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Efficient Recombinant Parvovirus Production with the Help of Adenovirus-derived Systems

Rodent parvoviruses (PV) such as rat H-1PV and MVM, are small icosahedral, single stranded, DNA viruses. Their genome includes two promoters P4 and P38 ...

German Cancer Research Center (DKFZ)

&#x65B0;&#x578B;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x5C0F;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x79F0;&#x4E3A; p14.5 &#x6216; YERO57c/YJGFc&#xFF0C;&#x5DF2;&#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; p14.5 &#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x6216;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4EA9;&#x9499;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x6240;&#x793A; Mmf1p&#xFF0C;p14.5 &#x7684;&#x840C;&#x82BD;&#x9175;&#x6BCD;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#x7684;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#xFF0C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; DNA &#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E; Mmf1p &#x4E0E; p14.5 &#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x6709;&#x5173;&#x3002;&#x63A2;&#x7D22;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8FDB;&#x5316;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684; p14.5s &#x51FD;&#x6570;&#x6211;&#x4EEC;&#x6269;&#x5C55;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x88C2;&#x6B96;&#x9175;&#x6BCD;&#xFF0C;&#x7C9F;&#x9152;&#x88C2;&#x6B96;&#x9175;&#x6BCD;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x751F;&#x7269; p14.5 &#x540C;&#x6E90;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x90FD;&#x5B58;&#x5728;&#xFF1A; Pmf1p (&#x6B96;&#x9175;&#x6BCD;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x56E0;&#x5B50; 1) &#x548C; Hpm1p (&#x540C;&#x6E90; Pmf1p &#x56E0;&#x5B50; 1)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x4EA7;&#x751F;&#x4E86;&#x5177;&#x4F53;&#x7684; Pmf1p &#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x786E;&#x8BA4;&#x603B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63D0;&#x53D6;&#x6DB2;&#x4E2D;&#x7684;&#x5927;&#x7EA6; 15 kDa &#x5355;&#x6CE2;&#x6BB5;&#x3002;&#x8702;&#x7A9D;&#x5206;&#x998F;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8868;&#x660E; Pmf1p &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A; Pmf1p &#x5171;&#x4EAB;&#x7684;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD; Mmf1p &#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;Pmf1p &#x5C06;&#x6062;&#x590D;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x8868;&#x578B;&#x65F6;&#x4E09;&#x89D2;&#x6D32; mmf1 S.&#x9175;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;Pmf1p &#x7684;&#x9886;&#x5BFC;&#x4EBA;&#x5E8F;&#x5217;&#x5220;&#x9664;&#x5E9F;&#x9664;&#x5176;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5728;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4E2D;&#x8FDB;&#x884C;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x529F;&#x80FD;&#x53D6;&#x4EE3; Mmf1p&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x4E0E;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; p14.5 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x51FD;&#x6570;&#x9AD8;&#x4FDD;&#x5B88;&#x5728;&#x771F;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;

&#x7C9F; Pmf1p &#x7ED3;&#x6784;&#x4E0A;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0A;&#x4E0E;&#x6709;&#x5173; Mmf1p &#x7684;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#x3002;

A novel family of small proteins, termed p14.5 or YERO57c/YJGFc, has been identified. Independent studies indicate that p14.5 family members are multifunctional proteins involved in several pathways, e.g. regulation of translation or activation of the protease mu-calpain. We have previously shown that Mmf1p, a p14.5 of the budding yeast Saccharomyces cerevisiae, is localized in the mitochondria and influences mitochondrial DNA stability. In addition, we have demonstrated that Mmf1p is functionally related to p14.5 of mammalian cells. To explore further the evolutionary conservation of the mitochondrial function(s) of the p14.5s we have extended our study to the fission yeast, Schizosaccharomyces pombe. In this organism two p14.5 homologous proteins are present: Pmf1p (pombe mitochondrial factor 1) and Hpm1p (homologous Pmf1p factor 1). We have generated a specific Pmf1p antibody, which recognizes a single band of approximately 15 kDa in total cellular extracts. Cellular fractionation experiments indicate that Pmf1p localizes in the mitochondria as well as in the cytoplasm. We also show that Pmf1p shares several properties of S. cerevisiae Mmf1p. Indeed, Pmf1p restores the wild-type phenotype when expressed in delta mmf1 S. cerevisiae cells. Deletion of the leader sequence of Pmf1p abrogates its ability to localize in mitochondria and to functionally replace Mmf1p. Thus, these data together with our previous study show that the mitochondrial function(s) of the p14.5 family members are highly conserved in eukaryotic cells.

Schizosaccharomyces pombe Pmf1p is structurally and functionally related to Mmf1p of Saccharomyces cerevisiae.

Une nouvelle famille de petites prot&#xE9;ines, appel&#xE9;es p14.5 ou YERO57c/YJGFc, a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;. Des &#xE9;tudes ind&#xE9;pendantes indiquent que p14.5 membres de la famille sont des prot&#xE9;ines multifonctionnelles impliqu&#xE9;es dans les voies de plusieurs, p.ex. r&#xE9;gulation de la traduction ou l&#x26;#39;activation de la prot&#xE9;ase mu-calpa&#xEF;ne. Nous avons pr&#xE9;c&#xE9;demment montr&#xE9; que Mmf1p, un p14.5 de la levure Saccharomyces cerevisiae en herbe, est localis&#xE9;e dans les mitochondries et influence la stabilit&#xE9; ADN mitochondrial. En outre, nous avons d&#xE9;montr&#xE9; que Mmf1p est fonctionnellement li&#xE9; &#xE0; p14.5 des cellules de mammif&#xE8;res. Pour explorer davantage la conservation de l&#x26;#39;&#xE9;volution de la fonction mitochondriale (s) des P14.5s nous avons &#xE9;tendu notre &#xE9;tude &#xE0; la levure &#xE0; fission, Schizosaccharomyces pombe. Dans cet organisme deux p14.5 prot&#xE9;ines homologues sont pr&#xE9;sents: Pmf1p (facteur pombe mitochondrial 1) et Hpm1p (homologue facteur Pmf1p 1). Nous avons g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; un anticorps sp&#xE9;cifique Pmf1p, qui reconna&#xEE;t une seule bande d&#x26;#39;environ 15 kDa dans le total des extraits cellulaires. Exp&#xE9;riences de fractionnement cellulaire indiquent que Pmf1p localise dans les mitochondries ainsi que dans le cytoplasme. Nous montrons &#xE9;galement que les actions Pmf1p plusieurs propri&#xE9;t&#xE9;s de Mmf1p S. cerevisiae. En effet, Pmf1p restaure le ph&#xE9;notype de type sauvage lorsqu&#x26;#39;elle est exprim&#xE9;e dans les cellules mmf1 delta de S. cerevisiae. Suppression de la s&#xE9;quence leader de Pmf1p abroge sa capacit&#xE9; &#xE0; localiser dans les mitochondries et de remplacer fonctionnellement Mmf1p. Ainsi, ces donn&#xE9;es en collaboration avec notre &#xE9;tude montrent que la pr&#xE9;c&#xE9;dente fonction mitochondriale (s) des membres de la famille p14.5 sont hautement conserv&#xE9;es dans les cellules eucaryotes.

Pmf1p Schizosaccharomyces pombe est structurellement et fonctionnellement similaires &#xE0; Mmf1p de Saccharomyces cerevisiae

Schizosaccharomyces pombe Pmf1p ist strukturell und funktionell Mmf1p von Saccharomyces cerevisiae passt.

&Egrave; stata identificata una famiglia di piccole proteine, chiamate p14.5 o YERO57c/YJGFc, romanzo. Studi indipendenti indicano che membri della famiglia p14.5 sono proteine multifunzionali coinvolte in percorsi diversi, ad esempio regolazione della traduzione o attivazione di proteasi mu-calpaina. Abbiamo precedentemente dimostrato che Mmf1p, un p14.5 del lievito gemmante Saccharomyces cerevisiae, &egrave; localizzata nei mitocondri e influenza la stabilit&agrave; del DNA mitocondriale. Inoltre, abbiamo dimostrato che Mmf1p &egrave; funzionalmente correlata a p14.5 delle cellule di mammiferi. Per esplorare ulteriormente la conservazione evolutiva della funzione mitocondriale la p14.5s abbiamo esteso il nostro studio per il lievito di fissione, Schizosaccharomyces pombe. In questo p14.5 organismo due proteine omologhe sono presenti: Pmf1p (pombe mitocondriale factor 1) e Hpm1p (omologa Pmf1p factor 1). Noi abbiamo generato un anticorpo specifico Pmf1p, cui riconosce una singola banda di circa 15 kDa in estratti cellulari totali. Frazionamento cellulare esperimenti indicano che Pmf1p si localizza nei mitocondri, cos&igrave; come nel citoplasma. Mostriamo anche che Pmf1p condivide diverse propriet&agrave; di S. cerevisiae Mmf1p. Infatti, Pmf1p ripristina il selvaggio-tipo fenotipo quando espresso in cellule di delta mmf1 S. cerevisiae. Eliminazione della sequenza leader di Pmf1p abroga la possibilit&agrave; di localizzare nei mitocondri e funzionalmente sostituire Mmf1p. Cos&igrave;, questi dati insieme al nostro precedente studio mostrano che la funzione mitocondriale dei membri della famiglia p14.5 sono altamente conservati nelle cellule eucariotiche.

Schizosaccharomyces pombe Pmf1p &egrave; strutturalmente e funzionalmente correlati al Mmf1p di Saccharomyces cerevisiae.

p14.5&#x307E;&#x305F;&#x306F;YERO57c/YJGFc&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;p14.5&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x7FFB;&#x8A33;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3BC;-&#x30AB;&#x30EB;&#x30D1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;Mmf1p&#x3001;&#x51FA;&#x82BD;&#x9175;&#x6BCD;&#xFF08;Saccharomyces cerevisiae&#xFF09;&#x306E;p14.5&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3057;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;DNA&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Mmf1p&#x306F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;p14.5&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5206;&#x88C2;&#x9175;&#x6BCD;&#x3001;&#x30B7;&#x30BE;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30ED;&#x30DF;&#x30BB;&#x30B9;&#xB7;&#x30DD;&#x30F3;&#x30D9;&#x306B;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x305F;p14.5s&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#xFF08;s&#xFF09;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x7684;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3092;&#x63A2;&#x7D22;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x3067;&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;p14.5&#x76F8;&#x540C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#xFF1A;Pmf1p&#xFF08;&#x9175;&#x6BCD;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x56E0;&#x5B50;1&#xFF09;&#x3068;Hpm1p&#xFF08;&#x76F8;&#x540C;Pmf1p&#x56E0;&#x5B50;1&#xFF09;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x7D30;&#x80DE;&#x62BD;&#x51FA;&#x7269;&#x4E2D;&#x306E;&#x7D04;15 kDa&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3057;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;Pmf1p&#x6297;&#x4F53;&#x3092;&#x3001;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x643A;&#x5E2F;&#x5206;&#x5225;&#x5B9F;&#x9A13;&#x306F;Pmf1p&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x5185;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;S.&#x30BB;&#x30EC;&#x30D3;&#x30B7;&#x30A8;Mmf1p&#x306E;Pmf1p&#x682A;&#x5F0F;&#x305D;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C7;&#x30EB;&#x30BF;mmf1 S. cerevisiae&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;Pmf1p&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x8868;&#x200B;&#x200B;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; Pmf1p&#x306E;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C0;&#x30FC;&#x914D;&#x5217;&#x306E;&#x6B20;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3057;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;Mmf1p&#x3092;&#x4EA4;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;abrogates&#x3002; p14.5&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#xFF08;s&#xFF09;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x771F;&#x6838;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30FC;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3002;

&#x30B7;&#x30BE;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30ED;&#x30DF;&#x30BB;&#x30B9;&#xB7;&#x30DD;&#x30F3;&#x30D9;&#x306E;Pmf1p&#x306F;&#x3001;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A5F;&#x80FD;&#xFF08;Saccharomyces cerevisiae&#xFF09;&#x306E;Mmf1p&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;

P14.5 &#xB610;&#xB294; YERO57c/YJGFc &#xB418; &#xB098; &#xC791;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBE44; &#xBC1C;&#xD55C; &#xAC00;&#xC871; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC5F0;&#xAD6C; p14.5 &#xAC00;&#xC871; &#xB2E4;&#xAE30;&#xB2A5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xACBD;&#xB85C;, &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4; &#xBC88;&#xC5ED;&#xC758; &#xADDC;&#xC815; &#xC774;&#xB098; protease &#xBBA4; calpain&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xAD00;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; Mmf1p, &#xC2E0;&#xC9C4; &#xD6A8; &#xBAA8; Saccharomyces cerevisiae&#xC758; p14.5&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; DNA &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE69;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Mmf1p &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; p14.5 &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC99D;&#xBA85; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xCC3E;&#xC544;&#xBCF4;&#xAE30; &#xCD94;&#xAC00; p14.5s&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xBAA8;&#xB974;&#xC2E4; &#xC9C4;&#xD654; &#xBCF4;&#xC874; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD655;&#xC7A5; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4; &#xD6A8; &#xBAA8;, Schizosaccharomyces pombe &#xC5F0;&#xAD6C;. &#xB3D9;&#xC885; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0DD;&#xBB3C; 2 p14.5&#xC774; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0;: Pmf1p (pombe &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC694;&#xC18C; 1) &#xBC0F; Hpm1p (&#xB3D9;&#xC885; Pmf1p &#xC778;&#xC790; 1). &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xBC34;&#xB4DC; &#xCD1D; &#xC138;&#xD3EC; &#xCD94;&#xCD9C; &#xBB3C;&#xC5D0; &#xC57D; 15 Kda&#xC758; &#xD2B9;&#xC815;&#xC758; Pmf1p &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xBCC4; &#xBC95; &#xC2E4;&#xD5D8; Pmf1p &#xAC19;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xBBF8;&#xD1A0;&#xC5D0;&#xC11C; localizes &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; Pmf1p S. cerevisiae mmf1p&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xACF5;&#xC720; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, Pmf1p &#xB378;&#xD0C0; mmf1 S. cerevisiae &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xD615;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pmf1p&#xC758; &#xC9C0;&#xB3C4;&#xC790; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; mmf1p&#xC744; &#xB300;&#xCCB4; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC774;&#xB4E4;&#xC774; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD45C;&#xC2DC; p14.5 &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xBCF5;&#xC218; &#xC9C4; &#xD575; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Schizosaccharomyces pombe Pmf1p &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; mmf1p&#xC758; Saccharomyces cerevisiae&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828;.

Una nueva familia de prote&#xED;nas peque&#xF1;as, denominadas p14.5 o YERO57c/YJGFc, ha sido identificado. Estudios independientes indican que p14.5 miembros de la familia son prote&#xED;nas multifuncionales que participan en varias v&#xED;as, por ejemplo, la regulaci&#xF3;n de la traducci&#xF3;n o la activaci&#xF3;n de la proteasa del mu-calpa&#xED;na. Hemos demostrado anteriormente que Mmf1p, un p14.5 de la levadura de gemaci&#xF3;n Saccharomyces cerevisiae, se localiza en la mitocondria e influye en la estabilidad del ADN mitocondrial. Adem&#xE1;s, hemos demostrado que Mmf1p est&#xE1; relacionado funcionalmente con p14.5 de c&#xE9;lulas de mam&#xED;fero. Para profundizar en la conservaci&#xF3;n evolutiva de la funci&#xF3;n mitocondrial (s) de los p14.5s hemos ampliado nuestro estudio a la levadura de fisi&#xF3;n, Schizosaccharomyces pombe. En este organismo p14.5 dos prote&#xED;nas hom&#xF3;logas est&#xE1;n presentes: Pmf1p (factor de pombe mitocondrial 1) y Hpm1p (hom&#xF3;loga factor de Pmf1p 1). Hemos generado un anticuerpo espec&#xED;fico Pmf1p, que reconoce una sola banda de aproximadamente 15 kDa en extractos celulares totales. Experimentos celulares fraccionamiento indican que Pmf1p localiza en las mitocondrias, as&#xED; como en el citoplasma. Tambi&#xE9;n se muestra que las acciones Pmf1p varias propiedades de Mmf1p S. cerevisiae. De hecho, Pmf1p restaura el fenotipo de tipo salvaje cuando se expresa en las c&#xE9;lulas delta cerevisiae mmf1 S.. Supresi&#xF3;n de la secuencia l&#xED;der de Pmf1p abroga su capacidad para localizar en las mitocondrias y para reemplazar funcionalmente Mmf1p. Por lo tanto, estos datos junto con nuestro programa de estudio anterior que la funci&#xF3;n mitocondrial (s) de los miembros de la familia p14.5 son altamente conservados en las c&#xE9;lulas eucariotas.

Pmf1p Schizosaccharomyces pombe es estructural y funcionalmente relacionados con Mmf1p de Saccharomyces cerevisiae

&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x662F;&#x7279;&#x522B;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x7ECF;&#x5E38;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8868;&#x578B;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x73B0;&#x8C61;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x62A5;&#x544A;&#x5408;&#x5E76;&#x8F6C;&#x5F55;&#x548C;&#x8F6C;&#x8BD1;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x5236;&#x6765;&#x63A7;&#x5236; SHOX &#x7684; L&eacute;ri &#x5A01;&#x5C14;&#x548C;&#x7279;&#x7EB3;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5B9A;&#x4E49;&#x66FF;&#x4EE3;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 2 &#x7684; SHOX &#x57FA;&#x56E0;&#x5185;&#x7684;&#x77AC;&#x6001;&#x9AD8;&#x7EAF;&#x5EA6;&#x7684;&#x5355;&#x5E76;&#x987A;&#x8BB0;&#x8005;&#x6784;&#x9020;&#x5E76;&#x8BC1;&#x660E;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x6548;&#x7387;&#x7684;&#x5206;&#x6CCC;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x53E6;&#x7C7B;&#x52A9;&#x5242;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x53CA;&#x76F4;&#x63A5; mRNA &#x9AD8;&#x7EAF;&#x5EA6;&#x6210;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x6284;&#x5199;&#x4E00;&#x4E9B;&#x91CD;&#x5927;&#x5206;&#x6B67;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x4ECE;&#x57FA;&#x56E0;&#x5185;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50; (P2) &#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x4E0E;&#x9AD8;&#x6548;&#x7387;&#x3001; mRNA &#x6765;&#x81EA;&#x4E0A;&#x6E38;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50; (P1) &#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x91CD;&#x5927;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x7531;&#x4E8E;&#x5BC6;&#x7801;&#x4E03;&#x516B;&#x6708;&#x5B50;&#x4E0A;&#x6E38;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x5F00;&#x653E;&#x9605;&#x8BFB;&#x6846; (uAUGs) &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B; uAUGs &#x7684;&#x5B9A;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x8D4B;&#x4E88;&#x5145;&#x5206;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x5411;&#x8BB0;&#x8005;&#x5206;&#x6CCC;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x548C;&#x975E;&#x6D32;&#x722A;&#x87FE;&#x80DA;&#x80CE;&#x6CE8;&#x5C04;&#x540E;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x6548;&#x7387;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x652F;&#x6301;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; SHOX &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x53D7;&#x8F6C;&#x5F55;&#x548C;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x63A7;&#x5236;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

Leri &#x5A01;&#x5C14;&#x548C;&#x7279;&#x7EB3;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0; SHOX &#x8C03;&#x8282;&#x8F6C;&#x5F55;&#x548C;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x3002;

Regulation of gene expression is particularly important for gene dosage-dependent diseases and the phenomenon of clinical heterogeneity frequently associated with these phenotypes. We here report on the combined transcriptional and translational regulatory mechanisms controlling the expression of the LÃ©ri-Weill and Turner syndrome gene SHOX. We define an alternative promotor within exon 2 of the SHOX gene by transient transfections of mono- and bicistronic reporter constructs and demonstrate substantial differences in the translation efficiency of the mRNAs transcribed from these alternative promotors by in vitro translation assays and direct mRNA transfections into different cell lines. Although transcripts generated from the intragenic promotor (P2) are translated with high efficiencies, mRNA originating from the upstream promotor (P1) exhibit significant translation inhibitory effects due to seven AUG codons upstream of the main open reading frame (uAUGs). Site-directed mutagenesis of these uAUGs confers full translation efficiency to reporter mRNAs in different cell lines and after injection of Xenopus embryos. In conclusion, our data support a model where functional SHOX protein levels are regulated by a combination of transcriptional and translational control mechanisms.

