a-faster-high-resolution-mtpa-gfp-based-mitochondrial-fusion-assay

A Faster, High Resolution, mtPA-GFP-based Mitochondrial Fusion Assay Acquiring Kinetic Data of Multiple Cells in Parallel Using Confocal Microscopy

Mitochondrial fusion plays an essential role in mitochondrial calcium homeostasis, bioenergetics, autophagy and quality control. Fusion is quantified in ...

Boston University Medical Center

SIRT6 &#x662F; NAD (+) &#x9AD8;&#x4FDD;&#x5B88;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x6210;&#x5458;-&#x4ECE;&#x5C5E;&#x5316;&#x9176;&#x5728;&#x4EE3;&#x8C22;&#x4E2D;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x89D2;&#x8272;&#x4E0E;&#x5F3A;&#x8C03;&#x62B5;&#x6297;&#x548C;&#x4F7F;&#x7528;&#x5BFF;&#x547D;&#x3002;SIRT6 &#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5C48;&#x670D;&#x4E8E;&#x81F4;&#x547D;&#x4F4E;&#x8840;&#x7CD6;&#x65E9;&#x671F;&#x7684;&#x751F;&#x6D3B; &#xFF1B;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4F9D;&#x636E;&#x6B64;&#x4F4E;&#x8840;&#x7CD6;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5C55;&#x793A; SIRT6 &#x51FD;&#x6570;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; H3K9 &#x8131;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6765;&#x63A7;&#x5236;&#x591A;&#x4E2A;&#x7CD6;&#x9175;&#x89E3;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;SIRT6 &#x6240;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4F5C;&#x4E3A; corepressor &#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; Hif1alpha&#xFF0C;&#x517B;&#x5206;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6982;&#x5FF5;&#xFF0C;SIRT6 &#x7F3A;&#x9677;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C55;&#x793A;&#x6D3B;&#x52A8; Hif1alpha &#x589E;&#x52A0;&#x663E;&#x793A;&#x4E0E;&#x7CD6;&#x9175;&#x89E3;&#x4E0A;&#x8C03;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x5438;&#x6536;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x547C;&#x5438;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x56E0;&#x5B50; SIRT6 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x7A33;&#x6001;&#x4E3B;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x4EE3;&#x8C22;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3001; &#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x548C;&#x80A5;&#x80D6;&#x7B49;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4F9D;&#x636E;&#x3002;

Sirt6 &#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x8C03;&#x8282;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x7A33;&#x6001;&#x901A;&#x8FC7; Hif1alpha&#x3002;

SIRT6 is a member of a highly conserved family of NAD(+)-dependent deacetylases with various roles in metabolism, stress resistance, and life span. SIRT6-deficient mice develop normally but succumb to a lethal hypoglycemia early in life; however, the mechanism underlying this hypoglycemia remained unclear. Here, we demonstrate that SIRT6 functions as a histone H3K9 deacetylase to control the expression of multiple glycolytic genes. Specifically, SIRT6 appears to function as a corepressor of the transcription factor Hif1alpha, a critical regulator of nutrient stress responses. Consistent with this notion, SIRT6-deficient cells exhibit increased Hif1alpha activity and show increased glucose uptake with upregulation of glycolysis and diminished mitochondrial respiration. Our studies uncover a role for the chromatin factor SIRT6 as a master regulator of glucose homeostasis and may provide the basis for novel therapeutic approaches against metabolic diseases, such as diabetes and obesity.

The histone deacetylase Sirt6 regulates glucose homeostasis via Hif1alpha.

SIRT6 est un membre d&#x26;#39;une famille hautement conserv&#xE9;e de la NAD (+)-d&#xE9;pendantes d&#xE9;sac&#xE9;tylases avec diff&#xE9;rents r&#xF4;les dans le m&#xE9;tabolisme dur&#xE9;e, la r&#xE9;sistance au stress, et la vie. SIRT6 souris d&#xE9;ficientes se d&#xE9;velopper normalement, mais succombent &#xE0; une hypoglyc&#xE9;mie mortelle t&#xF4;t dans la vie, mais le m&#xE9;canisme sous-jacent de cette hypoglyc&#xE9;mie est rest&#xE9;e incertaine. Ici, nous d&#xE9;montrons que SIRT6 fonctions comme une histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase H3K9 pour contr&#xF4;ler l&#x26;#39;expression de multiples g&#xE8;nes glycolytiques. Plus pr&#xE9;cis&#xE9;ment, SIRT6 semble fonctionner comme un cor&#xE9;presseur du facteur de transcription Hif1alpha, un r&#xE9;gulateur essentiel de la r&#xE9;ponse au stress en &#xE9;l&#xE9;ments nutritifs. Conform&#xE9;ment &#xE0; cette notion, les cellules d&#xE9;ficientes en SIRT6 pr&#xE9;senter une augmentation des activit&#xE9;s Hif1alpha et pr&#xE9;sentent une augmentation de la captation du glucose avec une r&#xE9;gulation positive de la glycolyse et une diminution de la respiration mitochondriale. Nos &#xE9;tudes de d&#xE9;couvrir un r&#xF4;le pour le facteur de la chromatine SIRT6 comme un ma&#xEE;tre r&#xE9;gulateur de l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du glucose et peut servir de base &#xE0; de nouvelles approches th&#xE9;rapeutiques contre les maladies m&#xE9;taboliques comme le diab&#xE8;te et l&#x26;#39;ob&#xE9;sit&#xE9;.

