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Isolation of Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC)

Angiogenesis is a complex multi-step process, where in response to angiogenic stimuli, new vessels are created from the existing vasculature. These steps ...

University of California, Irvine (UCI)

&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; (ECs) &#x4E00;&#x5FEB;&#x9012; OX40L &#x548C; co-stimulate &#x5185;&#x5B58;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; OX40 OX40L &#x4E92;&#x52A8;&#x7684; CD4(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;OX40 &#x5EF6;&#x957F; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B; &#xFF1B;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x65E0;&#x6CD5;&#x89E3;&#x7B54;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x662F;&#x662F;&#x5426;&#x5B83;&#x8FD8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5EF6;&#x957F;&#x7EF4;&#x6301;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5982;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-2 &#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5; EC &#x8F85;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-2&#x3001; IL-3 &#x548C;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma; &#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5408;&#x6210;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x7531; 12 18 h&#xFF0C;&#x505C;&#x6B62;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#x662F; OX40 &#x6CA1;&#x6709;&#x5EF6;&#x957F;&#x8FBE; 60 h &#x5728;&#x573A; OX40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x3002;&#x963B;&#x65AD;&#x5728;&#x7A0D;&#x540E;&#x65F6;&#x95F4; OX40 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7;&#x589E;&#x52A0;&#x5916;&#x6E90;&#x6027; IL-2 &#x7684;&#x514B;&#x670D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; OX40 &#x4FE1;&#x53F7;&#x5177;&#x6709;&#x79BB;&#x6563;&#x6548;&#x5E94; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD; IL-10&#x3001; CD25&#x3001; CD69 &#x6216;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-2 &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;OX40 &#x4F3C;&#x4E4E;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8; IL-2 &#x8F6C;&#x5F55;&#xFF0C;&#x4F46;&#x76F8;&#x53CD;&#x884C;&#x4E3A;&#x7A33;&#x5B9A;&#x5B50;&#x96C6;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5206;&#x6CCC;&#x589E;&#x52A0; 3-6 &#x500D;&#xFF0C;&#x5176;&#x534A;&#x8870;&#x671F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x663E;&#x793A; OX40L &#x8BF1;&#x5BFC; p38 &#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (MAPK) &#x548C; phosphotidyl-&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176; (&#x808C;&#x9187;&#xFF09; &#x5728; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x4F7F;&#x7528;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8FD9;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; mRNA &#x534A;&#x8870;&#x671F;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; c-jun-N-&#x672B;&#x7AEF;&#x6FC0;&#x9176; (JNK)&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; OX40 EC &#x8F85;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x957F;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x3002;

&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F85; OX40 &#x901A;&#x8FC7;&#x8865;&#x5145;&#x4E86;&#x548C;&#x5EF6;&#x957F; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x4E86;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Human endothelial cells (ECs) constitutively express OX40L and co-stimulate memory CD4(+) T cell proliferation that is dependent upon OX40-OX40L interaction. In vivo, OX40 prolongs T cell survival; however, an unanswered question is whether it can also prolong synthesis of proliferation-sustaining cytokines such as IL-2. Here we show that EC co-stimulation results in the secretion of T cell IL-2, IL-3 and IFN-gamma and that in the absence of OX40 signals synthesis largely ceases by 12-18 h, but is prolonged up to 60 h in the presence of OX40 signaling. Blocking OX40-mediated cytokine expression at later times suppresses T cell proliferation and this can be overcome by addition of exogenous IL-2. We find that OX40 signaling has discrete effects on T cell activation as it does not affect expression of IL-10, CD25, CD69 or soluble IL-2R. Also, OX40 does not appear to alter IL-2 transcription, but rather acts to stabilize a subset of cytokine mRNAs, increasing their half-lives by 3-6-fold. We further show that OX40L induces activation of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphotidyl-inositol-3-kinase (PI3K) in T cells, and using specific inhibitors, we find that increased mRNA half-life is dependent upon both these pathways but is independent of c-jun-N-terminal kinase (JNK). Thus, EC co-stimulation through OX40 leads to prolonged T cell cytokine synthesis and enhanced proliferation.

Endothelial cell co-stimulation through OX40 augments and prolongs T cell cytokine synthesis by stabilization of cytokine mRNA.

Des cellules endoth&#xE9;liales humaines (ECS) expriment constitutivement OX40L et CD4 m&#xE9;moire co-stimuler (+) la prolif&#xE9;ration des cellules T qui d&#xE9;pend de l&#x26;#39;interaction OX40-OX40L. In vivo, OX40 prolonge la survie des cellules T, mais une question sans r&#xE9;ponse est de savoir si elle peut aussi prolonger la synth&#xE8;se de la prolif&#xE9;ration de maintien de cytokines comme l&#x26;#39;IL-2. Ici, nous montrons que la CE de co-stimulation des r&#xE9;sultats de la s&#xE9;cr&#xE9;tion de la cellule T IL-2, IL-3 et de l&#x26;#39;IFN-gamma et qu&#x26;#39;en l&#x26;#39;absence de signaux de synth&#xE8;se OX40 cesse en grande partie par 12-18 h, mais se prolonge jusqu&#x26;#39;&#xE0; 60 h en pr&#xE9;sence d&#x26;#39;OX40 signalisation. Blocage expression des cytokines OX40-m&#xE9;di&#xE9;e &#xE0; des moments plus tard, supprime la prolif&#xE9;ration des cellules T et cela peut &#xEA;tre surmont&#xE9; par l&#x26;#39;addition d&#x26;#39;IL-2 exog&#xE8;ne. Nous constatons que OX40 signalisation a des effets distincts sur l&#x26;#39;activation des lymphocytes T car il n&#x26;#39;affecte pas l&#x26;#39;expression de l&#x26;#39;IL-10, CD25, CD69 ou soluble d&#x26;#39;IL-2R. En outre, OX40 ne semble pas modifier l&#x26;#39;IL-2 de la transcription, mais agit plut&#xF4;t de stabiliser un sous-ensemble des ARNm des cytokines, l&#x26;#39;augmentation de leurs demi-vies de 3 &#xE0; 6 fois. Nous montrons en outre que OX40L induit l&#x26;#39;activation de la kinase p38 mitogen-activated protein (MAPK) et phosphotidyl-inositol-3-kinase (PI3K) dans les lymphocytes T, et en utilisant des inhibiteurs sp&#xE9;cifiques, nous constatons que l&#x26;#39;ARNm de demi-vie accrue d&#xE9;pend de ces deux voies, mais est ind&#xE9;pendante de c-jun-N-terminal kinase (JNK). Ainsi, CE co-stimulation par OX40 conduit &#xE0; la synth&#xE8;se des cellules prolong&#xE9;e cytokine T et la prolif&#xE9;ration accrue.

Cellules endoth&#xE9;liales de co-stimulation Gr&#xE2;ce OX40 Am&#xE9;lior&#xE9;s et prolonge synth&#xE8;se des cytokines T cellulaire par la stabilisation des ARNm des cytokines

Endothelzell-Co-Stimulation durch OX40 erg&#xE4;nzt und verl&#xE4;ngert die T-Zell-Zytokin-Synthese durch Stabilisierung von Zytokin-mRNA.

Cellule endoteliali umane (ECs) costitutivamente express OX40L e co-stimulate memoria proliferazione delle cellule T CD4(+) che dipende dall&#39;interazione di OX40-OX40L. In vivo, OX40 prolunga la sopravvivenza delle cellule T; Tuttavia, una domanda senza risposta &egrave; se possibile anche prolungare la sintesi di citochine sostenere la proliferazione come IL-2. Qui vi mostriamo che co-stimulation CE provoca la secrezione delle cellule T IL-2, IL-3 e IFN-gamma e che in assenza di OX40 segnali sintesi cessa di 12-18 h in gran parte, ma sono prolungato fino a 60 h in presenza di OX40 segnalazione. Blocco OX40-mediated cytokine expression in tempi pi&ugrave; tardi sopprime la proliferazione delle cellule T e questo pu&ograve; essere superato tramite l&#39;aggiunta di IL-2 esogeni. Troviamo che OX40 segnalazione ha discreti effetti sull&#39;attivazione delle cellule T come non influsice espressione di IL-10, CD25, CD69 o solubile IL-2R. Inoltre, OX40 non sembra alterare la trascrizione IL-2, ma piuttosto gli atti per stabilizzare un sottoinsieme di cytokine mRNA, aumentando la loro emivita di 3-6 volte. Mostriamo ulteriormente OX40L induce attivazione della chinasi di proteina mitogene-attivata p38 (MAPK) e phosphotidyl-inositolo-3-chinasi (PI3K) in cellule T, che utilizzando inibitori specifici, troviamo quella maggiore emivita mRNA &egrave; dipendente da entrambi questi percorsi, ma &egrave; indipendente di c-jun N-terminale chinasi (JNK). Cos&igrave;, co-stimulation CE attraverso OX40 conduce alla sintesi di citochine prolungata delle cellule T e una maggiore proliferazione.

Co-stimulation delle cellule endoteliali attraverso OX40 potenzia e prolunga la sintesi di citochine delle cellule T di stabilizzazione di cytokine mRNA.

&#x30D2;&#x30C8;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;EC&#xFF09;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x7684;&#x306B;&#x660E;&#x793A;OX40L&#x3068;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;CD4&#xFF08;+&#xFF09;OX40-OX40L&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3002; in vivo&#x3067;&#x3001;OX40&#x306F;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x672A;&#x56DE;&#x7B54;&#x306E;&#x8CEA;&#x554F;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;IL-2&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#xB7;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x5EF6;&#x3070;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;IL-2&#x3001;IL-3&#x304A;&#x3088;&#x3073;IFN-&#x3B3;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x306B;&#x305D;&#x306E;EC&#x306E;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;OX40&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x975E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x306F;&#x4E3B;&#x306B;12&#x6708;18&#x65E5;h&#x3067;&#x505C;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;60&#x6642;&#x9593;&#x307E;&#x3067;&#x5EF6;&#x9577;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;OX40&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x5F8C;&#x306E;&#x6642;&#x4EE3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;OX40&#x5A92;&#x4ECB;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;IL-2&#x3092;&#x6DFB;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x514B;&#x670D;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;IL-10&#x3001;CD25&#x3001;CD69&#x307E;&#x305F;&#x306F;IL-2R&#x306E;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x200B;&#x200B;&#x4E0E;&#x3048;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x3067;&#x3001;OX40&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;T&#x7D30;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x96E2;&#x6563;&#x7684;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;OX40&#x306F;&#x3001;IL-2&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;3&#x304B;&#x3089;6&#x500D;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x534A;&#x6E1B;&#x671F;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;mRNA&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x305D;&#x306E;OX40L&#x306F;&#x3001;p38&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MAPK&#xFF09;&#x3068;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;phosphotidyl-&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;-3  - &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;PI3K&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;mRNA&#x306E;&#x534A;&#x6E1B;&#x671F;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;c-Jun&#x306E;N-&#x672B;&#x7AEF;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;JNK&#xFF09;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;EC&#x9577;&#x5F15;&#x304F;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x3068;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;OX40&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x305F;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x3002;

