, rendendolo una promettente terapia contro il cancro. Tuttavia, molte neoplasie sono resistenti all&#39;apoptosi indotta da TRAIL da meccanismi che sono scarsamente compreso. Dimostriamo che l&#39;espressione di Alfa proteina shock termico piccolo B-crystallin (ma non altre proteine di scossa di calore o le proteine che regolano il apoptosis) correla con resistenza TRAIL in un pannello di linee di cellule tumorali umane. L&#39;espressione stabile di selvaggio-tipo alpha B-crystallin, ma non un mutante di pseudophosphorylation alterata nella sua funzione di Assemblea e chaperone, protegge le cellule tumorali da TRAIL-indotta di attivazione di caspase-3 e l&#39;apoptosi in vitro. Inoltre, inibizione selettiva di alfa B crystallin espressione di interferenza del RNA sensibilizza le cellule tumorali a sentiero. Inoltre, alfa selvaggio-tipo B-crystallin promuove la crescita tumorale xenoinnesto e inibisce l&#39;apoptosi indotta da TRAIL in vivo in topi nudi, considerando che un alfa pseudophosphorylation B crystallin mutante alterata nella sua funzione di anti-apoptotic inibisce la crescita tumorale xenoinnesto. Collettivamente, questi risultati indicano che l&#39;alfa B crystallin &egrave; un romanzo regolatore di crescita di tumore e apoptosi indotta da TRAIL. Inoltre, questi risultati dimostrano che inibizione mirata della alpha B-crystallin favorisce l&#39;apoptosi indotta da TRAIL, suggerendo cos&igrave; una romanzo strategia per superare la resistenza di TRAIL in cancro.

L&#39;alfa di proteina shock termico piccolo B crystallin &egrave; un inibitore del romanzo di apoptosi indotta da TRAIL che sopprime l&#39;attivazione delle caspasi-3.

&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x95A2;&#x9023;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9; (TRAIL) &#x306F;&#x3001;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x764C;&#x7642;&#x6CD5;&#x4F5C;&#x308B;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9; &#x30DB;&#x30FC;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x816B;&#x760D; TRAIL &#x8A98;&#x767A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x304C;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x578B;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; &alpha; B &#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3; &#xFF08;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3084;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;) &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3072;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E;&#x30D1;&#x30CD;&#x30EB;&#x3067;&#x30C8;&#x30EC;&#x30A4;&#x30EB;&#x62B5;&#x6297;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; &alpha; B &#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x5F0F;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x3068;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3067;&#x969C;&#x5BB3;&#x8005; pseudophosphorylation &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306A;&#x3044; TRAIL &#x8A98;&#x767A;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;-3 &#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x4F53;&#x5916;&#x304B;&#x3089;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&alpha; B &#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE; RNA &#x5E72;&#x6E09;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x30C8;&#x30EC;&#x30A4;&#x30EB;&#x306B;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; &alpha; B &#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3066; pseudophosphorylation &alpha; B &#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x5909;&#x7570;&#x305D;&#x306E;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3067;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; TRAIL &#x8A98;&#x767A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30CC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; in vivo &#x3067;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x305D;&#x306E; &alpha; B &#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3; TRAIL &#x8A98;&#x767A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x6A19;&#x7684; &alpha; B &#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3; TRAIL &#x8A98;&#x767A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30C8;&#x30EC;&#x30A4;&#x30EB;&#x8010;&#x6027;&#x764C;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x578B;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; &alpha; B &#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3; &#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 3 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B; TRAIL &#x8A98;&#x767A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x963B;&#x5BB3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xAD00;&#xB828; apoptosis &#xC720;&#xB3C4; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; (&#xD754;&#xC801;) &#xC720;&#xB9DD; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xAE30;&#xAC00; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD615; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; cytokines&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB9CE;&#xC740; neoplasms &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574; &#xD558; &#xC5EC; &#xD754;&#xC801;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; apoptosis&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;&#xB825;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC791;&#xC740; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC54C;&#xD30C; B crystallin (&#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB610;&#xB294; apoptosis &#xC870;&#xC808; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;)&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xD328;&#xB110;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D; &#xD754;&#xC801; &#xC5F0;&#xACB0; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC54C;&#xD30C; B crystallin&#xC758; &#xC548;&#xC815; &#xB41C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xB418;&#xC9C0; pseudophosphorylation &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD754;&#xC801; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; caspase 3 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; apoptosis &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, RNA &#xAC04;&#xC12D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC54C;&#xD30C; B crystallin &#xC2DD;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC800;&#xD574; sensitizes &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xD754;&#xC801;&#xC744;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC54C;&#xD30C; B crystallin &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xACFC; pseudophosphorylation &#xC54C;&#xD30C; B crystallin &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC548;&#xD2F0;-apoptotic &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xD754;&#xC801; &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xB97C; &#xB204;&#xB4DC; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xCCB4;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xADF8; &#xC54C;&#xD30C; B crystallin&#xC740; &#xD754;&#xC801; &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC640; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC54C;&#xD30C; B crystallin&#xC758; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xC800;&#xD574; &#xD754;&#xC801; &#xC720;&#xB3C4; apoptosis, &#xADF8;&#xB85C; &#xC778;&#xD558;&#xC5EC; &#xC554;&#xC5D0; &#xD2B8;&#xB808;&#xC77C; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xADF9;&#xBCF5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xCD94;&#xC9C4; &#xC785;&#xC99D;.

&#xC791;&#xC740; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC54C;&#xD30C; B crystallin&#xB294; caspase 3&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xD2B8;&#xB808;&#xC77C; &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC758; &#xBE44; &#xBC1C;&#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;.

Relacionadas con el factor de necrosis tumoral que inducen apoptosis ligando (TRAIL) es miembro de la familia de factores de necrosis tumoral alfa de citoquinas que preferentemente inducen apoptosis en las c&eacute;lulas transformadas, convirti&eacute;ndolo en una prometedora terapia de c&aacute;ncer. Sin embargo, muchos neoplasmas son resistentes a la apoptosis inducida por TRAIL por mecanismos que son poco conocidos. Demostramos que la expresi&oacute;n del alfa de prote&iacute;na de choque de calor peque&ntilde;o B-crystallin (pero no otras prote&iacute;nas de choque t&eacute;rmico o prote&iacute;nas de regulaci&oacute;n de la apoptosis) se correlaciona con la resistencia de la pista en un panel de l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer humano. Expresi&oacute;n estable de tipo alfa B-crystallin, pero no un mutante de pseudophosphorylation en su funci&oacute;n de Asamblea y chaperona, protege las c&eacute;lulas cancerosas de la activaci&oacute;n de caspasa-3 inducida por TRAIL y apoptosis in vitro. Adem&aacute;s, la inhibici&oacute;n selectiva de la expresi&oacute;n de B-crystallin alfa por interferencia de ARN sensibiliza las c&eacute;lulas cancerosas al camino. Adem&aacute;s, salvaje-tipo alfa B-crystallin promueve el crecimiento del tumor de xenoinjerto e inhibe la apoptosis inducida por TRAIL in vivo en ratones desnudos, mientras que un alfa de pseudophosphorylation B-crystallin mutante deteriorada en su funci&oacute;n de anti-apoptotic inhibe el crecimiento del tumor de xenoinjerto. Colectivamente, estos resultados indican que alfa B-crystallin es un nuevo regulador de crecimiento de tumor y la apoptosis inducida por TRAIL. Por otra parte, estos resultados demuestran que la inhibici&oacute;n espec&iacute;fica de alfa B-crystallin promueve la apoptosis inducida por TRAIL, sugiriendo as&iacute; una nueva estrategia para vencer la resistencia de la pista en c&aacute;ncer.

El alfa de prote&iacute;na de choque de calor peque&ntilde;o B-crystallin es un nuevo inhibidor de la apoptosis inducida por TRAIL que suprime la activaci&oacute;n de la caspasa-3.

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AlphaB-&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x9884;&#x6D4B;&#x5DEE;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6210;&#x679C;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;

Recent gene profiling studies have identified a new breast cancer subtype, the basal-like group, which expresses genes characteristic of basal epithelial cells and is associated with poor clinical outcomes. However, the genes responsible for the aggressive behavior observed in this group are largely unknown. Here we report that the small heat shock protein alpha-basic-crystallin (alphaB-crystallin) was commonly expressed in basal-like tumors and predicted poor survival in breast cancer patients independently of other prognostic markers. We also demonstrate that overexpression of alphaB-crystallin transformed immortalized human mammary epithelial cells (MECs). In 3D basement membrane culture, alphaB-crystallin overexpression induced luminal filling and other neoplastic-like changes in mammary acini, while silencing alphaB-crystallin by RNA interference inhibited these abnormalities. alphaB-Crystallin overexpression also induced EGF- and anchorage-independent growth, increased cell migration and invasion, and constitutively activated the MAPK kinase/ERK (MEK/ERK) pathway. Moreover, the transformed phenotype conferred by alphaB-crystallin was suppressed by MEK inhibitors. In addition, immortalized human MECs overexpressing alphaB-crystallin formed invasive mammary carcinomas in nude mice that recapitulated aspects of human basal-like breast tumors. Collectively, our results indicate that alphaB-crystallin is a novel oncoprotein expressed in basal-like breast carcinomas that independently predicts shorter survival. Our data also implicate the MEK/ERK pathway as a potential therapeutic target for these tumors.

AlphaB-crystallin is a novel oncoprotein that predicts poor clinical outcome in breast cancer.

Des &eacute;tudes r&eacute;centes g&egrave;ne profilage ont identifi&eacute; un nouveau sous-type de cancer du sein, le groupe basal-like, qui exprime la caract&eacute;ristique des g&egrave;nes des cellules &eacute;pith&eacute;liales basales et est associ&eacute;e &agrave; des r&eacute;sultats cliniques. Toutefois, les g&egrave;nes responsables du comportement agressif, observ&eacute; dans ce groupe sont largement inconnus. Nous rapportons ici que la chaleur petite prot&eacute;ine alpha-basic-cristalline de choc (alphaB-cristalline) &eacute;tait commun&eacute;ment exprim&eacute;e dans les tumeurs basal-like et pr&eacute;dit le faible taux de survie ind&eacute;pendamment des autres marqueurs pronostiques dans le cancer. Nous d&eacute;montrons &eacute;galement que la surexpression d&#39;alphaB-cristalline transform&eacute; immortalis&eacute;es cellules &eacute;pith&eacute;liales mammaires humaines (CEM). Dans la culture de la membrane de sous-sol 3D, alphaB-cristalline surexpression induite par remplissage luminale et autres modifications n&eacute;oplasiques-comme dans les acini mammaires, tandis que le silencieux d&#39;&eacute;chappement alphaB-cristalline par interf&eacute;rence ARN inhib&eacute;e ces anomalies. surexpression alphaB-cristalline aussi induit la croissance EGF et anchorage-ind&eacute;pendante, la migration cellulaire accrue et invasion et constitutivement active la voie MAPK kinase/ERK (MEK/ERK). En outre, le ph&eacute;notype transform&eacute; conf&eacute;r&eacute; par alphaB-cristalline a &eacute;t&eacute; supprim&eacute; par les inhibiteurs de MEK. En outre, immortalis&eacute;es CEM humaine surexprimant alphaB-cristalline form&eacute;e des carcinomes mammaires invasifs chez la souris nude qui r&eacute;capitulaient les aspects des tumeurs du sein basal-like. Collectivement, nos r&eacute;sultats indiquent qu&#39;alphaB-cristalline est un roman oncoprot&eacute;ine exprim&eacute;e dans les carcinomes mammaires basal-like qui pr&eacute;dit ind&eacute;pendamment une survie plus courte. Nos donn&eacute;es indiquent aussi que la voie MEK/ERK comme une cible th&eacute;rapeutique potentielle pour ces tumeurs.

AlphaB-cristalline est un roman oncoprot&eacute;ine qui pr&eacute;dit les mauvais r&eacute;sultats cliniques dans le cancer du sein.