Le Sirt6 histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase r&#xE9;gule l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du glucose via Hif1alpha

SIRT6 ist Mitglied einer stark konservierten Familie nad (+)-abh&auml;ngige Deacetylases mit verschiedenen Aufgaben im Stoffwechsel, stress, Best&auml;ndigkeit und Lebensdauer. SIRT6-defizienten M&auml;usen entwickeln sich normal aber erliegen, eine t&ouml;dliche Hypoglyk&auml;mie fr&uuml;h im Leben; der Mechanismus zugrunde liegen diese Hypoglyk&auml;mie blieb jedoch unklar. Hier zeigen wir, dass SIRT6 als ein Histon H3K9 Deacetylase den Ausdruck mehrere glykolytischen Gene Steuern fungiert. Insbesondere erscheint SIRT6 Funktion als ein Corepressor des Transkriptionsfaktors Hif1alpha, einen kritischen Regulator der N&auml;hrstoff Spannung Antworten. Im Einklang mit dieser Vorstellung, SIRT6-defizienten Zellen zeigen eine erh&ouml;hte Hif1alpha und erh&ouml;hte Glukoseaufnahme mit Hochregulation der Glykolyse zu zeigen und verminderte mitochondriale Atmung. Unsere Studien decken eine Rolle f&uuml;r die Chromatin-Faktor SIRT6 als master Regulator der Glukose-Hom&ouml;ostase und m&ouml;glicherweise bilden die Basis f&uuml;r neuartige therapeutische Ans&auml;tze gegen Stoffwechselkrankheiten, wie Diabetes und Fettleibigkeit.

Die Histon-Deacetylase Sirt6 reguliert Glukose Hom&ouml;ostase &uuml;ber Hif1alpha.

SIRT6 &egrave; un membro di una famiglia altamente conservata di NAD (+)-deacetylases dipendenti con vari ruoli nel metabolismo, lo stress, resistenza e durata. SIRT6-deficient mice sviluppano normalmente ma soccombono a un&#39;ipoglicemia letale all&#39;inizio della vita; Tuttavia, il meccanismo alla base di questa ipoglicemia &egrave; rimasto poco chiaro. Qui, noi dimostrare che SIRT6 funziona come un deacetylase dell&#39;istone H3K9 per controllare l&#39;espressione di geni multipli glicolitici. In particolare, SIRT6 sembra funzionare come un corepressor del fattore di trascrizione Hif1alpha, un regolatore critico delle risposte di stress nutrizionali. Coerente con questa nozione, cellule SIRT6-carenti presentano maggiore attivit&agrave; Hif1alpha e visualizza assorbimento del glucosio aumentato con upregulation della glicolisi e diminuito la respirazione mitocondriale. I nostri studi scoprire un ruolo per il fattore di cromatina SIRT6 come principale regolatore dell&#39;omeostasi del glucosio e possono fornire le basi per nuovi approcci terapeutici contro le malattie metaboliche, quali diabete e obesit&agrave;.

Il deacetylase dell&#39;istone Sirt6 regola l&#39;omeostasi del glucosio tramite Hif1alpha.

SIRT6&#x306F;NAD&#x306E;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5BB6;&#x65CF;&#xFF08;+&#xFF09; - &#x4F9D;&#x5B58;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x8010;&#x6027;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30C7;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002; SIRT6&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x751F;&#x306E;&#x65E9;&#x3044;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x4F4E;&#x8840;&#x7CD6;&#x3092;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x3067;&#x3082;&#x8CA0;&#x3051;&#x308B;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x4F4E;&#x8840;&#x7CD6;&#x75C7;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;H3K9&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x3068;&#x3057;&#x3066;SIRT6&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x89E3;&#x7CD6;&#x7CFB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;SIRT6&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;Hif1alpha&#x3001;&#x6804;&#x990A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x30B3;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x898B;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6982;&#x5FF5;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;SIRT6&#x6B20;&#x640D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;Hif1alpha&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3068;&#x89E3;&#x7CD6;&#x3068;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x547C;&#x5438;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x30DE;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x56E0;&#x5B50;SIRT6&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3084;&#x80A5;&#x6E80;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;SIRT6&#x306F;Hif1alpha&#x7D4C;&#x7531;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

Sirt6&#xB294; NAD (+)&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xC81C;&#xD488;&#xAD70;-&#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC;, &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xACFC; &#xC885;&#xC18D; deacetylases &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC800;&#xD56D;&#xACFC; &#xC218;&#xBA85;. SIRT6 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC778;&#xC0DD;; &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC800; &#xD608;&#xB2F9;&#xC5D0; &#xAD74;&#xBCF5; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xC774; &#xC800; &#xD608;&#xB2F9;&#xC744; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, SIRT6 &#xC5EC;&#xB7EC; glycolytic &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; H3K9 deacetylase&#xB85C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, SIRT6 &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; Hif1alpha, &#xC601;&#xC591; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; corepressor&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC1C;&#xB150;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, SIRT6 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; Hif1alpha &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC804;&#xC2DC; &#xBD84;&#xD574;&#xC758; upregulation&#xC640; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xACE0; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xD638;&#xD761; &#xC800;&#xD558;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBC1D;&#xD788;&#xAE30; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;&#xC758; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD130; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; chromatin &#xC694;&#xC778; sirt6&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; &#xBE44;&#xB9CC; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xB4F1; &#xB300;&#xC0AC; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase Sirt6 Hif1alpha &#xD1B5;&#xD574; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC870;&#xC808;.