Transcriptional and translational regulation of the Leri-Weill and Turner syndrome homeobox gene SHOX.

R&#xE9;gulation de l&#x26;#39;expression g&#xE9;nique est particuli&#xE8;rement important pour les g&#xE8;nes de dosage-d&#xE9;pendants maladies et le ph&#xE9;nom&#xE8;ne de l&#x26;#39;h&#xE9;t&#xE9;rog&#xE9;n&#xE9;it&#xE9; clinique fr&#xE9;quemment associ&#xE9; &#xE0; ces ph&#xE9;notypes. Nous rapportons ici sur les combin&#xE9;s de la transcription et de translation des m&#xE9;canismes de r&#xE9;gulation contr&#xF4;lant l&#x26;#39;expression de l&#x26;#39;L&#xE9;ri-Weill et le syndrome de Turner g&#xE8;ne SHOX. Nous d&#xE9;finissons un promoteur alternatif dans l&#x26;#39;exon 2 du g&#xE8;ne SHOX par des transfections transitoires de mono-et constructions rapporteurs bicistroniques et de d&#xE9;montrer des diff&#xE9;rences substantielles dans l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de la traduction des ARNm transcrits &#xE0; partir de ces promoteurs alternatifs par des essais de traduction in vitro et transfections d&#x26;#39;ARNm dans la cellule diff&#xE9;rente directs lignes. Bien que transcrits g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9;s &#xE0; partir du promoteur intrag&#xE9;nique (P2) sont convertis avec des rendements &#xE9;lev&#xE9;s, l&#x26;#39;ARNm provenant de l&#x26;#39;activateur en amont (P1) pr&#xE9;sentent des effets inhibiteurs de traduction dues &#xE0; sept codons AUG amont de cadre de lecture ouvert principale (uAUGs). La mutag&#xE9;n&#xE8;se dirig&#xE9;e de ces uAUGs conf&#xE8;re efficacit&#xE9; de la traduction compl&#xE8;te d&#x26;#39;ARNm rapporteur dans diff&#xE9;rentes lign&#xE9;es cellulaires et apr&#xE8;s l&#x26;#39;injection d&#x26;#39;embryons de x&#xE9;nope. En conclusion, nos donn&#xE9;es confirment un mod&#xE8;le o&#xF9; les niveaux fonctionnels de prot&#xE9;ines SHOX sont r&#xE9;glement&#xE9;es par une combinaison de m&#xE9;canismes de contr&#xF4;le de la transcription et de translation.

La r&#xE9;gulation transcriptionnelle et translationnelle de l&#x26;#39;Leri-Weill et du syndrome de Turner Homeobox g&#xE8;ne SHOX

Transkriptionelle und translationale Regulation des Leri-Weill und Turner-Syndrom Hom&#xF6;oboxgens SHOX.

Regolazione dell&#39;espressione genica &egrave; particolarmente importante per le malattie di dosaggio-dipendente del gene e il fenomeno dell&#39;eterogeneit&agrave; clinica frequentemente associati con questi fenotipi. Segnaliamo qui sui combinato meccanismi regolatori trascrizionali e traslazionali controllando l&#39;espressione di L&eacute;ri-Weill e Turner sindrome gene SHOX. Definiamo un promotore alternativo nell&#39;esone 2 del gene SHOX da transfezioni transienti di mono - e bicistronic reporter costruisce e dimostrare differenze sostanziali dell&#39;efficienza di traduzione del mRNA trascritto da questi promotori alternativi da traduzione in vitro dosaggi e diretto transfezioni mRNA in linee cellulari diverse. Sebbene le trascrizioni generate dal promotore intragenic (P2) sono tradotti con alta efficienza, mRNA proveniente dal promotore a Monte (P1) presentano effetti inibitori traduzione significativo a causa di sette codoni AUG a monte del principale open reading frame (uAUGs). Mutagenesi luogo-diretta di questi uAUGs conferisce efficienza di traduzione integrale di reporter mRNAs in linee cellulari diversi e dopo iniezione di embrioni di Xenopus. In conclusione, i nostri dati supportano un modello dove livelli di proteine funzionali SHOX sono regolati da una combinazione di meccanismi di controllo trascrizionale e traslazionale.

Regolazione trascrizionale e traslazionale di Leri-Weill e Turner sindrome homeobox gene SHOX.

&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3068;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x7570;&#x8CEA;&#x6027;&#x306E;&#x73FE;&#x8C61;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7279;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;L&#xE9;ri&#xB7;&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x3068;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CA;&#x30FC;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;SHOX&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8EE2;&#x5199;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7FFB;&#x8A33;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30E2;&#x30CE; - &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D0;&#x30A4;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x306E;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;SHOX&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;2&#x5185;&#x306E;&#x5225;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x3001;&#x5225;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306B;in vitro&#x7FFB;&#x8A33;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x76F4;&#x63A5;mRNA&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4EE3;&#x66FF;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x8EE2;&#x5199;&#x3055;&#x308C;&#x308B;mRNA&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x52B9;&#x7387;&#x306E;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x76F8;&#x9055;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5185;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#xFF08;P2&#xFF09;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8EE2;&#x5199;&#x7269;&#x306F;&#x9AD8;&#x52B9;&#x7387;&#x3067;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#xFF08;P1&#xFF09;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x4FE1;&#x3055;&#x308C;&#x305F;mRNA&#x304C;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30E0;&#xFF08;uAUGs&#xFF09;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;7&#x306E;AUG&#x30B3;&#x30C9;&#x30F3;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7FFB;&#x8A33;&#x963B;&#x5BB3;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;uAUGs&#x306E;&#x90E8;&#x4F4D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x767A;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;&#x3001;&#x30A2;&#x30D5;&#x30EA;&#x30AB;&#x30C4;&#x30E1;&#x30AC;&#x30A8;&#x30EB;&#x80DA;&#x306E;&#x6CE8;&#x5165;&#x5F8C;&#x3001;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;mRNA&#x306B;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x52B9;&#x7387;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;SHOX&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x8EE2;&#x5199;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5236;&#x5FA1;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Leri&#xB7;&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x3068;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CA;&#x30FC;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;SHOX&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7FFB;&#x8A33;&#x8ABF;&#x7BC0;

&#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xC870;&#xC808; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC885;&#xC18D; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xACFC; &#xC784;&#xC0C1;&#xC774; &#xC790;&#xC8FC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; phenotypes&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD604;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xD788; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5EC;&#xAE30; &#xACB0;&#xD569; transcriptional&#xC640; &#xBCC0;&#xD658; &#xADDC;&#xC81C; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; SHOX L&eacute;ri-&#xC6E8; &#xC77C;&#xC758; &#xB300;&#xC640; &#xD130;&#xB108; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA8;&#xB178;-&#xBCC0;&#xC774; transfections&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; exon SHOX &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; 2 &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xCCB4; promotor&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD558; &#xACE0; bicistronic &#xAE30;&#xC790;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC88;&#xC5ED; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; mRNA transfections&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB300;&#xCCB4; &#xD0C0;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xD560; Mrnas&#xC758; &#xBCC0;&#xD658; &#xD6A8;&#xC728;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xCC28;&#xC774; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB192;&#xC740; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C; intragenic promotor (P2)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xBCC0;&#xD658; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; mRNA &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; promotor (P1)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC88;&#xC5ED; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; 7 8 &#xC6D4; codons &#xC0C1;&#xB958; &#xC8FC;&#xC694; &#xC5F4;&#xB824;&#xC788;&#xB294; &#xB3C5;&#xC11C; &#xD504;&#xB808;&#xC784; (uAUGs)&#xC758; &#xC804;&#xC2DC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; Uaugs&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xAC10;&#xB3C5; mutagenesis &#xAE30;&#xC790; mRNAs &#xB2E4;&#xB978; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xBC0F; Xenopus &#xBC30;&#xC544;&#xC758; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xC804;&#xCCB4; &#xBC88;&#xC5ED; &#xD6A8;&#xC728;&#xC744; &#xC218; &#xC5EC;. &#xACB0;&#xB860;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xAE30;&#xB2A5; SHOX &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; transcriptional &#xBCC0;&#xD658; &#xC81C;&#xC5B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC870;&#xD569;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Leri Weill&#xACFC; &#xD130;&#xB108; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; homeobox &#xC720;&#xC804;&#xC790; SHOX&#xC758; transcriptional &#xBC0F; &#xBCC0;&#xD658; &#xADDC;&#xCE59;.

Regulaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica es particularmente importante para la dosis de genes dependientes de las enfermedades y el fen&#xF3;meno de la heterogeneidad cl&#xED;nica asocia con frecuencia a estos fenotipos. Tenemos aqu&#xED; un informe sobre los mecanismos combinados reguladoras de la transcripci&#xF3;n y la traducci&#xF3;n que controlan la expresi&#xF3;n de la Leri-Weill y el s&#xED;ndrome de Turner gen SHOX. Se define un promotor alternativo en el ex&#xF3;n 2 del gen SHOX por transfecciones transitorias de mono-y reportero construye bicistronic y demostrar las diferencias sustanciales en la eficiencia de la traducci&#xF3;n de los ARNm transcrito a partir de estos promotores alternativos en los ensayos de traducci&#xF3;n in vitro y transfections directos de ARNm en la c&#xE9;lula diferentes l&#xED;neas. Aunque transcripciones generados a partir del promotor intrag&#xE9;nica (P2) se convierten con una alta eficiencia, el ARNm procedente de aguas arriba del promotor (P1) exhiben importantes efectos inhibitorios de traducci&#xF3;n debido a siete codones AUG aguas arriba del marco de lectura abierto principal (uAUGs). La mutag&#xE9;nesis dirigida de estos uAUGs confiere eficacia de traducci&#xF3;n completa al ARNm reportero en diferentes l&#xED;neas celulares y despu&#xE9;s de la inyecci&#xF3;n de embriones de Xenopus. En conclusi&#xF3;n, nuestros datos apoyan un modelo en el que los niveles de prote&#xED;na funcionales SHOX est&#xE1;n regulados por una combinaci&#xF3;n de mecanismos de control de transcripci&#xF3;n y traducci&#xF3;n.

Reglamento de transcripci&#xF3;n y traducci&#xF3;n de la Leri-Weill y el s&#xED;ndrome de Turner homeobox gen SHOX

&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;SHOX&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x6210;&#x9577;&#x9045;&#x5EF6;&#x3068;L&#xE9;ri&#xB7;&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x3001;&#x30E9;&#x30F3;&#x30AC;&#x30FC;&#x3068;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CA;&#x30FC;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9AA8;&#x683C;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3002;&#x5C11;&#x3057;&#x306F;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;SHOX&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x3001;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x53E3;&#x8154;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;SHOX&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x505C;&#x6B62;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;pRB&#x306E;&#x306F;&#x3001;p53&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;P21&#xFF08;CIP1&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;p27&#xFF08;Kip1&#xFF09;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; L&#xE9;ri&#xB7;&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306A;SHOX&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;SHOX&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x5F37;&#x304F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x6210;&#x9577;&#x677F;&#x306E;&#x80A5;&#x5927;/&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;SHOX&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;SHOX&#x6B20;&#x4E4F;&#x75C7;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;SHOX&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x505C;&#x6B62;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x677F;&#x200B;&#x200B;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

SHOX homeobox &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5; &#xC9C0;&#xCCB4;&#xC640; L&eacute;ri-&#xC6E8; &#xC77C;&#xC758; &#xB300;, &#xB791; &#xAC70;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD130;&#xB108; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xACE8;&#xACA9; &#xC774;&#xC0C1;. &#xC57D;&#xAC04; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; SHOX &#xAD00;&#xB828; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xC7A5;&#xC560; &#xBF08; &#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; osteogenic &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;, &#xAE30;&#xBCF8; &#xAD6C;&#xB450; &#xAC8C;&#xC7AC; &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; chondrocytes SHOX &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;&#xC640; apoptosis&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB294; pRB, p53, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; cyclin kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; p21(Cip1) &#xBC0F; p27(kip1)&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xC815;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC740; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. SHOX &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; L&eacute;ri &#xC6E8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCFC; &#xC218;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8; &#xC0DD; SHOX &#xC8FC;&#xB85C; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xC131;&#xC7A5; &#xD310;&#xC758; hypertrophic/apoptotic chondrocytes &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84;&#xD654; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xC548; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC874; &#xB2A5;&#xB825;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; SHOX&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; phenotypic SHOX &#xACB0;&#xD54D; &#xACB0;&#xACFC; &#xAD00;&#xD55C;.

&#xC9E7;&#xC740; &#xD0A4;&#xAC00; homeodomain &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; SHOX &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xAC80;&#xAC70;&#xC640; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xAC04; &#xC131;&#xC7A5; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8; chondrocytes &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C;.

SHOX &#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x751F;&#x957F;&#x8FDF;&#x7F13;&#x548C; L&eacute;ri &#x5A01;&#x5C14;&#x3001; &#x5170;&#x683C;&#x548C;&#x7279;&#x7EB3;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B; SHOX &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x5185;&#x5728;&#x673A;&#x7406;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; SHOX &#x8868;&#x8FBE;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6210;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x3001; &#x53E3;&#x8154;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x539F;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x548C;&#x521D;&#x7EA7;&#x8F6F;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x963B;&#x6EDE;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x662F;&#x5305;&#x62EC; pRB&#x3001; p53&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; p21(Cip1) &#x548C; p27(Kip1) &#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;SHOX &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x79CD;&#xFF0C;&#x5982;&#x770B;&#x5230; L&eacute;ri Weill &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x60A3;&#x8005;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x663E;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E5F;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; SHOX &#x4E3B;&#x8981;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x80A5;&#x539A;/&#x51CB;&#x4EA1;&#x8F6F;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x677F;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x70C8;&#x6697;&#x793A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5728;&#x89C4;&#x7BA1;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x76F4;&#x63A5;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x76D1;&#x7BA1;&#x8005;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x6D3B;&#x529B;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x5230;&#x4E86; SHOX &#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x5173;&#x4E4E; SHOX &#x865A;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x3002;

&#x77EE;&#x5C0F; homeodomain &#x86CB;&#x767D; SHOX &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x902E;&#x6355;&#x548C;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x751F;&#x957F;&#x677F;&#x8F6F;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x8868;&#x793A;&#x3002;

Mutations in the homeobox gene SHOX cause growth retardation and the skeletal abnormalities associated with LÃ©ri-Weill, Langer, and Turner syndromes. Little is known about the mechanism underlying these SHOX-related inherited disorders of bone formation. Here we demonstrate that SHOX expression in osteogenic stable cell lines, primary oral fibroblasts, and primary chondrocytes leads to cell cycle arrest and apoptosis. These events are associated with alterations in the expression of several cellular genes, including pRB, p53, and the cyclin kinase inhibitors p21(Cip1) and p27(Kip1). A SHOX mutant, such as seen in LÃ©ri-Weill syndrome patients, does not display these activities of the wild type protein. We have also shown that endogenous SHOX is mainly expressed in hypertrophic/apoptotic chondrocytes of the growth plate, strongly suggesting that the protein plays a direct role in regulating the differentiation of these cells. This study provides the first insight into the biological function of SHOX as regulator of cellular proliferation and viability and relates these cellular events to the phenotypic consequences of SHOX deficiency.

The short stature homeodomain protein SHOX induces cellular growth arrest and apoptosis and is expressed in human growth plate chondrocytes.

Des mutations dans le g&#xE8;ne SHOX retard hom&#xE9;obo&#xEE;te la croissance la cause et les anomalies du squelette associ&#xE9;es &#xE0; Leri-Weill, Langer, et les syndromes de Turner. On conna&#xEE;t peu le m&#xE9;canisme qui sous-tend ces troubles SHOX li&#xE9;es h&#xE9;rit&#xE9;es de la formation osseuse. Ici, nous d&#xE9;montrent que l&#x26;#39;expression du g&#xE8;ne SHOX dans ost&#xE9;og&#xE9;niques des lign&#xE9;es cellulaires stables, des fibroblastes primaires orales, et les chondrocytes primaires conduit &#xE0; l&#x26;#39;arr&#xEA;t du cycle cellulaire et l&#x26;#39;apoptose. Ces &#xE9;v&#xE9;nements sont associ&#xE9;s &#xE0; des alt&#xE9;rations de l&#x26;#39;expression de plusieurs g&#xE8;nes cellulaires, y compris pRB, p53, et la cycline kinase p21 inhibiteurs (Cip1) et p27 (Kip1). Un mutant du g&#xE8;ne SHOX, comme observ&#xE9; chez les patients du syndrome de Leri-Weill, n&#x26;#39;affiche pas ces activit&#xE9;s de la prot&#xE9;ine de type sauvage. Nous avons &#xE9;galement montr&#xE9; que SHOX endog&#xE8;ne est principalement exprim&#xE9; dans les chondrocytes hypertrophiques / apoptotique de la plaque de croissance, ce qui sugg&#xE8;re fortement que la prot&#xE9;ine joue un r&#xF4;le direct dans la r&#xE9;gulation de la diff&#xE9;renciation de ces cellules. Cette &#xE9;tude fournit un premier aper&#xE7;u de la fonction biologique de SHOX en tant que r&#xE9;gulateur de la prolif&#xE9;ration cellulaire et de la viabilit&#xE9; et concerne ces &#xE9;v&#xE9;nements cellulaires aux cons&#xE9;quences ph&#xE9;notypiques de d&#xE9;ficit du g&#xE8;ne SHOX.

Le court Stature prot&#xE9;ine &#xE0; hom&#xE9;odomaine SHOX induit un arr&#xEA;t de croissance cellulaire et l&#x26;#39;apoptose et est exprim&#xE9; en homme chondrocytes de la plaque de croissance

Der Kleinwuchs Hom&#xF6;odom&#xE4;ne Protein induziert SHOX Zellwachstum und Apoptose und wird im menschlichen Wachstums Platte Chondrozyten exprimiert.

Le mutazioni del gene homeobox SHOX causano ritardo della crescita e le anomalie scheletriche associate a sindromi L&eacute;ri-Weill, Langer e Turner. Poco si sa circa il meccanismo alla base di questi disordini ereditari SHOX-correlati di formazione ossea. Qui dimostriamo che espressione SHOX in linee di cellule osteogeniche stabile, primari orali fibroblasti e condrociti primari porta ad apoptosi e arresto del ciclo cellulare. Questi eventi sono associati con alterazioni nell&#39;espressione di diversi geni cellulari, incluso pRB, p53, cyclin chinasi inibitori p21(Cip1) e p27(Kip1). Un mutante SHOX, come visto nei pazienti di sindrome di L&eacute;ri-Weill, non visualizzare queste attivit&agrave; della proteina wild type. Abbiamo anche dimostrato che SHOX endogeno &egrave; espresso principalmente in condrociti ipertrofica/apoptotic del piatto di crescita, fortemente suggerendo che la proteina svolge un ruolo diretto nella regolazione della differenziazione di queste cellule. Questo studio fornisce la prima intuizione la funzione biologica di SHOX come regolatore della proliferazione cellulare e vitalit&agrave; e riguarda le conseguenze fenotipiche del deficit di SHOX questi eventi cellulari.