J&uuml;ngste Studien der Gen-Profilerstellung haben einen neuer Brust-Krebs-Subtyp, der Gruppe basal-wie identifiziert, die Gene Merkmal der basalen Epithelzellen &auml;u&szlig;ert und klinische Ergebnisse zugeordnet ist. Die Gene verantwortlich f&uuml;r das aggressive Verhalten beobachtet in dieser Gruppe sind jedoch weitgehend unbekannt. Hier berichten wir, dass die kleine Hitze Schock Protein Alpha-Basic-Crystallin (AlphaB-Crystallin) h&auml;ufig basal-wie Tumoren ausgedr&uuml;ckt wurde und Armen &Uuml;berleben von Patientinnen mit Brustkrebs unabh&auml;ngig von anderen prognostische Marker vorhergesagt. Wir zeigen auch, dass eine &Uuml;berexpression von AlphaB-Crystallin verewigt menschliche Milch-Epithelzellen (MECs) umgewandelt. In 3D Basalmembran Kultur induzierte AlphaB-Crystallin &Uuml;berexpression luminalen F&uuml;llung und andere neoplastische-&auml;hnliche Ver&auml;nderungen im Mamma Acini, w&auml;hrend diese Anomalien Unterdr&uuml;ckender AlphaB-Crystallin von RNA-Interferenz gehemmt werden. AlphaB-Crystallin eine &Uuml;berexpression induziert auch unabh&auml;ngig von EGF und Ankerplatz Wachstum, erh&ouml;hte Zellmigration und Invasion und konstitutiv aktiviert die MAPK-Kinase/ERK (MEK/ERK)-Pathway. Dar&uuml;ber hinaus wurde der transformierten Ph&auml;notyp aus der AlphaB-Crystallin durch MEK-Inhibitoren unterdr&uuml;ckt. Dar&uuml;ber hinaus gegr&uuml;ndete verewigt menschlichen MECs &uuml;berexprimierenden AlphaB-Crystallin invasiven Mamma-Karzinome nackte M&auml;use, die Aspekte der menschlichen basal-wie Brusttumoren rekapituliert. Gemeinsam hindeuten unsere Ergebnisse, dass AlphaB-Crystallin eine neuartige OIT3, ausgedr&uuml;ckt in basal-wie Brust-Karzinome, die selbst&auml;ndig k&uuml;rzere &uuml;berleben vorhersagt. Unsere Daten implizieren auch die MEK/ERK-Pathway als m&ouml;gliche therapeutische Ziel f&uuml;r diese Tumoren.

AlphaB-Crystallin ist eine neuartige OIT3, die ung&uuml;nstigen klinischen Verlauf bei Brustkrebs vorhersagt.

Recenti studi di analisi genica hanno identificato un nuovo sottotipo di tumore al seno, il gruppo basale-like, che esprime la caratteristica di geni di cellule epiteliali basali ed &egrave; associata a scarsi risultati clinici. Tuttavia, i geni responsabili del comportamento aggressivo, osservato in questo gruppo sono in gran parte sconosciuti. Qui riportiamo che il calore piccola scossa della proteina alfa-basic-crystallin (alphaB-crystallin) era comunemente espressa in basale-come tumori e predisse scarsa sopravvivenza nei pazienti con cancro al seno indipendentemente dagli altri marcatori prognostici. Abbiamo anche dimostrare che sovraespressione di crystallin alphaB trasformato immortalate umane cellule epiteliali mammarie (MECs). Nella membrana basale 3D cultura, alphaB-crystallin sovraespressione indotta da riempimento luminale e altre modifiche simil-neoplastico in acini mammari, mentre silenziamento alphaB-crystallin di interferenza del RNA inibito queste anomalie. alphaB-Crystallin sovraespressione indotta anche crescita EGF - e ancoraggio-indipendente, cellula aumentata migrazione e invasione e costitutivamente attivato il percorso MAPK chinasi/ERK (MEK/ERK). Inoltre, il fenotipo trasformato conferito da alphaB-crystallin fu repressa da inibitori MEK. Inoltre, immortalata MECs umano con sovraesprimono relativa alphaB-crystallin formato carcinomi mammari invasivi in topi nudi che ricapitolate aspetti di tumori al seno basale-come umano. Collettivamente, i nostri risultati indicano che alphaB-crystallin &egrave; oncoproteina di un romanzo tipo espresso nel carcinoma al seno basal-like che predice indipendentemente la sopravvivenza pi&ugrave; breve. I nostri dati coinvolgono anche il percorso MEK/ERK come un potenziale bersaglio terapeutico per questi tumori.

AlphaB-crystallin &egrave; un romanzo oncoproteina dei tipo che predice l&#39;esito clinico povero nel cancro al seno.

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&#x30B6; &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x30D9;&#x30C3;&#x30C8; &#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x60AA;&#x3044;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xCD5C;&#xADFC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xD558;&#xC704; &#xD615;&#xC2DD;, &#xAE30;&#xC800; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xBE48;&#xC57D;&#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC800; &#xAC19;&#xC740; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xC774; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xD558;&#xB294; &#xACF5;&#xACA9;&#xC801; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C0;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;.&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC54C;&#xD30C;-&#xAE30;&#xBCF8;-crystallin (&#xD3B8;&#xC9C0;&#xAC00; crystallin) &#xAC19;&#xC740; &#xAE30;&#xC800; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; &#xB2E4;&#xB978; &#xC804;&#xC870; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC0DD;&#xC874; &#xC608;&#xCE21; &#xBCF4;&#xACE0;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8; overexpression&#xC758; &#xD3B8;&#xC9C0;&#xAC00; crystallin &#xBCF4;&#xC5EC; &#xBCC0;&#xD615; &#xBD88;&#xBA78; &#xD558; &#xAC8C; &#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (MECs). 3D &#xC9C0;&#xD558;&#xC2E4; &#xB9C9; &#xBB38;&#xD654;,&#xC774; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xC800;&#xD574; &#xD3B8;&#xC9C0;&#xAC00; crystallin RNA &#xAC04;&#xC12D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE68;&#xBB35; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD3B8;&#xC9C0;&#xAC00; crystallin overexpression luminal &#xC791;&#xC131; &#xBC0F; &#xC720; &#xBC29; acini &#xB4F1; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xAC19;&#xC740; &#xBCC0;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4;. &#xD3B8;&#xC9C0;&#xAC00; Crystallin overexpression &#xB610;&#xD55C; EGF &#xC575;&#xCEE4;&#xB9AC;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xC99D;&#xAC00; &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;, &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; constitutively MAPK &#xB2C8;/ERK (MEK/ERK) &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD3B8;&#xC9C0;&#xAC00; crystallin&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC218; &#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBCC0;&#xD615; &#xB41C; &#xD615; MEK &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xBD88;&#xBA78; &#xD558; &#xAC8C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; MECs &#xD3B8;&#xC9C0;&#xAC00; crystallin overexpressing recapitulated &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAE30;&#xC800; &#xAC19;&#xC740; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xB204;&#xB4DC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xCE68; &#xC2B5; &#xC720; &#xBC29; carcinomas &#xD615;&#xC131;. &#xC9D1;&#xD569;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xADF8; &#xD3B8;&#xC9C0;&#xAC00; crystallin&#xC740; &#xC9E7;&#xC740; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC608;&#xCE21; &#xD558;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; oncoprotein &#xAE30;&#xC800; &#xAC19;&#xC740; &#xC720; &#xBC29; carcinomas &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xB610;&#xD55C; MEK/ERK &#xACBD;&#xB85C; &#xC62D; &#xC544; &#xB9E4;&#xAE30;&#xC774; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C;.

&#xD3B8;&#xC9C0;&#xAC00; crystallin&#xB294; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC758; &#xBE48;&#xC57D;&#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC; &#xC608;&#xCE21; &#xD558;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; oncoprotein.

Estudios de generaci&oacute;n de perfiles de gene recientes han identificado un nuevo subtipo de c&aacute;ncer de mama, el grupo basales, que expresa la caracter&iacute;stica de los genes de las c&eacute;lulas epiteliales basales y se asocia con pobres resultados cl&iacute;nicos. Sin embargo, los genes responsables de la conducta agresiva observada en este grupo son en gran parte desconocidos. Aqu&iacute; divulgamos que el calor peque&ntilde;o choque prote&iacute;na b&aacute;sica-alfa-cristalina (alphaB-crystallin) com&uacute;nmente se expres&oacute; en tumores basales y predijo la pobre supervivencia en pacientes de c&aacute;ncer de mama independientemente de otros marcadores pron&oacute;sticos. Tambi&eacute;n demostramos que la sobreexpresi&oacute;n de alphaB-crystallin transformado c&eacute;lulas epiteliales mamarias humanas inmortalizadas (chicos). En la cultura de la membrana del s&oacute;tano 3D, alphaB-crystallin sobreexpresi&oacute;n hab&iacute;a inducida luminal relleno y otros cambios neopl&aacute;sicos-como en acinos mamarios, mientras que el silenciamiento alphaB-crystallin por ARN de interferencia inhibe estas anormalidades. alphaB-Crystallin sobreexpresi&oacute;n tambi&eacute;n indujo crecimiento independiente de EGF y anclaje, la migraci&oacute;n creciente de la c&eacute;lula y la invasi&oacute;n y constitutivamente activa la v&iacute;a MAPK quinasa/ERK (MEK/ERK). Por otra parte, el fenotipo transformado conferido alphaB-crystallin fue suprimido por inhibidores MEK. Adem&aacute;s, inmortalizados chicos humanos overexpressing alphaB-crystallin forman carcinomas mamarios invasivos en ratones desnudos que recapitulan aspectos de tumores de mama basales. En conjunto, nuestros resultados indican que eso alphaB-crystallin es una novela oncoprote&iacute;na expresada en carcinomas basales de mama que predice independientemente la supervivencia m&aacute;s corta. Nuestros datos tambi&eacute;n implican la v&iacute;a MEK/ERK como una potencial diana terap&eacute;utica para estos tumores.

AlphaB-crystallin es una novela oncoprote&iacute;na que predice mal resultado cl&iacute;nico en c&aacute;ncer de mama.

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&#x6574;&#x5408;&#x7D20; beta4 &#x4E9A;&#x57FA;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6C34;&#x89E3;&#x6270;&#x4E71; hemidesmosome &#x5927;&#x4F1A;&#x3001; &#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;

Caspases are a conserved family of cell death proteases that cleave intracellular substrates at Asp residues to modify their function and promote apoptosis. In this report we identify the integrin beta4 subunit as a novel caspase substrate using an expression cloning strategy. Together with its alpha6 partner, alpha6beta4 integrin anchors epithelial cells to the basement membrane at specialized adhesive structures known as hemidesmosomes and plays a critical role in diverse epithelial cell functions including cell survival and migration. We show that integrin beta4 is cleaved by caspase-3 and -7 at a conserved Asp residue (Asp(1109)) in vitro and in epithelial cells undergoing apoptosis, resulting in the removal of most of its cytoplasmic tail. Caspase cleavage of integrin beta4 produces two products, 1) a carboxyl-terminal product that is unstable and rapidly degraded by the proteasome and 2) an amino-terminal cleavage product (amino acids 1-1109) that is unable to assemble into mature hemidesmosomes. We also demonstrate that caspase cleavage of integrin beta4 sensitizes epithelial cells to apoptosis and inhibits cell migration. Taken together, we have identified a previously unrecognized proteolytic truncation of integrin beta4 generated by caspases that disrupts key structural and functional properties of epithelial cells and promotes apoptosis.

Caspase proteolysis of the integrin beta4 subunit disrupts hemidesmosome assembly, promotes apoptosis, and inhibits cell migration.

Caspases sont une famille conserv&eacute;e des prot&eacute;ases de mort cellulaire qui coupent les substrats intracellulaires aux r&eacute;sidus Asp pour modifier leur fonction et de promouvoir l&#39;apoptose. Dans le pr&eacute;sent rapport, nous identifions l&#39;int&eacute;grine beta4 sous-unit&eacute; comme substrat caspase roman en utilisant une expression de strat&eacute;gie de clonage. Avec son partenaire alpha6, int&eacute;grine alpha6beta4 ancres des cellules &eacute;pith&eacute;liales de la membrane basale &agrave; structures adh&eacute;sifs sp&eacute;cialis&eacute;es appel&eacute;es h&eacute;midesmosomes et joue un r&ocirc;le essentiel dans les fonctions des cellules &eacute;pith&eacute;liales diverses y compris la migration et la survie des cellules. Nous montrons que beta4 int&eacute;grine est cliv&eacute; par la caspase-3 et -7 &agrave; un r&eacute;sidu conserv&eacute; de l&#39;Asp (Asp(1109)) in vitro et dans les cellules &eacute;pith&eacute;liales en apoptose, ce qui entra&icirc;ne le retrait de la majeure partie de sa queue cytoplasmique. Clivage de la caspase d&#39;int&eacute;grine beta4 fabrique deux produits 1) un produit carboxyl terminal qui est instable et rapidement d&eacute;grad&eacute;e par le prot&eacute;asome et 2) un produit de clivage amino-terminale (acides amin&eacute;s 1-1109) qui ne parvient pas &agrave; monter dans les h&eacute;midesmosomes matures. Nous d&eacute;montrons &eacute;galement que le clivage de la caspase d&#39;int&eacute;grine beta4 sensibilise les cellules &eacute;pith&eacute;liales &agrave; l&#39;apoptose et inhibe la migration cellulaire. Ensemble, nous avons identifi&eacute; une troncation prot&eacute;olytique auparavant non reconnue de l&#39;int&eacute;grine beta4 g&eacute;n&eacute;r&eacute;s par les caspases qui perturbe les principales propri&eacute;t&eacute;s structurales et fonctionnelles des cellules &eacute;pith&eacute;liales et favorise l&#39;apoptose.

Caspase prot&eacute;olyse de la sous-unit&eacute; de beta4 int&eacute;grine perturbe l&#39;Assembl&eacute;e hemidesmosome, favorise l&#39;apoptose et inhibe la migration cellulaire.