SIRT6 es un miembro de una familia altamente conservada de NAD (+)-dependientes desacetilasas con diversas funciones en per&#xED;odo de metabolismo, la resistencia al estr&#xE9;s, y la vida. SIRT6 ratones con deficiencia de desarrollarse con normalidad, pero sucumben a una hipoglucemia letal temprano en la vida, sin embargo, el mecanismo que subyace a esta hipoglucemia sigue siendo poco clara. Aqu&#xED;, nos demuestran que SIRT6 funciona como una histona deacetilasa H3K9 para controlar la expresi&#xF3;n de m&#xFA;ltiples genes glicol&#xED;ticos. Espec&#xED;ficamente, SIRT6 parece funcionar como un correpresor del factor de transcripci&#xF3;n Hif1alpha, un regulador cr&#xED;tico de la respuesta al estr&#xE9;s de nutrientes. En consonancia con esta idea, las c&#xE9;lulas deficientes en SIRT6 presentan un aumento de la actividad Hif1alpha y muestran un aumento de la captaci&#xF3;n de glucosa, con la regulaci&#xF3;n positiva de la gluc&#xF3;lisis y respiraci&#xF3;n mitocondrial disminuida. Nuestros estudios de descubrir un papel para el factor de SIRT6 cromatina como un regulador maestro de la homeostasis de la glucosa y puede servir de base para nuevos enfoques terap&#xE9;uticos contra enfermedades metab&#xF3;licas como la diabetes y la obesidad.

El SIRT6 histona deacetilasa regula la homeostasis de glucosa en la Via Hif1alpha

&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x661F;) &#x53EF;&#x4EE5;&#x5C06;&#x5DF2;&#x6807;&#x8BB0;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x80FD;&#x91CF;&#x9700;&#x6C42;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x72B6;&#x6001;&#x4E4B;&#x95F4;&#x8F6C;&#x6362;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5E38;&#x5E38;&#x9759;&#x6B62;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x4EBA;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5C31;&#x6210;&#x4E3A;&#x589E;&#x6B96;&#x540E;&#x751F;&#x7406;&#x9700;&#x6C42;&#x3002;&#x5E73;&#x8861; HSC &#x80FD;&#x91CF;&#x5B66;&#x8425;&#x517B;&#x7684;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x548C;&#x589E;&#x957F;&#x72B6;&#x6001;&#x54CD;&#x5E94;&#x662F;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#xFF0C;&#x5C1A;&#x672A;&#x5BF9;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x6D3B;&#x529B;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; Lkb1 &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x5728;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x80FD;&#x91CF;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x7EF4;&#x6301;&#x3002;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20; Lkb1 &#x706D;&#x6D3B;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4; HSC &#x5E73;&#x9759;&#x8DDF;&#x5FEB;&#x901F;&#x8017;&#x5C3D;&#x6240;&#x6709;&#x9020;&#x8840;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;Lkb1 &#x7F3A;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7F3A;&#x9677;&#x3001; &#x8102;&#x8D28;&#x548C;&#x6838;&#x9178;&#x4EE3;&#x8C22;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE; ATP &#x8017;&#x7AED;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x9020;&#x8840;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x662F;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E; Lkb1 &#x89C4;&#x4F8B;&#x7684;&#x817A;&#x82F7;&#x9178;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (AMPK) &#x548C;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20; (mTOR) &#x4FE1;&#x4EE4;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E3A;&#x5B9A;&#x4E49; Lkb1 &#x5728;&#x9650;&#x5236; HSC &#x8FDB;&#x5165;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x548C;&#x5927;&#x81F4;&#x7EF4;&#x6301;&#x80FD;&#x91CF;&#x7A33;&#x6001;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x4EE3;&#x8C22;&#x68C0;&#x67E5;&#x70B9;&#x3002;

Lkb1 &#x4EE3;&#x8C22;&#x4F20;&#x611F;&#x5668;&#x4FDD;&#x6301;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;

Haematopoietic stem cells (HSCs) can convert between growth states that have marked differences in bioenergetic needs. Although often quiescent in adults, these cells become proliferative upon physiological demand. Balancing HSC energetics in response to nutrient availability and growth state is poorly understood, yet essential for the dynamism of the haematopoietic system. Here we show that the Lkb1 tumour suppressor is critical for the maintenance of energy homeostasis in haematopoietic cells. Lkb1 inactivation in adult mice causes loss of HSC quiescence followed by rapid depletion of all haematopoietic subpopulations. Lkb1-deficient bone marrow cells exhibit mitochondrial defects, alterations in lipid and nucleotide metabolism, and depletion of cellular ATP. The haematopoietic effects are largely independent of Lkb1 regulation of AMP-activated protein kinase (AMPK) and mammalian target of rapamycin (mTOR) signalling. Instead, these data define a central role for Lkb1 in restricting HSC entry into cell cycle and in broadly maintaining energy homeostasis in haematopoietic cells through a novel metabolic checkpoint.

The Lkb1 metabolic sensor maintains haematopoietic stem cell survival.