&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;mRNA&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5185;&#x76AE;OX40&#x3092;&#x88DC;&#x5F37;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5171;&#x523A;&#x6FC0;&#x3068;&#x5EF6;&#x9577;&#x3059;&#x308B;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (ECs) constitutively OX40L &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC0F; co-stimulate &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; CD4(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; OX40 OX40L &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; OX40 &#xC5F0;&#xC7A5; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB2F5;&#xC774; &#xC5C6;&#xB294; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC740; &#xC5EC;&#xBD80; &#xB610;&#xD55C; &#xD655;&#xC0B0; &#xC720;&#xC9C0; cytokines &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-2&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC5F0;&#xC7A5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xADF8; EC co-stimulation T &#xC140; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-2, IL 3 &#xBC0F; IFN-&#xAC10;&#xB9C8; &#xBC0F; ox40&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC; &#xC2E0;&#xD638; &#xD569;&#xC131; &#xC8FC;&#xB85C; 12 &#xC6D4; 18 &#xC77C; h &#xC870;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xB2E8; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCD5C;&#xB300; 60 h OX40 &#xC2E0;&#xD638; &#xC874;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xC7A5;&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. T &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB098;&#xC911; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; OX40 &#xC911;&#xC7AC; cytokine &#xC2DD; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xAC83;&#xC744; exogenous &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-2 &#xCD94;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; &#xADF9;&#xBCF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD655;&#xC778; OX40 &#xC2E0;&#xD638; T &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xBD88;&#xC5F0;&#xC18D; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC131; IL-2R CD69 CD25 IL-10&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, OX40 &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-2 &#xC804;&#xC0AC; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC624;&#xD788;&#xB824; cytokine Mrnas&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC744; &#xC548;&#xC815; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC808;&#xBC18; &#xC0DD;&#xD65C; 3-6 &#xBC30; &#xC99D;&#xAC00; &#xC5ED;&#xD560;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB354; OX40L p38 &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (MAPK)&#xC640; phosphotidyl-&#xC774;&#xB178; &#xC2DC; &#xD1A8;-3-kinase (PI3K) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC744; &#xC218; &#xC99D;&#xAC00; mRNA &#xBC18;&#xAC10;&#xAE30;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; &#xACBD;&#xB85C; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; c 6 &#xC6D4; N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xD0A4; (JNK)&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, EC co-stimulation OX40 &#xD1B5;&#xD574; &#xC7A5;&#xAE30;&#xAC04;&#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0;&#xCE74;&#xC778; &#xD569;&#xC131; &#xBC0F; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C;.

&#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; co-stimulation OX40 &#xD1B5;&#xD574; &#xC99D;&#xB300; &#xBC0F; cytokine&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0;&#xCE74;&#xC778; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC5F0;&#xC7A5; mRNA.

Las c&#xE9;lulas endoteliales (ECS) constitutivamente expresan OX40L y co-estimulan CD4 de memoria (+) la proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T que es dependiente de OX40-OX40L interacci&#xF3;n. In vivo, OX40 prolonga la supervivencia de las c&#xE9;lulas T, sin embargo, una pregunta sin respuesta es si tambi&#xE9;n se puede prolongar la s&#xED;ntesis de sostener la proliferaci&#xF3;n-citoquinas tales como IL-2. Aqu&#xED; nos muestran que la CE co-estimulaci&#xF3;n da como resultado la secreci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T de IL-2, IL 3-e IFN-gamma y que, en ausencia de se&#xF1;ales OX40 s&#xED;ntesis en gran medida cesa por 12-18 h, pero se prolonga hasta 60 h en presencia de OX40 se&#xF1;alizaci&#xF3;n. El bloqueo de OX40 mediada por la expresi&#xF3;n de citoquinas en momentos posteriores suprime la proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T y esto se puede superar mediante la adici&#xF3;n de IL-2 ex&#xF3;gena. Se encuentra que OX40 se&#xF1;alizaci&#xF3;n tiene efectos discretos sobre la activaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T, ya que no afecta a la expresi&#xF3;n de IL-10, CD25, CD69 o soluble de IL-2R. Adem&#xE1;s, OX40 no parece alterar la IL-2 de la transcripci&#xF3;n, sino que act&#xFA;a para estabilizar un subconjunto de los ARNm de citoquinas, aumentando sus vidas medias por 3-6-pliegue. Adem&#xE1;s, muestran que OX40L induce la activaci&#xF3;n de la prote&#xED;na quinasa p38 activada por mit&#xF3;genos (MAPK) y fosfotidil-inositol-3-kinasa (PI3K) en las c&#xE9;lulas T, y el uso de inhibidores espec&#xED;ficos, nos encontramos con que el ARNm de mayor vida media depende de estos dos las v&#xED;as, pero es independiente de la c-Jun N-terminal quinasa (JNK). Por lo tanto, la CE co-estimulaci&#xF3;n a trav&#xE9;s OX40 conduce a la s&#xED;ntesis de T prolongada de citoquinas y la proliferaci&#xF3;n celular aumentada.

C&#xE9;lulas endoteliales Co-estimulaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de OX40 Aumenta y prolonga la c&#xE9;lula T s&#xED;ntesis de citoquinas por la estabilizaci&#xF3;n del mRNA de citoquinas

&#x5C0F;&#x80A0;&#x6F58;&#x6C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC; &alpha;-&#x9632;&#x5FA1;&#x7D20;&#x6740;&#x83CC;&#x5242;&#x591A;&#x80BD;&#x80A0;&#x5929;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x7684;&#x8C03;&#x89E3;&#x8005;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6210;&#x719F;&#x6F58;&#x6C0F;&#x7EC6;&#x80DE; &alpha;-&#x9632;&#x5FA1;&#x7D20;&#xFF0C;&#x79F0;&#x4E3A; cryptdins (Crp) &#x751F;&#x4EA7;&#x9700;&#x8981;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x524D;&#x4F53; (pro Crp) &#x7684; convertase &#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-7&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x7684;&#x9F20;&#x6807; &#xFF08;pro-Crp4)(20-92) &#x751F;&#x6210;&#x7279;&#x5B9A;&#x5288;&#x88C2;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53; pro-Crp4(44-92)&#x3001; pro-Crp4(54-92)&#x3001; pro-Crp4(59-92)&#x3002;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x54EA;&#x4E2A;&#x5288;&#x88C2;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x4F7F;&#x6740;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x91CD;&#x7EC4; pro Crp4 &#x5904;&#x7406;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53;&#x662F;&#x7EAF;&#x51C0;&#x7684;&#x540C;&#x8D28;&#x6027;&#x548C;&#x6740;&#x83CC;&#x80BD;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x3002;Pro Crp4 &#x5904;&#x7406;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x6740;&#x83CC;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x975E;&#x5E38;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x5B8C;&#x5168;&#x5904;&#x7406; Crp4&#xFF0C;&#x5BF9;&#x6BD4;&#x7531; pro-Crp4(20-92) &#x6240;&#x793A;&#x7684;&#x6740;&#x83CC;&#x548C;&#x819C;&#x4E2D;&#x65AD;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5288;&#x5728; Ser(43) &#x4E0B;&#x964D; arrowIle(44) pro-Crp4(20-92) &#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6740;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C; proregion &#x7684; pro-Crp4(20-43) &#x4E2D;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x7684;&#x542B;&#x91CF;&#x4FDD;&#x6301;&#x5728;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x524D;&#x4F53;&#x3002;&#x9633;&#x79BB;&#x5B50; Arg &#x6B8B;&#x7559;&#x662F; Crp4 &#x6740;&#x83CC;&#x80BD;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x8BE5; Asp &#x548C; pro-Crp4(20-43) Glu &#x6B8B;&#x7559;&#x538B;&#x5236;&#x5728; pro-Crp4(20-92) Crp4 Arg &#x4FA7;&#x94FE;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5728;&#x6240;&#x6709; pro-Crp4(20-43) Asp &#x548C; Glu &#x7518;&#x66FF;&#x6362; pro-Crp4(20-92) variant &#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x804C;&#x4F4D; ((DE/G)-pro-Crp4) &#x5DF2;&#x505A;&#x597D;&#x51C6;&#x5907;&#xFF0C;&#x548C;&#x5B83;&#x662F;&#x6740;&#x83CC;&#x548C;&#x7834;&#x88C2;&#x78F7;&#x8102;&#x56CA;&#x6CE1;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x5728;&#x672C;&#x673A; pro-Crp4(20-92) &#x7F3A;&#x4E4F;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-7 &#x5728; Ser(43) &#x4E0B;&#x964D; arrowIle(44) pro-Crp4(20-92) &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6C34;&#x89E3;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x524D;&#x4F53;&#x6740;&#x83CC;&#x5F62;&#x5F0F;&#x901A;&#x8FC7;&#x8F6C;&#x6362;&#x5171;&#x4EF7;&#x952E;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x3001; &#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x9178;&#x6027;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x53BB;&#x9664;&#x4ECE;&#x63A5;&#x8FD1;&#x4E0E;&#x5206;&#x5B50;&#x7684; Crp4 &#x7EC4;&#x4EF6;&#x3002;

&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-7 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x9F20;&#x6807;&#x6F58;&#x6C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EB2;-alpha-&#x9632;&#x5FA1;&#x7D20;&#xFF1A; SER43 &#x4E0B;&#x7BAD;&#x5934; ILE44 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x4F7F;&#x819C;&#x7834;&#x574F;&#x6027;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

Small intestinal Paneth cells secrete alpha-defensin microbicidal peptides as mediators of innate enteric immunity. In mice, production of mature Paneth cell alpha-defensins, termed cryptdins (Crps), requires proteolytic activation of inactive precursors (pro-Crps) by the convertase matrix metalloproteinase-7. Proteolysis of mouse (pro-Crp4)(20-92) produces the specific cleavage intermediates pro-Crp4(44-92), pro-Crp4(54-92), and pro-Crp4(59-92). To identify which cleavage event enables bactericidal activity, recombinant pro-Crp4-processing intermediates were purified to homogeneity and assayed for bactericidal peptide activity. The in vitro bactericidal activities of pro-Crp4-processing intermediates were very similar to fully processed Crp4, contrasting the lack of bactericidal and membrane-disruptive activity shown by pro-Crp4(20-92). Thus, cleavage of pro-Crp4(20-92) at Ser(43) downward arrowIle(44) is sufficient to activate bactericidal activity, and amino acids in the pro-Crp4(20-43) of the proregion maintain the precursor in an inactive state. Because cationic Arg residues are determinants of Crp4 bactericidal peptide activity, we hypothesized that Asp and Glu residues in pro-Crp4(20-43) neutralize Crp4 Arg side chains in pro-Crp4(20-92). Therefore, a pro-Crp4(20-92) variant with Gly substitutions at all pro-Crp4(20-43) Asp and Glu positions ((DE/G)-pro-Crp4) was prepared, and it was bactericidal and lysed phospholipid vesicles under conditions where native pro-Crp4(20-92) lacks activity. These findings show that MMP-7 proteolysis of pro-Crp4(20-92) at Ser(43) downward arrowIle(44) converts inactive precursors to bactericidal forms by removal of covalently associated, inhibitory acidic amino acids from proximity with the Crp4 component of the molecule.

Matrix metalloproteinase-7 activation of mouse paneth cell pro-alpha-defensins: SER43 down arrow ILE44 proteolysis enables membrane-disruptive activity.