Caspases sind eine konservierte Familie der Zelle Tod Proteasen, die intrazellul&auml;re Substrate bei Asp-R&uuml;ckst&auml;nde zu &auml;ndern ihre Funktion und F&ouml;rderung der Apoptose zu Zerspalten. In diesem Bericht identifizieren wir die Integrin-beta4-Untereinheit als neuartige Caspase Substrat mit einem Ausdruck Klonen Strategie. Gemeinsam mit seinem Partner alpha6 alpha6beta4 Integrin Epithelzellen auf der Basalmembran an spezialisierte Klebstoff Strukturen bekannt als Dermo verankert und spielt eine wichtige Rolle in unterschiedlichen Epithelzellen Funktionen einschlie&szlig;lich Zelle &uuml;berleben und Migration. Wir zeigen, dass die Integrin-beta4 von Caspase-3 und-7 an konservierten Asp R&uuml;ckst&auml;nde (Asp(1109)) in Vitro und in Epithelzellen in Apoptosis, wodurch die Entfernung des gr&ouml;&szlig;ten Teils der zytoplasmatischen Schwanz. zerspaltet wird Caspase-Spaltung von Integrin-beta4 produziert zwei Produkte, 1) ein Karboxyl--Terminal-Produkt, das ist instabil und schnell durch das Proteasom abgebaut und 2) ein amino-Terminal Spaltung Produkt (Aminos&auml;uren 1-1109), die nicht in Reife Dermo zusammenstellen kann. Wir zeigen auch, dass die Caspase-Spaltung von Integrin-beta4 sensibilisiert Epithelzellen zum Apoptosis und Zelle Migration hemmt. Zusammengenommen haben wir eine zuvor unbekannte proteolytische Abschneiden von Integrin-beta4 von Caspases, die st&ouml;rt wichtige strukturelle und funktionelle Eigenschaften von Epithelzellen und f&ouml;rdert Apoptosis generierten identifiziert.

Caspase Proteolyse von der Integrin-beta4-Untereinheit Hemidesmosom Versammlung st&ouml;rt und f&ouml;rdert die Apoptose hemmt Zellmigration.

Caspases sono una famiglia conservata delle proteasi di morte delle cellule che fendere substrati intracellulari a residui Asp a modificare la loro funzione e promuovere l&#39;apoptosi. In questa relazione ci identifichiamo la subunit&agrave; di integrina beta4 come substrato romanzo caspase utilizzando un&#39;espressione di strategia la clonazione. Insieme al suo partner alpha6, integrina alpha6beta4 ancore le cellule epiteliali per la membrana basale presso strutture specializzate adesivi conosciuto come emidesmosomi e gioca un ruolo fondamentale nelle funzioni delle cellule epiteliali diversi tra cui la migrazione e la sopravvivenza delle cellule. Mostriamo che beta4 integrina &egrave; fenduta da caspase-3 e -7 ad un residuo conservato di Asp (Asp(1109)) in vitro e in cellule epiteliali in fase di apoptosi, con conseguente rimozione della maggior parte della sua coda citoplasmatica. Scissione di caspase dell&#39;integrina beta4 produce due prodotti, 1) un prodotto carbossi-terminale che &egrave; instabile e rapidamente degradate dal proteasoma e 2) un prodotto di scissione del amminico-terminale (aminoacidi 1-1109) che &egrave; in grado di assemblare in emisomi maturo. Abbiamo anche dimostrare che caspase scissione dell&#39;integrina beta4 sensibilizza le cellule epiteliali all&#39;apoptosi ed inibisce la migrazione delle cellule. Presi insieme, abbiamo identificato un troncamento proteolitico precedentemente non riconosciuto di integrina beta4 generati dai caspases che sconvolge la chiave propriet&agrave; strutturali e funzionali delle cellule epiteliali e promuove l&#39;apoptosi.

Caspase proteolisi della subunit&agrave; beta4 integrina sconvolge Emidesmosoma assembly, promuove l&#39;apoptosi e inibisce la migrazione delle cellule.

&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x57FA;&#x677F;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B; Asp &#x6B8B;&#x57FA;&#x3067;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30D6;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x4FDD;&#x5B58;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x5831;&#x544A;&#x3067;&#x306F;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x5F0F;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x65B0;&#x898F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x57FA;&#x677F;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; beta4 &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E; alpha6 &#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B; alpha6beta4 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x3067;&#x30D8;&#x30DF;&#x30C7;&#x30B9;&#x30E2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5C02;&#x9580;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x69CB;&#x9020;&#x306B;&#x56FA;&#x5B9A;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; beta4 caspase-3 &#x305D;&#x3057;&#x3066;-7 &#x3067;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F; Asp &#x6B8B;&#x6E23; (&#x305D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30C6;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066; Asp(1109)) &#x4F53;&#x5916;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5207;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x5375;&#x5272;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; beta4 &#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x306F;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x52A3;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; 1) &#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B7;&#x30EB;&#x672B;&#x7AEF;&#x88FD;&#x54C1;&#x3068;&#x6210;&#x719F;&#x30D8;&#x30DF;&#x30C7;&#x30B9;&#x30E2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x7D44;&#x307F;&#x7ACB;&#x3066;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093; 2&#xFF09;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE; &#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB;&#x958B;&#x88C2;&#x88FD;&#x54C1; &#xFF08;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178; 1-1109&#x5E74;&#xFF09; &#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; beta4 &#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x958B;&#x88C2;&#x306F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3078;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x30AD;&#x30FC;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7269;&#x6027;&#x3092;&#x59A8;&#x5BB3;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; beta4 &#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x5207;&#x308A;&#x6368;&#x3066;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; beta4 &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x5206;&#x89E3;&#x30D8;&#x30DF;&#x30C7;&#x30B9;&#x30E2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; &#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x3092;&#x4E71;&#x3059;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904A;&#x8D70;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Caspases&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC218;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; apoptosis&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; Asp &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xAE30;&#xD310; &#xCABC;&#xAC1C; &#xB2E4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xC81C;&#xD488;&#xAD70; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2DD; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC18C;&#xC124; caspase &#xAE30;&#xD310;&#xC73C;&#xB85C; integrin beta4 &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Alpha6 &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108;, &#xD568;&#xAED8; alpha6beta4 integrin &#xC575;&#xCEE4; &#xD2B9;&#xC218; &#xC811;&#xCC29; &#xAD6C;&#xC870; hemidesmosomes&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC9C0;&#xD558;&#xC2E4; &#xB9C9; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB4F1; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; integrin beta4 caspase 3&#xACFC;-7 &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; Asp &#xC794;&#xC5EC;&#xBB3C; (Asp(1109)) &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00; &#xBC0F; apoptosis, &#xC9C4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xAF2C;&#xB9AC;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD99;&#xC5B4; &#xD45C;&#xC2DC;. Integrin beta4&#xC758; Caspase &#xBD84;&#xC5F4; 1) &#xBD88;&#xC548;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xAE09;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xC800;&#xD558;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; carboxyl &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC81C;&#xD488; &#xBC0F; &#xC131;&#xC219; hemidesmosomes &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC81C;&#xD488; (&#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; 1-1109) 2)&#xC744; &#xB450; &#xC81C;&#xD488;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; caspase &#xBD84;&#xC5F4; integrin beta4&#xC758; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis sensitizes&#xACFC; &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC6B0;&#xB9AC; caspases &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD0A4; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; apoptosis&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC131; &#xB418;&#xB294; integrin beta4 &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC778;&#xC2DD;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC798;&#xB9BC;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Integrin beta4 &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xC758; Caspase &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; hemidesmosome &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574; apoptosis, &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Caspasas son una familia conservada de proteasas de muerte celular que desdoblan substratos intracelulares en residuos Asp para modificar su funci&oacute;n y promover la apoptosis. En este informe nos identificamos la integrina beta4 subunidad como sustrato caspasa novela utilizando una expresi&oacute;n estrategia de clonaci&oacute;n. Junto con su socio alpha6, integrin alpha6beta4 anclas de c&eacute;lulas epiteliales a la membrana basal en las estructuras adhesivas especializadas denominadas hemidesmosomas y juega un papel fundamental en las funciones de la c&eacute;lula epitelial diversas incluyendo migraci&oacute;n y supervivencia celular. Mostramos que beta4 integrina es dividido por la caspasa-3 y -7 en un residuo conservado de Asp (Asp(1109)) in vitro y en las c&eacute;lulas epiteliales que experimentan apoptosis, dando por resultado la eliminaci&oacute;n de la mayor parte de su Cola citoplasm&aacute;tica. Hendidura Caspase de integrina beta4 produce dos productos, 1) un producto carboxilo-terminal que es inestable y se degrada r&aacute;pidamente por el proteasoma y 2) un producto amino-terminal escote (amino&aacute;cidos 1-1109) que es incapaz de montar en los hemidesmosomas maduros. Tambi&eacute;n demostramos que la caspasa escote de integrina beta4 sensibiliza las c&eacute;lulas epiteliales a la apoptosis e inhibe la migraci&oacute;n celular. Tomados en conjunto, hemos identificado un truncamiento proteol&iacute;tico previamente desconocido de integrina beta4 generados por caspasas que desestabiliza claves propiedades estructurales y funcionales de las c&eacute;lulas epiteliales y promueve la apoptosis.

Prote&oacute;lisis Caspase de la integrina beta4 subunidad interrumpe la Asamblea hemidesmosome, promueve la apoptosis e inhibe la migraci&oacute;n celular.

&#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; SH2 &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD3EC;&#xD568; 5 inositol &#xD6A8;&#xC18C; (SHIP2) &#xD0C0;&#xC785; 2 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xACFC; &#xC554; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ship2&#xC758; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. IP4 &#xAE30;&#xD310;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; tyrosines 986, 987, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; 1135 SHIP2 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; EGF &#xC720;&#xBC1C; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. SHIP2 &#xAD50;&#xB780;&#xB41C; SH2 &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (R47G &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;)&#xC640; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; SHIP2 &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB192;&#xC740; &#xC81C;&#xC815; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. C-&#xB9D0;&#xB2E8; &#xC601;&#xC5ED;&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB294; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; SHIP2 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, C-&#xB9D0;&#xB2E8;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8;&#xC5D0;&#xC11C; SHIP2, SH2 &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC218; &#xC5EC; &#xB0AE;&#xC740; &#xAE30;&#xC800; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xD638; &#xC720;&#xB3C4; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; phosphorylations SHIP2 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;&#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xADF9;&#xBCF5;.

&#xD2B9;&#xC815; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; phosphorylations &#xC911;&#xC7AC; SHIP2 &#xC774;&#xB178; &#xC2DC; &#xD1A8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC790;&#xADF9; &#xC2E0;&#xD638; &#xC885;&#xC18D; SH2 &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAE30;&#xC800; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC218; &#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;.

Fosfatasa de 5-inositol que contiene el dominio SH2 (SHIP2) est&aacute; implicada en el desarrollo de diabetes tipo 2 y c&aacute;ncer. Fosforilaci&oacute;n de la tirosina de SHIP2 aparece para mejorar su actividad fosfatasa. Usando IP4 como sustrato, mostramos aqu&iacute; que tirosinas 986, 987 y 1135 son cruciales para el EGF inducida por la estimulaci&oacute;n de la actividad de la SHIP2. SHIP2 con un alteraci&oacute;n dominio SH2 (mutaci&oacute;n de R47G) muestra una mayor actividad Constitutiva que salvaje-tipo SHIP2. Canceladura de la regi&oacute;n c-terminal igualmente activa SHIP2. As&iacute;, el dominio SH2 de SHIP2, junto con el c-terminal, confiere un efecto inhibitorio para mantener una baja actividad basal y fosforilaciones tirosina se&ntilde;al inducida por superar este efecto para activar SHIP2.

Fosforilaciones tirosina espec&iacute;fica median estimulaci&oacute;n dependiente de se&ntilde;al de actividad de la fosfatasa SHIP2 inositol, mientras que el dominio SH2 confiere un efecto inhibitorio para mantener la actividad basal.

SH2 &#x57DF;&#x5305;&#x542B; 5 &#x808C;&#x9187;&#x78F7;&#x9178;&#x9176; (SHIP2) &#x88AB;&#x5377;&#x5165;&#x4E86; 2 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x548C;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; SHIP2 &#x662F;&#x6240;&#x793A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x52A0;&#x5F3A;&#x5176;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x8BF7;&#x5728; IP4 &#x4F7F;&#x7528;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x886C;&#x5E95;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A; 986&#x3001; 987 &#x548C; 1135&#x5E74;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x662F;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684; SHIP2 &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x4E0E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684; SH2 &#x57DF; (R47G &#x7A81;&#x53D8;) SHIP2 &#x663E;&#x793A;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; SHIP2 &#x9AD8;&#x672C;&#x6784;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5220;&#x9664; C &#x603B;&#x7AD9;&#x533A;&#x57DF;&#x540C;&#x6837;&#x6FC0;&#x6D3B; SHIP2&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;SHIP2&#xFF0C;C-&#x603B;&#x7AD9;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x5408;&#x7684; SH2 &#x57DF;&#x8D4B;&#x4E88;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x7EF4;&#x6301;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4F4E;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x514B;&#x670D;&#x8FD9;&#x79CD;&#x60F0;&#x6027;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B; SHIP2&#x3002;

&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x8C03;&#x89E3; SHIP2 &#x808C;&#x9187;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; SH2 &#x57DF;&#x6388;&#x4E88;&#x4FDD;&#x6301;&#x57FA;&#x5E95;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

SH2 domain-containing 5-inositol phosphatase (SHIP2) is implicated in the development of type 2 diabetes and cancer. Tyrosine phosphorylation of SHIP2 is shown to enhance its phosphatase activity. Using IP4 as a substrate, we show here that tyrosines 986, 987, and 1135 are critical for EGF-induced stimulation of SHIP2 activity. SHIP2 with a disrupted SH2 domain (R47G mutation) displays higher constitutive activity than wild-type SHIP2. Deletion of the C-terminus region similarly activates SHIP2. Thus, the SH2 domain of SHIP2, in conjunction with the C-terminus, confers an inhibitory effect to maintain a low basal activity, and signal-induced tyrosine phosphorylations overcome this effect to activate SHIP2.