Les cellules souches h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques (CSH) peut convertir entre les Etats de croissance qui ont marqu&#xE9; les diff&#xE9;rences dans les besoins bio&#xE9;nerg&#xE9;tiques. Bien que souvent au repos chez les adultes, ces cellules deviennent prolif&#xE9;rative sur demande physiologique. &#xC9;quilibrer &#xE9;nerg&#xE9;tique HSC en r&#xE9;ponse &#xE0; la disponibilit&#xE9; des nutriments et de l&#x26;#39;&#xE9;tat de croissance est mal comprise, mais essentiel pour le dynamisme du syst&#xE8;me h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tique. Ici, nous montrons que le suppresseur de tumeur LKB1 est essentielle pour le maintien de l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie &#xE9;nerg&#xE9;tique dans les cellules h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques. LKB1 inactivation chez la souris adulte provoque une perte de quiescence HSC suivie par l&#x26;#39;&#xE9;puisement rapide de tous les sous-populations h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques. LKB1-d&#xE9;ficientes cellules de moelle osseuse pr&#xE9;sentent des d&#xE9;fauts mitochondriaux, des alt&#xE9;rations des lipides et du m&#xE9;tabolisme des nucl&#xE9;otides, et l&#x26;#39;&#xE9;puisement des ATP cellulaire. Les effets h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques sont en grande partie ind&#xE9;pendante de la r&#xE9;glementation LKB1 de la prot&#xE9;ine kinase activ&#xE9;e par l&#x26;#39;AMP (AMPK) et la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) de signalisation. Au lieu de cela, ces donn&#xE9;es d&#xE9;finissent un r&#xF4;le central pour LKB1 dans la restriction de l&#x26;#39;entr&#xE9;e en HSC cycle cellulaire et dans le maintien de l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie &#xE9;nerg&#xE9;tique largement dans les cellules h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques &#xE0; travers un poste de contr&#xF4;le m&#xE9;tabolique roman.

Le capteur de LKB1 m&#xE9;tabolique Maintient h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tique survie de cellules souches

H&auml;matopoetische Stammzellen (HSCs) kann zwischen Wachstum Staaten umwandeln, die Unterschiede in bioenergetische braucht gepr&auml;gt haben. Obwohl oft gerade bei Erwachsenen, werden diese Zellen proliferative physiologische verlangen. HSC ist Energetik auf N&auml;hrstoff Verf&uuml;gbarkeit und Wachstum schlecht verstanden, noch wesentlich f&uuml;r die Dynamik des blutbildenden Systems. Hier zeigen wir, dass die Lkb1-Tumor-Suppressor entscheidend f&uuml;r die Erhaltung der Energie-Hom&ouml;ostase in h&auml;matopoetischen Zellen. Lkb1 Inaktivierung in Erwachsenen M&auml;usen verursacht den Verlust von HSC Ruhe gefolgt von rasche Dezimierung der alle blutbildenden Bev&ouml;lkerungsgruppen. Lkb1-defizienten Knochenmarkzellen weisen mitochondriale Defekte, &Auml;nderungen in Lipid- und Nukleotid-Stoffwechsel, und Ersch&ouml;pfung der zellul&auml;ren ATP. Die h&auml;matopoetische Effekte sind weitgehend unabh&auml;ngig von Lkb1 Regulierung der AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) und S&auml;ugetier-Ziel von angiomiolipomas (mTOR) signalisieren. Stattdessen definieren diese Daten eine zentrale Rolle f&uuml;r Lkb1 in HSC-Eingabe in Zelle Zyklus beschr&auml;nken und weitgehend beibehalten Energie-Hom&ouml;ostase in h&auml;matopoetischen Zellen durch einen neuartigen metabolische Checkpoint.

Der metabolische Lkb1-Sensor verwaltet h&auml;matopoetische Stammzelle &uuml;berleben.

Cellule staminali ematopoietiche (HSCs) pu&ograve; convertire tra Stati di crescita che hanno segnato le differenze nei bisogni bioenergetici. Anche se spesso quiescente negli adulti, queste cellule diventano proliferative a richiesta fisiologica. Bilanciamento HSC energetica in risposta allo stato di crescita e disponibilit&agrave; dei nutrienti &egrave; scarsamente comprensibile, eppure essenziale per il dinamismo del sistema ematopoietica. Qui vi mostriamo che il soppressore del tumore STK11 &egrave; fondamentale per il mantenimento dell&#39;omeostasi energetica in cellule ematopoietiche. Lkb1 inattivazione in topi adulti provoca perdita di quiescenza HSC seguita dal rapido esaurimento di tutte le sottopopolazioni ematopoietiche. Le cellule del midollo osseo Lkb1-carenti presentano difetti mitocondriali, alterazioni nel metabolismo dei lipidi e nucleotidi e deplezione di ATP cellulare. Gli effetti ematopoietiche sono in gran parte indipendenti Lkb1 regolazione della chinasi di proteina attivata da AMP (AMPK) e destinazione dei mammiferi di segnalazione rapamycin (mTOR). Invece, questi dati definiscono un ruolo centrale per Lkb1 nel limitare l&#39;entrata HSC in ciclo cellulare e nel mantenimento della omeostasi energetica in cellule ematopoietiche attraverso un romanzo checkpoint metabolica largamente.

Il sensore metabolico Lkb1 mantiene la sopravvivenza delle cellule staminali ematopoietiche.