Les cellules de Paneth intestin gr&ecirc;le s&eacute;cr&egrave;tent alpha-defensin microbicide peptides comme m&eacute;diateurs de l&#39;immunit&eacute; inn&eacute;e ent&eacute;rique. Chez les souris, production de mature cellule alpha-d&eacute;fensines Paneth, appel&eacute; cryptdins (SDRC), exige l&#39;activation prot&eacute;olytique de pr&eacute;curseurs inactifs (pro-SDRC) par la convertase matrix metalloproteinase-7. Prot&eacute;olyse de souris (pro-Crp4)(20-92) produit le clivage sp&eacute;cifiques interm&eacute;diaires pro-Crp4(44-92), pro-Crp4(54-92) et pro-Crp4(59-92). Pour d&eacute;terminer quel &eacute;v&eacute;nement de clivage permet une activit&eacute; bact&eacute;ricide, recombinantes pro-Crp4-traitement interm&eacute;diaires ont &eacute;t&eacute; purifi&eacute;es jusqu&#39;&agrave; homog&eacute;n&eacute;it&eacute; et dosage de l&#39;activit&eacute; bact&eacute;ricide de peptide. Les activit&eacute;s in vitro bact&eacute;ricides des pro-Crp4-traitement interm&eacute;diaires &eacute;taient tr&egrave;s semblables &agrave; Crp4 fully-process, contrastant l&#39;absence d&#39;activit&eacute; bact&eacute;ricide et membrane-perturbateur, illustr&eacute;e par pro-Crp4(20-92). Ainsi, le clivage de pro-Crp4(20-92) &agrave; Ser(43) arrowIle(44) &agrave; la baisse ne suffit pas d&#39;activer l&#39;activit&eacute; bact&eacute;ricide et acides amin&eacute;s dans la pro-Crp4(20-43) de la proregion maintenir le pr&eacute;curseur dans un &eacute;tat inactif. Parce que les r&eacute;sidus Arg cationiques sont d&eacute;terminants de l&#39;activit&eacute; bact&eacute;ricide peptide Crp4, nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se qu&#39;Asp et de neutralisent les r&eacute;sidus de Glu dans pro-Crp4(20-43) cha&icirc;nes lat&eacute;rales Crp4 Arg dans pro-Crp4(20-92). Par cons&eacute;quent, une variante de pro-Crp4(20-92) avec des substitutions de Gly &agrave; tous les pro-Crp4(20-43) Asp et Glu positionne Crp4-pro-((DE/G)) a &eacute;t&eacute; pr&eacute;par&eacute;, et c&#39;&eacute;tait les v&eacute;sicules phospholipidiques bact&eacute;ricide et lys&eacute;es dans des conditions o&ugrave; les indig&egrave;nes pro-Crp4(20-92) manque activit&eacute;. Ces r&eacute;sultats montrent que MMP-7 prot&eacute;olyse de pro-Crp4(20-92) &agrave; Ser(43) arrowIle(44) &agrave; la baisse convertit pr&eacute;curseurs inactifs en formes bact&eacute;ricides en retrait des associ&eacute;s de mani&egrave;re covalente, inhibiteurs d&#39;acides amin&eacute;s de proximit&eacute; avec le composant Crp4 de la mol&eacute;cule.

Matrix metalloproteinase-7 activation de souris paneth cellule pro-pr&eacute;-alpha-d&eacute;fensines : SER43 vers le bas de la prot&eacute;olyse de la fl&egrave;che ILE44 permet l&#39;activit&eacute; membranaire-perturbateur.

Kleine intestinale Paneth-Zellen sezernieren Alpha-defensin Mikrobizide Peptide als Vermittler der angeborenen enterale Immunit&auml;t. Bei M&auml;usen erfordert Produktion von Reifen Paneth Zelle Alpha-Defensine, genannt Cryptdins (Crps), proteolytische Aktivierung von inaktiven Vorstufen (Pro-Crps) durch die Konvertase Matrix Metalloprotease-7. Proteolyse Maus (pro-Crp4)(20-92) produziert die spezifische Spaltung Zwischenprodukte pro-Crp4(44-92), pro-Crp4(54-92) und pro-Crp4(59-92). Um identifizieren, welche Dekollet&eacute;-Ereignis bakterizide Aktivit&auml;t erm&ouml;glicht, waren rekombinante Pro-Crp4-Processing-Zwischenprodukte zur Homogenit&auml;t gereinigt und hemmende gegen bakterizide Peptid-Aktivit&auml;t. Die in-vitro-bakterizide T&auml;tigkeit der Pro-Crp4-Processing Zwischenprodukte &auml;hnelten sehr vollst&auml;ndig verarbeiteten Crp4, kontrastieren die mangelnde bakterizide und Membran-st&ouml;rende Aktivit&auml;t von pro-Crp4(20-92) gezeigt. So Spaltung von pro-Crp4(20-92) bei Ser(43) nach unten arrowIle(44) ist ausreichend, um die bakterizide Aktivit&auml;t zu aktivieren, und Aminos&auml;uren in die pro-Crp4(20-43) von der proregion pflegen die Vorstufe in einem inaktiven Zustand. Da kationische Arg R&uuml;ckst&auml;nde Determinanten der Crp4 Peptid bakterizide Aktivit&auml;t sind, wir die Hypothese, dass Asp und Glu R&uuml;ckst&auml;nde in pro-Crp4(20-43) neutralisieren Crp4 Arg-Seitenketten in pro-Crp4(20-92). Daher eine pro-Crp4(20-92) Variante mit Gly Substitutionen an allen pro-Crp4(20-43) Asp und Glu positioniert ((DE/G)-Pro-Crp4) war bereit, und es war bakterizide und aufgel&ouml;ste Phospholipid Bl&auml;schen unter Bedingungen, wo ermangelt native pro-Crp4(20-92) Aktivit&auml;t. Diese Ergebnisse zeigen, dass MMP-7 Proteolyse der pro-Crp4(20-92) am Ser(43) nach unten arrowIle(44) inaktive Vorstufen bakterizide Formen von N&auml;he mit der Crp4-Komponente des Molek&uuml;ls durch Entfernung von kovalent verkn&uuml;pft, hemmenden sauren Aminos&auml;uren konvertiert.

Matrix-Metalloproteasen-7-Aktivierung der Maus Paneth Zelle pro-alpha-Defensine: SER43 nach unten Pfeil ILE44 Proteolyse erm&ouml;glicht Membran-st&ouml;rende Aktivit&auml;t.

Piccole cellule di Paneth intestinali secernono alfa-defensina microbicida peptidi come mediatori dell&#39;immunit&agrave; innata enterico. Nei topi, produzione di definito cryptdins (Crps), maturo Paneth cell alpha-defensine, richiede attivazione proteolitica di precursori inattivi (pro-Crps) dalla convertasi matrix metalloproteinase-7. Proteolisi del mouse (pro-Crp4)(20-92) produce la scissione specifici intermedi pro-Crp4(44-92), pro-Crp4(54-92) e pro-Crp4(59-92). Per identificare quale evento di clivaggio consente attivit&agrave; battericida, ricombinante pro-Crp4-elaborazione intermedi sono stati purificati per omogeneit&agrave; e saggiati per l&#39;attivit&agrave; battericida del peptide. L&#39;attivit&agrave; battericida in vitro pro-Crp4-elaborazione intermedi erano molto simili a Crp4 completamente trasformati, la mancanza di attivit&agrave; battericida e membrana-dirompente mostrata da pro-Crp4(20-92) a contrasto. Cos&igrave;, scissione di pro-Crp4(20-92) a Ser(43) arrowIle(44) verso il basso &egrave; sufficiente per attivare l&#39;attivit&agrave; battericida, e gli amminoacidi in pro-Crp4(20-43) della proregion mantengono il precursore in uno stato inattivo. Perch&eacute; residui Arg cationici sono fattori determinanti dell&#39;attivit&agrave; battericida del peptide Crp4, abbiamo ipotizzato che Asp e Glu residui in pro-Crp4(20-43) neutralizzano catene laterali Crp4 Arg in pro-Crp4(20-92). Pertanto, una variante di pro-Crp4(20-92) con le sostituzioni di Gly a tutti i pro-Crp4(20-43) Asp e Glu posizioni Crp4-((DE/G)-pro) &egrave; stato preparato, ed era vescicole fosfolipidiche battericida e lisati in condizioni dove nativo pro-Crp4(20-92) manca di attivit&agrave;. Questi risultati mostrano che proteolisi MMP-7 di pro-Crp4(20-92) a Ser(43) arrowIle(44) verso il basso converte precursori inattivi battericide forme di rimozione degli amminoacidi acidi covalentemente associate, inibitori dalla vicinanza con il componente Crp4 della molecola.

Matrix metalloproteinase-7 attivazione del mouse paneth cell pro-alfa-defensine: SER43 gi&ugrave; proteolisi freccia ILE44 consente attivit&agrave; di membrana-dirompente.

&#x5C0F;&#x8178;&#x30D1;&#x30CD;&#x30FC;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x30C7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x6BBA;&#x83CC;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8178;&#x7BA1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x5206;&#x6CCC;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x7523; cryptdins &#xFF08;Crps&#xFF09; &#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x6210;&#x719F;&#x30D1;&#x30CD;&#x30FC;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE; &alpha;-&#x30C7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x8EE2;&#x63DB;&#x9175;&#x7D20;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 7 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53; (pro-Crps&#xFF09; &#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x5206;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5206;&#x89E3; &#xFF08;pro-Crp4)(20-92) &#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5375;&#x5272;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53; pro-Crp4(44-92)&#x3001;pro-Crp4(54-92)&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; pro-Crp4(59-92)&#x3002;&#x3069;&#x306E;&#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x6BBA;&#x83CC;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048; pro Crp4 &#x51E6;&#x7406;&#x306E;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x540C;&#x8CEA;&#x6027;&#x306B;&#x6D44;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x6297;&#x83CC;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Pro Crp4 &#x51E6;&#x7406;&#x306E;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53;&#x306E; in vitro &#x6BBA;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x305F; Crp4&#x3001;pro-Crp4(20-92) &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x6BBA;&#x83CC;&#x3001;&#x819C;&#x5206;&#x88C2;&#x7684;&#x306A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;pro-Crp4(20-92) Ser(43) &#x4E0B;&#x65B9; arrowIle(44) &#x3067;&#x306E;&#x958B;&#x88C2;&#x306F;&#x6BBA;&#x83CC;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x3068;&#x3001;proregion &#x306E; pro-Crp4(20-43) &#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x975E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Crp4 &#x6297;&#x83CC;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x652F;&#x3048;&#x308B;&#x8981;&#x56E0;&#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3; Arg &#x6B8B;&#x57FA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x305D;&#x306E; Asp &#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3057;&#x3001;Crp4 Arg &#x5074;&#x9396;&#x306B; pro-Crp4(20-92) pro-Crp4(20-43) &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Glu &#x6B8B;&#x57FA;&#x3092;&#x4E2D;&#x548C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;pro-Crp4(20-92) &#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8; Gly &#x306E;&#x7F6E;&#x63DB;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E; pro-Crp4(20-43) Asp&#x3001;Glu &#x3067; ((DE/G) pro Crp4 &#x30DD;&#x30B8;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;) &#x6E96;&#x5099;&#x3001;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30CD;&#x30A4;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306E; pro-Crp4(20-92) &#x306B;&#x306F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x304C;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6BBA;&#x83CC;&#x3068;&#x5206;&#x96E2;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x8102;&#x8CEA;&#x30D9;&#x30B7;&#x30AF;&#x30EB;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F; MMP 7 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3; Ser(43) &#x4E0B;&#x65B9; arrowIle(44) &#x3067; pro-Crp4(20-92) &#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x6BBA;&#x83CC;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x5171;&#x6709;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x9178;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8FD1;&#x63A5;&#x5206;&#x5B50;&#x306E; Crp4 &#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30D1;&#x30CD;&#x30FC;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30ED;-&alpha;-&#x30C7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 7 &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;: SER43 &#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x77E2;&#x5370; ILE44 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x53EF;&#x80FD;&#x819C;&#x7834;&#x58CA;&#x7684;&#x306A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3002;