Specific tyrosine phosphorylations mediate signal-dependent stimulation of SHIP2 inositol phosphatase activity, while the SH2 domain confers an inhibitory effect to maintain the basal activity.

SH2 domaine contenant la phosphatase 5-inositol (SHIP2) est impliqu&eacute;e dans le d&eacute;veloppement du diab&egrave;te de type 2 et le cancer. La phosphorylation de tyrosine de SHIP2 est indiqu&eacute;e pour renforcer son activit&eacute; de la phosphatase. En utilisant IP4 comme substrat, nous montrons ici que tyrosines 986 et 987 1135 sont essentiels pour l&#39;EGF induite par la stimulation de l&#39;activit&eacute; de la SHIP2. SHIP2 dont le domaine SH2 perturb&eacute; (mutation R47G) affiche une activit&eacute; constitutive que SHIP2 sauvage. Suppression de la r&eacute;gion C-terminale active de m&ecirc;me SHIP2. Ainsi, le domaine SH2 de SHIP2, conjointement avec l&#39;extr&eacute;mit&eacute; C-terminale, conf&egrave;re un effet inhibiteur pour maintenir une faible activit&eacute; basale et les phosphorylations induite par le signal de tyrosine surmonter cet effet pour activer SHIP2.

Les phosphorylations tyrosine sp&eacute;cifique la m&eacute;diation signal d&eacute;pendant stimulation de l&#39;activit&eacute; phosphatasique SHIP2 inositol, alors que le domaine SH2 conf&egrave;re un effet inhibiteur pour maintenir l&#39;activit&eacute; basale.

SH2-Dom&auml;ne-haltigen 5-Inosit Phosphatase (Versand2) ist in der Entwicklung von Typ-2-Diabetes und Krebs verwickelt. Tyrosin-Phosphorylierung von Versand2 zeigt seine Phosphatase-Aktivit&auml;t zu erh&ouml;hen. IP4 als Substrat verwendet wird, zeigen wir hier, dass Tyrosines 986, 987 und 1135 f&uuml;r EGF-induzierte Stimulation der Versand2 T&auml;tigkeit entscheidend sind. Versand2 mit einer gest&ouml;rte SH2-Dom&auml;ne (R47G-Mutation) zeigt h&ouml;here konstitutive Aktivit&auml;t als Wildtyp Versand2. L&ouml;schung der C-Terminus Region aktiviert ebenso Versand2. Daher die SH2-Dom&auml;ne des Versand2, in Verbindung mit der C-Terminus, verleiht einen hemmenden Effekt um eine niedrige basale Aktivit&auml;t beizubehalten und Signal-induzierte Tyrosin Phosphorylations &uuml;berwinden dieser Effekt um Versand2 zu aktivieren.

Spezifische Tyrosin Phosphorylations vermitteln Signal-abh&auml;ngige Stimulation der Versand2 Inosit-Phosphatase-Aktivit&auml;t, w&auml;hrend die SH2-Dom&auml;ne einen hemmenden Effekt festzuhalten, die basale Aktivit&auml;t verleiht.

SH2 dominio contenenti fosfatasi 5-inositolo (SHIP2) &egrave; implicata nello sviluppo del cancro e il diabete di tipo 2. La fosforilazione della tirosina di SHIP2 &egrave; indicata per migliorare la sua attivit&agrave; di fosfatasi. Usando IP4 come substrato, mostriamo qui che tirosine 986, 987 e 1135 sono critici per la stimolazione indotta da EGF di attivit&agrave; SHIP2. SHIP2 con un dominio SH2 perturbato (mutazione R47G) Visualizza maggiore attivit&agrave; costitutiva di selvaggio-tipo SHIP2. Delezione della regione C-terminale attiva allo stesso modo SHIP2. Pertanto, il dominio SH2 di SHIP2, in collaborazione con il C-terminale, conferisce un effetto inibente per mantenere una bassa attivit&agrave; basale e fosforilazioni tirosina indotta da segnale superare questo effetto per attivare SHIP2.

Fosforilazioni specifica tirosina mediano segnale-dipendente dalla stimolazione dell&#39;attivit&agrave; della fosfatasi di SHIP2 inositolo, mentre il dominio SH2 conferisce un effetto inibente per mantenere l&#39;attivit&agrave; basale.

SH2 &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x542B;&#x6709; 5 &#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; &#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; (&#x904B;&#x9001;&#x4F1A;&#x793E; 2&#xFF09; &#x306F;&#x3001;2 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3084;&#x764C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x904B;&#x9001;&#x4F1A;&#x793E; 2 &#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x305D;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;IP4 &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x57FA;&#x677F;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;, &#x3053;&#x3053; tyrosines 986 80&#x3001;443&#x3001;987&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 1135&#x5E74;&#x304C;&#x904B;&#x9001;&#x4F1A;&#x793E; 2 &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E; EGF &#x8A98;&#x8D77;&#x523A;&#x6FC0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x904B;&#x9001;&#x4F1A;&#x793E; 2 &#x4E2D;&#x65AD; SH2 &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; &#xFF08;R47G &#x5909;&#x7570;&#xFF09; &#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x904B;&#x9001;&#x4F1A;&#x793E; 2 &#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x69CB;&#x6210;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;C &#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x904B;&#x9001;&#x4F1A;&#x793E; 2 &#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x904B;&#x9001;&#x4F1A;&#x793E; 2 &#x306E; SH2 &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; C &#x672B;&#x7AEF;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x57FA;&#x5E95;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x963B;&#x5BB3;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4ED8;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8A98;&#x8D77;&#x904B;&#x9001;&#x4F1A;&#x793E; 2 &#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

SH2 &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x963B;&#x5BB3;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4ED8;&#x4E0E;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3; &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x904B;&#x9001;&#x4F1A;&#x793E; 2 &#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; &#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5FAE;&#x7BA1;&#x548C;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7F51;&#x7EDC;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x6709;&#x5173;&#x4E8E;&#x5982;&#x4F55;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x4FE1;&#x606F;&#x76F8;&#x5BF9;&#x7A00;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176; PPH 6 &#x548C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9636;&#x6BB5; C.&#x7EBF;&#x866B;&#x80DA;&#x80CE;&#x53CA;&#x5176;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x4E9A;&#x7ED3;&#x6784;&#x8C03;&#x6574;&#x65B9;&#x6848; 1 &#x5355;&#x4F4D;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x590D;&#x6742;&#x7684; PPH 6 &#x548C;&#x7ED3;&#x6784;&#x8C03;&#x6574;&#x65B9;&#x6848; 1 &#xFF08;PPH-6/&#x7ED3;&#x6784;&#x8C03;&#x6574;&#x65B9;&#x6848;-1&#xFF09; &#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x6536;&#x7F29;&#x7684;&#x8089;&#x7F51;&#x7EDC;&#x548C;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x4E3B;&#x8F74;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E; PPH-6/&#x7ED3;&#x6784;&#x8C03;&#x6574;&#x65B9;&#x6848;-1 &#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x76AE;&#x5C42;&#x975E;&#x808C;&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x4E8C; (NMY-2)&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; PPH-6/&#x7ED3;&#x6784;&#x8C03;&#x6574;&#x65B9;&#x6848;-1 &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x901A;&#x8FC7;&#x523A;&#x6FC0;&#x8089;&#x6536;&#x7F29;&#x7684;&#x80DE;&#x8D28;&#x5206;&#x88C2;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; PPH-6/&#x7ED3;&#x6784;&#x8C03;&#x6574;&#x65B9;&#x6848;-1 &#x9700;&#x8981;&#x9002;&#x5F53;&#x4EE3;&#x671F;&#x95F4;&#x540E;&#x671F;&#x4E3B;&#x8F74;&#x4E24;&#x6781;&#x62C9;&#x52A8;&#x529B;&#x91CF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8981;&#x6C42;&#x662F;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76AE;&#x5C42;&#x8089;&#x7F51;&#x7EDC;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; PPH-6/&#x7ED3;&#x6784;&#x8C03;&#x6574;&#x65B9;&#x6848;-1 &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x76AE;&#x8D28;&#x672C;&#x571F;&#x5316;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x79EF;&#x6781;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x62C9;&#x52A8;&#x529B;&#x91CF;&#xFF0C;&#x63A2;&#x5730;&#x96F7;&#x8FBE;-1/2 &#x548C;&#x6797;-5&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x9996;&#x6B21;&#x540E;&#x751F;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x7684; PP6 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x6DF1;&#x5165;&#x3002;

&#x76AE;&#x8D28;&#x6536;&#x7F29;&#x529B;&#x53CA;&#x4E3B;&#x8F74;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176; 6 PPH 6 &#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9636;&#x6BB5; C.&#x7EBF;&#x866B;&#x80DA;&#x80CE;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x3002;

&#x8179;&#x819C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x662F;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8179;&#x8154;&#x5316;&#x7597;&#x548C;&#x653E;&#x5C04;&#x6CBB;&#x7597;&#x5DF2;&#x663E;&#x793A;&#x51FA;&#x826F;&#x597D;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6548;&#x679C;&#xFF0C;&#x4E24;&#x8005;&#x90FD;&#x53D7;&#x5230;&#x5176;&#x975E;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x65E8;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x751F;&#x7269;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7597;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x8179;&#x819C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x5C01;&#x88C5;&#x5316;&#x7597;&#x6216;&#x653E;&#x7597;&#x7684;&#x53F6;&#x9178;&#x9776;&#x5411;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50;&#x88AB;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x51FA;&#x6765;&#x3002;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187; &#xFF08;Ptxl&#xFF09; &#x88AB;&#x7528;&#x4F5C;&#x5316;&#x7597;&#x548C; yittrium-90 ((90) Y&#xFF09; &#x88AB;&#x8058;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x540C;&#x4F4D;&#x7D20;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x53BB;&#x53F6;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E3A;&#x9776;&#x5411;&#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#x5229;&#x7528;&#x53F6;&#x9178;&#x3002;&#x7EB3;&#x7C73;&#x8868;&#x5F81;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; Ptxl &#x63A7;&#x91CA;&#x5355;&#x5206;&#x6563;&#x7C92;&#x5B50;&#x3002;&#x53F6;&#x9178;&#x9776;&#x5411;&#x914D;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5230; NPs &#x7684;&#x5438;&#x6536;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x836F;&#x6548;&#x7814;&#x7A76;&#x8BC1;&#x660E;&#x53F6;&#x9178;&#x9488;&#x5BF9; NPs &#x5305;&#x542B;&#x653E;&#x5316;&#x7597;&#x662F;&#x6700;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76F8;&#x6BD4; NPs &#x5305;&#x542B;&#x5355;&#x4E2A;&#x6CBB;&#x7597;&#x6216;&#x4EFB;&#x4F55;&#x975E;&#x76EE;&#x6807; NP &#x6CBB;&#x7597;&#x5B66;&#x7684;&#x53F6;&#x9178;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x53F6;&#x9178;&#x9488;&#x5BF9; NP &#x6CBB;&#x7597;&#x5B66;&#x5375;&#x5DE2;&#x8179;&#x819C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6A21;&#x578B;&#x4F53;&#x5185;&#x836F;&#x6548;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x6BD4;&#x975E;&#x76EE;&#x6807; NP &#x7597;&#x6CD5;&#x6709;&#x6548;&#x5F97;&#x591A;&#x3002;&#x53F6;&#x9178;&#x9776;&#x5411;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5F53;&#x4E2D;&#x8F7D;&#x6709;&#x653E;&#x5316;&#x7597;&#x7684; NP &#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x6700;&#x6709;&#x6548;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x53F6;&#x9178;&#x9776;&#x5411;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x653E;&#x5316;&#x7597;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x6CBB;&#x7597;&#x5375;&#x5DE2;&#x8179;&#x819C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;

&#x53F6;&#x9178;&#x9776;&#x5411;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x653E;&#x5316;&#x7597;&#x7597;&#x6548;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x8179;&#x819C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4E3A; radiotherapeutics&#x3002;

Peritoneal metastasis is a major cause of morbidity and mortality in ovarian cancer. While intraperitoneal chemotherapy and radiotherapy have shown favorable clinical results, both are limited by their non-targeted nature. We aimed to develop a biologically targeted nanoparticle therapeutic for the treatment of ovarian cancer peritoneal metastasis. Folate-targeted nanoparticles encapsulating chemotherapy and/or radiotherapy were engineered. Paclitaxel (Ptxl) was used as the chemotherapeutic and yittrium-90 ((90)Y) was employed as the therapeutic radioisotope. Folate was utilized as the targeting ligand as most ovarian cancers overexpress the folate receptor. Nanoparticle characterization studies showed monodispersed particles with controlled Ptxl release. Folate targeting ligand mediated the uptake of NPs into tumor cells. In vitro efficacy studies demonstrated folate-targeted NPs containing chemoradiotherapy was the most effective therapeutic compared to folate-targeted NPs containing a single therapeutic or any non-targeted NP therapeutics. In vivo efficacy studies using an ovarian peritoneal metastasis model showed that folate-targeted NP therapeutics were significantly more effective than non-targeted NP therapeutics. Among the folate-targeted therapeutics, the NP containing chemoradiotherapy appeared to be the most effective. Our results suggest that folate-targeted nanoparticles containing chemoradiotherapy have the potential as a treatment for ovarian peritoneal metastasis.