&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;HSC&#xFF09;&#x306B;&#x751F;&#x4F53;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x306E;&#x30CB;&#x30FC;&#x30BA;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3057;&#x305F;&#x6210;&#x9577;&#x72B6;&#x614B;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA;&#x3067;&#x306F;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x9759;&#x6B62;&#x3082;&#x306E;&#x306E;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6804;&#x990A;&#x7D20;&#x306E;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x3068;&#x751F;&#x80B2;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;HSC&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x8AD6;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x3068;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;LKB1&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x3068;&#x3063;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;LKB1&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x67AF;&#x6E07;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;HSC&#x4F11;&#x6B62;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; LKB1&#x6B20;&#x640D;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3001;&#x8102;&#x8CEA;&#x3068;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;ATP&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x9020;&#x8840;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;AMP&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;AMPK&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#xFF08;mTOR&#xFF09;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x6A19;&#x7684;&#x306E;LKB1&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306B;&#x5E83;&#x304F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;HSC&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;LKB1&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

LKB1&#x4EE3;&#x8B1D;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306F;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;

Haematopoietic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (HSCs) bioenergetic &#xC694;&#xAD6C;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD55C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xAC04;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD658;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xB85D; &#xC885;&#xC885; &#xC131;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBB34;&#xBD80;&#xD558;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xC218;&#xC694;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC99D;&#xC2DD;. HSC &#xADE0;&#xD615; &#xC591;&#xBD84; &#xAC00;&#xC6A9;&#xC131; &#xBC0F; &#xC131;&#xC7A5; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB108; &#xC9C0;&#xB860;&#xC740; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574;, &#xC544;&#xC9C1; haematopoietic &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xC5ED; &#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; Lkb1 &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; haematopoietic &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC720;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC131;&#xC778; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; Lkb1 &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; HSC &#xC815;&#xC9C0; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xBAA8;&#xB4E0; haematopoietic &#xC9D1;&#xB2E8;&#xAC04;&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xC18C;&#xBAA8;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Lkb1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xACE8; &#xC218; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xACB0;&#xD568;, &#xC9C0;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; &#xB300;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; ATP&#xC758; &#xACE0;&#xAC08;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC804;&#xC2DC;. Haematopoietic &#xD6A8;&#xACFC; &#xC8FC;&#xB85C; AMP &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (AMPK) &#xADDC; Lkb1 rapamycin (mTOR) &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; target&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;. &#xB300;&#xC2E0;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; HSC &#xC785;&#xAD6D; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xB97C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xC18C;&#xC124; &#xB300;&#xC0AC; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; haematopoietic &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC720;&#xC9C0; Lkb1 &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Lkb1 &#xB300;&#xC0AC; &#xC13C;&#xC11C; haematopoietic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las c&#xE9;lulas madre hematopoy&#xE9;ticas (HSC), puede convertir entre los estados de crecimiento que han marcado diferencias en las necesidades bioenerg&#xE9;ticas. Aunque a menudo latente en los adultos, estas c&#xE9;lulas se convierten proliferativa a la demanda fisiol&#xF3;gica. Equilibrar energ&#xE9;tica HSC en respuesta a la disponibilidad de nutrientes y estado de crecimiento es poco conocido, sin embargo, esencial para el dinamismo del sistema hematopoy&#xE9;tico. Aqu&#xED; nos muestran que el supresor de tumores Lkb1 es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis de la energ&#xED;a en las c&#xE9;lulas hematopoy&#xE9;ticas. Lkb1 inactivaci&#xF3;n en ratones adultos produce p&#xE9;rdida de la quietud HSC seguido por el r&#xE1;pido agotamiento de todas las subpoblaciones hematopoy&#xE9;ticas. Lkb1 con deficiencia de c&#xE9;lulas de m&#xE9;dula &#xF3;sea presentan defectos mitocondriales, las alteraciones en los l&#xED;pidos y metabolismo de nucle&#xF3;tidos y el agotamiento de ATP celular. Los efectos hematopoy&#xE9;ticos son en gran parte independiente de la regulaci&#xF3;n Lkb1 de la prote&#xED;na quinasa activada por AMP (AMPK) y mam&#xED;feros objetivo de rapamicina (mTOR) de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. En cambio, estos datos definen un papel central para la LKB1 en restringir la entrada HSC en el ciclo celular y en general el mantenimiento de la homeostasis energ&#xE9;tica en las c&#xE9;lulas hematopoy&#xE9;ticas a trav&#xE9;s de un puesto de control metab&#xF3;lico novela.

El sensor metab&#xF3;lico Lkb1 Mantiene la supervivencia de c&#xE9;lulas madre hematopoy&#xE9;ticas

Telomere dysfunction activates p53-mediated cellular growth arrest, senescence and apoptosis to drive progressive atrophy and functional decline in high-turnover tissues. The broader adverse impact of telomere dysfunction across many tissues including more quiescent systems prompted transcriptomic network analyses to identify common mechanisms operative in haematopoietic stem cells, heart and liver. These unbiased studies revealed profound repression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1 alpha and beta (PGC-1α and PGC-1β, also known as Ppargc1a and Ppargc1b, respectively) and the downstream network in mice null for either telomerase reverse transcriptase (Tert) or telomerase RNA component (Terc) genes. Consistent with PGCs as master regulators of mitochondrial physiology and metabolism, telomere dysfunction is associated with impaired mitochondrial biogenesis and function, decreased gluconeogenesis, cardiomyopathy, and increased reactive oxygen species. In the setting of telomere dysfunction, enforced Tert or PGC-1α expression or germline deletion of p53 (also known as Trp53) substantially restores PGC network expression, mitochondrial respiration, cardiac function and gluconeogenesis. We demonstrate that telomere dysfunction activates p53 which in turn binds and represses PGC-1α and PGC-1β promoters, thereby forging a direct link between telomere and mitochondrial biology. We propose that this telomere-p53-PGC axis contributes to organ and metabolic failure and to diminishing organismal fitness in the setting of telomere dysfunction.

Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise.