&#xC791;&#xC740; &#xCC3D; &#xC790; Paneth &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xC7A5;&#xC758; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC758; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xB85C; &#xC54C;&#xD30C; defensin microbicidal &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xBD84; &#xBE44;. &#xC950;, &#xC131;&#xC219;&#xD55C; Paneth &#xC138;&#xD3EC; &#xC54C;&#xD30C;-defensins, cryptdins (Crps) &#xB418; &#xB098; &#xC0DD;&#xC0B0; convertase &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase-7&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; (&#xD504;&#xB85C;-Crps)&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; (pro-Crp4)(20-92) &#xD2B9;&#xC815; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4; pro-Crp4(44-92), pro-Crp4(54-92), &#xBC0F; Pro-crp4(59-92)&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD84;&#xC5F4; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xBA74; &#xC0B4; &#xADE0; &#xC791;&#xC5C5;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD504;&#xB85C; Crp4 &#xCC98;&#xB9AC; &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4; &#xB3D9;&#xC9C8;&#xC131;&#xC744; &#xC21C;&#xD654; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; bactericidal &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBD84;&#xC11D;. &#xD504;&#xB85C; Crp4 &#xCC98;&#xB9AC; &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4;&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; bactericidal &#xD65C;&#xB3D9; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xCC98;&#xB9AC; &#xB41C; Crp4, Pro-crp4(20-92)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xC0B4; &#xADE0; &#xACE0; &#xB9C9; &#xD30C;&#xAD34; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC744; &#xB300;&#xC870; &#xD558; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC720;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, Ser(43) &#xD558;&#xD5A5; Arrowile(44)&#xC5D0;&#xC11C; Pro-crp4(20-92)&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC740; &#xC0B4; &#xADE0; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xCDA9;&#xBD84; &#xBC0F; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0;&#xC740; proregion&#xC758; Pro-crp4(20-43)&#xC5D0; &#xC720;&#xC9C0; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC804;&#xC870;. &#xC591;&#xC774;&#xC628; Arg &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; Crp4 &#xC0B4; &#xADE0; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xACB0;&#xC815; &#xC694;&#xC778;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAC00;&#xC124; Asp&#xC640; Glu &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; Pro-crp4(20-43)&#xC5D0; Pro-crp4(20-92)&#xC5D0;&#xC11C; Crp4 Arg &#xC0AC;&#xC774;&#xB4DC; &#xCCB4;&#xC778;&#xC744; &#xC911;&#xD654;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xBAA8;&#xB4E0; pro-Crp4(20-43) Asp&#xC640; Glu&#xC5D0;&#xC11C; Gly &#xB300;&#xCCB4;&#xC640; pro-Crp4(20-92) &#xBCC0;&#xC885; ((DE/G) &#xD504;&#xB85C; Crp4 &#xC704;&#xCE58;) &#xC900;&#xBE44;, &#xACE0; &#xC5B4;&#xB514; &#xB124;&#xC774;&#xD2F0;&#xBE0C; pro-Crp4(20-92) &#xD65C;&#xB3D9; &#xBD80;&#xC871; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0B4; &#xADE0; &#xBC0F; lysed &#xC778;&#xC9C0;&#xC9C8; &#xC18C;&#xD3EC; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; Ser(43) &#xD558;&#xD5A5; Arrowile(44)&#xC5D0;&#xC11C; Pro-crp4(20-92)&#xC758; MMP 7 &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; &#xBCC0;&#xD658; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; bactericidal &#xC591;&#xC2DD; &#x70AD; &#xAD00;&#xB828;, &#xAE08;&#xC9C0; &#xC0B0; &#xC131; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; Crp4 &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC640; &#xADFC;&#xC811;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; paneth &#xC138;&#xD3EC; &#xD504;&#xB85C;-alpha-defensins&#xC758; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase 7 &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;: SER43 &#xD654;&#xC0B4;&#xD45C; ILE44 &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; &#xC544;&#xB798;&#xB85C; &#xC218; &#xB9C9; &#xD30C;&#xAD34; &#xD65C;&#xB3D9;.

Peque&ntilde;as intestinales c&eacute;lulas de Paneth secretan p&eacute;ptidos microbicidas de alfa-defensina como mediadores de la inmunidad innata ent&eacute;rico. En ratones, producci&oacute;n de maduro Paneth c&eacute;lulas alfa-defensinas, denominado cryptdins (Crps), requiere activaci&oacute;n proteol&iacute;tica de precursores inactivos (pro-Crps) por la convertasa matriz metaloproteinasa-7. Prote&oacute;lisis de rat&oacute;n (pro-Crp4)(20-92) produce el escote espec&iacute;ficos intermedios pro-Crp4(44-92), pro-Crp4(54-92) y pro-Crp4(59-92). Para identificar qu&eacute; evento escote permite actividad bactericida, recombinantes pro-Crp4-procesamiento intermedios fueron purificadas a homogeneidad y probadas para la actividad bactericida del p&eacute;ptido. La actividad bactericida in vitro de pro-Crp4-procesamiento intermedios era muy similar a la Crp4 completamente procesados, contrastando la falta de actividad bactericida y membrana disruptiva que muestra por pro-Crp4(20-92). As&iacute;, escote de pro-Crp4(20-92) en Ser(43) arrowIle(44) baja es suficiente para activar la actividad bactericida y amino&aacute;cidos en la pro-Crp4(20-43) de la proregion mantener el precursor en un estado inactivo. Porque los cati&oacute;nicos Arg residuos son determinantes de la actividad bactericida del p&eacute;ptido de Crp4, presumimos Asp y neutralizan los residuos Glu en pro-Crp4(20-43) cadenas laterales de Arg Crp4 en pro-Crp4(20-92). Por lo tanto, una variante de pro-Crp4(20-92) con gli. sustituciones en todos pro-Crp4(20-43) Asp y Glu posiciones ((DE/G)-pro-Crp4) fue preparado, y es ves&iacute;culas de fosfol&iacute;pidos bactericida y sometidas a lisis en condiciones donde pro-Crp4(20-92) nativo carece de actividad. Estos resultados demuestran que proteolisis de la MMP-7 de pro-Crp4(20-92) en Ser(43) arrowIle(44) baja convierte precursores inactivos a formas bactericidas por retiro de amino&aacute;cidos &aacute;cidos covalente asociados, inhibitorios de proximidad con el componente Crp4 de la mol&eacute;cula.

Activaci&oacute;n de metaloproteinasas-7 matriz de rat&oacute;n paneth celular pro-anti-alfa-defensinas: SER43 abajo prote&oacute;lisis flecha ILE44 permite actividad membrana disruptivo.

Wnts &#x662F;&#x4E00;&#x5BB6;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x5206;&#x6CCC;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x591A;&#x6837;&#x5316;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB; &#xFF1B;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5F88;&#x5C11;&#x4E86;&#x89E3; wnt &#x901A;&#x8DEF;&#x5728;&#x6210;&#x719F;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6E90;&#x6027;&#x7684; wnts&#xFF0C;Frizzled &#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x91C7;&#x53D6;&#x884C;&#x52A8;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; &#xFF08;MMP&#xFF09; 2 &#x548C; MMP9 &#x6548;&#x5E94; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x963B;&#x6B62; wnt &#x901A;&#x8DEF;&#x6216;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F53;&#x5916;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x548C;&#x5165;&#x4F53;&#x5185;&#x53D1;&#x708E;&#x7684;&#x76AE;&#x80A4;&#x3002;Wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8FDE;&#x73AF;&#x86CB;&#x767D;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E32;&#x8054; TCF &#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x5BA3;&#x4F20;&#x5458;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x652F;&#x6301; wnt &#x901A;&#x8DEF;&#x4E2D; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x6E17;&#x5FC5;&#x8981;&#x548C;&#x4EE5;&#x524D;&#x610F;&#x60F3;&#x4E0D;&#x5230;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x8C03;&#x8282; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6E;&#x56DE;&#x3002;

Wnts are a family of secreted glycoproteins with diverse developmental roles, including regulation of cell migration; however, little is known about wnt signaling in mature T cells. We find that endothelial-cell-derived wnts, acting through Frizzled receptors, induce matrix metalloproteinase (MMP) 2 and MMP9 expression in effector T cells. Blocking wnt signaling, or MMP activity, reduces T cell migration through the basement membrane in vitro and into inflamed skin in vivo. Wnt signaling stabilizes beta-catenin protein in T cells and directly targets the MMP promoters through tandem TCF sites. Thus, our data support a necessary and previously unexpected role for wnt signaling in T cell extravasation.

Wnt signaling induces matrix metalloproteinase expression and regulates T cell transmigration.

Wnts sont une famille de glycoprot&#xE9;ines s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;es avec divers r&#xF4;les du d&#xE9;veloppement, y compris la r&#xE9;glementation de la migration cellulaire, mais peu est connu sur la signalisation Wnt dans les cellules T matures. Nous constatons que les Wnts endoth&#xE9;liale des cellules d&#xE9;riv&#xE9;es, agissant par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire des r&#xE9;cepteurs Frizzled, induit m&#xE9;talloprot&#xE9;inases matricielles (MMP) 2 et MMP9 expression dans les cellules T effectrices. Blocage de signalisation Wnt, ou l&#x26;#39;activit&#xE9; des MMP, r&#xE9;duit la migration des cellules T par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire de la membrane basale in vitro et dans la peau enflamm&#xE9;e in vivo. Signalisation Wnt stabilise la prot&#xE9;ine b&#xEA;ta-cat&#xE9;nine dans les cellules T et vise directement les promoteurs du PSM &#xE0; travers des sites TCF tandem. Ainsi, nos donn&#xE9;es confirment un r&#xF4;le n&#xE9;cessaire et pr&#xE9;alable inattendu pour la signalisation Wnt dans l&#x26;#39;extravasation des cellules T.

Signalisation Wnt induit l&#x26;#39;expression de m&#xE9;talloprot&#xE9;inase de la matrice et r&#xE9;glemente la Transmigration des lymphocytes T

Wnts sind eine Familie der sekretierten Glykoproteine mit vielf&auml;ltigen Entwicklungsst&ouml;rungen Rollen, einschlie&szlig;lich der Aufsicht &uuml;ber Zellmigration; &uuml;ber Wnt signalisieren in Reifen T-Zellen ist jedoch wenig bekannt. Wir finden, dass endothelial Zelle abgeleitet Wnts, handelnd durch gezischten Rezeptoren, Matrix-Metalloproteasen (MMP) 2 und MMP9 Ausdruck in den T-Effektorzellen induzieren. Blockieren von Wnt signalisieren oder MMP-Aktivit&auml;ten, reduziert T Cell Migration durch die Basalmembran in-vitro- und in in-vivo entz&uuml;ndete Haut. WNT signalisieren stabilisiert Beta-Catenin-Protein in T-Zellen und richtet sich direkt an die MMP-Promotoren durch Tandem-TCF-Sites. So unterst&uuml;tzen unsere Daten eine notwendige und vorherige unerwartete Rolle f&uuml;r Wnt signalisieren in T-Zelle Paravasation.