Folate-targeted nanoparticle delivery of chemo- and radiotherapeutics for the treatment of ovarian cancer peritoneal metastasis.

M&#xE9;tastases p&#xE9;riton&#xE9;ale est une cause majeure de morbidit&#xE9; et de mortalit&#xE9; dans le cancer de l&#x26;#39;ovaire. Alors que la chimioth&#xE9;rapie et la radioth&#xE9;rapie intrap&#xE9;riton&#xE9;ale ont montr&#xE9; des r&#xE9;sultats favorables cliniques, &#xE0; la fois sont limit&#xE9;s par leur non-cibl&#xE9;e de la nature. Nous avons cherch&#xE9; &#xE0; d&#xE9;velopper une th&#xE9;rapeutique des nanoparticules biologiquement cibl&#xE9;s pour le traitement des m&#xE9;tastases cancer de l&#x26;#39;ovaire p&#xE9;riton&#xE9;ale. Folate cibl&#xE9;es nanoparticules encapsulant la chimioth&#xE9;rapie et / ou la radioth&#xE9;rapie ont &#xE9;t&#xE9; con&#xE7;us. Paclitaxel (Ptxl) a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9; comme (Y (90)) chimioth&#xE9;rapeutique et yttrium-90 a &#xE9;t&#xE9; employ&#xE9; comme le radio-isotope th&#xE9;rapeutique. Folate a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9; comme ligand de ciblage que la plupart des cancers de l&#x26;#39;ovaire surexprimer le r&#xE9;cepteur de folate. Des &#xE9;tudes ont montr&#xE9; la caract&#xE9;risation des nanoparticules monodisperses particules &#xE0; lib&#xE9;ration contr&#xF4;l&#xE9;e Ptxl. Folate ligand ciblant la m&#xE9;diation l&#x26;#39;absorption de NP dans les cellules tumorales. Des &#xE9;tudes in vitro ont d&#xE9;montr&#xE9; l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de folate cibl&#xE9;es IP contenant chimioradioth&#xE9;rapie &#xE9;tait la th&#xE9;rapeutique la plus efficace par rapport &#xE0; folate cibl&#xE9;es IP contenant un agent th&#xE9;rapeutique unique ou th&#xE9;rapeutiques NP non-cibl&#xE9;e. Dans les &#xE9;tudes d&#x26;#39;efficacit&#xE9; in vivo utilisant un mod&#xE8;le m&#xE9;tastase ovarienne p&#xE9;riton&#xE9;ale a montr&#xE9; que folates cibl&#xE9;e th&#xE9;rapeutiques NP &#xE9;taient significativement plus efficaces que les non-cibl&#xE9;e th&#xE9;rapeutiques NP. Parmi les th&#xE9;rapeutiques cibl&#xE9;es folate, la chimioradioth&#xE9;rapie NP contenant semblait &#xEA;tre le plus efficace. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que le folate cibl&#xE9;es contenant des nanoparticules chimioradioth&#xE9;rapie ont le potentiel pour le traitement de m&#xE9;tastases ovariennes p&#xE9;riton&#xE9;ale.

La livraison des nanoparticules folate-cibl&#xE9;e de la chimio-et radioth&#xE9;rapies pour le traitement des m&#xE9;tastases du cancer de l&#x26;#39;ovaire p&#xE9;riton&#xE9;ale

Peritoneale Metastasierung ist eine der Hauptursachen von Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t bei Eierstockkrebs. W&auml;hrend intraperitoneale Chemotherapie und Strahlentherapie g&uuml;nstige klinische Ergebnisse gezeigt haben, sind beide naturgem&auml;&szlig; ungezielten begrenzt. Wir wollten eine Therapie f&uuml;r die Behandlung von Eierstockkrebs peritonealen Metastasen biologisch gezielt Nanopartikel zu entwickeln. Folat-gezieltes Nanopartikeln Kapseln Chemotherapie und/oder Strahlentherapie wurden entwickelt. Paclitaxel (Ptxl) diente der Chemotherapeutika und Yittrium-90 ((90) Y) war als die therapeutische Radioisotopen. Folat wurde als die Zielgruppenadressierung Ligand verwendet, da die meisten Eierstockkrebs den Folat-Rezeptor &uuml;berexprimiert. Nanopartikel Charakterisierung Studien zeigten Monodispersed Partikel mit kontrollierten Ptxl Release. Folat Zielgruppenadressierung Ligand vermittelt die Aufnahme von NPs in Tumorzellen. In Vitro Wirksamkeit Studien wurde demonstriert Folat-bezogene NPs mit Chemoradiotherapy gegen&uuml;ber, dass die effektivste therapeutische Folat-bezogene NPs mit einem therapeutischen oder ungezielten NP-Therapeutika. In-vivo Wirksamkeit Studien anhand eines ovariellen peritoneale Metastasierung zeigte, dass Folat-bezogene NP-Therapeutika waren deutlich effektiver als ungezielten NP-Therapeutika. Unter der Folat-bezogene Therapeutik schien die NP mit Chemoradiotherapy am wirksamsten sein. Unsere Ergebnisse legen nahe, Folat-gezieltes Nanopartikeln mit Chemoradiotherapy das Potenzial als Behandlung f&uuml;r Eierstock peritoneale Metastasierung haben.

Folat-bezogene Nanopartikel Lieferung von Chemo- und Radiotherapeutics f&uuml;r die Behandlung von Eierstockkrebs peritoneale Metastasierung.

Metastasi peritoneale sono delle principali cause di morbilit&agrave; e mortalit&agrave; nel cancro ovarico. Mentre la radioterapia e la chemioterapia intraperitoneale hanno mostrato risultati clinici favorevoli, entrambi sono limitati per loro natura non mirati. Abbiamo mirato a sviluppare una nanoparticella biologicamente mirata terapeutica per il trattamento delle metastasi peritoneale cancro ovarico. Nanoparticelle mirati folato incapsulamento di chemioterapia o radioterapia sono state progettate. Paclitaxel (Ptxl) &egrave; stato usato come i chemioterapici e yittrium-90 ((90) Y) fu impiegato come il radioisotopo terapeutico. Folato &egrave; stato utilizzato come il ligando bersaglio come la maggior parte dei tumori ovarici iperesprimono il recettore di folati. Gli studi di caratterizzazione di nanoparticelle hanno mostrato monodispersed particelle con rilascio controllato Ptxl. Folati targeting ligand mediato l&#39;assorbimento di NPs in cellule tumorali. In vitro studi di efficacia dimostrata NPs mirati folato contenente chemioradioterapia &egrave; stato confrontato terapeutico pi&ugrave; efficace di folati-mirati NPs contenente un singolo terapeutico o eventuali terapie NP non mirati. Studi di efficacia in vivo, utilizzando un modello di metastasi peritoneale ovarico ha mostrato quello therapeutics NP mirati di folato erano significativamente pi&ugrave; efficaci terapie NP non mirati. Tra il folato mirati therapeutics, NP contenente chemioradioterapia sembrava essere il pi&ugrave; efficace. I nostri risultati suggeriscono che nanoparticelle mirati folato contenente chemioradioterapia hanno il potenziale come un trattamento per metastasi peritoneale ovarica.

Consegna mirati folato nanoparticella di chemio - e radiotherapeutics per il trattamento delle metastasi peritoneale cancro ovarico.

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&#xBCF5; &#xB9C9; &#xC804;&#xC774; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC5D0; &#xBCD1; &#xC801; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC640; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Intraperitoneal &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xACFC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC720;&#xB9AC;&#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC; &#xC11C;&#xBC84;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418; &#xACE0;, &#xB458; &#xB2E4; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xBE44; &#xC790;&#xC5F0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBCF5; &#xB9C9; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBAA9;&#xC801;. &#xC5FD; &#xC0B0;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1; &#xD55C; &#xB098;&#xB178; &#xCEA1;&#xC290;&#xD654; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xBC0F; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0;&#xB294; &#xD654;&#xD559;&#xC694;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; Paclitaxel (Ptxl) &#xC0AC;&#xC6A9; yittrium-90 ((90) Y) &#xCE58;&#xB8CC; &#xB3D9;&#xC704;&#xB85C; &#xACE0;&#xC6A9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; overexpress folate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB85C; &#xC5FD; &#xC0B0; &#xB300;&#xC0C1; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;&#xB85C; &#xC774;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; &#xD2B9;&#xC131; &#xC5F0;&#xAD6C; monodispersed &#xC785;&#xC790; &#xC81C;&#xC5B4; Ptxl &#xCD9C;&#xC2DC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xB2E4;. &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC5FD; &#xC0B0; &#xC911;&#xC7AC; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; Nps&#xC758; &#xAE00;&#xADC0;. &#xCCB4; &#xC678; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC80;&#xC99D; &#xB41C; &#xC5FD; &#xC0B0; &#xB300;&#xC0C1; NPs chemoradiotherapy&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC5FD; &#xC0B0; &#xB300;&#xC0C1; NPs &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB610;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xBE44; &#xB300;&#xC0C1; NP &#xCE58;&#xB8CC; &#xD559;. &#xC5FD; &#xC0B0;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1; &#xD55C; NP &#xCE58;&#xB8CC; &#xD559;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xB09C;&#xC18C; &#xBCF5; &#xB9C9; &#xC804;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; in vivo &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC5F0;&#xAD6C; NP &#xCE58;&#xB8CC; &#xD559;-&#xD0C0;&#xAC9F; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD06C;&#xAC8C; &#xB354; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC5FD; &#xC0B0;-&#xD0C0;&#xAC9F; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD559; &#xC911; chemoradiotherapy &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; NP &#xAC00;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5FD; &#xC0B0; &#xB300;&#xC0C1; &#xD55C; &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; chemoradiotherapy &#xB09C;&#xC18C; &#xBCF5; &#xB9C9; &#xC804;&#xC774; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB85C; &#xC11C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xAC16;&#xACE0; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD56D; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC640; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBCF5; &#xB9C9; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; radiotherapeutics&#xC758; &#xC5FD; &#xC0B0;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1; &#xD55C; &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; &#xC804;&#xB2EC;.

Met&#xE1;stasis peritoneal es una causa importante de morbilidad y mortalidad en c&#xE1;ncer de ovario. Mientras que la quimioterapia intraperitoneal y la radioterapia han mostrado resultados cl&#xED;nicos favorables, tanto est&#xE1;n limitados por su naturaleza no espec&#xED;fica. El objetivo fue desarrollar una terap&#xE9;utica dirigida de nanopart&#xED;culas biol&#xF3;gicamente para el tratamiento de la met&#xE1;stasis del c&#xE1;ncer de ovario peritoneal. El folato orientados nanopart&#xED;culas que encapsulan la quimioterapia y / o radioterapia fueron dise&#xF1;ados. Paclitaxel (Ptxl) fue utilizado como el (S (90)) quimioterap&#xE9;utico y yittrium-90 se emple&#xF3; como el radiois&#xF3;topo terap&#xE9;utico. El folato se utiliz&#xF3; como el ligando como la mayor&#xED;a de los c&#xE1;nceres ov&#xE1;ricos sobreexpresar el receptor de folato. Los estudios de caracterizaci&#xF3;n de nanopart&#xED;culas mostraron part&#xED;culas monodispersas con liberaci&#xF3;n controlada Ptxl. El folato objetivo ligando mediada la absorci&#xF3;n de los parlamentos nacionales en las c&#xE9;lulas tumorales. Los estudios in vitro demostraron la eficacia del folato que contienen espec&#xED;ficas PN quimiorradioterapia fue la terap&#xE9;utica m&#xE1;s eficaz en comparaci&#xF3;n con el &#xE1;cido f&#xF3;lico orientados PN contienen una terap&#xE9;utica &#xFA;nica o cualquier NP terapias no espec&#xED;ficas. En los estudios de eficacia in vivo utilizando un modelo de ovario met&#xE1;stasis peritoneal mostr&#xF3; que el &#xE1;cido f&#xF3;lico orientada terapias NP fueron significativamente m&#xE1;s efectivos que los que no la terap&#xE9;utica NP. Entre los agentes terap&#xE9;uticos folato orientados, la quimiorradioterapia NP que contiene parec&#xED;a ser el m&#xE1;s eficaz. Nuestros resultados sugieren que el &#xE1;cido f&#xF3;lico que contienen nanopart&#xED;culas orientadas quimiorradioterapia tienen el potencial como tratamiento para la met&#xE1;stasis ov&#xE1;rica peritoneal.