&#x81EA;&#x566C;&#x5DF2;&#x6210;&#x4E3A;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7A0B; organellar &#x7684;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#xFF0C;&#x7136;&#x800C;&#x8FD9;&#x6761;&#x6B65;&#x9053;&#x663E;&#x7136;&#x672A;&#x80FD;&#x6D88;&#x706D;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x542B;&#x81F4;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; DNA (mtDNA) &#x4E0E;&#x5404;&#x79CD;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x4EE5;&#x63A2;&#x8BA8;&#x5982;&#x4F55;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x4E0E;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x81EA;&#x566C;&#x9014;&#x5F84;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x643A;&#x5E26;&#x5404;&#x79CD;&#x81F4;&#x75C5;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80DE;&#x8D28;&#x6742;&#x79CD; (cybrid) &#x9762;&#x677F;&#x4E2D;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x6027;&#x5730;&#x4F4D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x4E24;&#x4E2A;&#x9057;&#x4F20;-&#x548C;&#x5316;&#x5B66;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x8DE8;&#x819C;&#x7535;&#x4F4D; (pro mitophagic &#x56E0;&#x7D20; Parkin &#x5BF9;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684; &Delta;&psi;(m)) &#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x62DB;&#x8058;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&Delta;&psi;(m) &#x4E00;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x8FD8;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x63D0;&#x793A;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5411; autophagosome (mitophagy) &#x63D0;&#x4F9B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;mitophagy &#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x643A;&#x5E26;&#x7684; mtDNA &#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x90E8;&#x5206;&#x5220;&#x9664;&#x6216;&#x5B8C;&#x5168;&#x67AF;&#x7AED;&#x7684; mtDNA &#x7684;&#x80DE;&#x8D28;&#x6742;&#x79CD; mTORC1 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; Parkin &#x6C34;&#x5E73;&#x662F; mitophagy &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x4E24;&#x4E2A;&#x547D;&#x4E2D;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5728;&#x5176;&#x4E2D;&#x534F;&#x540C;&#x8BF1;&#x5BFC; Parkin &#x4E22;&#x5931;&#x540E;&#xFF0C;&Delta;&psi;(m) &#x548C; (ii) mTORC1 &#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x4E00;&#x822C; macroautophagy &#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A; (i) &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x62DB;&#x52DF;&#x7684;&#x662F; mitophagy &#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x770B;&#x6765;&#x90A3; mitophagy &#x53EF;&#x4EE5;&#x5B8C;&#x6210;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x81EA;&#x566C;&#x673A;&#x68B0;&#xFF0C;&#x4F46;&#x9700;&#x8981;&#x5145;&#x5206;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8DEF;&#x5F84;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x3002;

&#x5728;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x81EA;&#x566C;&#x7ED3;&#x679C;&#x4ECE;&#x534F;&#x540C;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x8DE8;&#x819C;&#x7535;&#x4F4D;&#x548C; mTORC1 &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Autophagy has emerged as a key cellular process for organellar quality control, yet this pathway apparently fails to eliminate mitochondria containing pathogenic mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) in patients with a variety of human diseases. In order to explore how mtDNA-mediated mitochondrial dysfunction interacts with endogenous autophagic pathways, we examined autophagic status in a panel of human cytoplasmic hybrid (cybrid) cell lines carrying a variety of pathogenic mtDNA mutations. We found that both genetic- and chemically induced loss of mitochondrial transmembrane potential (Î”Ïˆ(m)) caused recruitment of the pro-mitophagic factor Parkin to mitochondria. Strikingly, however, the loss of Î”Ïˆ(m) alone was insufficient to prompt delivery of mitochondria to the autophagosome (mitophagy). We found that mitophagy could be induced following treatment with the mTORC1 inhibitor rapamycin in cybrids carrying either large-scale partial deletions of mtDNA or complete depletion of mtDNA. Further, we found that the level of endogenous Parkin is a crucial determinant of mitophagy. These results suggest a two-hit model, in which the synergistic induction of both (i) mitochondrial recruitment of Parkin following the loss of Î”Ïˆ(m) and (ii) mTORC1-controlled general macroautophagy is required for mitophagy. It appears that mitophagy can be accomplished by the endogenous autophagic machinery, but requires the full engagement of both of these pathways.

Mitochondrial autophagy in cells with mtDNA mutations results from synergistic loss of transmembrane potential and mTORC1 inhibition.

Autophagie a &eacute;merg&eacute; comme un processus cellulaire cl&eacute; pour le contr&ocirc;le de la qualit&eacute; organellar, pourtant cette voie apparemment ne parvient pas &agrave; &eacute;liminer des mitochondries contenant des mutations pathog&egrave;nes dans l&#39;ADN mitochondrial (ADNmt) chez les patients avec une vari&eacute;t&eacute; de maladies humaines. Afin d&#39;explorer comment le dysfonctionnement mitochondrial induite par l&#39;ADNmt interagit avec les voies autophagiques endog&egrave;nes, nous avons examin&eacute; autophagique statut dans un panneau de lign&eacute;es de cellules humaines hybrides cytoplasmiques (cybrides) transportant une vari&eacute;t&eacute; de mutations de l&#39;ADNmt pathog&egrave;nes. Nous avons constat&eacute; que les deux g&eacute;n&eacute;tiques- et chimiquement induite par la perte du potentiel transmembranaire mitochondrial (recrutement &Delta;&psi;(m)) caus&eacute; du facteur pro-mitophagic Parkin aux mitochondries. &Eacute;tonnamment, cependant, la perte de &Delta;&psi;(m) seul &eacute;tait insuffisante pour la livraison des mitochondries &agrave; l&#39;autophagosome (mitophagy) prompte. Nous avons trouv&eacute; que mitophagy pouvait &ecirc;tre induit apr&egrave;s le traitement avec la mTORC1 inhibiteur de la rapamycine dans cybrides transportant soit des destructions partielles &agrave; grande &eacute;chelle de l&#39;ADN mitochondrial ou &eacute;puisement complet de l&#39;ADNmt. De plus, nous avons constat&eacute; que le niveau de Parkin endog&egrave;ne est un facteur d&eacute;terminant de la mitophagy. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent un mod&egrave;le deux touch&eacute;s, dans lequel l&#39;induction synergique de deux recrutement i mitochondrial de Parkin suite &agrave; la perte de &Delta;&psi;(m) et macroautophagy g&eacute;n&eacute;ral (ii) mTORC1-contr&ocirc;l&eacute;e est obligatoire pour mitophagy. Il semble que mitophagy peut &ecirc;tre accompli par la machinerie autophagique endog&egrave;ne, mais n&eacute;cessite la pleine participation de tous les deux de ces voies.