WNT signalisieren induziert Matrix Metalloprotease Ausdruck und reguliert die T-Zell-Seelenwanderung.

Wnts sono una famiglia di glicoproteine secrete con ruoli diversi dello sviluppo, tra cui regolazione della migrazione cellulare; Tuttavia, poco &egrave; noto circa wnt segnalazione in cellule T mature. Troviamo che wnts endothelial cellule derivate, che agiscono attraverso i recettori Frizzled, indurre matrix metalloproteinase (MMP) 2 e MMP9 espressione in cellule T effettrici. Blocco di segnalazione wnt, o attivit&agrave; MMP, riduce la migrazione delle cellule T attraverso la membrana basale in vitro e in vivo di pelle infiammata. Segnalazione Wnt stabilizza la proteina beta-catenina in cellule T e si rivolge direttamente i promotori MMP attraverso siti TCF tandem. Cos&igrave;, i nostri dati supportano un ruolo necessario e precedentemente imprevisto per wnt segnalazione in cellule T stravaso.

Segnalazione Wnt induce espressione di matrix metalloproteinase e regola la trasmigrazione delle cellule T.

Wnt&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5206;&#x6CCC;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5C11;&#x3057;&#x306F;&#x6210;&#x719F;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30D5;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C4;&#x30EB;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x7531;&#x6765;&#x306E;Wnt&#x306F;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x3066;&#x3001;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MMP&#xFF09;2&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;MMP9&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002; Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;MMP&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3057;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x3092;&#x901A;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x76AE;&#x819A;&#x306B;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x52D5;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002; Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C7;&#x30E0;TCF&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;MMP&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5916;&#x6F0F;&#x51FA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x4E88;&#x60F3;&#x5916;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x4F4F;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

Wnts&#xB294; &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;;&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC5ED;&#xD560;&#xACFC; &#xBE44; glycoproteins&#xC758; &#xAC00;&#xC871; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC57D;&#xAC04; wnt &#xC131;&#xC219;&#xD55C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. Frizzled &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC5F0;&#xAE30;&#xC758; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB798; wnts &#xC720;&#xB3C4; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase (MMP) 2&#xC640; MMP9 &#xC2DD; &#xC774;&#xD399;&#xD130; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC3E;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Wnt &#xC2E0;&#xD638;, &#xB610;&#xB294; MMP &#xD65C;&#xB3D9; &#xCC28;&#xB2E8; T &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC744; &#xC9C0;&#xD558;&#xC2E4; &#xB9C9; &#xCCB4; &#xC678;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC774; &#xD53C;&#xBD80; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. Wnt &#xC2E0;&#xD638; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C1;&#xC811; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD611;&#xB3D9; TCF &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xD1B5;&#xD574; MMP &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; wnt &#xC2E0;&#xD638; T &#xC140; &#xB118;&#xCCD0; &#xD750;&#xB984;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC608;&#xAE30;&#xCE58; &#xC54A;&#xC740; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0;.

Wnt &#xC2E0;&#xD638; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase &#xC2DD; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC870;&#xC808; T &#xC138;&#xD3EC; &#xD658;&#xC0DD;.

Wnts son una familia de glucoprote&#xED;nas secretadas con diversas funciones de desarrollo, incluyendo la regulaci&#xF3;n de la migraci&#xF3;n celular, sin embargo, poco se sabe acerca de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n Wnt en c&#xE9;lulas T maduras. Encontramos que Wnts endoteliales derivadas de c&#xE9;lulas, actuando a trav&#xE9;s de receptores Frizzled, inducir a las metaloproteinasas de matriz (MMP) 2 y MMP9 expresi&#xF3;n en las c&#xE9;lulas T efectoras. El bloqueo de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Wnt, o la actividad de MMP, reduce la migraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas T a trav&#xE9;s de la membrana basal in vitro y en la inflamaci&#xF3;n de la piel in vivo. Se&#xF1;alizaci&#xF3;n Wnt estabiliza la prote&#xED;na beta-catenina en las c&#xE9;lulas T y se dirige directamente a los promotores a trav&#xE9;s de MMP en t&#xE1;ndem sitios de TVC. Por lo tanto, nuestros datos apoyan un papel necesario e inesperado previamente para la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Wnt en la extravasaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T.

Se&#xF1;alizaci&#xF3;n Wnt induce la expresi&#xF3;n de la MMP y regula la transmigraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas T

WNT &#x4FE1;&#x53F7;&#x53EF;&#x80FD;&#x6765;&#x81EA;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6765;&#x6E90;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x6027;&#xFF1A; &#x6240;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x8DEF;&#x5F84;&#x7531;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x76F8;&#x5173;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0E;&#x53D7;&#x4F53;&#x77E9;&#x9635;&#x70EB;&#x54CD;&#x5E94; wnt &#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C;&#x8C03;&#x5236;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9014;&#x5F84;&#x548C;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x8FC5;&#x901F;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;Rac1 &#x548C; c &#x541B;&#x6700;&#x8FD1;&#x5377;&#x5165; wnt &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x786E;&#x5B9A;&#x5176;&#x4E0A;&#x6E38;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x5242;&#x3002;

&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x5206;&#x5B50; Grb2 &#x4E0E; &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;-&#x4F9D;&#x8D56; Wnt &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x96C6;&#x6210;&#x3002;

THE COMPLEXITY OF WNT SIGNALING LIKELY STEMS FROM TWO SOURCES: multiple pathways emanating from frizzled receptors in response to wnt binding, and modulation of those pathways and target gene responsiveness by context-dependent signals downstream of growth factor and matrix receptors. Both rac1 and c-jun have recently been implicated in wnt signaling, however their upstream activators have not been identified.

Integration of the beta-catenin-dependent Wnt pathway with integrin signaling through the adaptor molecule Grb2.

LA COMPLEXITE de la signalisation Wnt PROBABLEMENT provient de deux sources: les voies multiples &#xE9;manant de r&#xE9;cepteurs frizzled en r&#xE9;ponse &#xE0; la liaison Wnt, et la modulation de ces voies et la r&#xE9;activit&#xE9; g&#xE8;ne cible par des signaux en fonction du contexte en aval du facteur de croissance et des r&#xE9;cepteurs de la matrice. Les deux Rac1 et c-jun ont r&#xE9;cemment &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9;s dans la signalisation Wnt, mais leurs activateurs en amont n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s.

Int&#xE9;gration de la voie b&#xEA;ta-cat&#xE9;nine-d&#xE9;pendante Wnt avec l&#x26;#39;int&#xE9;grine de signalisation &#xE0; travers la mol&#xE9;cule adaptateur Grb2

DIE Komplexit&auml;t der WNT SIGNALING wahrscheinlich stammt aus zwei Quellen: mehrere Pfade von frizzled Rezeptoren als Reaktion auf Wnt-Bindung und Modulation der Wege und Ziel gen Reaktionsf&auml;higkeit von kontextabh&auml;ngigen Signale stromabw&auml;rts von Wachstumsfaktor und Matrix-Rezeptoren. Rac1 und c-jun haben vor kurzem verwickelt in Wnt signalisieren, jedoch ihre upstream Aktivatoren nicht identifiziert wurden.

Integration von der Beta-Catenin-abh&auml;ngigen Wnt-Signalweg mit Integrin Signalisierung durch den Adapter-Molek&uuml;l Grb2.

LA complessit&agrave; di WNT segnalazione probabilmente deriva da due fonti: percorsi multipli che emana dal friggevano recettori in risposta all&#39;associazione di wnt e modulazione di quei percorsi e reattivit&agrave; del gene bersaglio dal contesto-dipendente segnali a valle del fattore di crescita e recettori di matrix. Sia rac1 e c-jun recentemente sono stati implicati nel wnt segnalazione, tuttavia non sono stati identificati loro attivatori a monte.

Integrazione del percorso Wnt beta-catenina-dipendente con segnalazione attraverso la molecola adattatore Grb2 integrina.

Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x30D5;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C4;&#x30EB;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x305B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3084;&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#xFF1A;&#x9AD8;&#x3044;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x306F;&#x3001;&#x4E8C;&#x3064;&#x306E;&#x6E90;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x3058;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; rac1&#x304A;&#x3088;&#x3073;c-jun&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x3001;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x5206;&#x5B50;Grb2&#x306F;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;Wnt&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x7D71;&#x5408;

&#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC18C;&#xC2A4; &#xB85C;&#xBD80;&#xD130; WNT &#xC2E0;&#xD638; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC904;&#xAE30;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1;&#xC131;: &#xC5EC;&#xB7EC; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9D1;&#xC911;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;&#xC640; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD558;&#xB958; &#xB9DE;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; wnt &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; &#xD574;&#xB2F9; &#xACBD;&#xB85C; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; frizzled. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; rac1 &#xBC0F; c 6 &#xC6D4; &#xCD5C;&#xADFC; wnt &#xC2E0;&#xD638;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4;.

&#xC5B4;&#xB311;&#xD130; &#xBD84;&#xC790; Grb2 &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; integrin&#xACFC; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC885;&#xC18D; Wnt &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD569;.

LA COMPLEJIDAD de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n Wnt probable es que los dos fuentes: los caminos m&#xFA;ltiples que emanan de los receptores achicharrados en la respuesta a la uni&#xF3;n de Wnt, y la modulaci&#xF3;n de las v&#xED;as y la capacidad de respuesta del gen diana por medio de se&#xF1;ales dependientes del contexto aguas abajo del factor de crecimiento y los receptores de la matriz. Tanto Rac1 y c-jun-Recientemente se han implicado en la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Wnt, sin embargo, sus activadores aguas arriba no han sido identificados.

La integraci&#xF3;n de la v&#xED;a Wnt Beta-catenina-dependiente, con la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de integrina trav&#xE9;s de la mol&#xE9;cula adaptador Grb2

B &#x7EC6;&#x80DE;&#x4EE3;&#x8868;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x548C;&#x5148;&#x5929;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x8054;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x8868;&#x8FBE;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53; &#xFF08;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#xFF09; &#x4EE5;&#x53CA;&#x5404;&#x79CD; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53; (TLRs)&#x3002;B &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x68C0;&#x67E5;&#x7AD9;&#x786E;&#x4FDD;&#x4ECE;&#x6210;&#x719F;&#x7684; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x66F2;&#x76EE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x907F;&#x514D;&#x6709;&#x5BB3;&#x7684; autoreactive &#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x6D88;&#x9664;&#x81EA;&#x6211;&#x7279;&#x5B9A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x68C0;&#x67E5;&#x7AD9;&#x7531; BCR &#x4ECB;&#x5BFC;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x63A7;&#x5236;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E5F;&#x53D7;&#x5230;&#x6765;&#x81EA;&#x5148;&#x5929;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x5355;&#x53CD;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;B &#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x5728;&#x548C;&#x5916;&#x5728;&#x5355;&#x53CD;&#x4FE1;&#x53F7;&#x90FD;&#x529E;&#x7406;&#x624B;&#x7EED;&#x7684;&#x5FAE;&#x751F;&#x7269;&#x611F;&#x67D3;&#x708E;&#x75C7;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x76F4;&#x63A5;&#x7531;&#x5355;&#x53CD;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6216;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x5F71;&#x54CD;&#x9632;&#x62A4;&#x548C; autoreactive B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5929;&#x771F;&#x548C;&#x8BB0;&#x5FC6; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x54CD;&#x5E94;&#x5DEE;&#x5F02; TLR &#x914D;&#x4F53;&#x4E0D;&#x540C; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x4E00;&#x6837;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x6700;&#x8FD1;&#x6587;&#x732E;&#x63CF;&#x8FF0;&#x5BF9;&#x547D;&#x8FD0;&#x7684; B &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5E76;&#x7279;&#x522B;&#x91CD;&#x89C6;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5355;&#x53CD;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x5185;&#x56E0;&#x548C;&#x5916;&#x56E0;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x5148;&#x5929;&#x4E4B;&#x8DEF;&#x3002;

B cells represent an important link between the adaptive and innate immune systems as they express both antigen-specific B-cell receptors (BCRs) as well as various Toll-like receptors (TLRs). Several checkpoints in B-cell development ensure that self-specific cells are eliminated from the mature B-cell repertoire to avoid harmful autoreactive responses. These checkpoints are controlled by BCR-mediated events but are also influenced by TLR-dependent signals from the innate immune system. Additionally, B-cell-intrinsic and extrinsic TLR signaling are critical for inflammatory events required for the clearance of microbial infections. Factors secreted by TLR-activated macrophages or dendritic cells directly influence the fate of protective and autoreactive B cells. Additionally, naive and memory B cells respond differentially to TLR ligands, as do different B-cell subsets. We review here recent literature describing intrinsic and extrinsic effects of TLR stimulation on the fate of B cells, with particular attention to autoimmune diseases.