La proteina di homeodomain statura SHOX induce apoptosi e arresto della crescita cellulare ed &egrave; espressa in crescita umana piastra condrociti.

Las mutaciones en el gen homeobox retraso en el crecimiento SHOX causa y las anomal&#xED;as esquel&#xE9;ticas asociadas a Leri-Weill, Langer, y los s&#xED;ndromes de Turner. Poco se sabe sobre el mecanismo subyacente a estos trastornos relacionados con SHOX heredados de la formaci&#xF3;n de hueso. Aqu&#xED; demostramos que la expresi&#xF3;n de SHOX en osteog&#xE9;nicas l&#xED;neas celulares estables, primaria fibroblastos orales, y los condrocitos primarios conduce a la detenci&#xF3;n del ciclo celular y la apoptosis. Estos eventos est&#xE1;n asociados con alteraciones en la expresi&#xF3;n de varios genes celulares, incluyendo la pRb, p53 y la ciclina quinasa p21 inhibidores (Cip1) y p27 (Kip1). Un mutante SHOX, tal como se ve en Leri-Weill pacientes con el s&#xED;ndrome, no muestra estas actividades de la prote&#xED;na de tipo salvaje. Tambi&#xE9;n hemos demostrado que SHOX end&#xF3;gena se expresa principalmente en los condrocitos hipertr&#xF3;ficos / apoptosis de la placa de crecimiento, lo que sugiere que la prote&#xED;na juega un papel directo en la regulaci&#xF3;n de la diferenciaci&#xF3;n de estas c&#xE9;lulas. Este estudio proporciona la primera visi&#xF3;n de la funci&#xF3;n biol&#xF3;gica de SHOX como regulador de la proliferaci&#xF3;n celular y la viabilidad y se relaciona con estos eventos celulares a las consecuencias fenot&#xED;picas de la deficiencia de SHOX.

La baja estatura homeodominio SHOX induce la detenci&#xF3;n del crecimiento celular y la apoptosis y se expresa en condrocitos humanos las placas de crecimiento

YERO57c/YJGFc/UK114 &#x86CB;&#x767D;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x5DF2;&#x5728;&#x7EC6;&#x83CC;&#x548C;&#x771F;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x840C;&#x82BD;&#x9175;&#x6BCD;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#x5305;&#x542B;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x5927;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x91CC;&#xFF0C;Hmf1p &#x548C; Mmf1p&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E; Mmf1p &#x662F;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x529F;&#x80FD;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5176;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x548C;&#x80FD;&#x591F;&#x5F71;&#x54CD;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; DNA &#x7684;&#x7EF4;&#x62A4;&#x3002;Mmf1 &#x5220;&#x9664;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x9AD8;&#x6291;&#x5236;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x5927;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53;&#x4E9A;&#xFF0C;MRPL40&#xFF0C;&#x662F;&#x7A33;&#x5B9A;&#x5728; Deltammf1 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;MRPL40 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5E76;&#x4E0D;&#x59A8;&#x788D; mtDNA &#x7A81;&#x53D8;&#x682A;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; Abf2p &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;MRPL40 &#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x4E00;&#x822C;&#x5F71;&#x54CD;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x5177;&#x4F53; mmf1 null &#x5E94;&#x53D8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A; Deltamrpl40 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5448;&#x73B0;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x8868;&#x578B; mmf1 null &#x66F4;&#x7D27;&#x5F20;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#x548C;&#x589E;&#x957F;&#x901F;&#x5EA6;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684; rho (+) Deltamrpl40 &#x76F4;&#x63A5;&#x95EA;&#x73B0;&#x8FD9;&#x79CD;&#x56DB;&#x5206;&#x4F53;&#x65F6;&#xFF0C;&#x53EF;&#x83B7;&#x5F97;&#x5355;&#x500D;&#x4F53;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5305;&#x542B;&#x975E;&#x53D1;&#x9175;&#x78B3;&#x6E90;&#x4ECB;&#x8D28;&#x4E0A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x9694;&#x79BB;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709; MRPL40 &#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;MRPL38&#xFF0C;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x514B;&#x670D;&#x7684; Deltammf1 &#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Mmf1p &#x548C;&#x4E24;&#x79CD;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x94FE;&#x63A5;&#x3002;

&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5927;&#x578B;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53;&#x4E9A;&#x57FA;&#x86CB;&#x767D; 40 &#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x9632;&#x6B62;&#x7A7A; mmf1 &#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; DNA &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;

Members of the YERO57c/YJGFc/UK114 protein family have been identified in bacteria and eukaryotes. The budding yeast Saccharomyces cerevisiae contains two different proteins of this family, Hmf1p and Mmf1p. We have previously shown that Mmf1p is a mitochondrial protein functionally related to its human homologue and able to influence the maintenance of mitochondrial DNA. Deletion of Mmf1 results in loss of the mitochondrial genome. Using a multicopy suppression approach, we have identified a protein of the mitochondrial large ribosomal subunit, MRPL40, which stabilizes mtDNA in Deltammf1 cells. Overexpression of MRPL40 did not prevent loss of mtDNA in a mutant strain lacking the mitochondrial protein Abf2p. Thus, MRPL40 does not have a general effect on mtDNA stability, but it may be specific for the mmf1-null strain. We also show that the Deltamrpl40 cells present a similar phenotype to the mmf1-null strain, having reduced mtDNA stability and growth rate. Furthermore, we observed that rho(+)Deltamrpl40 haploid cells can be obtained when tetrads are directly dissected on medium containing a non-fermentable carbon source. Thus, replication and segregation of the mtDNA can occur in the absence of MRPL40. We also show that another mitochondrial ribosomal protein, MRPL38, is able to overcome the Deltammf1-associated defect. Together, our results suggest a link between Mmf1p and the two mitochondrial ribosomal proteins.

High levels of the mitochondrial large ribosomal subunit protein 40 prevent loss of mitochondrial DNA in null mmf1 Saccharomyces cerevisiae cells.

Les membres de la famille YERO57c/YJGFc/UK114 prot&#xE9;ines ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;es chez les bact&#xE9;ries et les eucaryotes. La levure Saccharomyces cerevisiae contient deux prot&#xE9;ines diff&#xE9;rentes de cette famille, et Hmf1p Mmf1p. Nous avons pr&#xE9;c&#xE9;demment montr&#xE9; que Mmf1p est une prot&#xE9;ine mitochondriale li&#xE9;e fonctionnellement &#xE0; son homologue humain et capable d&#x26;#39;influencer le maintien de l&#x26;#39;ADN mitochondrial. Suppression de Mmf1 entra&#xEE;ne une perte du g&#xE9;nome mitochondrial. En utilisant une approche de suppression multicopie, nous avons identifi&#xE9; une prot&#xE9;ine de la sous-unit&#xE9; ribosomique mitochondrial grande, MRPL40, qui stabilise l&#x26;#39;ADN mitochondrial dans les cellules Deltammf1. La surexpression de MRPL40 n&#x26;#39;a pas emp&#xEA;ch&#xE9; la perte de l&#x26;#39;ADNmt dans une souche mutante manque la prot&#xE9;ine mitochondriale Abf2p. Ainsi, MRPL40 n&#x26;#39;a pas un effet g&#xE9;n&#xE9;ral sur la stabilit&#xE9; ADNmt, mais il peut &#xEA;tre sp&#xE9;cifique &#xE0; la souche mmf1-nulle. Nous montrons aussi que les cellules Deltamrpl40 pr&#xE9;sentent un ph&#xE9;notype similaire &#xE0; la souche mmf1-nulle, apr&#xE8;s avoir r&#xE9;duit la stabilit&#xE9; ADNmt et le taux de croissance. En outre, nous avons observ&#xE9; que Rho (+) Deltamrpl40 cellules haplo&#xEF;des peuvent &#xEA;tre obtenus lorsque t&#xE9;trades sont directement diss&#xE9;qu&#xE9; sur un milieu contenant une source de carbone non-fermentescible. Ainsi, la r&#xE9;plication et la s&#xE9;gr&#xE9;gation de l&#x26;#39;ADNmt peut se produire en l&#x26;#39;absence de MRPL40. Nous montrons aussi qu&#x26;#39;une autre prot&#xE9;ine mitochondriale ribosomal, MRPL38, est capable de surmonter le d&#xE9;faut Deltammf1-associ&#xE9;. Ensemble, nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent un lien entre Mmf1p et les deux prot&#xE9;ines ribosomiques mitochondriaux.

Des niveaux &#xE9;lev&#xE9;s de la prot&#xE9;ine mitochondriale grande sous-unit&#xE9; ribosomique 40 pr&#xE9;venir la perte de l&#x26;#39;ADN mitochondrial dans les cellules Mmf1 Null Saccharomyces cerevisiae

Hohe Konzentrationen des mitochondrialen gro&#xDF;en ribosomalen Untereinheit Protein 40 zu verhindern Verlust der mitochondrialen DNA in null mmf1 Saccharomyces cerevisiae-Zellen.

Membri della famiglia della proteina YERO57c/YJGFc/UK114 sono stati identificati nei batteri e negli eucarioti. Il lievito gemmante Saccharomyces cerevisiae contiene due diverse proteine di questa famiglia, Hmf1p e Mmf1p. Abbiamo precedentemente dimostrato che Mmf1p &egrave; una proteina mitocondriale funzionalmente correlata al suo omologo umano e in grado di influenzare il mantenimento del DNA mitocondriale. Eliminazione di Mmf1 risultati nella perdita del genoma mitocondriale. Utilizzando un approccio di soppressione gestisce, abbiamo identificato una proteina della subunit&agrave; ribosomiali grande mitocondriale, MRPL40, che stabilizza il DNA mitocondriale nelle cellule Deltammf1. Sovraespressione di MRPL40 non ha impedito la perdita del mtDNA in un ceppo mutante manca la proteina mitocondriale Abf2p. Cos&igrave;, MRPL40 non hanno un effetto generale sulla stabilit&agrave; del DNA mitocondriale, ma pu&ograve; essere specifico per il ceppo mmf1-null. Ci mostrano anche che le cellule Deltamrpl40 presentano un fenotipo simile al ceppo mmf1-null, avendo ridotto tasso di stabilit&agrave; e di crescita del mtDNA. Inoltre, abbiamo osservato che rho (+) Deltamrpl40 cellule aploidi possono essere ottenute quando tetradi sono dissecati direttamente sul supporto contenente una fonte di carbonio non fermentabili. Cos&igrave;, la replica e la segregazione del mtDNA pu&ograve; verificarsi in assenza di MRPL40. Ci mostra anche che un&#39;altra proteina ribosomale mitocondriale, MRPL38, &egrave; in grado di superare il difetto associato al Deltammf1. Insieme, i nostri risultati suggeriscono un collegamento tra Mmf1p e le due proteine ribosomiali mitocondriale.

Alti livelli di proteina mitocondriale grande subunit&agrave; ribosomiale 40 prevenire la perdita di DNA mitocondriale in null mmf1 cellule di Saccharomyces cerevisiae.

YERO57c/YJGFc/UK114&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x83CC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x51FA;&#x82BD;&#x9175;&#x6BCD;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30ED;&#x30DF;&#x30BB;&#x30B9;&#xB7;&#x30BB;&#x30EC;&#x30D3;&#x30B7;&#x30A8;&#xFF08;Saccharomyces cerevisiae&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;Hmf1p&#x3068;Mmf1p&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;Mmf1p&#x306F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x76F8;&#x540C;&#x4F53;&#x3068;&#x30DF;&#x200B;&#x200B;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;DNA&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x640D;&#x5931;Mmf1&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x3002;&#x591A;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x6291;&#x5727;&#x624B;&#x6CD5;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Deltammf1&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;mtDNA&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3001;MRPL40&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; MRPL40&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;Abf2p&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x305F;&#x5909;&#x7570;&#x682A;&#x3067;&#x306F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;DNA&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;MRPL40&#x306F;&#x3001;mtDNA&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;mmf1-&#x30CC;&#x30EB;&#x682A;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;Deltamrpl40&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;mtDNA&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3068;&#x6210;&#x9577;&#x7387;&#x3092;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3001;mmf1 null&#x3067;&#x682A;&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x305F;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x56DB;&#x5206;&#x5B50;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x3001;&#x975E;&#x767A;&#x9175;&#x6027;&#x70AD;&#x7D20;&#x6E90;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x57F9;&#x5730;&#x4E0A;&#x3067;&#x89E3;&#x5256;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x3C1;&#xFF08;+&#xFF09;Deltamrpl40&#x534A;&#x6570;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;mtDNA&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x5206;&#x96E2;&#x306F;MRPL40&#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x5225;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;MRPL38&#x306F;&#x3001;Deltammf1&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;Mmf1p&#x4E8C;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x5927;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;40&#x306E;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;Null Mmf1&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30ED;&#x30DF;&#x30BB;&#x30B9;&#xB7;&#x30BB;&#x30EC;&#x30D3;&#x30B7;&#x30A8;&#xFF08;Saccharomyces cerevisiae&#xFF09;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;DNA&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x9632;&#x3050;

YERO57c/YJGFc/UK114 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xC138;&#xADE0; &#xBC0F; &#xC9C4;&#xD575;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xC9C4; &#xD6A8; &#xBAA8; Saccharomyces cerevisiae Hmf1p &#xBC0F; mmf1p&#xC774;&#xC774; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; mmf1p&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; homologue &#xAD00;&#xB828; &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; DNA&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AD;&#xC81C; mmf1&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC;. &#xB2E4;&#xC911; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC18C;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xD070; ribosomal &#xB2E8;&#xC704;, MRPL40, Deltammf1 &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; Mtdna&#xB97C; &#xC548;&#xC815; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. Mrpl40&#xC758; overexpression &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Abf2p &#xBD80;&#xC871;&#xC5D0; Mtdna&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, mrpl40&#xB294; mtDNA &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; mmf1 null &#xAE34;&#xC7A5;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD2B9;&#xC815; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; Deltamrpl40 &#xC140; mmf1 null &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xC81C;&#xC2DC; mtDNA &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xACFC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC18D;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC18C; &#xB370; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBE44; fermentable &#xD0C4;&#xC18C; &#xC18C;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xAC04;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB85C; (+) Deltamrpl40 haploid &#xC140;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC9C1;&#xC811; &#xD574; &#xBD80; &#xB54C; &#xC5BB;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xBCF5;&#xC81C; &#xBC0F; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB294; Mtdna&#xC758; mrpl40&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8; &#xB2E4;&#xB978; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; ribosomal &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; MRPL38, Deltammf1 &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xADF9;&#xBCF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC81C;&#xC548; mmf1p&#xC640; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; ribosomal &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xB9C1;&#xD06C;.

&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xD070; ribosomal &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 40 &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; null mmf1 Saccharomyces cerevisiae &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; DNA&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Los miembros de la familia de prote&#xED;nas YERO57c/YJGFc/UK114 se han identificado en bacterias y eucariotas. La incipiente levadura Saccharomyces cerevisiae contiene dos prote&#xED;nas diferentes de esta familia, y Hmf1p Mmf1p. Hemos demostrado anteriormente que Mmf1p es una prote&#xED;na mitocondrial en relaci&#xF3;n funcional con su hom&#xF3;logo humano y capaz de influir en el mantenimiento del ADN mitocondrial. La eliminaci&#xF3;n de Mmf1 resulta en la p&#xE9;rdida del genoma mitocondrial. Utilizando un enfoque de la supresi&#xF3;n de multicopia, se han identificado una prote&#xED;na mitocondrial de la subunidad ribosomal grande, MRPL40, lo que estabiliza las c&#xE9;lulas del ADNmt en Deltammf1. La sobreexpresi&#xF3;n de MRPL40 no evitar la p&#xE9;rdida de ADNmt en una cepa mutante que carecen de la prote&#xED;na mitocondrial Abf2p. As&#xED;, MRPL40 no tiene un efecto general en la estabilidad de ADNmt, pero puede ser espec&#xED;fica para la cepa mmf1 nulo. Tambi&#xE9;n muestran que las c&#xE9;lulas Deltamrpl40 presentan un fenotipo similar a la cepa mmf1 nulo, al haber reducido la estabilidad del ADN mitocondrial y la tasa de crecimiento. Adem&#xE1;s, se observ&#xF3; que rho (+) Deltamrpl40 c&#xE9;lulas haploides puede obtenerse cuando tetradas est&#xE1;n directamente disecado en medio que contiene una fuente de carbono no fermentable. Por lo tanto, la replicaci&#xF3;n y la segregaci&#xF3;n del ADNmt puede producirse en ausencia de MRPL40. Tambi&#xE9;n mostramos que otra prote&#xED;na mitocondrial ribosomal, MRPL38, es capaz de superar el defecto Deltammf1 asociada. En conjunto, nuestros resultados sugieren una relaci&#xF3;n entre Mmf1p y las dos prote&#xED;nas ribosomales mitocondriales.

Altos niveles de la prote&#xED;na mitocondrial gran subunidad ribos&#xF3;mica 40 a prevenir la p&#xE9;rdida de ADN mitocondrial en c&#xE9;lulas de Saccharomyces nulos Mmf1 Saccharomyces

&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x77EE;&#x5C0F;&#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0; SHOX &#x7684;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x4FE1;&#x53F7; (NLS) &#x7684;&#x8868;&#x5F81;&#x3002;&#x5185;&#x7684; SHOX &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4; dyschondrosteosis L&eacute;ri &#x5A01;&#x5C14; (&#x94BB;) &#x548C;&#x5170;&#x683C; mesomelic &#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F; (LD) &#x4EE5;&#x53CA;&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x77EE;&#x5C0F; (ISS)&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;haploinsufficiency &#x7684; SHOX &#x7279;&#x7EB3;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x4E5F;&#x53D7;&#x5230;&#x7275;&#x8FDE;&#x3002;SHOX &#x8868;&#x660E;&#x8981;&#x5411;&#x6838;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#x7279;&#x5B9A;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;SHOX &#x86CB;&#x767D;&#x5305;&#x542B;&#x4E2D;&#x592E;&#x7684; homeodomain&#xFF0C;&#x5176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x4E0E;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5176;&#x76EE;&#x6807;&#x5E8F;&#x5217;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x5185;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x4E3A;&#x5176;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x5E8F;&#x5217;&#x90FD;&#x4E0D;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x5220;&#x9664;&#x6620;&#x5C04;&#x7684; SHOX NLS &#x5B9E;&#x9A8C;&#x8868;&#x5F81;&#x786E;&#x5B9A;&#x975E;&#x7ECF;&#x5178;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;AKCRK&#xFF0C;&#x5728; homeodomain &#x7684;&#x8BC6;&#x522B;&#x87BA;&#x65CB;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E94;&#x4E2A;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x8BB0;&#x8005;&#x86CB;&#x767D;&#x4E00;&#x7247;&#x878D;&#x5408;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5176;&#x6838;&#x6613;&#x4F4D;&#x3002;&#x6CDB;&#x51FD;&#x5206;&#x6790;&#x7684;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8; R173C (C517T) &#x5F71;&#x54CD;&#x6709;&#x9650;&#x4FDD;&#x4FEE;&#x58F0;&#x660E;&#x4E0E;&#x52B3;&#x5DE5;&#x5904;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x4E2D;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684; SHOX NLS &#x8868;&#x660E;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; SHOX &#x86CB;&#x767D;&#x4E0D;&#x80FD;&#x8FDB;&#x5165;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8BC1;&#x660E;&#x6BD7;&#x90BB;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7AD9;&#x70B9;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x63D2;&#x5165;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8FD8;&#x539F;&#x5176;&#x6838;&#x6613;&#x4F4D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8BC1;&#x660E;&#x635F;&#x5BB3;&#x7684;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x4F5C;&#x4E3A; SHOX &#x76F8;&#x5173;&#x75BE;&#x75C5;&#x673A;&#x7406;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x3002;

&#x635F;&#x5BB3;&#x7684; SHOX &#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D; L&eacute;ri Weill &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;

We report the characterization of the nuclear localization signal (NLS) of the short stature homeobox gene SHOX. Mutations within the SHOX gene cause LÃ©ri-Weill dyschondrosteosis (LWD) and Langer mesomelic dysplasia (LD) as well as idiopathic short stature (ISS). Furthermore, haploinsufficiency of SHOX has also been implicated in Turner syndrome. SHOX has been shown to be a cell-type-specific transcriptional activator that localizes to the nucleus. The SHOX protein contains a central homeodomain that together with its transactivation domain regulates the transcription of its target sequences within the nucleus. The sequences for its nuclear localization have not been identified yet. Experimental characterization of SHOX-NLS by deletion mapping identified a non-classic type basic signal, AKCRK, in the recognition helix of the homeodomain. Fusion of this stretch of five amino acids to a cytoplasmic reporter protein resulted in its nuclear translocation. Functional analysis of a missense mutation R173C (C517T) affecting the identified SHOX-NLS in two families with LWS and LD showed that the mutated SHOX protein is unable to enter the nucleus. Conversely, we can demonstrate that insertion of the identified signal adjacent to the mutant site can restore its nuclear translocation. These results establish impairment of nuclear localization as a mechanistic basis for SHOX-related diseases.