El folato orientada por nanopart&#xED;culas de entrega de la quimioterapia y la Radiotherapeutics para el tratamiento de la met&#xE1;stasis del c&#xE1;ncer ov&#xE1;rico peritoneal

&#xD3C9;&#xBA74; &#xC140; &#xC591;&#xADF9; &#xD654; &#xC140;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC870;&#xC9C1; &#xAF2D;&#xB300;&#xAE30; &#xAE30;&#xC800; &#xCD95;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xAC01;&#xC758; &#xD3C9;&#xBA74; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC29;&#xD5A5;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Multiciliated &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xD3B8;&#xAD11;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xAC04;&#xACA9; &#xC18D;&#xB208;&#xC379; &#xBC0F; &#xC18D;&#xB208;&#xC379; &#xADF9;&#xC131;&#xC758; &#xC870;&#xC815; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC18D;&#xB208;&#xC379; metachronal synchrony &#xB3D9;&#xC548; &#xBC15;&#xB3D9;&#xC758; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;&#xC744; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xD3C9;&#xBA74; &#xC140; &#xADF9;&#xC131; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC720;&#xCCB4; &#xC138;&#xB825; &#xC18D;&#xB208;&#xC379; &#xADF9;&#xC131;&#xC744; &#xC9C0;&#xC2DC; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB17C;&#xBB38;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xD45C;&#xC2DC; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xAD6C;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xADF9;&#xC131;&#xC744; &#xD574;&#xC11D; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xB9D0;&#xB77C;&#xC640; microtubule &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xBC1B;&#xC544;&#xC57C; &#xACFC;&#xAC10; &#xD55C; &#xAC1C;&#xD3B8; &#xC18D;&#xB208;&#xC379;&#xC758; &#xD3B8;&#xAD11;&#xB41C; &#xC870;&#xC9C1; &#xC911; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xAD00;&#xCC30; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD558;&#xB958; &#xC140; &#xADF9;&#xC131; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xD55C; &#xB4F1;&#xAE09;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC870;&#xC9C1; &#xC18D;&#xB208;&#xC379; &#xBC29;&#xD5A5; &#xACC4;&#xC0B0; &#xAC01;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC54C;&#xB824;&#xB4DC;&#xB9BD;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9D0;&#xB77C; &#xC5ED;&#xD559;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; microtubule &#xC5ED;&#xD559;&#xC740; &#xC778;&#xC811; &#xC18D;&#xB208;&#xC379; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xADF9;&#xC131;&#xC758; &#xB85C;&#xCEEC; &#xC870;&#xC815;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xAC04;&#xACA9; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC18D;&#xB208;&#xC379;, &#xC18D;&#xB208;&#xC379; &#xADF9;&#xC131;&#xC758; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xC870;&#xC815;&#xACFC; &#xCE58;&#xACE0;, metachronic &#xC18D;&#xB208;&#xC379;&#xC758; &#xC870;&#xC815; &#xD544;&#xC694;.

&#xB9D0;&#xB77C; microtubules multiciliated &#xC140;&#xC758; &#xD3C9;&#xBA74; &#xC140; &#xADF9;&#xC131;&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xCE21;&#xBA74;&#xC744; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x504F;&#x632F;&#x5E73;&#x9762;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4EE3;&#x8868;&#x4E1C;&#x65B9;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E0E;&#x5C16;&#x5E95;&#x8F74;&#x6B63;&#x4EA4;&#x5E73;&#x9762;&#x5185;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x9002;&#x5F53;&#x4E24;&#x6781;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; multiciliated &#x9700;&#x8981;&#x534F;&#x8C03;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x95F4;&#x8DDD;&#x548C;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x6781;&#x6027;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6BB4;&#x6253;&#x671F;&#x95F4; metachronal &#x540C;&#x6B65;&#x6027;&#x7684;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x7684;&#x65F6;&#x673A;&#x3002;&#x5DF2;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x5E73;&#x9762;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6781;&#x6027;&#x9014;&#x5F84;&#x548C;&#x52A8;&#x529B;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x6781;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x5982;&#x4F55;&#x80DE;&#x5185;&#x6548;&#x5E94;&#x5668;&#x89E3;&#x91CA;&#x6781;&#x6027;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6309;&#x7167;&#x975E;&#x5BF9;&#x79F0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6001;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x5267;&#x70C8;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x671F;&#x95F4;&#x4E24;&#x6781;&#x5316;&#x7684;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x63D0;&#x4F9B;&#x5DEE;&#x522B;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x65B9;&#x5411;&#x8BA1;&#x7B97;&#x89D2;&#x5173;&#x8054;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x62A5;&#x544A;&#x5206;&#x7EA7;&#x8702;&#x7A9D;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6781;&#x6027;&#x63D0;&#x793A;&#x3002;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x548C;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x95F4;&#x8DDD;&#x9002;&#x5F53;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x3001; &#x5168;&#x7403;&#x534F;&#x8C03;&#x7684;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x6781;&#x6027;&#xFF0C;&#x6BB4;&#x6253;&#x3001; metachronic &#x7EA4;&#x6BDB;&#x534F;&#x8C03;&#x800C;&#x80DE;&#x8D28;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x5730;&#x65B9;&#x534F;&#x8C03;&#x4E4B;&#x95F4;&#x76F8;&#x90BB;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x7684;&#x6781;&#x6027;&#x3002;

&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x5728; multiciliated &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x5E73;&#x9762;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6781;&#x6027;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x7684;&#x65B9;&#x9762;&#x3002;

Planar cell polarization represents the ability of cells to orient within the plane of a tissue orthogonal to the apical basal axis. The proper polarized function of multiciliated cells requires the coordination of cilia spacing and cilia polarity as well as the timing of cilia beating during metachronal synchrony. The planar cell polarity pathway and hydrodynamic forces have been shown to instruct cilia polarity. In this paper, we show how intracellular effectors interpret polarity to organize cellular morphology in accordance with asymmetric cellular function. We observe that both cellular actin and microtubule networks undergo drastic reorganization, providing differential roles during the polarized organization of cilia. Using computational angular correlation analysis of cilia orientation, we report a graded cellular organization downstream of cell polarity cues. Actin dynamics are required for proper cilia spacing, global coordination of cilia polarity, and coordination of metachronic cilia beating, whereas cytoplasmic microtubule dynamics are required for local coordination of polarity between neighboring cilia.

Actin and microtubules drive differential aspects of planar cell polarity in multiciliated cells.

Polarisation cellulaire plane repr&eacute;sente la capacit&eacute; des cellules &agrave; orienter dans le plan d&#39;un tissu orthogonal &agrave; l&#39;axe basal apicale. La fonction polaris&eacute;e des cellules multicili&eacute;es n&eacute;cessite la coordination des cils espacement et polarit&eacute; de cils ainsi que le calendrier des cils pendant m&eacute;tachronique synchronie. La voie de polarit&eacute; cellulaire planaire et forces hydrodynamiques montrent pour indiquer la polarit&eacute; des cils. Dans cet article, nous montrons les effecteurs intracellulaires comment interpr&eacute;ter la polarit&eacute; pour organiser la morphologie cellulaire conform&eacute;ment &agrave; la fonction cellulaire asym&eacute;trique. Nous observons que les actine cellulaire et les r&eacute;seaux de microtubules subir une r&eacute;organisation radicale, fournissant des r&ocirc;les diff&eacute;rentiels durant l&#39;organisation polaris&eacute;e de cils. Selon l&#39;analyse de corr&eacute;lation angulaire computational d&#39;orientation cils, nous rapportons une organisation cellulaire gradu&eacute;e en aval des rep&egrave;res de polarit&eacute; cellulaire. Dynamique de l&#39;actine est requise pour des cils bon espacement, coordination globale de la polarit&eacute; des cils et coordination des cils metachronic, alors que la dynamique des microtubules cytoplasmiques est n&eacute;cessaire pour la coordination locale de polarit&eacute; entre voisins de cils.

Actine et les microtubules conduire aspects diff&eacute;rentiels de polarit&eacute; cellulaire plane dans les cellules multicili&eacute;es.

Planar Zelle Polarisation repr&auml;sentiert die F&auml;higkeit der Zellen innerhalb der Ebene orthogonal zur apikalen basale Achse eines Gewebes zu orientieren. Die ordnungsgem&auml;&szlig;e Funktion der polarisierte multiciliated Zellen erfordert die Koordinierung der Zilien, die Abst&auml;nde und Zilien Polarit&auml;t sowie das Timing der Zilien, die w&auml;hrend Metachronal Gleichtakt schlagen. Die planare Zelle Polarit&auml;t Weg und hydrodynamischen Kr&auml;fte nachweislich Zilien Polarit&auml;t anweisen. In diesem Artikel zeigen wir wie intrazellul&auml;re Effektoren Polarit&auml;t zellul&auml;ren Morphologie nach asymmetrischen Zellfunktion zu organisieren, zu interpretieren. Wir beobachten, dass zellul&auml;re Aktin und Microtubule Netzwerke drastische Umstrukturierung, unterziehen die differenzielle Rollen w&auml;hrend der polarisierten Organisation der Zilien. Computational eckig Korrelationsanalyse der Zilien Orientierung verwenden, berichten wir &uuml;ber eine abgestufte zellul&auml;re Organisation stromabw&auml;rts der Zelle Polarit&auml;t Cues. Aktin Dynamik sind erforderlich f&uuml;r die ordnungsgem&auml;&szlig;e Zilien Abst&auml;nde, globale Koordination der Zilien Polarit&auml;t und Koordination der metachronic Zilien schlagen, zytoplasmatische Microtubule Dynamik sind erforderlich f&uuml;r die lokale Koordinierung der Polarit&auml;t zwischen benachbarten Cilien.

Aktin und Mikrotubuli fahren Sie differenzielle Aspekte der planaren Zellpolarit&auml;t in multiciliated Zellen.

Polarizzazione planare delle cellule rappresenta la capacit&agrave; delle cellule di orientarsi all&#39;interno del piano di un tessuto ortogonale all&#39;asse basale apicale. La corretta funzione polarizzata delle cellule multiciliated richiede il coordinamento delle ciglia spaziatura e polarit&agrave; cilia nonch&eacute; la tempistica delle ciglia battendo durante metachronal sincronia. Le forze idrodinamiche e via di polarit&agrave; planare delle cellule hanno dimostrate di istruire la polarit&agrave; di ciglia. In questo articolo, mostriamo effettori intracellulari come interpretare la polarit&agrave; per organizzare la morfologia cellulare secondo asimmetrico funzione cellulare. Osserviamo che sia actina cellulare e reti microtubule subiscono drastica riorganizzazione, fornendo un differenziali ruoli durante l&#39;organizzazione polarizzata delle ciglia. Utilizzando l&#39;analisi computazionale correlazione angolari di orientamento cilia, riportiamo un&#39;organizzazione cellulare graduata a valle dei segnali di polarit&agrave; delle cellule. Actina dinamiche sono richiesti per ciglia corretta spaziatura, coordinamento globale delle polarit&agrave; ciglia e coordinamento di metachronic cilia battendo, considerando che dinamiche dei microtubuli citoplasmatici sono necessarie per il coordinamento locale di polarit&agrave; tra vicini ciglia.

Actina e i microtubuli in auto gli aspetti differenziali della polarit&agrave; planare delle cellule in cellule multiciliated.