Innate pathways to B-cell activation and tolerance.

Les cellules de B repr&eacute;sentent un lien important entre le syst&egrave;me immunitaire adaptatif et inn&eacute; car ils expriment les r&eacute;cepteurs sp&eacute;cifiques de l&#39;antig&egrave;ne de B-cellule (RCO) ainsi que divers r&eacute;cepteurs Toll-like (TLRs). Plusieurs points de contr&ocirc;le dans le d&eacute;veloppement des cellules B veiller &agrave; ce que les cellules autonomes sp&eacute;cifiques sont &eacute;limin&eacute;s dans le r&eacute;pertoire de cellules B mature pour &eacute;viter les r&eacute;ponses autor&eacute;actifs nuisibles. Ces points de contr&ocirc;le sont contr&ocirc;l&eacute;s par des &eacute;v&eacute;nements induite par la BCR, mais sont &eacute;galement influenc&eacute;es par des signaux de TLR-d&eacute;pendante du syst&egrave;me immunitaire inn&eacute;. En outre, la B-cellule-intrins&egrave;ques et extrins&egrave;ques de signalisation TLR sont critiques pour les manifestations inflammatoires n&eacute;cessaires &agrave; l&#39;apurement des infections microbiennes. Facteurs s&eacute;cr&eacute;t&eacute;es par les macrophages activ&eacute;s par TLR ou cellules dendritiques directement influer sur le sort des lymphocytes B autor&eacute;actifs et de protection. En outre, les cellules B na&iuml;ves et m&eacute;moire r&eacute;pondent diff&eacute;remment aux ligands TLR, comme le font les diff&eacute;rents sous-ensembles de B-cellule. Nous passons en revue ici les publications r&eacute;centes d&eacute;crivant les effets intrins&egrave;ques et extrins&egrave;ques de stimulation TLR sur le sort des cellules B, avec une attention particuli&egrave;re aux maladies auto-immunes.

Voies inn&eacute;es &agrave; l&#39;activation des lymphocytes B et de la tol&eacute;rance.

B-Zellen stellen ein wichtiges Bindeglied zwischen den adaptiven und angeborenen Immunsystem, da sie Antigen-spezifische B-Zell-Rezeptoren (BCR) sowie verschiedene Toll-Like Rezeptoren (TLRs) &auml;u&szlig;ern. Mehrere Kontrollpunkte in der B-Zell-Entwicklung sicherstellen, dass die aus dem Reife B-Zell-Repertoire zu sch&auml;dlichen autoreaktive Antworten vermeiden selbst-spezifischen Zellen beseitigt werden. Diese Pr&uuml;fpunkte werden vom BCR-vermittelten Veranstaltungen jedoch auch von TLR-abh&auml;ngige Signale von das angeborene Immunsystem beeinflusst. Dar&uuml;ber hinaus B-Zellen-intrinsische und extrinsische TLR-Signalisierung sind entscheidend f&uuml;r entz&uuml;ndliche Ereignisse, die f&uuml;r die Freigabe von mikrobiellen Infektionen erforderlich. Faktoren, die abgesondert von TLR aktivierten Makrophagen oder dendritische Zellen direkt beeinflussen das Schicksal von Schutz- und autoreaktive B-Zellen. Dar&uuml;ber hinaus beantworten naiv und Ged&auml;chtnis B Zellen differentiell TLR-Liganden, wie verschiedene B-Zell-Teilmengen. Wir pr&uuml;fen hier Literatur, intrinsische und extrinsische Effekte der TLR-Stimulation auf das Schicksal von B-Zellen, mit besonderem Augenmerk auf Autoimmunkrankheiten beschreibt.

Angeborene Wege zur B-Zell-Aktivierung und Toleranz.

Le cellule B rappresentano un importante collegamento tra il sistema immunitario innato e adattivo che esprimono i recettori delle cellule di B di antigene-specifiche (incentreranno) cos&igrave; come vari recettori Toll-like (TLR). Diversi posti di blocco nello sviluppo delle cellule di B garantire che le cellule self-specifici sono eliminate dal repertorio delle cellule di B maturo per evitare dannosi autoreattivi risposte. Questi posti di blocco sono controllati da eventi BCR-mediata, ma sono anche influenzati dai segnali di TLR-dipendente dal sistema immunitario innato. Inoltre, B-cellula-intrinseche ed estrinseche di segnalazione TLR sono critici per eventi infiammatori necessari per la liquidazione delle infezioni microbiche. Fattori secernuti dai macrofagi attivati TLR o cellule dendritiche direttamente influenzano il destino delle cellule B autoreattivi e protettivo. Inoltre, le cellule B naive e memoria differenzialmente rispondono a ligandi TLR, come fanno diversi sottoinsiemi di cellule B. Esaminiamo qui recente letteratura descrivendo intrinseci ed estrinseci effetti di stimolazione TLR sul destino delle cellule B, con particolare attenzione alle malattie autoimmuni.

Percorsi innate all&#39;attivazione delle cellule B e la tolleranza.

&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x69D8;&#x3005; &#x306A; Toll &#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;Tlr&#xFF09; &#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x7684; B &#x7D30;&#x80DE;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (BCRs) &#x8868;&#x73FE;&#x3068;&#x3057;&#x3066; B &#x7D30;&#x80DE;&#x9069;&#x5FDC;&#x3068;&#x751F;&#x6765;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;B &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x7279;&#x5B9A;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x6210;&#x719F; B &#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x6709;&#x5BB3;&#x306A;&#x81EA;&#x5DF1;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x907F;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9664;&#x53BB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F; BCR &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x307E;&#x305F; TLR &#x4F9D;&#x5B58;&#x4FE1;&#x53F7;&#x751F;&#x6765;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x304B;&#x3089;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;B &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307F;&#x3068;&#x5916;&#x56E0;&#x6027; tlr &#x5FAE;&#x751F;&#x7269;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3002;TLR &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3084;&#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x76F4;&#x63A5;&#x5206;&#x6CCC;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3068;&#x81EA;&#x5DF1;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027; B &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B; B &#x7D30;&#x80DE;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x884C;&#x3046;&#x3088;&#x3046;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x3084;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC; B &#x7D30;&#x80DE;&#x7279;&#x7570;&#x7684; TLR &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x3068;&#x304F;&#x306B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E; B &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306B; TLR &#x523A;&#x6FC0;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307F;&#x3068;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x6587;&#x5B66;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

B &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x8010;&#x6027;&#x306B;&#x751F;&#x5F97;&#x7684;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3002;

B &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC815; B &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (BCRs)&#xC640; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC218;&#xC2E0;&#xC790; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (TLRs) &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC801;&#xC751; &#xD558; &#xACE0; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAC04;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB9C1;&#xD06C;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. B &#xC140; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810; &#xC790;&#xAE30; &#xD2B9;&#xC815; &#xC140; &#xC720;&#xD574;&#xD55C; autoreactive &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD53C;&#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC131;&#xC219;&#xD55C; B &#xC138;&#xD3EC; &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xAC70; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810; BCR &#xC911;&#xC7AC; &#xC0AC;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; TLR &#xC885;&#xC18D; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB610;&#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744;. &#xB610;&#xD55C;, TLR &#xC2E0;&#xD638; B &#xC138;&#xD3EC; &#xB0B4;&#xBD80;&#xC640; &#xC678;&#xBD80; &#xBBF8;&#xC0DD;&#xBB3C; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC815;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C1;&#xC811; TLR &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB098; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD84; &#xBE44; &#xC694;&#xC18C; &#xBCF4;&#xD638; &#xBC0F; autoreactive B &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC744; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; &#xBC0F; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; B &#xC138;&#xD3EC; &#xCC28;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; TLR ligands &#xCC98;&#xB7FC; &#xB2E4;&#xB978; B &#xC138;&#xD3EC; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xCD5C;&#xADFC; &#xBB38;&#xD559; TLR &#xC790;&#xADF9;&#xC758; &#xB0B4;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xC678;&#xBD80; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294; &#xC790;&#xAE30; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD788; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; B &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC5D0; &#xAC80;&#xD1A0;.

B &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC640; &#xAD00;&#xC6A9;&#xC744; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xD1B5;&#xB85C;.

Las c&eacute;lulas de B representan un v&iacute;nculo importante entre los sistemas inmune innatos y adaptativos que expresan receptores de c&eacute;lulas B ant&iacute;geno espec&iacute;ficos (BCRs) as&iacute; como varios receptores tipo Toll (TLRs). Varios puestos de control en el desarrollo de c&eacute;lulas B aseguran que las c&eacute;lulas espec&iacute;ficas de uno mismo se eliminan el repertorio de c&eacute;lulas B maduro para evitar respuestas autorreactivas perjudiciales. Estos puestos de control son controlados por eventos BCR-mediada, pero tambi&eacute;n son influenciados por las se&ntilde;ales de TLR-dependiente del sistema inmune innato. Adem&aacute;s, se&ntilde;alizaci&oacute;n de TLR B-c&eacute;lula-intr&iacute;nsecos y extr&iacute;nsecos son cr&iacute;ticos para acontecimientos inflamatorios necesarias para la separaci&oacute;n de las infecciones microbianas. Factores secretadas por macr&oacute;fagos activados TLR o c&eacute;lulas dendr&iacute;ticas directamente influir sobre el destino de las c&eacute;lulas B de protecci&oacute;n y autorreactivos. Adem&aacute;s, las c&eacute;lulas de B ingenuas y memoria diferencialmente responden a ligandos TLR, como diferentes subconjuntos de c&eacute;lulas B. Aqu&iacute; repasamos literatura reciente que describe los efectos intr&iacute;nsecos y extr&iacute;nsecos de la estimulaci&oacute;n de TLR sobre el destino de las c&eacute;lulas B, prestando especial atenci&oacute;n a enfermedades autoinmunes.

Innatas v&iacute;as de activaci&oacute;n de c&eacute;lulas B y la tolerancia.