Impairment of SHOX nuclear localization as a cause for LÃ©ri-Weill syndrome.

Nous rapportons la caract&#xE9;risation du signal de localisation nucl&#xE9;aire (NLS) de la courte stature homeobox g&#xE8;ne SHOX. Des mutations au sein de la g&#xE8;ne SHOX cause de Leri-Weill dyschondrosteosis (DLG) et Langer m&#xE9;som&#xE9;lique dysplasie (LD) ainsi que la petite taille idiopathique (ISS). En outre, haplo-insuffisance de SHOX a &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9; dans le syndrome de Turner. SHOX a &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9; comme un activateur de type cellulaire sp&#xE9;cifique de transcription qui se localise dans le noyau. La prot&#xE9;ine du g&#xE8;ne SHOX contient un hom&#xE9;odomaine centrale qui, avec son domaine de transactivation r&#xE9;gule la transcription de ses s&#xE9;quences cibles dans le noyau. Les s&#xE9;quences de sa localisation nucl&#xE9;aire n&#x26;#39;ont pas encore &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;e. Caract&#xE9;risation exp&#xE9;rimentale de SHOX-NLS par la cartographie suppression identifi&#xE9; un signal de type non-classique de base, AKCRK, dans l&#x26;#39;h&#xE9;lice de reconnaissance de l&#x26;#39;hom&#xE9;odomaine. Fusion de ce tron&#xE7;on de cinq acides amin&#xE9;s &#xE0; une prot&#xE9;ine rapporteur cytoplasmique conduit &#xE0; sa translocation nucl&#xE9;aire. Analyse fonctionnelle d&#x26;#39;un mutation faux-sens R173C (C517T) affectant le g&#xE8;ne SHOX-NLS identifi&#xE9; dans deux familles avec LWS et LD ont montr&#xE9; que la prot&#xE9;ine mut&#xE9;e du g&#xE8;ne SHOX est incapable de p&#xE9;n&#xE9;trer dans le noyau. A l&#x26;#39;inverse, nous pouvons d&#xE9;montrer que l&#x26;#39;insertion du signal identifi&#xE9; &#xE0; proximit&#xE9; du site mutant peut restaurer sa translocation nucl&#xE9;aire. Ces r&#xE9;sultats &#xE9;tablissent une insuffisance de la localisation nucl&#xE9;aire de base m&#xE9;caniste pour SHOX maladies li&#xE9;es.

D&#xE9;pr&#xE9;ciation d&#x26;#39;SHOX localisation nucl&#xE9;aire comme une cause de syndrome de Leri-Weill

Wertminderung von SHOX Kernlokalisierung als Ursache f&#xFC;r L&#xE9;ri-Weill-Syndrom.

Riportiamo la caratterizzazione del segnale di localizzazione nucleare (NLS) del gene homeobox statura SHOX. Mutazioni del gene SHOX causano discondrosteosi di L&eacute;ri-Weill (LWD) e displasia mesomelica Langer (LD) cos&igrave; come la bassa statura idiopatica (ISS). Inoltre, l&#39;aploinsufficienza di SHOX &egrave; stata coinvolta anche nella sindrome di Turner. SHOX ha dimostrato di essere un attivatore trascrizionale specifici del tipo di cellula che si localizza nel nucleo. La proteina SHOX contiene un omeodominio centrale che, insieme al suo dominio di transattivazione, regola la trascrizione delle sue sequenze di destinazione all&#39;interno del nucleo. Le sequenze per la sua localizzazione nucleare non sono state ancora identificate. Caratterizzazione sperimentale di SHOX-NLS di soppressione mappatura identificato un tipo non classico base segnale, AKCRK, l&#39;elica di riconoscimento dell&#39;omeodominio. Fusione di questo tratto di cinque aminoacidi di una proteina citoplasmatica reporter ha portato nella sua traslocazione nucleare. Analisi funzionale di una mutazione missenso R173C (C517T) che interessano la SHOX-NLS identificati in due famiglie con LWS e LD hanno mostrato che la proteina mutata SHOX &egrave; in grado di inserire il nucleo. Al contrario, noi possiamo dimostrare che inserimento del segnale identificato adiacente al sito mutante pu&ograve; ripristinare la sua traslocazione nucleare. Questi risultati stabiliscono svalutazione di localizzazione nucleare come base meccanicistica per malattie SHOX.

Compromissione della localizzazione nucleare SHOX come una causa per la sindrome di L&eacute;ri-Weill.

&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;SHOX&#x306E;&#x6838;&#x5C40;&#x5728;&#x5316;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#xFF08;NLS&#xFF09;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SHOX&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;L&#xE9;ri-&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x75C7;&#xFF08;LWD&#xFF09;&#x3068;&#x30E9;&#x30F3;&#x30AC;&#x30FC;&#x4E2D;&#x811A;&#x306E;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#xFF08;LD&#xFF09;&#x306A;&#x3069;&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#xFF08;ISS&#xFF09;&#x5185;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;SHOX&#x306E;&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x4E0D;&#x5168;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CA;&#x30FC;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; SHOX&#x306F;&#x6838;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; SHOX&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x6838;&#x5185;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x914D;&#x5217;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x6838;&#x5C40;&#x5728;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x914D;&#x5217;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x6B20;&#x5931;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;SHOX-NLS&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x8A8D;&#x8B58;&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x975E;&#x53E4;&#x5178;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3001;AKCRK&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;5&#x3064;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C1;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6838;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002; LWS&#x3068;LD&#x3092;&#x6301;&#x3064;2&#x3064;&#x306E;&#x5BB6;&#x7CFB;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;SHOX-NLS&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;R173C&#xFF08;C517T&#xFF09;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;SHOX&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x6838;&#x306B;&#x5165;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306B;&#x96A3;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x8B58;&#x5225;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x633F;&#x5165;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6838;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;SHOX&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6838;&#x5C40;&#x5728;&#x5316;&#x306E;&#x6E1B;&#x640D;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

L&#xE9;ri&#xB7;&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;SHOX&#x6838;&#x5C40;&#x5728;&#x306E;&#x6E1B;&#x640D;

&#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC9E7;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; homeobox &#xC720;&#xC804;&#xC790; SHOX&#xC758; &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638; (NLS)&#xC758; &#xD2B9;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D;. SHOX &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB0B4;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778; L&eacute;ri-&#xC6E8; &#xC77C;&#xC758; &#xB300; dyschondrosteosis (LWD) &#xB791; mesomelic &#xBC1C;&#xC721; &#xC774;&#xC0C1; (LD) &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; idiopathic &#xC9E7;&#xC740; &#xD0A4; (ISS). &#xB610;&#xD55C;, SHOX haploinsufficiency &#xD130;&#xB108; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. SHOX &#xD575; localizes &#xC140; &#xC720;&#xD615;&#xBCC4; transcriptional &#xD65C;&#xC131; &#xB418;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. SHOX &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD568;&#xAED8; &#xD575; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC559; homeodomain&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8; &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xC544;&#xC9C1; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC9C0;. &#xC0AD;&#xC81C; &#xB9E4;&#xD551;&#xC73C;&#xB85C; SHOX NLS&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801;&#xC778; &#xD2B9;&#xC131;&#xD654;-&#xACE0;&#xC804; &#xD615;&#xC2DD; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; AKCRK, homeodomain &#xC778;&#xC2DD; &#xB098;&#xC120;&#xC5D0; &#xC2DD;&#xBCC4;. &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xAE30;&#xC790; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; 5 &#xAC1C;&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0;&#xC774;&#xC774; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE6D;&#xC758; &#xC735;&#xD569;&#xC758; &#xD575; &#xC804; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D;&#xC758; missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; R173C (C517T) &#xB450; &#xAC00;&#xC871; LWS&#xC640; LD&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB41C; SHOX NLS&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SHOX &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD575; &#xC785;&#xB825;&#xD560; &#xC218; &#xC774;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0BD;&#xC785; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC778;&#xC811; &#xD55C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xD575; &#xC804; &#xBCF5;&#xC6D0;&#xD560; &#xC218; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC904; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; SHOX &#xAD00;&#xB828; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xACC4; &#xB860;&#xC758; &#xADFC;&#xAC70;&#xB85C; &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC758; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xC124;&#xC815;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

L&eacute;ri &#xC6E8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; SHOX &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC758; &#xC7A5;&#xC560;.

Se presenta la caracterizaci&#xF3;n de la se&#xF1;al de localizaci&#xF3;n nuclear (NLS) de la talla baja homeobox gen SHOX. Las mutaciones en el gen SHOX causa Leri-Weill discondrosteosis (LWD) y Langer mesom&#xE9;lico displasia (LD), as&#xED; como la baja talla idiop&#xE1;tica (ISS). Por otra parte, la haploinsuficiencia de SHOX tambi&#xE9;n ha sido implicado en el s&#xED;ndrome de Turner. SHOX ha demostrado ser un activador transcripcional de c&#xE9;lulas de tipo espec&#xED;fico que se localiza en el n&#xFA;cleo. La prote&#xED;na contiene un SHOX homeodominio central que junto con su dominio de transactivaci&#xF3;n regula la transcripci&#xF3;n de las secuencias de sus objetivos dentro del n&#xFA;cleo. Las secuencias de su localizaci&#xF3;n nuclear no han sido identificados todav&#xED;a. Caracterizaci&#xF3;n experimental de SHOX-NLS por la asignaci&#xF3;n de eliminaci&#xF3;n identificado un tipo de se&#xF1;al no-cl&#xE1;sico b&#xE1;sico, AKCRK, en la h&#xE9;lice de reconocimiento de la homeodominio. La fusi&#xF3;n de este tramo de cinco amino&#xE1;cidos en una prote&#xED;na indicadora citoplasm&#xE1;tica resultado en su translocaci&#xF3;n nuclear. El an&#xE1;lisis funcional de una mutaci&#xF3;n de sentido err&#xF3;neo R173C (C517T) que afectan al identificar SHOX-NLS en dos familias con LWS y LD demostr&#xF3; que la prote&#xED;na mutada SHOX es incapaz de entrar en el n&#xFA;cleo. A la inversa, se puede demostrar que la inserci&#xF3;n de la se&#xF1;al identificada adyacente al sitio mutante puede restaurar su translocaci&#xF3;n nuclear. Estos resultados establecen deterioro de localizaci&#xF3;n nuclear como una base mec&#xE1;nica de SHOX enfermedades relacionadas.

Deterioro de valor de localizaci&#xF3;n SHOX nuclear como una causa de s&#xED;ndrome de Leri-Weill

Ver&#xE4;nderung der DNA-Bindung, Dimerisierung, und nukle&#xE4;re Translokation von SHOX-Mutationen in Hom&#xF6;odom&#xE4;ne idiopathischen Kleinwuchs und Leri-Weill Dyschondrosteose identifiziert.

&#x8EAB;&#x6750;&#x77EE;&#x5C0F;&#x7684;&#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0; SHOX Haploinsufficiency &#x66FE;&#x89C1;&#x4E8E;&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x77EE;&#x5C0F; (ISS) &#x548C; dyschondrosteosis Leri &#x5A01;&#x5C14; (&#x94BB;) &#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x9664;&#x4E86;&#x5B8C;&#x6574;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x5931;&#x548C;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x7FA4;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4; SHOX &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E2D;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x66FF;&#x6362;&#x51E0;&#x4E2A;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x914D;&#x5BF9;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x9AD8;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684; homeodomain &#x5730;&#x533A;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x62A5;&#x544A;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86;&#x5728;&#x56FD;&#x9645;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9;&#x548C;&#x968F;&#x94BB;&#x6D4B;&#x4E95;&#x7684; SHOX &#x60A3;&#x8005; homeodomain &#x7684;&#x4E5D;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x4EA4;&#x6D41;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x90FD;&#x80FD;&#x663E;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4; SHOX &#x7531; DNA &#x7ED1;&#x5B9A;&#x3001; &#x51CF;&#x5C11;&#x4E8C;&#x805A;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x548C;/&#x6216;&#x53D7;&#x635F;&#x6838;&#x6613;&#x4F4D;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7A81;&#x53D8; p.R153L c.458G&gt;T&#xFF09; &#x4E4B;&#x4E00;&#x662F;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E2D;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x5373;&#x4F7F;&#x5B83;&#x662F;&#x4ECD;&#x7136;&#x80FD;&#x591F;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; DNA&#xFF0C;dimerize&#xFF0C;&#x5E76;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E;&#x5355;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; homeodomain &#x4ECE;&#x6839;&#x672C;&#x4E0A;&#x635F;&#x5BB3; SHOX &#x5173;&#x952E;&#x804C;&#x80FD;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x94BB;&#x548C;&#x56FD;&#x9645;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9;&#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

&#x6539;&#x53D8;&#x7684; DNA &#x7ED1;&#x5B9A;&#x3001; &#x4E8C;&#x805A;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x6838;&#x6613;&#x4F4D;&#x7684; SHOX homeodomain &#x7A81;&#x53D8;&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x77EE;&#x5C0F;&#x548C; Leri &#x5A01;&#x5C14; dyschondrosteosis &#x4E2D;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x3002;

Haploinsufficiency of the short stature homeobox gene SHOX has been found in patients with idiopathic short stature (ISS) and Leri-Weill dyschondrosteosis (LWD). In addition to complete gene deletions and nonsense mutations, several missense mutations have been identified in both patient groups, leading to amino acid substitutions in the SHOX protein. The majority of missense mutations were found to accumulate in the region encoding the highly conserved homeodomain of the paired-like type. In this report, we investigated nine different amino acid exchanges in the homeodomain of SHOX patients with ISS and LWD. We were able show that these mutations cause an alteration of the biological function of SHOX by loss of DNA binding, reduced dimerization ability, and/or impaired nuclear translocation. Additionally, one of the mutations (c.458G>T, p.R153L) is defective in transcriptional activation even though it is still able to bind to DNA, dimerize, and translocate to the nucleus. Thus, we demonstrate that single missense mutations in the homeodomain fundamentally impair SHOX key functions, thereby leading to the phenotype observed in patients with LWD and ISS.

Alteration of DNA binding, dimerization, and nuclear translocation of SHOX homeodomain mutations identified in idiopathic short stature and Leri-Weill dyschondrosteosis.

Haplo-insuffisance de la courte stature homeobox g&#xE8;ne SHOX a &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9; chez les patients atteints petite taille idiopathique (ISS) et de Leri-Weill dyschondrosteosis (DLG). En plus de compl&#xE9;ter la d&#xE9;l&#xE9;tion de g&#xE8;nes et des mutations non-sens, mutations faux-sens plusieurs ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s dans les deux groupes de patients, conduisant &#xE0; des substitutions d&#x26;#39;acides amin&#xE9;s dans la prot&#xE9;ine du g&#xE8;ne SHOX. La majorit&#xE9; des mutations faux-sens ont &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;s &#xE0; s&#x26;#39;accumuler dans la r&#xE9;gion codant pour l&#x26;#39;hom&#xE9;odomaine hautement conserv&#xE9;e du type jumel&#xE9; en forme. Dans ce rapport, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; neuf diff&#xE9;rents &#xE9;changes d&#x26;#39;acides amin&#xE9;s dans l&#x26;#39;hom&#xE9;odomaine des patients SHOX avec ISS et LWD. Nous &#xE9;tions en mesure spectacle que ces mutations entra&#xEE;nent une alt&#xE9;ration de la fonction biologique de SHOX par la perte de liaison &#xE0; l&#x26;#39;ADN, la capacit&#xE9; de dim&#xE9;risation r&#xE9;duite, et / ou alt&#xE9;ration de la translocation nucl&#xE9;aire. En outre, l&#x26;#39;une des mutations (c.458G&#x26;gt; T, p.R153L) est d&#xE9;fectueux dans l&#x26;#39;activation transcriptionnelle, m&#xEA;me si elle est encore capable de se lier &#xE0; l&#x26;#39;ADN, la dim&#xE9;risation et la translocation vers le noyau. Ainsi, nous d&#xE9;montrons que les mutations faux-sens uniques dans l&#x26;#39;hom&#xE9;odomaine fondamentalement alt&#xE9;rer les fonctions cl&#xE9;s SHOX, ce qui conduit &#xE0; le ph&#xE9;notype observ&#xE9; chez les patients atteints LWD et de l&#x26;#39;ISS.

Modification de la liaison &#xE0; l&#x26;#39;ADN, la dim&#xE9;risation et la translocation nucl&#xE9;aire de mutations hom&#xE9;odomaine SHOX identifi&#xE9;s dans la petite taille idiopathique et de Leri-Weill Dyschondrosteosis

Aploinsufficienza del gene homeobox statura SHOX &egrave; stato trovato in pazienti con bassa statura idiopatica (ISS) e discondrosteosi di Leri-Weill (LWD). Oltre al gene completo delezioni e mutazioni nonsense, sono state identificate diverse mutazioni missenso in entrambi i gruppi di pazienti, che porta le sostituzioni dell&#39;amminoacido nella proteina SHOX. La maggior parte delle mutazioni missenso sono stata trovata ad accumularsi nella regione codifica l&#39;homeodomain altamente conservata del tipo accoppiato-like. In questa relazione, abbiamo studiato nove aminoacidi diversi scambi nel homeodomain dei pazienti SHOX con ISS e DLW. Siamo stati in grado Visualizza che queste mutazioni causano un&#39;alterazione della funzione biologica di SHOX dalla perdita del legame del DNA, dimerizzazione ridotte capacit&agrave; e/o ridotta traslocazione nucleare. Inoltre, una delle mutazioni (c.458G&gt;T, p.R153L) &egrave; difettosa in attivazione trascrizionale anche se &egrave; ancora in grado di legarsi al DNA, dimerize e traslocano nel nucleo. Cos&igrave;, noi dimostrare che singole mutazioni missenso nell&#39;omeodominio fondamentalmente compromettere le funzioni chiave di SHOX, portando cos&igrave; il fenotipo osservato in pazienti con LWD e ISS.