Autophagie mitochondriale dans les cellules pr&eacute;sentant des mutations de l&#39;ADNmt est due &agrave; une perte synergique d&#39;inhibition de mTORC1 et de potentiel transmembranaire.

Autophagy &egrave; emerso come un processo cellulare chiave per il controllo di qualit&agrave; organellare, eppure questo percorso apparentemente non riesce a eliminare i mitocondri contenenti mutazioni nel DNA mitocondriale (mtDNA) in pazienti con una variet&agrave; di malattie umane. Al fine di esplorare come disfunzione mitocondriale mtDNA-mediata interagisce con percorsi autophagic endogene, abbiamo esaminato autophagic status in un pannello di linee cellulari umane ibrido citoplasmatico (cybrid) che trasportano una variet&agrave; di mutazioni patogene del DNA mitocondriale. Abbiamo trovato che sia genetico- e chimicamente indotta da perdita di potenziale transmembrana mitocondriale (&Delta;&psi;(m)) causato assunzione del fattore pro-mitophagic Parkin ai mitocondri. Sorprendentemente, per&ograve;, la perdita di &Delta;&psi;(m) da solo era insufficiente per la pronta consegna dei mitocondri a autophagosome (mitophagy). Abbiamo trovato che mitophagy potrebbe essere indotto dopo il trattamento con la rapamicina mTORC1 inibitore in cybrids che trasportano o delezioni parziali su larga scala del mtDNA o completa deplezione del DNA mitocondriale. Inoltre, abbiamo trovato che il livello della parkina endogena &egrave; un determinante fondamentale del mitophagy. Questi risultati suggeriscono un modello di due-colpo, in cui l&#39;induzione sinergica di entrambi (i) mitocondriale reclutamento di Parkin dopo la perdita di &Delta;&psi;(m) e macroautophagy generale (ii) controllata mTORC1 &egrave; necessaria per mitophagy. Sembra che mitophagy pu&ograve; essere compiuta dalla macchina autophagic endogena, ma richiede il pieno impegno di entrambi di questi percorsi.

Mitocondriale autophagy in cellule con mutazioni del mtDNA risultati da sinergica perdita di inibizione di potenziale e di mTORC1 transmembrana.

&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC; &#x30AA;&#x30EB;&#x30AC;&#x30CD;&#x30E9;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x307E;&#x3060;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3069;&#x3046;&#x3084;&#x3089;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; DNA (mtDNA) &#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x63A2;&#x691C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B; mtDNA &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; autophagic &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9; (&#x96D1;&#x7A2E;) &#x7D30;&#x80DE;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x306E;&#x30D1;&#x30CD;&#x30EB;&#x3067; autophagic &#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30BF;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x3066;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x767A;&#x898B;- &#x3068;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D; (&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x30D7;&#x30ED; mitophagic &#x8981;&#x56E0;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x539F;&#x56E0; &Delta;&psi;(m)) &#x52DF;&#x96C6;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x307B;&#x3069;&#x3001;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&Delta;&psi;(m) &#x3060;&#x3051;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; (mitophagy) &#x3078;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; mitophagy &#x8A98;&#x5C0E;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x306E; mTORC1 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3; mtDNA &#x306E;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306A;&#x524A;&#x9664;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x67AF;&#x6E07; mtDNA &#x306E;&#x904B;&#x3076;&#x30AB;&#x30F3;&#x30AD;&#x30C4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; mitophagy &#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x4E21;&#x65B9;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#xFF09; &Delta;&psi;(m) &#x3068;&#x4E00;&#x822C;&#x306B; (ii) mTORC1 &#x5236;&#x5FA1;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x6B21;&#x306E; (i) &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x52DF;&#x96C6;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E; mitophagy &#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3001;2 &#x30D2;&#x30C3;&#x30C8; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E; mitophagy&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; autophagic &#x6A5F;&#x68B0;&#x3067;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; Dna &#x5909;&#x7570;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x76F8;&#x4E57;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x3068; mTORC1 &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x304B;&#x3089;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Autophagy &#xB4F1;&#xC7A5; organellar &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC138;&#xD3EC; &#xACFC;&#xC815;&#xC73C;&#xB85C; &#xC544;&#xC9C1;&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C; &#xBD84;&#xBA85;&#xD788; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; DNA (mtDNA)&#xC758; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xBCC0;&#xC774; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC81C;&#xAC70;&#xB97C; &#xC2E4;&#xD328; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD0D0;&#xAD6C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xC7A1;&#xC885; (cybrid) &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; mtDNA &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB4E4;&#xACE0; &#xD328;&#xB110; autophagic &#xC0C1;&#xD0DC; &#xAC80;&#xC0AC; mtDNA &#xC911;&#xC7AC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;, &#xB0B4; &#xC0DD; autophagic &#xACBD;&#xB85C;&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xB458; &#xB2E4; &#xC720;&#xC804;-&#xD654;&#xD559;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; (&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xB97C; &#xD504;&#xB85C; mitophagic &#xC694;&#xC18C; Parkin&#xC758; &Delta;&psi;(m)) &#xC778; &#xD55C; &#xBAA8;&#xC9D1; &#xC190;&#xC2E4; &#xC720;&#xBC1C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C;,, &Delta;&psi;(m) &#xD63C;&#xC790;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC774; &#xC544;&#xB2C8;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xC2E0;&#xC18D;&#xD55C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; autophagosome (mitophagy)&#xC5D0; &#xB0A9;&#xD488; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; mitophagy &#xC720;&#xB3C4; &#xB2E4;&#xC74C; &#xB4E4;&#xACE0; Mtdna&#xC758; &#xB300;&#xADDC;&#xBAA8; &#xBD80;&#xBD84; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB610;&#xB294; Mtdna&#xC758; &#xC644;&#xC804; &#xC18C;&#xBAA8; cybrids&#xC5D0; mTORC1 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; rapamycin &#xCE58;&#xB8CC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB0B4; &#xC0DD; Parkin&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC774; mitophagy &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; Parkin &#xB2E4;&#xC74C; &Delta;&psi;(m) &#xBC0F; (ii) mTORC1 &#xC81C;&#xC5B4; &#xC77C;&#xBC18; macroautophagy&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xB450; (i) &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC758; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC720;&#xB3C4; mitophagy&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C;&#xB294; 2 &#xD788;&#xD2B8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8; mitophagy &#xB0B4; &#xC0DD; autophagic &#xAE30;&#xACC4; &#xC7A5;&#xCE58;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2EC;&#xC131; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC591;&#xCABD;&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;.