I &#x578B; IFNs (&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;-&#x6211;&#xFF09; &#x901A;&#x5E38;&#x5728;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4F46;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x751F;&#x4EA7;-&#x6211;&#x8868;&#x8FBE;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x5404;&#x79CD;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F20;&#x611F;&#x5668;&#x4EA7;&#x751F;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;-&#x6211;&#x5728;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4F46; TLRs &#x4EE5;&#x5916;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x77E5;&#x9053;&#x54EA;&#x4E9B;&#x9014;&#x5F84;&#x76F4;&#x63A5;&#x53C2;&#x4E0E;&#x81EA;&#x53D1;&#x514D;&#x75AB;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x8981;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x63A2;&#x8BA8;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x94FE;&#x63A5;-&#x6211;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x901A;&#x8DEF;&#x548C;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6240;&#x81F4;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x65B0;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E00;&#x884C;&#x5305;&#x542B; Ifih1&#xFF0C;&#x7F16;&#x7801;&#x4E0E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x548C;&#x7EA2;&#x6591;&#x72FC;&#x75AE;&#x7684;&#x7ECF;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x8054;&#x7CFB;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28; dsRNA &#x4F20;&#x611F;&#x5668; MDA5 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x526F;&#x672C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; MDA5 &#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6162;&#x6027;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;-&#x6211;&#x56FD;&#x5BB6;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2; CD8(+) &#x6216; Ab &#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x6CA1;&#x6709;&#x901A;&#x8FC7;&#x8FC5;&#x901F;&#x6E05;&#x9664;&#x81F4;&#x547D;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x81EA;&#x53D1; MDA5 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x5E76;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x542F;&#x52A8;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x6216;&#x708E;&#x6027;&#x75C5;&#x7406;&#x672C;&#x8EAB;&#xFF0C;&#x5373;&#x4F7F;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4E86;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x8FF9;&#x8C61;&#x3002;&#x5F53;&#x4E0E;&#x7EA2;&#x6591;&#x72FC;&#x75AE;&#x6613;&#x611F; Fc&gamma;R2B &#x7F3A;&#x5931;&#x7684;&#x80CC;&#x666F;&#x76F8;&#x7ED3;&#x5408;&#xFF0C;MDA5 &#x8868;&#x8FBE;&#x5E76;&#x672A;&#x52A0;&#x901F;&#x5F00;&#x5173;&#x81EA;&#x8EAB;&#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x4EA7;&#x751F;&#x3001; &#x80BE;&#x5C0F;&#x7403;&#x80BE;&#x708E;&#x548C;&#x65E9;&#x671F;&#x7684;&#x6740;&#x4F24;&#x529B;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;MDA5 &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x6162;&#x6027;&#x6C34;&#x5E73;&#x5347;&#x9AD8;&#x7684;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;-&#x6211;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x542F;&#x52A8;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6216;&#x708E;&#x75C7;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x52A0;&#x5267;&#x76EE;&#x524D;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75C5;&#x7406;&#x3002;

Ifih1 &#x57FA;&#x56E0;&#x5242;&#x91CF;&#x6548;&#x5E94;&#x8868;&#x660E; MDA5 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x7C7B;&#x578B;&#x6211;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x57FA;&#x56E0;&#x7B7E;&#x540D;&#x3001; &#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x52A0;&#x901F;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x3002;

Type I IFNs (IFN-I) are normally produced during antiviral responses, yet high levels of chronic IFN-I expression correlate with autoimmune disease. A variety of viral sensors generate IFN-I in their response, but other than TLRs, it is not fully known which pathways are directly involved in the development of spontaneous immune pathologies. To further explore the link between IFN-I induced by viral pathways and autoimmunity, we generated a new transgenic mouse line containing multiple copies of Ifih1, a gene encoding the cytoplasmic dsRNA sensor MDA5 with proven linkage to diabetes and lupus. We show that MDA5 overexpression led to a chronic IFN-I state characterized by resistance to a lethal viral infection through rapid clearance of virus in the absence of a CD8(+) or Ab response. Spontaneous MDA5 activation was not sufficient to initiate autoimmune or inflammatory pathology by itself, even though every immune cell population had signs of IFN activation. When combined with the lupus-susceptible background of the FcÎ³R2B deficiency, MDA5 overexpression did accelerate the production of switched autoantibodies, the incidence of glomerulonephritis, and early lethality. Thus, MDA5 transgenic mice provide evidence that chronic elevated levels of IFN-I are not sufficient to initiate autoimmunity or inflammation although they might exacerbate an ongoing autoimmune pathology.

Ifih1 Gene Dose Effect Reveals MDA5-Mediated Chronic Type I IFN Gene Signature, Viral Resistance, and Accelerated Autoimmunity.

Interf&eacute;rons de type I (IFN-je) sont normalement produites lors des r&eacute;ponses antivirales, mais des niveaux &eacute;lev&eacute;s de l&#39;IFN chronique-j&#39;expression en corr&eacute;lation avec la maladie auto-immune. Une vari&eacute;t&eacute; de capteurs virales g&eacute;n&eacute;rer IFN-je dans leur r&eacute;ponse, mais &agrave; part les TLRs, on ne sait pas compl&egrave;tement les voies sont directement impliqu&eacute;s dans le d&eacute;veloppement de pathologies immunitaires spontan&eacute;es. D&#39;explorer plus avant le lien entre l&#39;IFN-j&#39;ai induite par voies virales et l&#39;auto-immunit&eacute;, nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; une nouvelle gamme de souris transg&eacute;niques contenant plusieurs copies de Ifih1, un g&egrave;ne codant pour le capteur de dsRNA cytoplasmique MDA5 avec liaison &eacute;prouv&eacute;e pour le diab&egrave;te et le lupus. Nous montrons que la surexpression de MDA5 conduit &agrave; une chronique IFN-je dire caract&eacute;ris&eacute;s par une r&eacute;sistance &agrave; une infection virale mortelle par le biais de d&eacute;gagement rapide du virus en l&#39;absence d&#39;une r&eacute;action CD8 ou Ab. Activation spontan&eacute;e de MDA5 n&#39;&eacute;tait pas suffisante pour initier une pathologie auto-immune ou inflammatoire par lui-m&ecirc;me, m&ecirc;me si la population de chaque cellule immunitaire pr&eacute;sentait des signes d&#39;activation de l&#39;IFN. Lorsqu&#39;il est combin&eacute; avec l&#39;arri&egrave;re-plan Lupu-sensible de la carence de Fc&gamma;R2B, MDA5 surexpression acc&eacute;l&eacute;rer la production d&#39;auto-anticorps commut&eacute;s, l&#39;incidence de la glom&eacute;rulon&eacute;phrite et la l&eacute;talit&eacute; pr&eacute;coce. Ainsi, des souris transg&eacute;niques MDA5 fournissent la preuve que chronique des concentrations &eacute;lev&eacute;es d&#39;IFN-I ne sont pas suffisantes pour initier l&#39;auto-immunit&eacute; ou inflammation m&ecirc;me si elles pourraient exacerber une pathologie auto-immune en cours.

Ifih1 g&egrave;ne Dose effet r&eacute;v&egrave;le Type chronique induite par le MDA5 j&#39;ai IFN Signature g&eacute;n&eacute;tique, r&eacute;sistance virale et auto-immunit&eacute; acc&eacute;l&eacute;r&eacute;e.

Typ I IFNs (IFN-ich) werden normalerweise w&auml;hrend der antiviralen Treffer noch hohe chronische IFN hergestellt-ich Ausdruck korrelieren mit Autoimmun-Krankheit. Verschiedene virale Sensoren generieren IFN-ich in ihrer Antwort, aber anders als TLRs, es ist nicht vollst&auml;ndig bekannt welche Wege direkt in die Entwicklung von spontanen Immun-Krankheiten beteiligt sind. Die Verbindung zwischen IFN erkunden-ich induziert durch virale Wege und Autoimmunit&auml;t, wir haben eine neue transgene Maus-Linie mit mehreren Kopien der Ifih1, eines Gens, die Codierung des zytoplasmatischen sequenzspezifischen Sensors MDA5 mit bew&auml;hrten Bindung an Diabetes und Lupus generiert. Wir zeigen, dass MDA5 &Uuml;berexpression zu einer chronischen IFN gef&uuml;hrt-ich Zustand, gekennzeichnet durch Widerstand gegen eine t&ouml;dliche Virusinfektion durch schnelle Abfertigung des Virus in das Ausbleiben einer Reaktion CD8(+) oder Ab. Spontane MDA5 Aktivierung war nicht ausreichend, autoimmune oder entz&uuml;ndliche Pathologie selbst zu initiieren, obwohl jeder Immunzellen Bev&ouml;lkerung Anzeichen von IFN-Aktivierung hatte. In Kombination mit Lupus-empf&auml;nglichen Hintergrund des Fc&gamma;R2B Mangels MDA5 &Uuml;berexpression beschleunigen, die Herstellung von geschalteten Autoantik&ouml;rper, die Inzidenz von Glomerulonephritis und fr&uuml;hen Letalit&auml;t. So MDA5 transgene M&auml;usen belegen, dass chronische erh&ouml;hte Konzentrationen von IFN-I sind nicht ausreichend, Autoimmunit&auml;t oder Entz&uuml;ndung zu initiieren, obwohl sie eine laufende autoimmunen Pathologie versch&auml;rfen k&ouml;nnte.

Ifih1 gen-Dosis-Wirkung zeigt MDA5-vermittelte chronische Typ ich IFN-gen-Signatur, virale Resistenz und beschleunigte Autoimmunit&auml;t.

IFN di tipo I (IFN-I) vengono normalmente prodotti durante le risposte antivirali, ancora elevati livelli di IFN cronica-espressione in correlazione con la malattia autoimmune. Una variet&agrave; di sensori virale generare IFN-I nella loro risposta, ma diverso da TLR, non &egrave; completamente noto quali percorsi sono direttamente coinvolti nello sviluppo di patologie immunitarie spontanee. Per esplorare ulteriormente il legame tra IFN-indotte da percorsi virale e autoimmunit&agrave;, abbiamo generato una nuova linea di mouse transgenici contenenti copie multiple di Ifih1, un gene che codifica per il sensore di dsRNA citoplasmatica MDA5 con sollevatore provata al diabete e lupus. Mostriamo che MDA5 sovraespressione ha portato ad una cronica IFN-Premetto caratterizzata da resistenza ad un&#39;infezione virale letale attraverso rapida clearance del virus in assenza di una risposta di cellule o di Ab. Spontaneo MDA5 attivazione non era sufficiente per avviare la patologia infiammatoria o autoimmune di per s&eacute;, anche se ogni popolazione di cellule immunitarie aveva segni di attivazione IFN. Quando combinato con lo sfondo del deficit Fc&gamma;R2B lupus-sensibile, MDA5 sovraespressione accelerare la produzione di autoanticorpi commutati, l&#39;incidenza della glomerulonefrite e mortalit&agrave; precoce. Cos&igrave;, topi transgenici MDA5 forniscono la prova che cronica elevati livelli di IFN-I non sono sufficienti per avviare autoimmunit&agrave; o infiammazione, anche se si potrebbe aggravare una patologia autoimmune in corso.

Ifih1 Gene Dose effetto rivela MDA5-mediata di tipo cronico che IFN Gene Signature, resistenza virale e accelerato l&#39;autoimmunit&agrave;.