&#x5E73;&#x9762;&#x5185;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x6975;&#x9802;&#x5E95;&#x8EF8;&#x306B;&#x76F4;&#x4EA4;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306E;&#x5E73;&#x9762;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x65B9;&#x5411;&#x3092;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Multiciliated &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x504F;&#x5149;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x9593;&#x9694;&#x306E;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x306E;&#x6975;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x6574;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x306E;&#x9F13;&#x52D5;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x540C;&#x8ABF;&#x6642;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5E73;&#x9762;&#x5185;&#x7D30;&#x80DE;&#x6975;&#x6027;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x6D41;&#x4F53;&#x529B;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x306E;&#x6975;&#x6027;&#x3092;&#x6307;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x614B;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5F93;&#x3063;&#x3066;&#x6574;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x6975;&#x6027;&#x3092;&#x89E3;&#x91C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x629C;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x518D;&#x7DE8;&#x3092;&#x7D4C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x306E;&#x504F;&#x5149;&#x7D44;&#x7E54;&#x4E2D;&#x306B;&#x5DEE;&#x5206;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x65B9;&#x5411;&#x306E;&#x8A08;&#x7B97;&#x306E;&#x89D2;&#x5EA6;&#x76F8;&#x95A2;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x50BE;&#x659C;&#x7D30;&#x80DE;&#x7D44;&#x7E54;&#x4E0B;&#x6D41;&#x7D30;&#x80DE;&#x6975;&#x6027;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x304C;&#x9593;&#x96A3;&#x63A5;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x306E;&#x6975;&#x6027;&#x306E;&#x5730;&#x5143;&#x3068;&#x306E;&#x8ABF;&#x6574;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; &#x30FB; &#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x9593;&#x9694;&#x3092;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x3001;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x7E4A;&#x6BDB;&#x306E;&#x6975;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x6574;&#x3001;metachronic &#x7E4A;&#x6BDB;&#x306E;&#x9F13;&#x52D5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x306E;&#x5E73;&#x9762;&#x5185;&#x7D30;&#x80DE;&#x6975;&#x6027;&#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x306E;&#x5074;&#x9762; multiciliated &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Polarizaci&oacute;n celular planar representa la capacidad de orientar en el plano de un tejido ortogonal al eje basal apical de las c&eacute;lulas. El funcionamiento polarizado de las c&eacute;lulas multiciliated requiere la coordinaci&oacute;n de cilios espaciado y polaridad de cilios, as&iacute; como la sincronizaci&oacute;n de los cilios aporreando durante metachronal sincron&iacute;a. El camino de polaridad celular planar y fuerzas hidrodin&aacute;micas han demostrado para instruir a la polaridad de los cilios. En este trabajo mostramos efectores intracelulares c&oacute;mo interpretar la polaridad para organizar la morfolog&iacute;a celular seg&uacute;n funci&oacute;n celular asim&eacute;trica. Observamos que tanto actina celular y redes de microt&uacute;bulos someterse a reorganizaci&oacute;n dr&aacute;stica, proporcionando diferenciales papeles durante la organizaci&oacute;n polarizada de los cilios. Usando an&aacute;lisis de correlaci&oacute;n angular computacional de orientaci&oacute;n de cilios, Divulgamos una gradual organizaci&oacute;n celular aguas abajo de se&ntilde;ales de polaridad celular. Din&aacute;mica de actina es necesario para cilios adecuados espacio, coordinaci&oacute;n global de polaridad de cilios y coordinaci&oacute;n de cilios metacr&oacute;nicas golpes, mientras que la din&aacute;mica de los microt&uacute;bulos citopl&aacute;smicos es necesario para la coordinaci&oacute;n local de polaridad entre vecinos de cilios.

Actina y los microt&uacute;bulos en las c&eacute;lulas multiciliated coche aspectos diferenciales de la polaridad celular planar.

&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50; (NP) &#x5316;&#x7597;&#x589E;&#x654F;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5177;&#x6709;&#x5F88;&#x5927;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x5176;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#xFF0C;&#x5982;&#x4F18;&#x60E0;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6709;&#x80FD;&#x529B;&#x76EE;&#x6807;&#x80BF;&#x7624;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x5411;&#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x975E;&#x5E38;&#x9002;&#x5408;&#x7528;&#x4E8E;&#x653E;&#x5C04;&#x589E;&#x654F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x65E8;&#x5728;&#x5F00;&#x53D1;&#x591A;&#x897F;&#x4ED6;&#x8D5B; (Dtxl) &#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x7684;&#x7EB3;&#x7C73;&#x5236;&#x8BA2;&#x548C;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5176;&#x5C5E;&#x6027;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x589E;&#x654F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x5411;&#x914D;&#x4F53;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x53EF;&#x751F;&#x7269;&#x964D;&#x89E3;&#x53CA;&#x751F;&#x7269;&#x76F8;&#x5BB9;&#x6027;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#x805A;&#x5408;&#x7269; NP &#x5E73;&#x53F0;&#x548C;&#x53F6;&#x9178;&#xFF0C;&#x5DE5;&#x7A0B; Dtxl &#x53F6;&#x9178;&#x9776;&#x5411;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50; (&#x82F1;&#x5C3A;-NP) &#x5236;&#x5B9A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B; NPs &#x6709; 72 &plusmn; 4 nm &#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#x548C;&#x8868;&#x9762;&#x7535;&#x8377;&#x7684;-42 &plusmn; 8 mV&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x53F6;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0; KB &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x53F6;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53;&#x4F4E; HTB 43 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x53F6;&#x9178;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x5438;&#x6536;&#x7684; NPs&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x653E;&#x5C04;&#x589E;&#x654F;&#x7814;&#x7A76;&#x6700;&#x521D;&#x8868;&#x660E;&#x82F1;&#x5C3A;-NP &#x662F;&#x4E0D;&#x5982; Dtxl &#x4F5C;&#x4E3A;&#x589E;&#x654F;&#x4F5C;&#x7528;&#x6709;&#x6548;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x653E;&#x5C04;&#x6CBB;&#x7597;&#x653E;&#x5C04;&#x589E;&#x654F;&#x4F5C;&#x7528;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x653E;&#x5C04;&#x589E;&#x654F;&#x4F5C;&#x7528;&#x8FDB;&#x884C;&#x7167;&#x5C04;&#x5728;&#x8868;&#x660E;&#x82F1;&#x5C3A;-NP Dtxl Dtxl &#x4E00;&#x6837;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x6700;&#x4F73;&#x65F6;&#x95F4; (24 h)&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x91D1;&#x878D;&#x65F6;&#x62A5; &#x300B; NP Dtxl &#x662F; Dtxl &#x548C; nontargeted &#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50; (NT-NP) Dtxl &#x4F53;&#x5185;&#x3001; &#x91D1;&#x878D;&#x65F6;&#x62A5; &#x300B; NP &#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x8981;&#x6BD4; Dtxl &#x6216; NT-NP Dtxl &#x4F5C;&#x4E3A;&#x589E;&#x654F;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x5F97;&#x591A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x786E;&#x8BA4;&#xFF0C;&#x653E;&#x5C04;&#x589E;&#x654F;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x7167;&#x5C04;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x603B;&#x4E4B;&#xFF0C;&#x91D1;&#x878D;&#x65F6;&#x62A5; &#x300B; NP Dtxl &#x662F;&#x589E;&#x654F;&#x53F6;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7167;&#x5C04;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x662F;&#x5728;&#x5B9E;&#x73B0;&#x4E0E;&#x6B64;&#x7EB3;&#x7C73;&#x5E73;&#x53F0;&#x7684;&#x6700;&#x5927;&#x6548;&#x80FD;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x636E;&#x6211;&#x4EEC;&#x6240;&#x77E5;&#x7684;&#x6700;&#x597D;&#x7684;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x662F;&#x589E;&#x654F;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x4E3A;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x4E00;&#x7C7B;&#x65B0;&#x8BC1;&#x660E;&#x5206;&#x5B50;&#x9776; NPs &#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

&#x591A;&#x897F;&#x4ED6;&#x8D5B;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x53F6;&#x9178;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50;&#x5236;&#x5B9A;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x589E;&#x654F;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x6548;&#x80FD;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x653E;&#x5C04;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x3002;

Nanoparticle (NP) chemotherapeutics hold great potential as radiosensitizers. Their unique properties, such as preferential accumulation in tumors and their ability to target tumors through molecular targeting ligands, are ideally suited for radiosensitization. We aimed to develop a molecularly targeted nanoparticle formulation of docetaxel (Dtxl) and evaluate its property as a radiosensitizer. Using a biodegradable and biocompatible lipid-polymer NP platform and folate as a molecular targeting ligand, we engineered a folate-targeted nanoparticle (FT-NP) formulation of Dtxl. These NPs have sizes of 72 Â± 4 nm and surface charges of -42 Â± 8 mV. Using folate receptor overexpressing KB cells and folate receptor low HTB-43 cells, we showed folate-mediated intracellular uptake of NPs. In vitro radiosensitization studies initially showed FT-NP is less effective than Dtxl as a radiosensitizer. However, the radiosensitization efficacy is dependent on the timing of radiotherapy. In vitro radiosensitization conducted with irradiation given at the optimal time (24 h) showed FT-NP Dtxl is as effective as Dtxl. When FT-NP Dtxl is compared to Dtxl and nontargeted nanoparticle (NT-NP) Dtxl in vivo, FT-NP was found to be significantly more effective than Dtxl or NT-NP Dtxl as a radiosensitizer. We also confirmed that radiosensitization is dependent on timing of irradiation in vivo. In summary, FT-NP Dtxl is an effective radiosensitizer in folate-receptor overexpressing tumor cells. Time of irradiation is critical in achieving maximal efficacy with this nanoparticle platform. To the best of our knowledge, our report is the first to demonstrate the potential of molecularly targeted NPs as a promising new class of radiosensitizers.

Folate-targeted polymeric nanoparticle formulation of docetaxel is an effective molecularly targeted radiosensitizer with efficacy dependent on the timing of radiotherapy.

Nanoparticules (NP) chimioth&#xE9;rapeutiques ont un grand potentiel en tant radiosensibilisateurs. Leurs propri&#xE9;t&#xE9;s uniques, tels que l&#x26;#39;accumulation pr&#xE9;f&#xE9;rentielle dans les tumeurs et leur capacit&#xE9; &#xE0; cibler les tumeurs gr&#xE2;ce &#xE0; des ligands de ciblage mol&#xE9;culaire, sont id&#xE9;ales pour radiosensibilisation. Nous avons cherch&#xE9; &#xE0; d&#xE9;velopper une formulation de nanoparticules cibl&#xE9;es mol&#xE9;culairement de doc&#xE9;taxel (Dtxl) et d&#x26;#39;&#xE9;valuer sa propri&#xE9;t&#xE9; comme radiosensibilisateur. L&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;un biod&#xE9;gradable et biocompatible lipide et de polym&#xE8;re plate-forme de NP et de folate comme un ligand ciblage mol&#xE9;culaire, nous avons con&#xE7;u une nanoparticule folate cibl&#xE9;e (FT-NP) la formulation d&#x26;#39;Dtxl. Ces infirmi&#xE8;res praticiennes ont des tailles de 72 &#xB1; 4 nm et des charges de surface de -42 &#xB1; 8 mV. Utilisation de folate r&#xE9;cepteurs surexprimant les cellules KB et de folate r&#xE9;cepteurs &#xE0; faible HTB-43 cellules, nous avons montr&#xE9; folate-absorption intracellulaire m&#xE9;di&#xE9;e par des IP. Des &#xE9;tudes in vitro ont montr&#xE9; d&#x26;#39;abord radiosensibilisation FT-NP est moins efficace que Dtxl comme radiosensibilisateur. Cependant, l&#x26;#39;efficacit&#xE9; radiosensibilisation d&#xE9;pend du moment de la radioth&#xE9;rapie. En radiosensibilisation in vitro r&#xE9;alis&#xE9;e avec une irradiation donn&#xE9;e au moment optimal (24 h) a montr&#xE9; FT-NP Dtxl est aussi efficace que Dtxl. Lorsque FT-NP Dtxl est compar&#xE9;e &#xE0; des nanoparticules et non cibl&#xE9;e Dtxl (NT-NP) Dtxl in vivo, FT-NP a &#xE9;t&#xE9; jug&#xE9;e significativement plus efficace que Dtxl ou NT-NP Dtxl comme radiosensibilisateur. Nous avons &#xE9;galement confirm&#xE9; que radiosensibilisation d&#xE9;pend du moment de l&#x26;#39;irradiation in vivo. En r&#xE9;sum&#xE9;, FT-NP Dtxl est un radiosensibilisateur efficace en folate-r&#xE9;cepteurs des cellules tumorales surexprimant. Temps d&#x26;#39;irradiation est cruciale dans la r&#xE9;alisation de l&#x26;#39;efficacit&#xE9; maximale avec cette plate-forme de nanoparticules. Pour le meilleur de nos connaissances, notre rapport est le premier &#xE0; d&#xE9;montrer le potentiel des IP mol&#xE9;culairement cibl&#xE9;s en tant que nouvelle classe prometteuse de radiosensibilisateurs.

Folate cibl&#xE9;e formulation de nanoparticules polym&#xE9;riques de doc&#xE9;taxel est un radiosensibilisateur efficace Mol&#xE9;culairement cibl&#xE9;e ayant une efficacit&#xE9; d&#xE9;pendra du moment de la radioth&#xE9;rapie

Nanopartikel (NP) Chemotherapeutika halten gro&szlig;es Potential als Radiosensitizers. Ihre einzigartigen Eigenschaften, z. B. bevorzugte Akkumulation in Tumoren und ihre F&auml;higkeit zur Ziel-Tumoren durch molekulare zielende Liganden, eignen sich ideal f&uuml;r Radiosensitization. Wir soll entwickeln eine molekular gezielten Nanopartikel-Formulierung von Docetaxel (Dtxl) und seine Eigenschaft als eine Radiosensitizer bewerten. Mit einer biologisch abbaubar und biokompatibel Lipid-Polymer NP Plattform und Folat als molekulare zielende Ligand, so wir eine Folat-bezogene Nanopartikel (FT-NP) Formulierung von Dtxl konstruiert. Diese NPs haben Gr&ouml;&szlig;en von 72 &plusmn; 4 nm und Oberfl&auml;che Geb&uuml;hren von-42 &plusmn; 8 mV. Mit Folat Rezeptor overexpressing KB und Folat Rezeptor niedrige HTB-43 Zellen, zeigten wir Folat-vermittelte intrazellul&auml;re Aufnahme von NPs. In-vitro-Radiosensitization Studien zeigten zun&auml;chst, dass FT-NP ist weniger effektiv als Dtxl als ein Radiosensitizer. Die Radiosensitization-Wirksamkeit ist jedoch der Zeitpunkt der Strahlentherapie abh&auml;ngig. In-vitro-Radiosensitization f&uuml;hrte mit Bestrahlung zum optimalen Zeitpunkt (24 h) zeigte, dass FT-NP Dtxl so effektiv wie Dtxl ist. Vergleich von FT-NP Dtxl zu Dtxl und nontargeted Nanopartikel (NT-NP) Dtxl in-vivo, FT-NP erwies sich deutlich effektiver als Dtxl oder NT-NP Dtxl als ein Radiosensitizer. Wir haben auch best&auml;tigt, dass die Radiosensitization Zeitpunkt der Bestrahlung in-vivo abh&auml;ngig ist. Zusammenfassend ist FT-NP Dtxl eine effektive Radiosensitizer in overexpressing Tumorzellen Folat-Rezeptor. Zeit der Bestrahlung ist entscheidend f&uuml;r die Erreichung der maximalen Wirksamkeit dieser Nanopartikel-Plattform. Nach bestem Wissen ist unser Bericht der erste, der das Potenzial der Molekular gezielten NPs als eine vielversprechende neue Klasse von Radiosensitizers zu demonstrieren.