Alterazione del DNA binding, dimerizzazione e traslocazione nucleare delle mutazioni di homeodomain SHOX identificato nella bassa statura idiopatica e discondrosteosi di Leri-Weill.

&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;SHOX&#x306E;&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x4E0D;&#x5168;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#xFF08;ISS&#xFF09;&#x3068;Leri-&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x75C7;&#xFF08;LWD&#xFF09;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6B20;&#x5931;&#x3068;&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x5B8C;&#x4E86;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x306F;SHOX&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x7F6E;&#x63DB;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x7FA4;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x30DA;&#x30A2;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;ISS&#x3068;LWD&#x3068;SHOX&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;9&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x4EA4;&#x63DB;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;DNA&#x7D50;&#x5408;&#x3001;&#x7E2E;&#x5C0F;&#x3001;&#x4E8C;&#x91CF;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x6838;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;SHOX&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30B7;&#x30E7;&#x30FC;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#xFF08;c.458G&#x26;gt; T&#x3001;p.R153L&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x3001;DNA&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x6838;&#x306B;&#x79FB;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;LWD&#x3068;ISS&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306B;&#x306F;SHOX&#x30AD;&#x30FC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x3001;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

DNA&#x7D50;&#x5408;&#x3001;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x3001;&#x53CA;&#x3073;&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x3068;Leri-&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x75C7;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;SHOX&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x6838;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;

&#xC9E7;&#xC740; &#xD0A4;&#xAC00; homeobox &#xC720;&#xC804;&#xC790; SHOX Haploinsufficiency idiopathic &#xC9E7;&#xC740; &#xD0A4; (ISS)&#xC640; Leri &#xC6E8; dyschondrosteosis (LWD) &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0AD;&#xC81C;&#xC640; &#xB10C;&#xC13C;&#xC2A4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, &#xC5EC;&#xB7EC; missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SHOX &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xB97C; &#xD568;&#xC720;&#xD55C; &#xC0B0; &#xC131; &#xB300;&#xCCB4;&#xB97C; &#xC120;&#xB3C4; &#xD658;&#xC790; &#xADF8;&#xB8F9; &#xBAA8;&#xB450;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC740; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC30D;&#xC774; &#xAC19;&#xC740; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; homeodomain &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; SHOX &#xD658;&#xC790; ISS&#xC640; LWD homeodomain&#xC5D0;&#xC11C; 9 &#xAC1C;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xAD50;&#xB958; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529;, &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; dimerization &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xD575; &#xC804; &#xC88C;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; SHOX&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCC0;&#xACBD; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; (c.458G&gt;T, p.R153L) &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xC218; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; dimerize, &#xD575; &#xC774;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xBD88;&#xAD6C; transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC774;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC2DC;&#xC5F0; &#xB2E8;&#xC77C; missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; homeodomain&#xC5D0;&#xC11C; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; SHOX &#xC8FC;&#xC694; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC0C1; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xD658;&#xC790; LWD&#xC640; ISS&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xD558;&#xB294; &#xD615;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529;, dimerization, idiopathic &#xC9E7;&#xC740; &#xC704;&#xC0C1;&#xACFC; Leri &#xC6E8; dyschondrosteosis&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; SHOX homeodomain &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xD575; &#xC804; &#xC88C;&#xC758; &#xBCC0;&#xACBD;.

Haploinsuficiencia de la talla baja homeobox gen SHOX se ha encontrado en pacientes con talla baja idiop&#xE1;tica (ISS) y Leri-Weill discondrosteosis (LWD). Adem&#xE1;s de realizar supresiones de genes y mutaciones sin sentido, varias mutaciones missense se han identificado en ambos grupos de pacientes, dando lugar a sustituciones de amino&#xE1;cidos en la prote&#xED;na SHOX. La mayor&#xED;a de las mutaciones missense se encontr&#xF3; que se acumulan en la regi&#xF3;n que codifica el homeodominio altamente conservadas del tipo emparejado similar. En este informe, que investig&#xF3; nueve bolsas de diferentes amino&#xE1;cidos en el homeodominio de los pacientes con ISS SHOX y LWD. Nos muestran que estas mutaciones pueden causar una alteraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n biol&#xF3;gica de SHOX por la p&#xE9;rdida de uni&#xF3;n al ADN, la capacidad de dimerizaci&#xF3;n reducida, y / o deterioro de la translocaci&#xF3;n nuclear. Adem&#xE1;s, una de las mutaciones (c.458G&#x26;gt; T, p.R153L) es defectuoso en la activaci&#xF3;n transcripcional a pesar de que todav&#xED;a es capaz de unirse al ADN, dimerizar, y trasladar al n&#xFA;cleo. De este modo, se demuestra que las mutaciones sin sentido solo en el homeodominio fundamentalmente poner en peligro las funciones SHOX clave, lo que dar&#xED;a lugar al fenotipo observado en pacientes con LWD y la ISS.

La alteraci&#xF3;n de la uni&#xF3;n al ADN, la dimerizaci&#xF3;n y translocaci&#xF3;n nuclear del SHOX homeodominio mutaciones identificadas en la baja talla idiop&#xE1;tica y discondrosteosis Leri-Weill

&#x5185;&#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0; SHOX &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5DF2;&#x77EE;&#x8EAB;&#x6750;&#x548C;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x7578;&#x5F62;&#x53D1;&#x73B0; L&eacute;ri-&#x5A01;&#x5C14; &middot; &#x7279;&#x7EB3;&#x548C;&#x5170;&#x683C;&#x6697;&#x793A; SHOX &#x53C2;&#x4E0E;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x8FA8;&#x8BC1;&#x5206;&#x578B;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x4E34;&#x5E8A;&#x610F;&#x4E49;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684; SHOX &#x548C;&#x8C03;&#x8282;&#x5176;&#x804C;&#x80FD;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x7136;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x62A5;&#x544A; SHOX &#x662F;&#x6838;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x7ED1;&#x5B9A; DNA &#x548C;&#x5145;&#x5F53;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E;&#x7684; SHOX &#x5F02;&#x4F4D;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x963B;&#x6EDE;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5728;&#x9AA8;&#x8089;&#x7624;&#x539F;&#x4EE3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x8981;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5B9A;&#x6027; SHOX&#xFF0C;&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x53EF;&#x4EE5;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A; SHOX &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x6B8B;&#x7559;&#x4F53;&#x5185;&#x7814;&#x7A76;&#x4EE5;&#x72EC;&#x5360;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x4E8C;&#x7EF4;&#x78F7;&#x9178;&#x80BD;&#x6620;&#x5C04;&#x663E;&#x793A; SHOX &#x78F7;&#x9178;&#x5230;&#x591A;&#x4E2A;&#x7F51;&#x7AD9;&#x4E0A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684;&#x51B2;&#x51FB;&#x3002;&#x5B9A;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178; 106 &#x662F;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684; SHOX &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7AD9;&#x70B9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x916A;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; II phosphorylates &#x4E0A;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178; 106 &#x9AD8;&#x6548;&#x4F53;&#x5916;&#x7684; SHOX &#x548C;&#x7279;&#x5B9A;&#x916A;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; II &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x51CF;&#x5C11;&#x5F3A;&#x70C8;&#x4F53;&#x5185;&#x7684; SHOX &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x5728;&#x5B58;&#x5728;&#x7F3A;&#x9677; S106A SHOX &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E0D;&#x80FD;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x8282; SHOX &#x751F;&#x7269;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x548C;&#x5931;&#x8D25;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x963B;&#x6EDE;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

&#x5173;&#x4E8E; Ser106 &#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x8C03;&#x8282; SHOX homeodomain &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

Mutations within the homeobox SHOX gene have been associated with short stature and the skeletal deformities found in LÃ©ri-Weill, Turner and Langer syndromes implying an involvement of SHOX in growth and bone formation. Despite its clinical significance, the precise role of SHOX and the mechanisms that modulate its functions remain unknown. We reported previously that SHOX is a nuclear protein that specifically binds DNA and acts as a transcriptional activator. We have shown that ectopic expression of SHOX leads to cell-cycle arrest and apoptosis in osteosarcoma and primary cells. To further characterize SHOX, we investigated whether the protein could be a target for phosphorylation. Here, we report that SHOX is phosphorylated exclusively on serine residues in vivo. Two-dimensional phospho-peptide mapping showed that SHOX is phosphorylated to various extents on multiple sites. Site-directed mutagenesis demonstrated that serine 106 is the major SHOX phosphorylation site. We show also that casein kinase II phosphorylates SHOX on serine 106 efficiently in vitro and specific casein kinase II inhibitors reduce SHOX phosphorylation strongly in vivo. Finally, we provide evidence that phosphorylation may play an important role in modulating SHOX biological activities, since a S106A SHOX mutant, defective in phosphorylation, does not activate transcription and fails to induce cell-cycle arrest and apoptosis.

Phosphorylation on Ser106 modulates the cellular functions of the SHOX homeodomain protein.

Des mutations dans le g&#xE8;ne SHOX hom&#xE9;obox ont &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;s &#xE0; une petite taille et les d&#xE9;formations squelettiques trouv&#xE9;s dans Leri-Weill, Turner et Langer syndromes impliquant une participation de SHOX dans la croissance et la formation osseuse. En d&#xE9;pit de son importance clinique, le r&#xF4;le pr&#xE9;cis de SHOX et les m&#xE9;canismes qui modulent ses fonctions demeurent inconnues. Nous avons signal&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment que SHOX est une prot&#xE9;ine nucl&#xE9;aire qui se lie sp&#xE9;cifiquement l&#x26;#39;ADN et agit comme un activateur transcriptionnel. Nous avons montr&#xE9; que l&#x26;#39;expression ectopique de SHOX conduit &#xE0; l&#x26;#39;arr&#xEA;t du cycle cellulaire et l&#x26;#39;apoptose dans l&#x26;#39;ost&#xE9;osarcome et les cellules primaires. Afin de caract&#xE9;riser davantage SHOX, nous avons examin&#xE9; si la prot&#xE9;ine pourrait &#xEA;tre une cible pour la phosphorylation. Ici, nous d&#xE9;clarons que SHOX est phosphoryl&#xE9;e exclusivement sur les r&#xE9;sidus s&#xE9;rine in vivo. Deux dimensions phospho-peptide a montr&#xE9; que la cartographie du g&#xE8;ne SHOX est phosphoryl&#xE9;e &#xE0; des degr&#xE9;s divers sur plusieurs sites. La mutag&#xE9;n&#xE8;se dirig&#xE9;e ont d&#xE9;montr&#xE9; que la s&#xE9;rine 106 est le site de phosphorylation importante du g&#xE8;ne SHOX. Nous montrons &#xE9;galement que la cas&#xE9;ine kinase II phosphoryle sur la s&#xE9;rine 106 SHOX efficacement in vitro et sp&#xE9;cifique la cas&#xE9;ine kinase II inhibiteurs de r&#xE9;duire la phosphorylation SHOX fortement in vivo. Enfin, nous apportons la preuve que la phosphorylation peut jouer un r&#xF4;le important dans les activit&#xE9;s SHOX modulation biologiques, depuis un mutant S106A SHOX, d&#xE9;fectueuse dans la phosphorylation, ne pas activer la transcription et ne parvient pas &#xE0; induire arr&#xEA;t du cycle cellulaire et l&#x26;#39;apoptose.

La phosphorylation sur Ser106 module les fonctions cellulaires de la prot&#xE9;ine du g&#xE8;ne SHOX Hom&#xE9;odomaine

&#x77EE;&#x5C0F; SHOX &#x865A;&#x8868;&#x793A;&#x5E38;&#x89C1;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x51FA;&#x73B0;&#x6545;&#x969C;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x662F;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x77EE;&#x5C0F;&#x548C;&#x589E;&#x957F;&#x8D64;&#x5B57;&#x548C;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x5F02;&#x5E38; Leri &#x5A01;&#x5C14;&#x3001; &#x5170;&#x683C;&#x548C; Turner &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5F88;&#x591A; SHOX haploinsufficiency &#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x548C;&#x5206;&#x5B50;&#x65B9;&#x9762;&#x4E0A;&#x7684;&#x4E86;&#x89E3;&#xFF0C;&#x76EE;&#x524D;&#x672A;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; SHOX &#x8C03;&#x8282;&#x9AA8;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4E2D;&#x7684;&#x6574;&#x5408;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x67E5;&#x660E; NPPB &#x7F16;&#x7801;&#x5229;&#x94A0;&#x80BD;&#x3001; &#x6CD5;&#x56FD;&#x5DF4;&#x9ECE;&#x94F6;&#x884C;&#x3001; &#x77E5;&#x540D;&#x5FC3;&#x810F;&#x548C;&#x5229;&#x94A0;&#x80BD;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684; SHOX &#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B; NPPB &#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x7684; SHOX &#x80FD;&#x529B;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E32;&#x884C;&#x5220;&#x9664; NPPB &#x57FA;&#x56E0;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x8367;&#x5149;&#x7D20;&#x9176;&#x8BB0;&#x8005;&#x68C0;&#x6D4B;&#x4E2D;&#x5F97;&#x5230;&#x4F53;&#x73B0;&#x3002;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; NPPB SHOX &#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x662F;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#x4F53;&#x5185;&#x7531;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x56FA;&#x5B9A;&#x548C;&#x6C89;&#x6DC0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x4ECE; Leri Weill &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x60A3;&#x8005;&#x8BC1;&#x660E;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; SHOX &#x4E24;&#x4E2A;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x751F;&#x957F;&#x677F;&#x8282;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5316;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x9996;&#x6B21;&#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; BNP &#x5E76; SHOX &#x665A;&#x589E;&#x751F;&#x6027;&#x80A5;&#x539A;&#x8F6F;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x5F3A;&#x70C8;&#x8868;&#x660E; BNP &#x8868;&#x793A;&#x7684; SHOX &#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

&#x6CD5;&#x56FD;&#x5DF4;&#x9ECE;&#x94F6;&#x884C;&#x662F;&#x77EE;&#x5C0F;&#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0; SHOX &#x8F6C;&#x5F55;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

Short stature due to SHOX deficiency represents a common congenital form of growth failure and is involved in the aetiology of 'idiopathic' short stature and the growth deficits and skeletal anomalies in Leri-Weill, Langer and Turner syndromes. Although much is known on the clinical and molecular aspects of SHOX haploinsufficiency, the integration of SHOX in the signalling pathways regulating bone growth is currently not defined. Here we identify NPPB encoding the natriuretic peptide, BNP, a well-known cardiac and natriuretic peptide hormone, as a transcriptional target of SHOX. The ability of SHOX to transactivate the NPPB endogenous promoter was demonstrated in luciferase reporter assays using serial deletions of the NPPB promotor region. Binding of SHOX to the NPPB promoter was also demonstrated in vivo by chromatin fixation and immunoprecipitation. We also demonstrate the lack of promoter activation in two SHOX mutants from patients with Leri-Weill syndrome. In addition, immunohistochemical analysis of human growth plate sections showed for the first time a co-expression of BNP and SHOX in late proliferative and hypertrophic chondrocytes. Together these data strongly suggest that BNP represents a direct target of SHOX.

BNP is a transcriptional target of the short stature homeobox gene SHOX.

Petite taille due &#xE0; une carence SHOX repr&#xE9;sente une forme commune cong&#xE9;nitale du retard de croissance et est impliqu&#xE9; dans l&#x26;#39;&#xE9;tiologie de la petite taille &#xAB;idiopathique&#xBB; et les d&#xE9;ficits de croissance et des anomalies squelettiques dans Leri-Weill, Langer et les syndromes de Turner. Bien qu&#x26;#39;une grande partie est connue sur les aspects cliniques et mol&#xE9;culaires de SHOX haplo-insuffisance, l&#x26;#39;int&#xE9;gration de SHOX dans les voies de signalisation r&#xE9;gulant la croissance osseuse n&#x26;#39;est actuellement pas d&#xE9;finie. Ici nous identifions NPPB codant pour le peptide natriur&#xE9;tique de type B, BNP, un cardiaque bien connu et le peptide natriur&#xE9;tique de l&#x26;#39;hormone, comme une cible transcriptionnelle de SHOX. La capacit&#xE9; de SHOX de transactiver le promoteur endog&#xE8;ne NPPB a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;montr&#xE9;e dans des essais de rapporteur de la lucif&#xE9;rase en utilisant des suppressions de s&#xE9;rie de la r&#xE9;gion promoteur NPPB. La liaison de SHOX au promoteur NPPB a &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;montr&#xE9;e in vivo par la fixation de la chromatine et immunopr&#xE9;cipitation. Nous d&#xE9;montrons &#xE9;galement l&#x26;#39;absence d&#x26;#39;activation de promoteur dans mutants SHOX deux provenant de patients atteints du syndrome de Leri-Weill. En outre, une analyse immunohistochimique de l&#x26;#39;homme sections de plaques de croissance a montr&#xE9; pour la premi&#xE8;re fois, une co-expression de la BNP et &#xE0; la fin de SHOX chondrocytes prolif&#xE9;ratifs et hypertrophiques. Ensemble, ces donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent fortement que BNP repr&#xE9;sente une cible directe de SHOX.

BNP Paribas est une cible transcriptionnelle du court Stature Homeobox g&#xE8;ne SHOX

Kleinwuchs SHOX-Mangel stellt eine h&auml;ufige angeborene Form der Minderwuchs und engagiert sich in der &Auml;tiologie der &#39;idiopathische&#39; Kleinwuchs und Wachstum Defizite und Skelettanomalien in Leri-Weill, Langer und Turner-Syndrom. Obwohl viel &uuml;ber die klinische und Molekulare Aspekte der SHOX Haploinsuffizienz bekannt ist, ist die Integration von SHOX in die Signalwege regulieren Knochenwachstum derzeit nicht definiert. Hier erkennen wir NPPB natriuretisches Peptid, BNP, einem bekannten Herz- und natriuretisches Peptid-Hormon, als transkriptionelle Ziel von SHOX-Codierung. Die F&auml;higkeit der SHOX, endogenen Projekttr&auml;ger NPPB transactivate zeigte sich bei Luciferase Reporter-Assays mit serielle L&ouml;schungen der NPPB-promotor-Region. Bindung von SHOX an der NPPB Projekttr&auml;ger auch in-vivo Chromatin Fixierung und Immunopr&auml;zipitation zeigte. Wir zeigen auch das Fehlen der Projekttr&auml;ger Aktivierung in zwei SHOX-Mutanten von Patienten mit Leri-Weill-Syndrom. Dar&uuml;ber hinaus zeigte Immunohistochemical Analyse der menschlichen Wachstum Platte Abschnitte zum ersten Mal eine Koexpression von BNP und SHOX in sp&auml;ten proliferativen und hypertropher Chondrozyten. Diese Daten empfehle zusammen, dass BNP das unmittelbare Ziel von SHOX darstellt.

BNP ist ein transkriptionelle Ziel Kleinwuchs Homeobox Gen SHOX.