I &#x578B; Ifn &#xFF08;IFN-&#x79C1;&#x306F;&#xFF09; &#x901A;&#x5E38;&#x6297;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x6162;&#x6027; IFN &#x306E;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x4E2D;&#x306B;&#x751F;&#x7523;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;-&#x79C1;&#x306F;&#x5F0F;&#x76F8;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x3002;&#x5404;&#x7A2E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; &#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x751F;&#x6210; IFN-&#x79C1;&#x306F;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C; Tlr &#x4EE5;&#x5916;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x3069;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x75C5;&#x614B;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;IFN &#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3092;&#x66F4;&#x306B;&#x63A2;&#x691C;&#x3059;&#x308B;-&#x79C1;&#x306F;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3001;Ifih1&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30B9;&#x306B;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x6E08;&#x307F;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA; dsRNA &#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC; MDA5 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x6539;&#x884C;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x9054;&#x306F; MDA5 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x6162;&#x6027; IFN &#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;-&#x79C1;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x306F;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3053;&#x307E;&#x305F;&#x306F; Ab &#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306E;&#x81F4;&#x6B7B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306F; IFN &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x5146;&#x3057;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x81EA;&#x767A; MDA5 &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x3084;&#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x81EA;&#x4F53;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x306F;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Fc&gamma;R2B &#x6B20;&#x4E4F;&#x306E;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30B9;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x80CC;&#x666F;&#x8272;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3068;&#x3001;MDA5 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x52A0;&#x901F;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3001;&#x7CF8;&#x7403;&#x4F53;&#x814E;&#x708E;&#x3068;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x81F4;&#x6B7B;&#x6027;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x7387;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;MDA5 &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x9AD8;&#x5024; IFN &#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;-&#x79C1;&#x306F;&#x9032;&#x884C;&#x4E2D;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x3092;&#x60AA;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x3084;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Ifih1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7DDA;&#x91CF;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B; MDA5 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x6162;&#x6027;&#x578B;&#x306F; IFN &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7F72;&#x540D;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x3001;&#x52A0;&#x901F;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x3002;

&#xC720;&#xD615; I IFNs (IFN-&#xB098;) &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9CC;&#xC131; IFN&#xC758; &#xC0C1;&#xBD80; &#xC544;&#xC9C1; &#xD56D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC0DD;&#xC0B0;-&#xB098; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xC0C1;&#xAD00; &#xC2DD;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC13C;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC131; IFN-&#xB09C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; TLRs &#xC774;&#xC678;&#xC758; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xBAA8;&#xB978;&#xB2E4; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xACBD;&#xB85C; &#xC9C1;&#xC811; &#xC790;&#xC5F0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;. &#xB354; IFN &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xB9C1;&#xD06C;&#xB97C; &#xD0D0;&#xD5D8;-&#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xBC1C;, Ifih1, &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xACFC; lupus &#xC785;&#xC99D; &#xB41C; &#xB9C1;&#xD06C;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; dsRNA &#xC13C;&#xC11C; MDA5 &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8;&#xC744; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC1C; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC120;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; MDA5 overexpression &#xB9CC;&#xC131; IFN &#xC8FC;&#xB3C4; &#xD45C;&#xC2DC;-CD8(+) &#xB610;&#xB294; Ab &#xC751;&#xB2F5;&#xC774; &#xC5C6;&#xC744; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xB294; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; &#xC2E0;&#xC18D;&#xD55C; &#xD1B5;&#xAD00;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D; &#xD558; &#xC5EC; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC8FC;. &#xBAA8;&#xB4E0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C; &#xD588;&#xB2E4; IFN &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC9D5;&#xD6C4;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; MDA5 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC790;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658; &#xB610;&#xB294; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xBCD1; &#xB9AC;&#xB97C; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Fc&gamma;R2B &#xBD80;&#xC871;&#xC758; &#xB8E8; &#xD478; &#xC2A4;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB420; &#xBC30;&#xACBD;&#xC640; &#xACB0;&#xD569; &#xD558;&#xBA74;, &#xC804;&#xD658; &#xB41C; &#xC790;&#xAC00; &#xC0DD;&#xC0B0;, &#xC0AC; &#xAD6C; &#xCCB4;&#xC2E0; &#xC5FC;, &#xCD08;&#xAE30; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728;&#xC758; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960; MDA5 overexpression &#xAC00;&#xC18D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, MDA5 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC81C;&#xACF5; &#xC99D;&#xAC70; &#xADF8; &#xB9CC;&#xC131; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; IFN-&#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559;&#xC744; &#xC545;&#xD654; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; autoimmunity &#xB610;&#xB294; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC774; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Ifih1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC1D;&#xD600; &#xB9CC;&#xC131; &#xC720;&#xD615; MDA5 &#xC911;&#xC7AC; &#xB098; IFN &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC11C;&#xBA85;, &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC800;&#xD56D;&#xACFC; &#xAC00;&#xC18D;&#xB41C; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED;.

IFN tipo I (IFN-I) normalmente se producen durante las respuestas antivirales, sin embargo, altos niveles de IFN cr&oacute;nica-me expresi&oacute;n correlato con enfermedad autoinmune. Una variedad de sensores virales generar IFN-en su respuesta, pero aparte de TLR, que no se sabe totalmente que las v&iacute;as est&aacute;n directamente involucradas en el desarrollo de patolog&iacute;as inmunes espont&aacute;neas. Profundizar el v&iacute;nculo entre el IFN-inducida por v&iacute;as virales y autoinmunidad, generamos una nueva l&iacute;nea de rat&oacute;n transg&eacute;nico que contiene m&uacute;ltiples copias de Ifih1, un gen que codifica el sensor dsARN citopl&aacute;smicos MDA5 con probada vinculaci&oacute;n a la diabetes y lupus. Demostramos que la sobreexpresi&oacute;n de MDA5 condujo a una cr&oacute;nica IFN-declaro caracterizada por resistencia a una letal infecci&oacute;n viral a trav&eacute;s de la separaci&oacute;n r&aacute;pida de virus en la ausencia de una respuesta CD8 o Ab. Activaci&oacute;n espont&aacute;nea de MDA5 no era suficiente para iniciar la patolog&iacute;a autoinmune o inflamatoria por s&iacute; mismo, a pesar de que cada poblaci&oacute;n de c&eacute;lulas inmunitarias ten&iacute;a se&ntilde;ales de activaci&oacute;n de IFN. Cuando se combina con el fondo lupus-susceptible de la deficiencia de Fc&gamma;R2B, la sobreexpresi&oacute;n de MDA5 ha acelerado la producci&oacute;n de autoanticuerpos conmutadas, la incidencia de glomerulonefritis y mortalidad temprana. Por lo tanto, ratones transg&eacute;nicos MDA5 proporcionan evidencia que cr&oacute;nica niveles elevados de IFN-no son suficientes para iniciar la autoinmunidad o inflamaci&oacute;n aunque podr&iacute;a exacerbar una curso patolog&iacute;a autoinmune.

Ifih1 Gene dosis efecto revela mediada por MDA5 tipo cr&oacute;nico que IFN Gene firma resistencia Viral y acelerada de la autoinmunidad.

Multiple intracellular RNA sensing innate immune pathways have been linked to autoimmune disease. RNA-related ligands taken up by the endocytic pathway activate TLRs, and affect primarily immune cells. This type of activation is enhanced by nucleic acid-specific antibodies and induces an inflammatory program. In contrast, spontaneous activation of cytoplasmic RNA sensing pathways targets mostly non-hematopoietic tissues and their effect on autoimmune disease is secondary to the release of interferon in the circulation. The fact that pathologies result from spontaneous activation of innate pathways implies that endogenous RNA ligands that might be sensed as pathogenic are commonly found in both immune and non-immune cells.

Spontaneous activation of RNA-sensing pathways in autoimmune disease.

Malaria infection triggers vigorous host immune responses; however, the parasite ligands, host receptors, and the signaling pathways responsible for these reactions remain unknown or controversial. Malaria parasites primarily reside within RBCs, thereby hiding themselves from direct contact and recognition by host immune cells. Host responses to malaria infection are very different from those elicited by bacterial and viral infections and the host receptors recognizing parasite ligands have been elusive. Here we investigated mouse genome-wide transcriptional responses to infections with two strains of Plasmodium yoelii (N67 and N67C) and discovered differences in innate response pathways corresponding to strain-specific disease phenotypes. Using in vitro RNAi-based gene knockdown and KO mice, we demonstrated that a strong type I IFN (IFN-I) response triggered by RNA polymerase III and melanoma differentiation-associated protein 5, not Toll-like receptors (TLRs), binding of parasite DNA/RNA contributed to a decline of parasitemia in N67-infected mice. We showed that conventional dendritic cells were the major sources of early IFN-I, and that surface expression of phosphatidylserine on infected RBCs might promote their phagocytic uptake, leading to the release of parasite ligands and the IFN-I response in N67 infection. In contrast, an elevated inflammatory response mediated by CD14/TLR and p38 signaling played a role in disease severity and early host death in N67C-infected mice. In addition to identifying cytosolic DNA/RNA sensors and signaling pathways previously unrecognized in malaria infection, our study demonstrates the importance of parasite genetic backgrounds in malaria pathology and provides important information for studying human malaria pathogenesis.

Strain-specific innate immune signaling pathways determine malaria parasitemia dynamics and host mortality.

Systemic lupus erythematosus (SLE) represents a challenging autoimmune disease from a clinical perspective because of its varied forms of presentation. Although broad-spectrum steroids remain the standard treatment for SLE, they have many side effects and only provide temporary relief from the symptoms of the disease. Thus, gaining a deeper understanding of the genetic traits and biological pathways that confer susceptibility to SLE will help in the design of more targeted and effective therapeutics. Both human genome-wide association studies (GWAS) and investigations using a variety of mouse models of SLE have been valuable for the identification of the genes and pathways involved in pathogenesis. In this Review, we link human susceptibility genes for SLE with biological pathways characterized in mouse models of lupus, and discuss how the mechanistic insights gained could advance drug discovery for the disease.

Article	Year
Endothelial cell co-stimulation through OX40 augments and prolongs T cell cytokine synthesis by stabilization of cytokine mRNA. International immunology\| PubMed ID: 15908450	2005
Matrix metalloproteinase-7 activation of mouse paneth cell pro-alpha-defensins: SER43 down arrow ILE44 proteolysis enables membrane-disruptive activity. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 16822871	2006
Wnt signaling induces matrix metalloproteinase expression and regulates T cell transmigration. Immunity\| PubMed ID: 17306568	2007
Integration of the beta-catenin-dependent Wnt pathway with integrin signaling through the adaptor molecule Grb2. PloS one\| PubMed ID: 19924227	2009
Innate pathways to B-cell activation and tolerance. Annals of the New York Academy of Sciences\| PubMed ID: 20146708	2010
Ifih1 Gene Dose Effect Reveals MDA5-Mediated Chronic Type I IFN Gene Signature, Viral Resistance, and Accelerated Autoimmunity. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 22205024	2012
Spontaneous activation of RNA-sensing pathways in autoimmune disease. Current opinion in immunology\| PubMed ID: 24455767	2013
Strain-specific innate immune signaling pathways determine malaria parasitemia dynamics and host mortality. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 24474800	2014
Linking susceptibility genes and pathogenesis mechanisms using mouse models of systemic lupus erythematosus. Disease models & mechanisms\| PubMed ID: 25147296	2014

Steve P. Crampton

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