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Preparation of Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSC) from Naive and Pancreatic Tumor-bearing Mice using Flow Cytometry and Automated Magnetic Activated Cell Sorting (AutoMACS)

MDSC are a heterogeneous population of immature macrophages, dendritic cells and granulocytes that accumulate in lymphoid organs in pathological ...

University of South Florida Morsani College of Medicine

Natural killer cell (NK) receptors for major histocompatibility complex (MHC) class I influence engraftment and graft-versus-tumor effects after allogeneic bone marrow transplantation. We find that SH2-containing inositol phosphatase (SHIP) influences the repertoire of NK receptors. In adult SHIP-/- mice, the NK compartment is dominated by cells that express two inhibitory receptors capable of binding either self or allogeneic MHC ligands. This promiscuous repertoire has significant functional consequences, because SHIP-/- mice fail to reject fully mismatched allogeneic marrow grafts and show enhanced survival after such transplants. Thus, SHIP plays an important role in two processes that limit the success of allogeneic marrow transplantation: graft rejection and graft-versus-host disease.

Influence of SHIP on the NK repertoire and allogeneic bone marrow transplantation.

&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE; (Apc) &#x53EF;&#x8BF1;&#x5BFC; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x4EE5;&#x53CA; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x3002;&#x88C5;&#x7532;&#x8FD0;&#x5175;&#x8F66;&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E00;&#x91CD;&#x8981;&#x51B3;&#x5B9A;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x8FD8;&#x4E0D;&#x592A;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;Stat3 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8010;&#x53D7;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4E86;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;Stat3 &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x88C5;&#x7532;&#x8FD0;&#x5175;&#x8F66;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x5730;&#x7684;&#x4E2D;&#x65AD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; CD4(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x53E6;&#x6709;&#x8010;&#x53D7;&#x523A;&#x6FC0;&#x54CD;&#x5E94;&#x542F;&#x52A8;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x88C5;&#x7532;&#x8FD0;&#x5175;&#x8F66; Stat3 &#x6CA1;&#x6709;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x6253;&#x7834; anergy &#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x5728;&#x88C5;&#x7532;&#x8FD0;&#x5175;&#x8F66; Stat3 &#x6D3B;&#x52A8;&#x589E;&#x52A0;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;Stat3 &#x4FE1;&#x53F7;&#x63D0;&#x4F9B;&#x65B0;&#x578B;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x5411;&#x514D;&#x75AB;&#x6FC0;&#x6D3B;/&#x5BBD;&#x5BB9;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x592E;&#x7684;&#x51B3;&#x5B9A;&#x5177;&#x6709;&#x6DF1;&#x8FDC;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x5728;&#x81EA;&#x4F53;&#x514D;&#x75AB;&#x3001; &#x79FB;&#x690D;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E2D;&#x7684;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3002;

Stat3 &#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x514D;&#x75AB;&#x8010;&#x53D7;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Antigen-presenting cells (APCs) can induce T cell activation as well as T cell tolerance. The molecular mechanisms by which APCs regulate this critical decision of the immune system are not well understood. Here we show that Stat3 signaling plays a critical role in the induction of antigen-specific T cell tolerance. Targeted disruption of Stat3 signaling in APCs resulted in priming of antigen-specific CD4(+) T cells in response to an otherwise tolerogenic stimulus in vivo. Furthermore, APCs devoid of Stat3 effectively break antigen-specific T cell anergy in vitro. Conversely, increased Stat3 activity in APCs led to impaired antigen-specific T cell responses. Stat3 signaling provides, therefore, a novel molecular target for manipulation of immune activation/tolerance, a central decision with profound implications in autoimmunity, transplantation, and cancer immunotherapy.

A critical role for Stat3 signaling in immune tolerance.

Cellules pr&#xE9;sentatrices d&#x26;#39;antig&#xE8;ne (CPA) peut induire l&#x26;#39;activation des cellules T ainsi que la tol&#xE9;rance des cellules T. Les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires par lesquels les APC r&#xE9;glementer cette d&#xE9;cision cruciale du syst&#xE8;me immunitaire ne sont pas bien comprises. Ici, nous montrons que Stat3 signalisation joue un r&#xF4;le essentiel dans l&#x26;#39;induction de l&#x26;#39;antig&#xE8;ne sp&#xE9;cifique de la tol&#xE9;rance des cellules T. Perturbation cibl&#xE9;e de signalisation dans Stat3 APC entra&#xEE;n&#xE9; amor&#xE7;age de l&#x26;#39;antig&#xE8;ne-sp&#xE9;cifiques CD4 +) des cellules T en r&#xE9;ponse &#xE0; un stimulus autre tol&#xE9;rog&#xE8;ne in vivo. En outre, les APC d&#xE9;pourvues de Stat3 briser efficacement sp&#xE9;cifique de l&#x26;#39;antig&#xE8;ne des cellules T anergie in vitro. Inversement, l&#x26;#39;augmentation de l&#x26;#39;activit&#xE9; dans Stat3 APC conduit &#xE0; d&#xE9;pr&#xE9;ci&#xE9;s sp&#xE9;cifiques de l&#x26;#39;antig&#xE8;ne des lymphocytes T. Stat3 signalisation fournit, par cons&#xE9;quent, une nouvelle cible mol&#xE9;culaire pour la manipulation de l&#x26;#39;activation immunitaire / tol&#xE9;rance, une d&#xE9;cision centrale avec de profondes implications dans l&#x26;#39;auto-immunit&#xE9;, la transplantation et d&#x26;#39;immunoth&#xE9;rapie du cancer.