Bassa statura da deficit di SHOX rappresenta una forma congenita comune di mancata crescita ed &egrave; coinvolto nell&#39;eziologia della statura &#39;idiopatica&#39; e il deficit di crescita e anomalie scheletriche in sindromi di Leri-Weill, Langer e Turner. Anche se si sa molto sugli aspetti clinici e molecolari dell&#39;aploinsufficienza SHOX, l&#39;integrazione di SHOX nelle vie di segnalazione che regolano la crescita ossea attualmente non &egrave; definito. Qui ci identifichiamo NPPB codifica il peptide natriuretico, BNP, un ben noto cardiaco e ormone peptide natriuretico, come destinazione di transcriptional di SHOX. Dosaggi di reporter luciferasi utilizzando seriale delezioni della regione promotor NPPB &egrave; stata dimostrata la capacit&agrave; di SHOX a transactivate il promotore endogeno NPPB. Associazione di SHOX per la NPPB promotore &egrave; stato anche dimostrato in vivo di immunoprecipitazione e la fissazione della cromatina. Abbiamo anche dimostrare la mancanza di attivazione del promotore in due mutanti SHOX da pazienti con sindrome di Leri-Weill. Inoltre, l&#39;analisi di immunohistochemical delle sezioni di piastra di crescita umana ha mostrato per la prima volta un co-expression di BNP e SHOX nel tardo ipertrofiche e proliferative chondrocytes. Insieme questi dati suggeriscono fortemente che il BNP rappresenta un bersaglio diretto di SHOX.

BNP &egrave; un target trascrizionale del gene homeobox statura SHOX.

SHOX&#x6B20;&#x4E4F;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x306F;&#x6210;&#x9577;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3001; &#x26;quot;&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x26;quot;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x3068;Leri&#xB7;&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x3001;&#x30E9;&#x30F3;&#x30AC;&#x30FC;&#x3068;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CA;&#x30FC;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6210;&#x9577;&#x969C;&#x5BB3;&#x3084;&#x9AA8;&#x683C;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x591A;&#x304F;SHOX&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x5074;&#x9762;&#x306B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x9AA8;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;SHOX&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;NPPB&#x306F;SHOX&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x5229;&#x5C3F;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3001;BNP&#x3001;&#x3088;&#x304F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5FC3;&#x81D3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x5229;&#x5C3F;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NPPB&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;SHOX&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306F;NPPB&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;&#x6B20;&#x5931;&#x3092;&#x30B7;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30EB;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3067;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; NPPB&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;SHOX&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x56FA;&#x5B9A;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x308A;in vivo&#x3067;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;Leri&#xB7;&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;2 SHOX&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x677F;&#x200B;&#x200B;&#x306E;&#x5207;&#x7247;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x5F8C;&#x534A;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x80A5;&#x5927;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;BNP&#x3068;SHOX&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x521D;&#x3081;&#x3066;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x5F37;&#x304F;BNP&#x306F;SHOX&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

BNP&#x306F;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;SHOX&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6A19;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

SHOX &#xACB0;&#xD54D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xC9E7;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC131;&#xC7A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xD754;&#xD55C; &#xC120; &#xCC9C; &#xC131; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xACE0; &#39;&#xD2B9; &#xBC1C;&#xC131;&#39; &#xC9E7;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xC131;&#xC7A5; &#xC801;&#xC790; &#xBC0F; Leri &#xC6E8; &#xC77C;&#xC758; &#xB300;, &#xB791; &#xAC70;&#xC640; &#xD130;&#xB108; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE8;&#xACA9; &#xC608;&#xC678; aetiology&#xC5D0; &#xAD00;&#xC5EC;. &#xBE44;&#xB85D; &#xB9CE;&#xC740; SHOX haploinsufficiency&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xBD84;&#xC790; &#xCE21;&#xBA74;&#xC5D0;&#xB294;, &#xBF08; &#xC131;&#xC7A5; &#xC870;&#xC808; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; SHOX &#xD1B5;&#xD569; &#xD604;&#xC7AC; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; NPPB natriuretic &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;, &#xB3D9;&#xC544;, &#xC798; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBC0F; natriuretic &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;, SHOX&#xC758; transcriptional &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Transactivate NPPB &#xC0DD; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; SHOX &#xB2A5;&#xB825; &#xB8E8;&#xC2DC;&#xD398;&#xB77C;&#xC544;&#xC81C; &#xAE30;&#xC790; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; NPPB promotor &#xC601;&#xC5ED;&#xC758; &#xC9C1;&#xB82C; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. SHOX&#xB294; NPPB&#xC5D0;&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xB3C4; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4; vivo&#xC5D0;&#xC11C; chromatin &#xACE0;&#xC815; &#xBC0F; immunoprecipitation. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; Leri &#xC6E8; &#xAC70; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; SHOX &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC778;&#xAC04; &#xC131;&#xC7A5; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xC139;&#xC158;&#xC758; immunohistochemical &#xBD84;&#xC11D; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xCC98;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; BNP&#xC640; SHOX co-expression &#xB2A6;&#xC740; &#xC99D;&#xC2DD; &#xBC0F; hypertrophic chondrocytes&#xC5D0;. &#xD568;&#xAED8; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xC548; &#xB3D9;&#xC544; SHOX&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

BNP&#xB294; &#xC9E7;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; homeobox &#xC720;&#xC804;&#xC790; SHOX&#xC758; transcriptional &#xD0C0;&#xAC9F;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La baja estatura debido a la deficiencia del gen SHOX representa una forma com&#xFA;n cong&#xE9;nita de retraso en el crecimiento y est&#xE1; involucrada en la etiolog&#xED;a de baja estatura &#x26;quot;idiop&#xE1;tica&#x26;quot; y los d&#xE9;ficit de crecimiento y anomal&#xED;as esquel&#xE9;ticas en Leri-Weill, Langer y s&#xED;ndrome de Turner. Aunque se sabe mucho sobre los aspectos cl&#xED;nicos y moleculares de SHOX haploinsuficiencia, la integraci&#xF3;n de SHOX en las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n que regulan el crecimiento del hueso no est&#xE1; definida actualmente. Aqu&#xED; identificamos NPPB que codifica el p&#xE9;ptido natriur&#xE9;tico, el BNP, un card&#xED;aco bien conocido y la hormona p&#xE9;ptido natriur&#xE9;tico, como una diana transcripcional de SHOX. La capacidad de SHOX para transactivar el promotor end&#xF3;geno NPPB se demostr&#xF3; en ensayos de reportero luciferasa utilizando deleciones seriadas de la regi&#xF3;n promotora NPPB. La uni&#xF3;n de SHOX al promotor NPPB Tambi&#xE9;n se demostr&#xF3; in vivo mediante la fijaci&#xF3;n de la cromatina e inmunoprecipitaci&#xF3;n. Tambi&#xE9;n se demuestra la falta de activaci&#xF3;n del promotor en dos mutantes SHOX de pacientes con s&#xED;ndrome de Leri-Weill. Adem&#xE1;s, el an&#xE1;lisis inmunohistoqu&#xED;mico de secciones humanos de placas de crecimiento mostr&#xF3; por primera vez una co-expresi&#xF3;n de BNP y SHOX a finales de los condrocitos proliferativas e hipertr&#xF3;ficas. En conjunto, estos datos sugieren fuertemente que el BNP representa un objetivo directo de SHOX.

El BNP es un objetivo transcripcional de la baja estatura homeobox gen SHOX

The Short Stature Homeobox-containing Gene SHOX was identified as the genetic cause of the short stature phenotype in patients with Turner Syndrome and in certain patients with idiopathic short stature. Shortly after, SHOX mutations were also associated with the growth failure and skeletal deformities seen in patients with LÃ©ri - Weill dyschondrosteosis and Langer mesomelic dysplasia. Today it is estimated that SHOX mutations occur with an incidence of roughly 1:1,000 in newborns, making mutations of this gene one of the most common genetic defects leading to growth failure in humans. This review summarises the involvement of SHOX in several short stature syndromes and describes recent advances in our understanding of SHOX functions and regulation. We also discuss the current evidence in the literature that points to a role of this protein in growth and bone development. These studies have improved our knowledge of the SHOX gene and protein functions, and have given insight into the etiopathogenesis of short stature. However, the exact role of SHOX in bone development still remains elusive and poses the next major challenge for researchers in this field.

SHOX at a glance: from gene to protein.

&#x77ED;&#x8EAB;&#x6750;&#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0; SHOX &#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A; Turner &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x60A3;&#x8005;&#x548C;&#x67D0;&#x4E9B;&#x60A3;&#x8005;&#x7279;&#x53D1;&#x6027;&#x77EE;&#x5C0F;&#x8EAB;&#x6750;&#x77EE;&#x5C0F;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x4E0D;&#x4E45;&#x540E;&#xFF0C;SHOX &#x7A81;&#x53D8;&#x4E5F;&#x4E0E;&#x589E;&#x957F;&#x5931;&#x8D25;&#x548C;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x7578;&#x5F62; L&eacute;ri-&#x5A01;&#x5C14; dyschondrosteosis &#x548C;&#x5170;&#x683C; mesomelic &#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x60A3;&#x8005;&#x770B;&#x5230;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x4ECA;&#x5929;&#x636E;&#x4F30;&#x8BA1; SHOX &#x7A81;&#x53D8;&#x53D1;&#x751F;&#x53D1;&#x751F;&#x7387;&#x7684;&#x5927;&#x7EA6; 1:1,000 &#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x8FD9;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x751F;&#x957F;&#x5931;&#x8D25;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x7F3A;&#x9677;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5BA1;&#x67E5;&#x6982;&#x8FF0; SHOX &#x53C2;&#x4E0E;&#x51E0;&#x4E2A;&#x77EE;&#x5C0F;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA4;&#x8BC6;&#x7684; SHOX &#x529F;&#x80FD;&#x53CA;&#x5176;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x5C06;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x5F53;&#x524D;&#x8BC1;&#x636E;&#x6307;&#x5411;&#x6B64;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x6587;&#x732E;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x6539;&#x5584;&#x4E86; SHOX &#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x77E5;&#x8BC6;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5DF2;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x77EE;&#x5C0F;&#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;SHOX &#x9AA8;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E2D;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x4F5C;&#x7528;&#x4ECD;&#x4F9D;&#x7136;&#x9065;&#x4E0D;&#x53EF;&#x53CA;&#xFF0C;&#x662F;&#x4E0B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x5927;&#x6311;&#x6218;&#xFF0C;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E00;&#x9886;&#x57DF;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4EBA;&#x5458;&#x3002;

SHOX &#x4E00;&#x76EE;&#x4E86;&#x7136;&#xFF1A; &#x4ECE;&#x57FA;&#x56E0;&#x5230;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;

Le court Stature Homeobox g&#xE8;ne SHOX a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9; comme la cause g&#xE9;n&#xE9;tique du ph&#xE9;notype petite taille chez les patients atteints du syndrome de Turner et chez certains patients avec une petite taille idiopathique. Peu de temps apr&#xE8;s, les mutations SHOX ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;s avec le retard de croissance et des d&#xE9;formations squelettiques chez les patients atteints Leri - Weill dyschondrosteosis et Langer m&#xE9;som&#xE9;lique dysplasie. Aujourd&#x26;#39;hui, on estime que les mutations se produisent SHOX avec une incidence d&#x26;#39;environ 1:1000 nouveau-n&#xE9;s, ce qui rend les mutations de ce seul g&#xE8;ne des d&#xE9;fauts g&#xE9;n&#xE9;tiques les plus fr&#xE9;quentes conduisant &#xE0; un retard de croissance chez l&#x26;#39;homme. Cette revue r&#xE9;sume l&#x26;#39;implication de SHOX dans plusieurs syndromes petite taille et d&#xE9;crit les progr&#xE8;s r&#xE9;cents dans notre compr&#xE9;hension des fonctions SHOX et la r&#xE9;glementation. Nous avons &#xE9;galement discuter de la preuve dans la litt&#xE9;rature actuelle qui pointe vers un r&#xF4;le de cette prot&#xE9;ine dans la croissance et le d&#xE9;veloppement des os. Ces &#xE9;tudes ont am&#xE9;lior&#xE9; notre connaissance du g&#xE8;ne SHOX et les fonctions des prot&#xE9;ines, et ont donn&#xE9; un aper&#xE7;u de l&#x26;#39;&#xE9;tiopathog&#xE9;nie de petite taille. Cependant, le r&#xF4;le exact de SHOX dans le d&#xE9;veloppement osseux reste encore insaisissable et pose le prochain grand d&#xE9;fi pour les chercheurs dans ce domaine.

SHOX at a Glance: du g&#xE8;ne &#xE0; la prot&#xE9;ine

Der kurze Statur Homeobox-haltigen Gene SHOX wurde als die genetische Ursache des Ph&auml;notyps Kleinwuchs bei Patienten mit Turner-Syndrom und bei bestimmten Patienten mit idiopathischer Kleinwuchs identifiziert. Kurz darauf waren die SHOX Mutationen auch Minderwuchs und Skelettdeformit&auml;ten gesehen bei Patienten mit L&eacute;ri - Weill-Dyschondrosteose und Langer, mesomeler, zugeordnet. Heute wird gesch&auml;tzt, dass SHOX Mutationen mit einer Inzidenz von etwa Tonwert bei Neugeborenen, und Mutationen in diesem Gen ist einer der h&auml;ufigsten genetische Defekte, die zu Wachstum Fehler beim Menschen auftreten. Diesen Bericht fasst die Einbeziehung der SHOX in mehreren Kleinwuchs-Syndromen und beschreibt die j&uuml;ngsten Fortschritte im Verst&auml;ndnis von SHOX-Funktionen und Verordnung. Wir diskutieren auch die aktuelle Hinweise in der Literatur, die auf eine Rolle dieses Proteins in Wachstum und Knochen-Entwicklung zeigt. Diese Studien haben haben unser Wissen &uuml;ber die SHOX-Gen und Protein-Funktionen verbessert, und Einblick in die &Auml;tiopathogenese des Kleinwuchs. Die genaue Rolle von SHOX in Knochen-Entwicklung bleibt jedoch noch und stellt die n&auml;chste gro&szlig;e Herausforderung f&uuml;r Forscher auf diesem Gebiet.

SHOX im &Atilde;&oelig;berblick: vom Gen zum Protein.

Il contenente breve statura Homeobox Gene SHOX &egrave; stato identificato come la causa genetica del fenotipo statura nei pazienti con sindrome di Turner e in alcuni pazienti con bassa statura idiopatica. Poco dopo, mutazioni SHOX sono stati anche associate con la mancata crescita e deformit&agrave; scheletriche visto in pazienti con L&eacute;ri - Weill discondrosteosi e displasia mesomelica Langer. Oggi si stima che le mutazioni SHOX si verificano con un&#39;incidenza di circa 1:1,000 nei neonati, rendendo le mutazioni di questo gene, uno dei pi&ugrave; comuni difetti genetici conduce ad insufficienza di crescita negli esseri umani. Questa recensione sintetizza il coinvolgimento di SHOX in diverse sindromi di statura e descrive i recenti progressi nella comprensione delle funzioni SHOX e regolamento. Discutiamo anche l&#39;evidenza corrente nella letteratura che punta a un ruolo di questa proteina nello sviluppo crescita e osso. Questi studi hanno migliorato la nostra conoscenza delle funzioni della proteina e del gene SHOX e hanno dato la comprensione dell&#39;eziopatogenesi di statura. Tuttavia, l&#39;esatto ruolo di SHOX in sviluppo osseo ancora rimane sfuggente e pone la prossima grande sfida per i ricercatori in questo campo.

SHOX at a glance: dal gene alla proteina.

&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x542B;&#x6709;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;SHOX&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CA;&#x30FC;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7279;&#x767A;&#x6027;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x30EF;&#x30A4;&#x30EB;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x75C7;&#x3068;&#x30E9;&#x30F3;&#x30AC;&#x30FC;&#x4E2D;&#x811A;&#x306E;&#x7570;&#x5F62;&#x6210; - &#x76F4;&#x5F8C;&#x3001;SHOX&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6210;&#x9577;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;L&#xE9;ri&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x9AA8;&#x683C;&#x5947;&#x5F62;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x4ECA;&#x65E5;&#x3067;&#x306F;&#x3001;SHOX&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3092;&#x4F5C;&#x308A;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E;&#x7D04;1:1,000&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x63A8;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;SHOX&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x8981;&#x7D04;&#x3057;&#x3001;SHOX&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6210;&#x9577;&#x3084;&#x9AA8;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6307;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x6587;&#x732E;&#x3067;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;SHOX&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x3001;&#x4F4E;&#x8EAB;&#x9577;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x9AA8;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x3067;SHOX&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5206;&#x91CE;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x8005;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6B21;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8AB2;&#x984C;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E00;&#x76EE;&#x3067;&#x308F;&#x304B;&#x308B;SHOX&#xFF1A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304B;&#x3089;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3078;

&#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC9E7;&#xC740; &#xD0A4;&#xAC00; Homeobox &#xC720;&#xC804;&#xC790; SHOX &#xD130;&#xB108; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC640; idiopathic &#xC9E7;&#xC740; &#xD0A4;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xD2B9;&#xC815; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC9E7;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xD615;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC6D0;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC7A0;&#xC2DC; &#xD6C4;, SHOX &#xBCC0;&#xC774; &#xC131;&#xC7A5; &#xC2E4;&#xD328; &#xBC0F; &#xACE8;&#xACA9; &#xAE30;&#xD615; L&eacute;ri-&#xC6E8; &#xC77C;&#xC758; &#xB300; dyschondrosteosis&#xC640; &#xB791; &#xAC70; mesomelic &#xBC1C;&#xC721; &#xC774;&#xC0C1; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC624;&#xB298; SHOX &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544;,&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC778;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC2E4;&#xD328;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xACB0;&#xD568; &#xC911; &#xD558;&#xB098; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC57D; 1:1,000&#xC758; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960;&#xACFC; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xCD94;&#xC815; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC9E7;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; syndromes SHOX &#xCC38;&#xC5EC; &#xC694;&#xC57D; &#xBC0F; SHOX &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; &#xBC1C;&#xC804;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xBF08; &#xBC1C;&#xB2EC;&#xC5D0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC00;&#xB9AC;&#xD0A4;&#xB294; &#xBB38;&#xD559;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD604;&#xC7AC; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; SHOX &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC2DD;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD558; &#xACE0; &#xC9E7;&#xC740; &#xD0A4;&#xAC00;&#xC758; etiopathogenesis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC8FC;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xBF08; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; SHOX&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xC560;&#xB9E4; &#xB0A8;&#xC544; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xBD84;&#xC57C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xB2E4;&#xC74C; &#xD070; &#xB3C4;&#xC804; &#xD3EC;&#xC988;.

&#xD55C; &#xB208;&#xC5D0; SHOX: &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C;.

La baja estatura homeobox-que contiene el gen SHOX fue identificado como la causa gen&#xE9;tica del fenotipo de talla baja en pacientes con S&#xED;ndrome de Turner y en ciertos pacientes con talla baja idiop&#xE1;tica. Poco despu&#xE9;s, las mutaciones de SHOX tambi&#xE9;n se asociaron con la falta de crecimiento y deformidades esquel&#xE9;ticas observadas en los pacientes con Leri - Weill discondrosteosis y la displasia de Langer mesom&#xE9;lico. Hoy se estima que las mutaciones de SHOX producen con una incidencia de alrededor de 1:1000 en los reci&#xE9;n nacidos, por lo que las mutaciones de este gen uno de los defectos gen&#xE9;ticos m&#xE1;s comunes que conducen a la falta de crecimiento en los seres humanos. Esta revisi&#xF3;n resume la participaci&#xF3;n de SHOX en varios s&#xED;ndromes de baja talla y describe los &#xFA;ltimos avances en nuestra comprensi&#xF3;n de las funciones de SHOX y la regulaci&#xF3;n. Tambi&#xE9;n se discute la evidencia actual en la literatura que apunta a un papel de esta prote&#xED;na en el crecimiento y el desarrollo de los huesos. Estos estudios han mejorado nuestro conocimiento del gen SHOX y funciones de las prote&#xED;nas, y han dado una idea de la etiopatogenia de la baja estatura. Sin embargo, el papel exacto de SHOX en el desarrollo de los huesos sigue siendo dif&#xED;cil y plantea el siguiente desaf&#xED;o importante para los investigadores en este campo.