Folat-bezogene Polymer Nanopartikel Formulierung von Docetaxel ist eine effektive molekular gezielten Radiosensitizer mit Wirksamkeit des Zeitpunkts der Strahlentherapie abh&auml;ngig.

Chemioterapici delle nanoparticelle (NP) tengono il grande potenziale come radiosensitizers. Loro propriet&agrave; uniche, come accumulo preferenziale in tumori e la loro capacit&agrave; di tumori di destinazione attraverso ligandi targeting molecolare, sono ideali per radiosensitization. Abbiamo mirato a sviluppare una nanoparticella molecolarmente mirata formulazione di docetaxel (Dtxl) e valutare le sue propriet&agrave; come un radiosensitizer. Utilizzando una piattaforma NP lipido-polimeri biodegradabili e biocompatibili e folati come un ligando targeting molecolare, abbiamo progettato una nanoparticella mirati di folato (FT-NP) formulazione di Dtxl. Questi criteri hanno dimensioni di 72 &plusmn; 4 nm e superficiale accusa di mV &plusmn; 8-42. Usando folato recettore all KB e folati recettore basse HTB-43 cellule, abbiamo mostrato assorbimento intracellulare folato-mediata di NPs. Studi in vitro radiosensitization ha mostrato inizialmente CHE FT-NP &egrave; meno efficace di Dtxl come un radiosensitizer. Tuttavia, l&#39;efficacia di radiosensitization dipende la tempistica di radioterapia. Radiosensitization in vitro condotto con irradiazione dato al momento ottimo (24 h) ha mostrato che dtxl FT-NP &egrave; efficace come Dtxl. FT-NP Dtxl &egrave; rispetto a Dtxl e nanoparticelle immaturi (NT-NP) &egrave; stato trovato per essere significativamente pi&ugrave; efficace di Dtxl o NT-NP Dtxl come un radiosensitizer Dtxl in vivo, FT-NP. Abbiamo anche confermato che radiosensitization dipende dai tempi di irradiazione in vivo. In sintesi, Dtxl FT-NP &egrave; un efficace radiosensitizer in cellule tumorali all folato-recettore. Tempo di irradiazione &egrave; fondamentale nel raggiungere la massima efficacia con questa piattaforma di nanoparticelle. Al meglio delle nostre conoscenze, la nostra relazione &egrave; il primo a dimostrare il potenziale di NPs molecolarmente mirati come una promettente nuova classe di radiosensitizers.

Formulazione di nanoparticelle polimeriche folato mirati di docetaxel &egrave; un efficace radiosensitizer molecolarmente mirati con efficacia dipendono i tempi di radioterapia.

&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#xFF08;NP&#xFF09;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x79D8;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x512A;&#x9047;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x7279;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x7406;&#x60F3;&#x7684;&#x306A;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x306B;&#x9069;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30C9;&#x30BB;&#x30BF;&#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#xFF08;Dtxl&#xFF09;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#x88FD;&#x5264;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x76EE;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x751F;&#x5206;&#x89E3;&#x6027;&#x3068;&#x751F;&#x4F53;&#x9069;&#x5408;&#x6027;&#x8102;&#x8CEA;&#x30DD;&#x30EA;&#x30DE;&#x30FC;NP&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x8449;&#x9178;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Dtxl&#x306E;&#x8449;&#x9178;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#xFF08;FT-NP&#xFF09;&#x88FD;&#x5264;&#x3092;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;72&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#xB1;4 nm&#x3068;-42&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x96FB;&#x8377;&#xB1;8 mV&#x3092;&#x3002;&#x8449;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;KB&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x8449;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x4F4E;HTB-43&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;NPS&#x306E;&#x8449;&#x9178;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; in vitro&#x3067;&#x306E;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x521D;&#x306B;FT-NP&#x306F;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;Dtxl&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x52B9;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; in vitro&#x3067;&#x306E;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x3067;&#x306F;FT-NP Dtxl&#x304C;Dtxl&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x6700;&#x9069;&#x306A;&#x6642;&#x9593;&#xFF08;24&#x6642;&#x9593;&#xFF09;&#x3067;&#x4E0E;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x7167;&#x5C04;&#x3067;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; FT-NP Dtxl&#x304C;in vivo&#x3067;&#x306E;Dtxl&#x3068;&#x975E;&#x6A19;&#x7684;&#x5316;&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#xFF08;NT-NP&#xFF09;Dtxl&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x3001;FT-NP&#x306F;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;Dtxl&#x307E;&#x305F;&#x306F;NT-NP Dtxl&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x7167;&#x5C04;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8981;&#x7D04;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;FT-NP Dtxl&#x306F;&#x3001;&#x8449;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x5264;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x7167;&#x5C04;&#x6642;&#x9593;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3067;&#x6700;&#x5927;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x77E5;&#x308B;&#x9650;&#x308A;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x5264;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30C9;&#x30BB;&#x30BF;&#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x8449;&#x9178;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#x88FD;&#x5264;&#x306F;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x6709;&#x52B9;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5897;&#x611F;&#x5264;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; (NP) chemotherapeutics radiosensitizers&#xB85C; &#xD070; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xBCF4;&#xC720;. &#xC885;&#xC591; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0C1; &#xC885;&#xC591; &#xBD84;&#xC790; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; ligands &#xD1B5;&#xD574; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xC120; &#xCD95;&#xC801; &#xB4F1;&#xC758; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xC18D;&#xC131; radiosensitization&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC801;&#xD569; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; docetaxel (Dtxl)&#xC758; &#xBD84;&#xC790;&#xB85C; &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD55C; &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; &#xBC30;&#xD569;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; radiosensitizer&#xB85C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xBAA9;&#xC801;. &#xC0DD; &#xBD84;&#xD574;&#xC131; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xBA38; NP &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC; &#xBC0F; &#xC5FD; &#xC0B0;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD84;&#xC790; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;&#xB85C; &#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC; Dtxl&#xC758; &#xC5FD; &#xC0B0;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1; &#xD55C; &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; (&#xD53C;&#xD2B8;-NP) &#xBC30;&#xD569; &#xC124;&#xACC4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; Nps&#xB294;-42 &plusmn; 8 Mv&#xC758; 72 &plusmn; 4 nm&#xC758; &#xD06C;&#xAE30; &#xBC0F; &#xD45C;&#xBA74;. Nps&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00; &#xC5FD; &#xC0B0; &#xC911;&#xC7AC; folate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; overexpressing KB &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC5FD; &#xC0B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB0AE;&#xC740; HTB 43 &#xC140;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF8;. &#xCCB4; &#xC678; radiosensitization &#xC5F0;&#xAD6C; &#xCC98;&#xC74C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; FT NP Dtxl&#xB97C; radiosensitizer&#xB85C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB35C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, radiosensitization &#xD6A8;&#xB2A5; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCCB4; &#xC678; radiosensitization &#xD53C;&#xD2B8; NP Dtxl&#xC774; Dtxl&#xB85C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCD5C;&#xC801;&#xC758; &#xC2DC;&#xAC04; (24 &#xC2DC;&#xAC04;)&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xC870;&#xC0AC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC2E4;&#xC2DC;. &#xD53C;&#xD2B8; NP Dtxl Dtxl&#xC640; nontargeted &#xB098;&#xB178; (NT-NP) &#xC785;&#xC790;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; Dtxl in vivo, &#xD53C;&#xD2B8; NP&#xB294; Dtxl &#xB610;&#xB294; NT NP Dtxl&#xB97C; radiosensitizer&#xB85C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC77C; &#xC218; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8; radiosensitization vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC758; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD655;&#xC778;. &#xC694;&#xC57D; &#xD558;&#xC790;&#xBA74;, &#xD53C;&#xD2B8; NP Dtxl folate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; overexpressing &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; radiosensitizer&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC758; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC740;&#xC774; &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD5C;&#xB300;&#xD55C;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xB2EC;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC2DD; &#xCD5C;&#xC120;&#xC744; &#xB2E4; &#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xB294; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; radiosensitizers&#xC758; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xB85C; &#xBD84;&#xC790;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; Nps&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC785;&#xC99D;.

Docetaxel&#xC758; &#xC5FD; &#xC0B0;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1; &#xD55C; &#xACE0;&#xBD84;&#xC790; &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; &#xC815;&#xB9BD;&#xC740; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC2DC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xACFC; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC790;&#xB85C; &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD55C; radiosensitizer.

Nanopart&#xED;culas (NP), la quimioterapia tienen un gran potencial como radiosensibilizadores. Sus propiedades &#xFA;nicas, como la acumulaci&#xF3;n preferencial en los tumores y su capacidad de dirigirse a los tumores a trav&#xE9;s de ligandos moleculares de orientaci&#xF3;n, son ideales para radiosensibilizaci&#xF3;n. El objetivo fue desarrollar una formulaci&#xF3;n de nanopart&#xED;culas dirigidas molecularmente de docetaxel (Dtxl) y evaluar su propiedad como radiosensibilizador. El uso de un biodegradable y biocompatible l&#xED;pidos plataforma de pol&#xED;mero de NP y &#xE1;cido f&#xF3;lico como un ligando molecular de la focalizaci&#xF3;n, hemos dise&#xF1;ado una nanopart&#xED;cula de folato orientada (FT-NP) la formulaci&#xF3;n de Dtxl. Estos PN tienen tama&#xF1;os de 72 &#xB1; 4 nm y cargas superficiales de -42 mV &#xB1; 8. Uso de receptores de folato en las c&#xE9;lulas que sobreexpresan los receptores de folato KB y bajos de las c&#xE9;lulas HTB-43, se mostr&#xF3; folato mediada por la captaci&#xF3;n intracelular de los parlamentos nacionales. Los estudios in vitro mostraron inicialmente radiosensibilizadores FT-NP es menos eficaz que Dtxl como radiosensibilizador. Sin embargo, la eficacia radiosensibilizaci&#xF3;n depende de la temporizaci&#xF3;n de la radioterapia. En radiosensibilizaci&#xF3;n in vitro realizado con irradiaci&#xF3;n dado en el momento &#xF3;ptimo (24 h) mostr&#xF3; FT-NP Dtxl es tan eficaz como Dtxl. Cuando FT-NP Dtxl se compara con nanopart&#xED;culas Dtxl y no focalizados (NT-NP) Dtxl in vivo, FT-NP se encontr&#xF3; que era significativamente m&#xE1;s eficaz que Dtxl o Dtxl NT-NP como un radiosensibilizador. Se confirm&#xF3; tambi&#xE9;n que radiosensibilizaci&#xF3;n depende de temporizaci&#xF3;n de la irradiaci&#xF3;n in vivo. En resumen, el FT-NP Dtxl es un radiosensibilizador eficaz en el folato de los receptores las c&#xE9;lulas tumorales que sobreexpresan. El tiempo de irradiaci&#xF3;n es fundamental para lograr la m&#xE1;xima eficacia con esta plataforma de nanopart&#xED;culas. A lo mejor de nuestro conocimiento, nuestro informe es el primero en demostrar el potencial de los parlamentos nacionales dirigidos molecularmente como una nueva y prometedora clase de radiosensibilizadores.

El folato orientada formulaci&#xF3;n de nanopart&#xED;culas polim&#xE9;ricas de Docetaxel es un radiosensibilizador efectiva dirigidos molecularmente con la eficacia depende del momento de la radioterapia

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Caspase proteolysis of the integrin beta4 subunit disrupts hemidesmosome assembly, promotes apoptosis, and inhibits cell migration. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 17178732	2007
Specific tyrosine phosphorylations mediate signal-dependent stimulation of SHIP2 inositol phosphatase activity, while the SH2 domain confers an inhibitory effect to maintain the basal activi... Biochemistry\| PubMed ID: 19518129	2009
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Michael E. Werner

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