MtDNA &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; autophagy &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; &#xBC0F; mTORC1 &#xC800;&#xD574;&#xC758; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB798;&#xD55C; &#xB2E4;.

Autofagia ha surgido como un proceso celular clave para organellar control de calidad, sin embargo, esta v&iacute;a al parecer no logra eliminar las mitocondrias que contienen las mutaciones pat&oacute;genas en el ADN mitocondrial (ADNmt) en pacientes con una variedad de enfermedades humanas. Con el fin de explorar c&oacute;mo la disfunci&oacute;n mitocondrial mediado por el mtDNA interact&uacute;a con v&iacute;as end&oacute;genas de autofagia, examinamos estado autofagia en un panel de l&iacute;neas celulares de h&iacute;bridos citopl&aacute;smicos humana (c&iacute;brido) que lleva una variedad de mutaciones del mtDNA pat&oacute;genos. Encontramos que ambos gen&eacute;tica- y qu&iacute;micamente inducida por la p&eacute;rdida de potencial transmembrana mitocondrial (&Delta;&psi;(m)) causado contrataci&oacute;n del factor pro-mitophagic Parkin a las mitocondrias. Sorprendentemente, sin embargo, la p&eacute;rdida de &Delta;&psi;(m) solo era insuficiente para la entrega de las mitocondrias a la autophagosome (mitofagia) pronto. Encontramos que mitofagia podr&iacute;a ser inducido despu&eacute;s del tratamiento con el mTORC1 inhibidor de la rapamicina en c&iacute;bridos con canceladuras parciales a gran escala del ADNmt o agotamiento completo del ADNmt. Adem&aacute;s, se encontr&oacute; que el nivel de Parkin end&oacute;gena es un determinante crucial de mitofagia. Estos resultados sugieren un modelo de dos hits, en que la inducci&oacute;n sin&eacute;rgica de ambos reclutamiento i mitocondrial de Parkin tras la p&eacute;rdida de &Delta;&psi;(m) y macroautophagy general (ii) controlado por mTORC1 se requiere para mitofagia. Parece mitofagia puede lograrse mediante el mecanismo de autofagia end&oacute;geno, pero requiere la participaci&oacute;n plena de ambas de estas v&iacute;as.

Autofagia mitocondrial en c&eacute;lulas con mutaciones del mtDNA resulta de sin&eacute;rgica p&eacute;rdida de inhibici&oacute;n transmembrana de potencial y mTORC1.

To assess telomerase as a cancer therapeutic target and determine adaptive mechanisms to telomerase inhibition, we modeled telomerase reactivation and subsequent extinction in T cell lymphomas arising in Atm(-/-) mice engineered with an inducible telomerase reverse transcriptase allele. Telomerase reactivation in the setting of telomere dysfunction enabled full malignant progression with alleviation of telomere dysfunction-induced checkpoints. These cancers possessed copy number alterations targeting key loci in human T cell lymphomagenesis. Upon telomerase extinction, tumor growth eventually slowed with reinstatement of telomere dysfunction-induced checkpoints, yet growth subsequently resumed as tumors acquired alternative lengthening of telomeres (ALT) and aberrant transcriptional networks centering on mitochondrial biology and oxidative defense. ALT+ tumors acquired amplification/overexpression of PGC-1β, a master regulator of mitochondrial biogenesis and function, and they showed marked sensitivity to PGC-1β or SOD2 knockdown. Genetic modeling of telomerase extinction reveals vulnerabilities that motivate coincidental inhibition of mitochondrial maintenance and oxidative defense mechanisms to enhance antitelomerase cancer therapy.

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Orian S. Shirihai

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