SHOX de un vistazo: del gen a la prote&#xED;na

&#x5927;&#x9F20;&#x7EC6;&#x5C0F;&#x75C5;&#x6BD2; H-1 (H 1PV) &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x6297;&#x764C;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x5438;&#x5F15;&#x4E86;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x91CD;&#x89C6;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x4E0D;&#x662F;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x81F4;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6709; oncotropic &#x548C; oncosuppressive &#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x975E;&#x7ED3;&#x6784;&#x6027; NS1 &#x86CB;&#x767D;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x8C03;&#x89E3; H 1PV &#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5176;&#x786E;&#x5207;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x672A;&#x5B9A;&#x4E49;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x529B; H 1PV NS1 &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; NS1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x5728; G(2) &#x9636;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 9 &#x548C; 3 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88C2;&#x89E3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; H 1PV &#x611F;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728; G(2) &#x9636;&#x6BB5;&#x902E;&#x6355;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63A5;&#x53D7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x4E0E; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x66F4;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27; (ROS) NS1 &#x548C; H 1PV &#x611F;&#x67D3;&#x5BFC;&#x81F4;&#x3002;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x53EF;&#x964D;&#x4F4E;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F3A;&#x70C8;&#x964D;&#x4F4E; NS1 &#x548C;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x963B;&#x6EDE;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; NS1 &#x8BF1;&#x5BFC; ROS H 1PV &#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x3002;

&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x975E;&#x7ED3;&#x6784;&#x86CB;&#x767D; NS1&#x3001; &#x7EC6;&#x5C0F;&#x75C5;&#x6BD2; H 1 &#x8BF1;&#x4F7F;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

The rat parvovirus H-1 (H-1PV) attracts high attention as an anticancer agent, because it is not pathogenic for humans and has oncotropic and oncosuppressive properties. The viral nonstructural NS1 protein is thought to mediate H-1PV cytotoxicity, but its exact contribution to this process remains undefined. In this study, we analyzed the effects of the H-1PV NS1 protein on human cell proliferation and cell viability. We show that NS1 expression is sufficient to induce the accumulation of cells in G(2) phase, apoptosis via caspase 9 and 3 activation, and cell lysis. Similarly, cells infected with wild-type H-1PV arrest in G(2) phase and undergo apoptosis. Furthermore, we also show that both expression of NS1 and H-1PV infection lead to higher levels of intracellular reactive oxygen species (ROS), associated with DNA double-strand breaks. Antioxidant treatment reduces ROS levels and strongly decreases NS1- and virus-induced DNA damage, cell cycle arrest, and apoptosis, indicating that NS1-induced ROS are important mediators of H-1PV cytotoxicity.

Through its nonstructural protein NS1, parvovirus H-1 induces apoptosis via accumulation of reactive oxygen species.

Le parvovirus du rat H-1 (H-1PV) attire une grande attention en tant qu&#x26;#39;agent anticanc&#xE9;reux, car il n&#x26;#39;est pas pathog&#xE8;ne pour l&#x26;#39;homme et poss&#xE8;de des propri&#xE9;t&#xE9;s oncotropic et oncosuppressive. La prot&#xE9;ine non structurale NS1 virale est pens&#xE9; pour servir de m&#xE9;diateur H-1PV cytotoxicit&#xE9;, mais sa contribution exacte &#xE0; ce processus n&#x26;#39;est pas encore d&#xE9;fini. Dans cette &#xE9;tude, nous avons analys&#xE9; les effets de la H-1PV prot&#xE9;ine NS1 sur la prolif&#xE9;ration cellulaire humaine et la viabilit&#xE9; cellulaire. Nous montrons que la prot&#xE9;ine NS1 expression est suffisante pour induire l&#x26;#39;accumulation de cellules dans G (2) de phase, l&#x26;#39;apoptose via la caspase 9 et 3 activation, et la lyse cellulaire. De m&#xEA;me, les cellules infect&#xE9;es par le type sauvage H-1PV arrestation en G (2) de phase et l&#x26;#39;apoptose. En outre, nous montrons aussi que la fois l&#x26;#39;expression de la prot&#xE9;ine NS1 et le plomb infection H-1PV &#xE0; des niveaux plus &#xE9;lev&#xE9;s de intracellulaires esp&#xE8;ces r&#xE9;actives de l&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne (ROS), associ&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;ADN double-brin. Traitement antioxydant r&#xE9;duit les niveaux de ROS et diminue fortement dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN NS1 et induite par le virus, arr&#xEA;t du cycle cellulaire et l&#x26;#39;apoptose, ce qui indique que la prot&#xE9;ine NS1 induit ROS sont des m&#xE9;diateurs importants de H-1PV cytotoxicit&#xE9;.

Gr&#xE2;ce &#xE0; son prot&#xE9;ine non structurale NS1, le parvovirus H-1 induit l&#x26;#39;apoptose par l&#x26;#39;accumulation des esp&#xE8;ces r&#xE9;actives de l&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne

Die Ratte Parvovirus H-1 (H-1PV) zieht hohe Aufmerksamkeit als Anti-Krebs-Agent, weil es nicht pathogen f&uuml;r den Menschen ist und Oncotropic und Oncosuppressive Eigenschaften. Das virale nonstructural NS1-Protein wird angenommen, dass H-1PV Zytotoxizit&auml;t zu vermitteln, aber seine genaue Beitrag zu diesem Prozess bleibt undefiniert. In dieser Studie analysierten wir die Auswirkungen der H-1PV NS1-Protein auf menschliche Zellproliferation und Zellviabilit&auml;t. Wir zeigen, dass NS1 Ausdruck ausreicht, um die Ansammlung von Zellen in Fassung Phase, Apoptose durch Caspase 9 und 3 Aktivierung und Zellenzerst&ouml;rung induzieren. Ebenso mit Wildtyp H-1PV infizierte Zellen in Fassung Phase zu verhaften und Apoptose zu unterziehen. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir auch, dass beide Ausdruck NS1 und H-1PV Infektion f&uuml;hren zu h&ouml;heren Ebenen des intrazellul&auml;ren reaktive Sauerstoffspezies (ROS), DNA-Doppel-Strang-Pausen zugeordnet. Antioxidative Behandlung reduziert ROS Ebenen und stark verringert, NS1 und Virus-induzierte DNA-Sch&auml;den, Zellzyklus Verhaftung und Apoptosis, darauf hinweist, dass NS1-induzierte ROS wichtige Mediatoren der H-1PV Zytotoxizit&auml;t sind.

Durch seine nonstructural Protein NS1 induziert Parvovirus H-1 Apoptosis &uuml;ber Anh&auml;ufung reaktiver Sauerstoffspezies.

Il parvovirus ratto H-1 (H-1PV) attira l&#39;attenzione alta come agente anticancro, perch&eacute; non &egrave; patogeno per l&#39;uomo e ha propriet&agrave; oncotropic e oncosuppressive. La proteina virale NS1 non strutturali &egrave; pensata per mediare H-1PV citotossicit&agrave;, ma suo esatto contributo a questo processo rimane indefinita. In questo studio, abbiamo analizzato gli effetti della proteina H-1PV NS1 sulla proliferazione delle cellule umane e vitalit&agrave; cellulare. Mostriamo che espressione NS1 &egrave; sufficiente a indurre l&#39;accumulo di cellule in fase 05, apoptosis tramite attivazione di caspase 9 e 3 e la lisi delle cellule. Analogamente, le cellule infettate con selvaggio-tipo H-1PV arrestano nella fase 05 e apoptosi. Inoltre, ci mostrano anche che sia espressione di piombo infezione NS1 e H-1PV ai pi&ugrave; alti livelli di specie reattive intracellulare dell&#39;ossigeno (ROS), associato a interruzioni di DNA double-strand. Trattamento antiossidante riduce i livelli di ROS e diminuisce fortemente NS1 - e virus-induced DNA damage, arresto del ciclo cellulare e apoptosi, indicando che il ROS indotta da NS1 sono importanti mediatori di H-1PV citotossicit&agrave;.

Attraverso le proteine non strutturali NS1, parvovirus H-1 induce l&#39;apoptosi tramite accumulo di specie reattive dell&#39;ossigeno.

&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x306E;&#x3068;oncosuppressive&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D1;&#x30EB;&#x30DC;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;H-1&#xFF08;H-1PV&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x9AD8;&#x3044;&#x6CE8;&#x76EE;&#x3092;&#x96C6;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x975E;&#x69CB;&#x9020;NS1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;H-1PV&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x306F;&#x672A;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x4E0A;&#x306E;H-1PV NS1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;NS1&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;9&#x3068;3&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;G&#xFF08;2&#x200B;&#x200B;&#xFF09;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;G&#xFF08;2&#xFF09;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;H-1PV&#x902E;&#x6355;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;NS1&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E;&#xFF08;ROS&#xFF09;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;H-1PV&#x611F;&#x67D3;&#x925B;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;DNA&#x4E8C;&#x91CD;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x6CBB;&#x7642;&#x304C;ROS&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3068;&#x5F37;&#x304F;NS1-&#x8A98;&#x5C0E;ROS&#x306F;H-1PV&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;NS1&#x3068;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8A98;&#x767A;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x505C;&#x6B62;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x305D;&#x306E;&#x975E;&#x69CB;&#x9020;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;NS1&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30D1;&#x30EB;&#x30DC;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;H-1&#x306F;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;

&#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xBC0F; oncotropic &#xBC0F; oncosuppressive &#xC18D;&#xC131;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; H-1 (H-1PV) &#xC950; parvovirus &#xC554; &#xC694;&#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; &#xB192;&#xC740; &#xB208;&#xAE38;&#xC744; &#xB048;&#xB2E4;. &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; nonstructural NS1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; H-1PV &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC;&#xD560; &#xC0DD;&#xAC01; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xAE30;&#xC5EC;&#xAC00;&#xC774; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; H-1PV NS1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; NS1 &#xC2DD; G(2) &#xC704;&#xC0C1;, 9, 3 caspase &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC6A9; &#xD574;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; apoptosis&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; H-1PV &#xC140; G(2) &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCCB4;&#xD3EC; &#xD558; &#xACE0; apoptosis&#xB97C; &#xBC1B; &#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xBC18;&#xC751; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885; (&#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8;)&#xC758; &#xC0C1;&#xBD80;&#xC5D0; n s 1&#xACFC; H-1PV &#xAC10;&#xC5FC; &#xB9AC;&#xB4DC;&#xC758; &#xB450; &#xC2DD;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294;. &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8; &#xC218;&#xC900; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E4;&#xACE0; NS1 &#xBC0F; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC720;&#xBC1C; DNA &#xC190;&#xC0C1;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;&#xC640; apoptosis, NS1 &#xC720;&#xB3C4; &#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8;&#xC740; H-1PV &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC790;&#xC0AC;&#xC758; nonstructural &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; n s 1 &#xD1B5;&#xD574; parvovirus H 1 &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;.

El parvovirus rata H-1 (H-1PV) atrae la atenci&#xF3;n de alta como un agente anticanceroso, porque no es pat&#xF3;geno para los seres humanos y tiene propiedades oncotropic y oncosuppressive. La prote&#xED;na viral no estructural NS1 se piensa para mediar en H-1PV citotoxicidad, pero su contribuci&#xF3;n exacta a este proceso a&#xFA;n no est&#xE1; definido. En este estudio, se analizaron los efectos de la H-1PV prote&#xED;na NS1 en la proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas humanas y la viabilidad celular. Se demuestra que NS1 expresi&#xF3;n es suficiente para inducir la acumulaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas en G (2) de fase, a trav&#xE9;s de la apoptosis caspasa 9 y 3 de activaci&#xF3;n, y la lisis celular. Del mismo modo, las c&#xE9;lulas infectadas con el tipo salvaje H-1PV arresto en G (2) fase y someterse a la apoptosis. Por otra parte, tambi&#xE9;n muestran que tanto la expresi&#xF3;n de NS1 y H-1PV infecci&#xF3;n favorece mayores niveles intracelulares de especies reactivas del ox&#xED;geno (ROS), asociada con ADN de doble filamento se rompe. Tratamiento antioxidante reduce los niveles de ROS y disminuye en gran medida el da&#xF1;o del ADN y el NS1-inducida por el virus, la detenci&#xF3;n del ciclo celular y la apoptosis, lo que indica que NS1 inducida por ROS son mediadores importantes de la H-1PV citotoxicidad.

A trav&#xE9;s de su prote&#xED;na no estructural NS1, parvovirus H-1 induce la apoptosis a trav&#xE9;s de acumulaci&#xF3;n de especies reactivas del ox&#xED;geno

&#x30D2;&#x30C8;&#x5B50;&#x5BAE;&#x981A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x916A;&#x9178;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#xFF08;NAB&#xFF09;&#x3001;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;7  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30A6;&#x30ED;&#x30B9;&#x30DD;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;UCN-01&#xFF09;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

UCN-01&#x916A;&#x9178;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x5B50;&#x5BAE;&#x9838;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;

&#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xC0B0; (NaB), &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, 7-&#xD788; &#xB4DC; &#xB85D; &#xC2DC;-staurosporine (UCN-01) &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC790; &#xAD81; &#xACBD;&#xBD80; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD569;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;.

UCN 01&#xC640; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xC0B0; &#xC790; &#xAD81; &#xACBD;&#xBD80; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; antitumour &#xC791;&#xC5C5;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;.

El efecto de la combinaci&#xF3;n de butirato s&#xF3;dico (NAB), un inhibidor de la histona, y 7-hidroxi-estaurosporina (UCN-01) sobre la citotoxicidad en c&#xE9;lulas humanas de carcinoma cervical se evalu&#xF3;.

Butirato s&#xF3;dico con UCN-01 tiene una marcada actividad antitumoral contra las c&#xE9;lulas de c&#xE1;ncer de cuello uterino

&#x4E01;&#x9178;&#x94A0; (NaB)&#x3001; &#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E0E; 7-&#x7F9F;&#x57FA;-staurosporine &#xFF08;UCN-01&#xFF09; &#x5BF9;&#x4EBA;&#x5BAB;&#x9888;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x7ED3;&#x5408;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x8FDB;&#x884C;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x3002;

&#x4E01;&#x9178;&#x94A0;&#x4E0E; UCN 01 &#x5DF2;&#x6807;&#x8BB0;&#x5BF9;&#x5BAB;&#x9888;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

The effect of combining sodium butyrate (NaB), a histone deacetylase inhibitor, and 7-hydroxy-staurosporine (UCN-01) on cytotoxicity in human cervical carcinoma cells was evaluated.

Sodium butyrate with UCN-01 has marked antitumour activity against cervical cancer cells.

L&#x26;#39;effet de combiner le butyrate de sodium (NAB), un inhibiteur d&#x26;#39;histone d&#xE9;sac&#xE9;tylase, et 7-hydroxy-staurosporine (UCN-01) sur la cytotoxicit&#xE9; dans des cellules de carcinome du col ut&#xE9;rin a &#xE9;t&#xE9; &#xE9;valu&#xE9;e.

Butyrate de sodium avec l&#x26;#39;UCN-01 a marqu&#xE9; une activit&#xE9; antitumorale contre les cellules canc&#xE9;reuses du col ut&#xE9;rin

Die Wirkung der Kombination von Natrium-Butyrat (NaB), ein Histon Deacetylase Inhibitor und 7-hydroxy-Staurosporine (UCN-01) auf Zytotoxizit&auml;t in menschlichen zervikalen Karzinom-Zellen ausgewertet wurde.

Natrium-Butyrat mit UCN-01 hat Antitumor-Aktivit&auml;t gegen Geb&auml;rmutterhalskrebs Zellen markiert.

&Egrave; stato valutato l&#39;effetto della combinazione di butirrato di sodio (NaB), un inibitore di deacetylase dell&#39;istone e 7-idrossi-staurosporine (UCN-01) su citotossicit&agrave; nelle cellule di carcinoma cervicale umano.

Butirrato di sodio con UCN-01 ha contrassegnato sclerosi attivit&agrave; contro le cellule di cancro cervicale.

&#x5927;&#x9F20;&#x7EC6;&#x5C0F;&#x75C5;&#x6BD2; H 1PV &#x662F;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x6297;&#x764C;&#x836F;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8D4B;&#x4E88;&#x5176; oncosuppressive &#x5C5E;&#x6027;&#x548C;&#x6CA1;&#x6709;&#x5DF2;&#x77E5;&#x3002;H 1PV &#x4F18;&#x5148;&#x590D;&#x5236;&#x5728;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75C5;&#x6BD2;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8F93;&#x5165;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5438;&#x6536;&#x56FA;&#x8FDC;&#x79BB;&#x80BF;&#x7624;&#x76EE;&#x6807;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x5242;&#x91CF;&#x7684;&#x5F88;&#x5927;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x9488;&#x5BF9;&#x5177;&#x4F53; H 1PV &#x8FDB;&#x5165;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#x8981;&#x589E;&#x52A0;&#x57FA;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x5C0F;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x9996;&#x6B21;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x553E;&#x6DB2;&#x9178; H 1PV &#x6761;&#x76EE;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7136;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0; H 1PV &#x8863;&#x58F3;&#xFF0C;&#x6539;&#x5584;&#x5176;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x89E3;&#x51B3;&#x7684;&#x6676;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7EC6;&#x5C0F;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5206;&#x949F;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x7C7B;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x7684;&#x7845;&#x4E09;&#x7EF4; (3D) &#x6A21;&#x578B;&#x7684; H 1PV &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x8863;&#x58F3;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x5047;&#x5B9A;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x8BC6;&#x522B;&#x548C;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8FDB;&#x5165;&#x4E00;&#x7EA7;&#x7684;&#x5BF9;&#x79F0;&#x7684;&#x8863;&#x58F3;&#xFF0C;&#x6240;&#x8C13;&#x7684;&#x9152;&#x7A9D;&#x533A;&#x57DF;&#x5185;&#x4E8C;&#x6298;&#x8F74;&#x7684;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6B8B;&#x7559;&#x7269;&#x7684;&#x539F;&#x4F4D;&#x8BF1;&#x53D8;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C; H 1PV &#x8FDB;&#x5165;&#x8BB8;&#x53EF;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x9879;&#x7F3A;&#x9677;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8863;&#x58F3;&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x63D2;&#x5165;&#x5FAA;&#x73AF; RGD-4 C &#x80BD;&#x5728;&#x5176;&#x4E09;&#x6298;&#x8F74;&#x7A57;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x6B64;&#x80BD;&#x7ED1;&#x5B9A; &alpha;(v)&beta;(3) &#x548C; &alpha;(v)&beta;(5) &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF0C;&#x6297;&#x539F;&#x5728;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x3002;&#x63D2;&#x5165;&#x7684;&#x80BD;&#x6551;&#x51FA;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F20;&#x67D3;&#x6027;&#x8D70;&#x5411;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE; &alpha;(v)&beta;(5) &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF0C;&#x7531;&#x91CD;&#x65B0;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x75C5;&#x6BD2;&#x9020;&#x6210;&#x9AD8;&#x6548;&#x88AB;&#x5BB3;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x6F14;&#x793A; H 1PV &#x53EF;&#x4EE5;&#x91CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x5B9A;&#x5411;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x8863;&#x58F3;&#x4FEE;&#x6539;&#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E2D;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x5229;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5F88;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x3002;

&#x5927;&#x9F20;&#x7EC6;&#x5C0F;&#x75C5;&#x6BD2; H 1PV &#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x9057;&#x4F20;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8863;&#x58F3;&#x7684;&#x91CD;&#x5B9A;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

The rat parvovirus H-1PV is a promising anticancer agent given its oncosuppressive properties and the absence of known side effects in humans. H-1PV replicates preferentially in transformed cells, but the virus can enter both normal and cancer cells. Uptake by normal cells sequesters a significant portion of the administered viral dose away from the tumor target. Hence, targeting H-1PV entry specifically to tumor cells is important to increase the efficacy of parvovirus-based treatments. In this study, we first found that sialic acid plays a key role in H-1PV entry. We then genetically engineered the H-1PV capsid to improve its affinity for human tumor cells. By analogy with the resolved crystal structure of the closely related parvovirus minute virus of mice, we developed an in silico three-dimensional (3D) model of the H-1PV wild-type capsid. Based on this model, we identified putative amino acids involved in cell membrane recognition and virus entry at the level of the 2-fold axis of symmetry of the capsid, within the so-called dimple region. In situ mutagenesis of these residues significantly reduced the binding and entry of H-1PV into permissive cells. We then engineered an entry-deficient viral capsid and inserted a cyclic RGD-4C peptide at the level of its 3-fold axis spike. This peptide binds Î±(v)Î²(3) and Î±(v)Î²(5) integrins, which are overexpressed in cancer cells and growing blood vessels. The insertion of the peptide rescued viral infectivity toward cells overexpressing Î±(v)Î²(5) integrins, resulting in the efficient killing of these cells by the reengineered virus. This work demonstrates that H-1PV can be genetically retargeted through the modification of its capsid, showing great promise for a more efficient use of this virus in cancer therapy.