Un r&#xF4;le d&#xE9;terminant pour Stat3 signalisation dans la tol&#xE9;rance immunitaire

Eine entscheidende Rolle f&#xFC;r Stat3 Signalisierung in Immuntoleranz.

Cellule presentanti l&#39;antigene (APC) possono indurre attivazione delle cellule T, cos&igrave; come la tolleranza delle cellule T. I meccanismi molecolari che APC regolano questa decisione critica del sistema immunitario non sono ben compresi. Qui vi mostriamo che Stat3 segnalazione svolge un ruolo critico nell&#39;induzione di tolleranza delle cellule T antigene-specifiche. Perturbazioni mirate di Stat3 segnalazione in APC ha provocato adescamento delle cellule CD4(+) T antigene-specifici in risposta ad uno stimolo tollerogeniche altrimenti in vivo. Inoltre, APC privo di Stat3 efficacemente rompere anergia delle cellule T antigene-specifiche in vitro. Al contrario, incremento dell&#39;attivit&agrave; Stat3 in APC ha portato alla compromissione delle cellule T antigene-specifiche risposte. Stat3 segnalazione fornisce, quindi, un romanzo bersaglio molecolare per la manipolazione di attivazione/tolleranza immune, una decisione centrale con profonde implicazioni in immunoterapia autoimmunit&agrave;, trapianto e cancro.

Un ruolo critico di Stat3 segnalazione nella tolleranza immune.

&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;APC&#xFF09;&#x304C;T&#x7D30;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;T&#x7D30;&#x80DE;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3002; APC&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;STAT3&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#x7D30;&#x80DE;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; APC&#x306E;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;STAT3&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x7834;&#x58CA;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x305D;&#x3046;&#x3067;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x7684;CD4&#xFF08;+&#xFF09;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;STAT3&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;APC&#x306F;&#x3001;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;in vitro&#x3067;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x3092;&#x7834;&#x308B;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;APC&#x306E;Stat3&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; STAT3&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;/&#x5BDB;&#x5BB9;&#x3001;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3001;&#x79FB;&#x690D;&#x3001;&#x764C;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x610F;&#x601D;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x64CD;&#x4F5C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x514D;&#x75AB;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;STAT3&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;

&#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC; (Apc)&#xB294; &#xACF5;&#xCC28; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xC11C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. APCs &#xBA74;&#xC5ED; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACB0;&#xC815;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC798; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC815; T &#xC140; &#xAD00;&#xC6A9; &#xC720;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4; Stat3 &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Apcs&#xC5D0; Stat3 &#xC2E0;&#xD638; &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC911;&#xB2E8; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB807;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA74; tolerogenic &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; CD4(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xBABB;&#xC4F0;&#xAC8C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Stat3 &#xC5C6;&#xB294; APCs &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD734;&#xC2DD; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC815; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC544; &#xCCB4; &#xC678;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; Apcs&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; Stat3 &#xD65C;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC815; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. Stat3 &#xC2E0;&#xD638; &#xC81C;&#xACF5;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;/&#xAD00;&#xC6A9;, &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED;, &#xC774;&#xC2DD;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC554; immunotherapy &#xC2EC;&#xC624;&#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC911;&#xC559; &#xACB0;&#xC815;&#xC758; &#xC870;&#xC791; &#xC704;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBD84;&#xC790; &#xB300;&#xC0C1;.

Stat3&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAD00;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;.

Presentadoras de ant&#xED;geno de c&#xE9;lulas (APC) puede inducir la activaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T, as&#xED; como la tolerancia de las c&#xE9;lulas T. Los mecanismos moleculares por los que APC regulan esta decisi&#xF3;n fundamental del sistema inmunol&#xF3;gico no se conocen bien. Aqu&#xED; nos muestran que Stat3 se&#xF1;alizaci&#xF3;n desempe&#xF1;a un papel cr&#xED;tico en la inducci&#xF3;n de tolerancia a ant&#xED;genos espec&#xED;ficos de c&#xE9;lulas T. Alteraci&#xF3;n dirigida de STAT3 se&#xF1;alizaci&#xF3;n en las APC result&#xF3; en el cebado de ant&#xED;genos espec&#xED;ficos de c&#xE9;lulas CD4 (+) las c&#xE9;lulas T en respuesta a un est&#xED;mulo de otro modo tolerog&#xE9;nico in vivo. Por otra parte, APC carentes de Stat3 efectivamente romper el ant&#xED;geno espec&#xED;fico de la anergia de c&#xE9;lulas T in vitro. Por el contrario, el aumento de la actividad de Stat3 en veh&#xED;culos blindados llevaron a deficiencias espec&#xED;ficas de ant&#xED;geno de c&#xE9;lulas T respuestas. Stat3 se&#xF1;alizaci&#xF3;n proporciona, por lo tanto, una nueva diana molecular para la manipulaci&#xF3;n de la activaci&#xF3;n inmune / la tolerancia, una decisi&#xF3;n central, con profundas implicaciones en la autoinmunidad, el trasplante, y la inmunoterapia del c&#xE1;ncer.

Article	Year
Influence of SHIP on the NK repertoire and allogeneic bone marrow transplantation. Science (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 11896280	2002
The Journal of eukaryotic microbiology\| PubMed ID: 12425525	2002
A critical role for Stat3 signaling in immune tolerance. Immunity\| PubMed ID: 14499117	2003
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 15585856	2004
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 17312133	2007
Biochemistry\| PubMed ID: 18092819	2008
PloS one\| PubMed ID: 22132131	2011

Tomar Ghansah

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