Retargeting of rat parvovirus H-1PV to cancer cells through genetic engineering of the viral capsid.

Le parvovirus du rat H-1PV est un agent anticanc&#xE9;reux prometteur compte tenu de ses propri&#xE9;t&#xE9;s oncosuppressive et l&#x26;#39;absence d&#x26;#39;effets secondaires connus chez les humains. H-1PV r&#xE9;plique pr&#xE9;f&#xE9;rentiellement dans les cellules transform&#xE9;es, mais le virus peut p&#xE9;n&#xE9;trer &#xE0; la fois normale et les cellules canc&#xE9;reuses. L&#x26;#39;absorption par les cellules normales s&#xE9;questre une partie importante de la dose administr&#xE9;e virale loin de la cible tumorale. Par cons&#xE9;quent, le ciblage H-1PV entr&#xE9;e sp&#xE9;cifiquement aux cellules tumorales est important d&#x26;#39;augmenter l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de traitements &#xE0; base de parvovirus. Dans cette &#xE9;tude, nous avons d&#x26;#39;abord constat&#xE9; que l&#x26;#39;acide sialique joue un r&#xF4;le cl&#xE9; dans la H-1PV entr&#xE9;e. Nous avons ensuite g&#xE9;n&#xE9;tiquement la capside H-1PV pour am&#xE9;liorer son affinit&#xE9; pour les cellules tumorales humaines. Par analogie avec la structure cristalline r&#xE9;solue du virus minute parvovirus &#xE9;troitement li&#xE9; de souris, nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; un mod&#xE8;le in silico en trois dimensions (3D) de la H-1PV de type sauvage capside. Bas&#xE9; sur ce mod&#xE8;le, nous avons identifi&#xE9; putatifs des acides amin&#xE9;s impliqu&#xE9;s dans la reconnaissance membrane cellulaire et l&#x26;#39;entr&#xE9;e du virus au niveau de l&#x26;#39;axe 2-fois de la sym&#xE9;trie de la capside, dans la r&#xE9;gion fossette dite. En mutagen&#xE8;se in situ de ces r&#xE9;sidus consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit la liaison et l&#x26;#39;entr&#xE9;e de la H-1PV dans les cellules permissives. On puis con&#xE7;u une capside virale entr&#xE9;e de d&#xE9;ficience de et ins&#xE9;r&#xE9; une cyclique RGD-4C peptide au niveau de son pic axe 3 fois. Ce peptide se lie &#x3B1; (v) &#x3B2; (3) et &#x3B1; (v) &#x3B2; (5) int&#xE9;grines, qui sont surexprim&#xE9;es dans les cellules canc&#xE9;reuses et les vaisseaux sanguins en croissance. L&#x26;#39;insertion du peptide sauv&#xE9; infectivit&#xE9; virale vers les cellules surexprimant &#x3B1; (v) &#x3B2; (5) les int&#xE9;grines, qui entra&#xEE;ne la mort efficace de ces cellules par le virus remani&#xE9;. Ce travail d&#xE9;montre que H-1PV peuvent &#xEA;tre g&#xE9;n&#xE9;tiquement r&#xE9;orient&#xE9;es par la modification de sa capside, semble tr&#xE8;s prometteur pour une utilisation plus efficace de ce virus dans le traitement du cancer.

Reciblage du parvovirus H-Rat 1PV &#xE0; cellules canc&#xE9;reuses par le g&#xE9;nie g&#xE9;n&#xE9;tique de la capside virale

Die Ratte-Parvovirus H-1PV ist eine vielversprechende Anti-Krebs-Agent seine Oncosuppressive Eigenschaften und das Fehlen von bekannten Nebenwirkungen beim Menschen gegeben. H-1PV repliziert bevorzugt in transformierten Zellen, aber das Virus kann sowohl Normal als auch Krebs Zellen eingeben. Aufnahme von normalen Zellen Sequester einen erheblichen Teil der viralen administrierten Dosis vom Tumor vorbei. Folglich ist es wichtig, die Wirkung einer Parvovirus-basierte Behandlung zu erh&ouml;hen, Ausrichtung auf H-1PV Eintrag speziell auf Tumorzellen. In dieser Studie fanden wir zuerst die Sialins&auml;ure spielt eine Schl&uuml;sselrolle im H-1PV-Eintrag. Wir entwickelt dann genetisch das H-1PV Kapsid seine Affinit&auml;t f&uuml;r menschliche Tumorzellen zu verbessern. In Anlehnung an die aufgel&ouml;sten Kristallstruktur des eng verwandte Parvovirus Minute Virus von M&auml;usen, entwickelten wir eine in Silico dreidimensionale (3D) Modell der H-1PV Wildtyp Kapsid. Auf der Grundlage dieses Modells wurden vermeintliche Aminos&auml;uren Zellmembran Anerkennung und Virus-Eintrag auf der Ebene der 2-fold Achse der Symmetrie der das Kapsid, innerhalb der sogenannten Gr&uuml;bchen-Region beteiligt. In-situ Mutagenese dieser R&uuml;ckst&auml;nde deutlich reduziert, die Bindung und das Inkrafttreten des H-1PV permissive Zellen. Dann entwickelt ein Eintrag-defizienten virale Kapsid und ein zyklischer RGD - 4 C-Peptid auf der Ebene einer seiner 3-Band-Achse-Spitze eingef&uuml;gt. Dieses Peptid bindet &alpha;(v)&beta;(3) und &alpha;(v)&beta;(5)-Integrine, die in Krebszellen und wachsende Blutgef&auml;&szlig;e Pleuramesotheliom sind. Die Einf&uuml;gung des Peptids gerettet virale Infektiosit&auml;t in Richtung &alpha;(v)&beta;(5)-Integrine, wodurch die effiziente T&ouml;tung dieser Zellen durch das &uuml;berarbeitete Virus &uuml;berexprimierenden Zellen. Diese Arbeit zeigt, dass H-1PV genetisch durch die Modifizierung von seiner Kapsid umgeleitet werden kann, zeigen viel versprechend f&uuml;r eine effizientere Nutzung dieses Virus in der Krebstherapie.

Neuausrichtung der Ratte Parvovirus H-1PV zu Krebszellen durch die Gentechnik von der viralen Kapsid.

Il parvovirus ratto H-1PV &egrave; un promettente agente antitumorale dato le sue propriet&agrave; oncosuppressive e l&#39;assenza di effetti collaterali conosciuti negli esseri umani. H-1PV replica preferenzialmente in cellule trasformate, ma il virus pu&ograve; entrare sia normali e cellule cancerogene. Assorbimento da parte delle cellule normali sequestra una porzione significativa della dose somministrata virale lontano dal bersaglio del tumore. Quindi, targeting H-1PV entrata in particolare per le cellule tumorali &egrave; importante per aumentare l&#39;efficacia dei trattamenti a base di parvovirus. In questo studio, abbiamo trovato prima che l&#39;acido sialico gioca un ruolo chiave nella voce H-1PV. Abbiamo quindi geneticamente il capside H-1PV per migliorare la sua affinit&agrave; per le cellule tumorali umane. Per analogia con la struttura di cristallo risolto del virus parvovirus strettamente correlati minuto dei topi, abbiamo sviluppato un in silico tridimensionale (3D) modello del capside del selvaggio-tipo H-1PV. Basato su questo modello, abbiamo identificato putativi amminoacidi coinvolti nella membrana cellulare voce riconoscimento e virus a livello dell&#39;asse di simmetria del capside, all&#39;interno della regione cosiddetta fossetta 2 volte. Mutagenesi in situ di questi residui ha ridotto significativamente l&#39;associazione e l&#39;entrata di H-1PV in cellule permissive. Abbiamo quindi progettato un deficit di entrata capside virale e inserito un peptide ciclico RGD-4 C a livello del suo picco asse 3 volte. Questo peptide si lega integrine &alpha;(v)&beta;(3) e &alpha;(v)&beta;(5), che sono overexpressed in cellule tumorali e crescita dei vasi sanguigni. L&#39;inserimento del peptide salvato infettivit&agrave; virale verso le cellule con sovraesprimono relativa &alpha;(v)&beta;(5) integrine, causando l&#39;uccisione efficiente di queste cellule dal virus riprogettato. Questo lavoro dimostra che H-1PV pu&ograve; essere ridestinato geneticamente relativo attraverso la modifica del suo capside, mostrando grande promessa per un uso pi&ugrave; efficiente di questo virus nella terapia del cancro.

Nuova destinazione di parvovirus ratto H-1PV alle cellule tumorali attraverso l&#39;ingegneria genetica delle proteine del capside virale.

&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D1;&#x30EB;&#x30DC;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;H-1PV&#x305D;&#x306E;oncosuppressive&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x6297;&#x304C;&#x3093;&#x5264;&#x3084;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; H-1PV&#x306F;&#x3001;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x306B;&#x8907;&#x88FD;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x5165;&#x529B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B63;&#x5E38;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x306F;&#x3001;&#x96E2;&#x308C;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x6A19;&#x7684;&#x304B;&#x3089;&#x6295;&#x4E0E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x91CF;&#x306E;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x3092;&#x9694;&#x96E2;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306B;H-1PV&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x30D1;&#x30EB;&#x30DC;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305A;&#x3001;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EB;&#x9178;&#x306F;&#x3001;H-1PV&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x30D2;&#x30C8;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;H-1PV&#x306E;&#x30AB;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x3092;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5BC6;&#x63A5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x30D1;&#x30EB;&#x30DC;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x5206;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x89E3;&#x6C7A;&#x306E;&#x7D50;&#x6676;&#x69CB;&#x9020;&#x304B;&#x3089;&#x985E;&#x63A8;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;H-1PV&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30AB;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x306E;in silico&#x3067;3&#x6B21;&#x5143;&#xFF08;3D&#xFF09;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x308F;&#x3086;&#x308B;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x9818;&#x57DF;&#x5185;&#x3067;&#x3001;&#x30AB;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x306E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x6027;&#x306E;2&#x500D;&#x306E;&#x8EF8;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x306E;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3084;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x4FB5;&#x5165;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x63A8;&#x5B9A;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;in situ&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x751F;&#x6210;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;H-1PV&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x3068;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x6B21;&#x306B;&#x3001;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x6B20;&#x640D;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30AD;&#x30E3;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x3092;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;3&#x500D;&#x306E;&#x8EF8;&#x30B9;&#x30D1;&#x30A4;&#x30AF;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x3001;&#x74B0;&#x72B6;RGD-4C&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3092;&#x633F;&#x5165;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6210;&#x9577;&#x3057;&#x3066;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x306B;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3B1;&#xFF08;v&#xFF09;&#x306E;&#x3B2;&#xFF08;3&#xFF09;&#x3068;&#x3B1;&#xFF08;v&#xFF09;&#x306E;&#x3B2;&#xFF08;5&#xFF09;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x3001;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x633F;&#x5165;&#x306F;&#x3001;&#x518D;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x6BBA;&#x5BB3;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3B1;&#xFF08;v&#xFF09;&#x306E;&#x3B2;&#xFF08;5&#xFF09;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4F5C;&#x54C1;&#x306F;&#x3001;H-1PV&#x304C;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x764C;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x4F7F;&#x7528;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5049;&#x5927;&#x306A;&#x7D04;&#x675F;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30AB;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30AD;&#x30E3;&#x30D7;&#x30B7;&#x30C9;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5DE5;&#x5B66;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;H-1PV&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D1;&#x30EB;&#x30DC;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x5909;&#x66F4;

&#xC950; parvovirus H-1pv&#xC740; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; oncosuppressive &#xC18D;&#xC131; &#xBC0F; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC; &#xC8FC;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xD56D; &#xC554; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;. H-1PV &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xC140;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC785;&#xB825;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC815;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAE00;&#xADC0; sequesters &#xC885;&#xC591; &#xB300;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBD80;&#xBD84;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xD2B9;&#xD788; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; H-1PV &#xD56D;&#xBAA9;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; parvovirus &#xAE30;&#xBC18; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC911;&#xC694;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBA3C;&#xC800; &#xADF8; sialic &#xC0B0; H-1PV &#xD56D;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575;&#xC2EC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC791; &#xC778;&#xAC04; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; H-1PV capsid. &#xC950;&#xC758; &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; parvovirus &#xBD84; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xACB0;&#xC815; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xBE44;&#xC720;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2DC;&#xB0B4; silico 3 &#xCC28;&#xC6D0; (3D) &#xAC1C;&#xBC1C; H-1PV &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; capsid&#xC758; &#xBAA8;&#xB378;. &#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xBC14;&#xD0D5;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC0C1; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; 2-fold capsid &#xC18C;&#xC704; &#xBCF4;&#xC870; &#xAC1C; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xCE6D; &#xCD95;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C9; &#xC778;&#xC2DD; &#xBC0F; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xC6D0;&#xB798;&#xC758; mutagenesis &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; &#xAD00;&#xB300; &#xD55C; &#xC140; H-1PV &#xC9C4;&#xC785;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4ED;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC74C; &#xD56D;&#xBAA9; &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; capsid &#xC124;&#xACC4; &#xD558; &#xACE0; &#xC21C;&#xD658; RGD-4 C &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; 3 &#xCD95; &#xC2A4;&#xD30C;&#xC774;&#xD06C;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0BD;&#xC785;. &#xC774; &#xD3A9; &#xD2F0;&#xC774; &#xB4DC; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC131;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xB294; &#xD608;&#xAD00;&#xC5D0; overexpressed &alpha;(v)&beta;(3) &#xBC0F; &alpha;(v)&beta;(5) integrins&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC0BD;&#xC785; overexpressing &alpha;(v)&beta;(5) integrins, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC0B4;&#xC778; reengineered &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC140; &#xBC29;&#xD5A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; infectivity &#xAD6C;&#xCD9C;. &#xC774; &#xC791;&#xC5C5; &#xB300;&#xC0C1;&#xC774; &#xADF8; H-1PV &#xC218; &#xC218; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC758; capsid &#xC218;&#xC815;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB354; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xD65C;&#xC6A9;&#xC774;&#xC774; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD070; &#xC57D;&#xC18D;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB300;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC950; parvovirus H-1PV &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; capsid&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xACF5;&#xD559; &#xD1B5;&#xD574; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC758;.

El parvovirus ratas H-1PV es un agente prometedor contra el c&#xE1;ncer debido a sus propiedades oncosuppressive y la ausencia de efectos secundarios conocidos en los seres humanos. H-1PV se replica preferentemente en las c&#xE9;lulas transformadas, pero el virus puede entrar en c&#xE9;lulas tanto normales como cancerosas. La captaci&#xF3;n por las c&#xE9;lulas normales secuestra una porci&#xF3;n significativa de la dosis administrada viral lejos de la diana del tumor. Por lo tanto, la orientaci&#xF3;n H-1PV entrada espec&#xED;ficamente a las c&#xE9;lulas tumorales es importante para aumentar la eficacia de los tratamientos a base de parvovirus. En este estudio, se encontr&#xF3; por primera vez que el &#xE1;cido si&#xE1;lico juega un papel clave en la H-1PV entrada. A continuaci&#xF3;n, gen&#xE9;ticamente la c&#xE1;psida H-1PV para mejorar su afinidad por las c&#xE9;lulas tumorales humanas. Por analog&#xED;a con la estructura cristalina del virus de resolver el parvovirus minutos estrechamente relacionado con los ratones, hemos desarrollado un modelo in silico de tres dimensiones (3D) de la H-1PV de tipo salvaje c&#xE1;pside. Basado en este modelo, hemos identificado putativo amino&#xE1;cidos implicados en el reconocimiento de la membrana celular y la entrada del virus en el plano del eje 2-pliegue de simetr&#xED;a de la c&#xE1;psida, dentro de la regi&#xF3;n hoyuelo llamada. En mutag&#xE9;nesis in situ de estos residuos reduce significativamente la uni&#xF3;n y la entrada de H-1PV en c&#xE9;lulas permisivas. A continuaci&#xF3;n, dise&#xF1;ado una c&#xE1;pside viral entrada-deficiente y se inserta un c&#xED;clico RGD-4C p&#xE9;ptido en el nivel de su espiga eje 3-pliegue. Este p&#xE9;ptido se une &#x3B1; (v) &#x3B2; (3) y &#x3B1; (v) &#x3B2; (5) integrinas, que se sobreexpresa en las c&#xE9;lulas cancerosas y crecen los vasos sangu&#xED;neos. La inserci&#xF3;n del p&#xE9;ptido rescatado infectividad viral hacia las c&#xE9;lulas que sobreexpresan &#x3B1; (v) &#x3B2; (5) integrinas, resultando en la muerte de estas c&#xE9;lulas eficiente por el virus redise&#xF1;ado. Este trabajo demuestra que H-1PV pueden ser gen&#xE9;ticamente retargeted a trav&#xE9;s de la modificaci&#xF3;n de su c&#xE1;pside, mostrando una gran promesa para un uso m&#xE1;s eficiente de este virus en la terapia del c&#xE1;ncer.

Article	Year
Schizosaccharomyces pombe Pmf1p is structurally and functionally related to Mmf1p of Saccharomyces cerevisiae. Yeast (Chichester, England)\| PubMed ID: 12185840	2002
Transcriptional and translational regulation of the Leri-Weill and Turner syndrome homeobox gene SHOX. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 12960152	2003
The short stature homeodomain protein SHOX induces cellular growth arrest and apoptosis and is expressed in human growth plate chondrocytes. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 15145945	2004
High levels of the mitochondrial large ribosomal subunit protein 40 prevent loss of mitochondrial DNA in null mmf1 Saccharomyces cerevisiae cells. Yeast (Chichester, England)\| PubMed ID: 15164357	2004
Impairment of SHOX nuclear localization as a cause for LÃ©ri-Weill syndrome. Journal of cell science\| PubMed ID: 15173321	2004
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Antonio Marchini

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