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A Low Mortality Rat Model to Assess Delayed Cerebral Vasospasm After Experimental Subarachnoid Hemorrhage

Objective: To characterize and establish a reproducible model that demonstrates delayed cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) ...

SUNY Upstate Medical University

&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x897F;&#x59A5;&#x6614;&#x5355;&#x6297;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; (EGFR) &#x6297;&#x4F53;&#x6297;&#x72EC;&#x81EA;&#x5BF9;&#x6297; EGFR &#x653E;&#x5927;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (GBM) &#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x6548;&#x529B;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x7684;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7684;&#x6210;&#x6548;&#x8FDB;&#x884C;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x897F;&#x59A5;&#x6614;&#x5355;&#x6297;&#x5355;&#x836F;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5B83;&#x4E0E;&#x653E;&#x7597;&#x6216;&#x5316;&#x7597;&#x76F8;&#x7ED3;&#x5408;&#x3002;

&#x6297;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x897F;&#x59A5;&#x6614;&#x5355;&#x6297;&#x8865;&#x5145;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x8F90;&#x5C04;&#x6548;&#x5E94;&#x3002;

Previously, we demonstrated that the anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody cetuximab alone was effective against EGFR-amplified glioblastoma multiforme (GBM) cells in vivo and in vitro. The purpose of the present work was to study further the effectiveness of cetuximab as a monotherapy as well as combining it with radiation therapy or chemotherapy.

Anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab augments radiation effects in glioblastoma multiforme in vitro and in vivo.

Auparavant, nous avons d&eacute;montr&eacute; que l&#39;anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) anticorps cetuximab seul &eacute;tait efficace contre les cellules amplifi&eacute;es EGFR glioblastome multiforme (GBM) in vivo et in vitro. Le but de ce travail &eacute;tait d&#39;&eacute;tudier plus avant l&#39;efficacit&eacute; du cetuximab en monoth&eacute;rapie comme combinaison avec la radioth&eacute;rapie ou la chimioth&eacute;rapie.

Anti-epidermal growth factor receptor anticorps monoclonal cetuximab augmente les effets des radiations dans le glioblastome in vitro et in vivo.

Zuvor wir gezeigt, dass die Anti-epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) Antik&ouml;rper Cetuximab allein gegen EGFR-amp Glioblastoma Multiforme (GBM) Zellen in vivo und in vitro wirksam war. Der Zweck der vorliegenden Arbeit war es, die Wirksamkeit von Cetuximab als Monotherapie als auch die Kombination mit Strahlentherapie oder Chemotherapie weiter zu studieren.

Anti-epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor monoklonalen Antik&ouml;rper Cetuximab erweitert Strahlenwirkungen in Glioblastom in vitro und in vivo.

In precedenza, abbiamo dimostrato che l&#39;anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) Anticorpo cetuximab da solo era efficace contro EGFR-amplificata glioblastoma multiforme (GBM) cellule in vivo e in vitro. Lo scopo del presente lavoro &egrave; stato studiare ulteriormente l&#39;efficacia del cetuximab come una monoterapia cos&igrave; come la combinazione con la chemioterapia o la radioterapia.

Anti-epidermal growth factor receptor anticorpo monoclonale cetuximab aumenta gli effetti di radiazioni nel glioblastoma multiforme in vitro e in vivo.

&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x3001;&#x53CD;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (EGFR) &#x6297;&#x4F53;&#x30BB;&#x30C4;&#x30AD;&#x30B7;&#x30DE;&#x30D6;&#x3060;&#x3051;&#x304C; egfr &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5897;&#x5E45;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x591A;&#x5F62; &#xFF08;GBM&#xFF09; &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; in vivo &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vitro &#x3067;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x5358;&#x72EC;&#x6CBB;&#x7642;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x7642;&#x6CD5;&#x3084;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30BB;&#x30C4;&#x30AD;&#x30B7;&#x30DE;&#x30D6;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53;&#x30BB;&#x30C4;&#x30AD;&#x30B7;&#x30DE;&#x30D6;&#x81A0; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x88DC;&#x5F37;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC548;&#xD2F0; &#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (EGFR) &#xD56D; &#xCCB4; cetuximab &#xD63C;&#xC790; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; EGFR &#xC99D;&#xD3ED; glioblastoma &#xB2D8; (GBM) &#xC140;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC99D;&#xBA85; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC791;&#xC5C5;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xCD94;&#xAC00; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB610;&#xB294; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xACFC; &#xACB0;&#xD569; &#xD55C; monotherapy&#xB85C; cetuximab&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xC548;&#xD2F0;-&#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4; cetuximab glioblastoma &#xB2D8; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC99D;&#xB300; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Previamente, hemos demostrado que el anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) anticuerpos cetuximab solo era eficaz contra amplificados EGFR glioblastoma multiforme (GBM) c&eacute;lulas in vivo e in vitro. El prop&oacute;sito del presente trabajo fue estudiar m&aacute;s la eficacia de cetuximab como monoterapia y como combinaci&oacute;n con radioterapia o quimioterapia.

Anti-epidermal growth factor receptor anticuerpo monoclonal cetuximab aumenta los efectos de la radiaci&oacute;n en glioblastoma multiforme in vitro e in vivo.

&#x6709;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x9776;&#x5411;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x65B0;&#x9700;&#x8981;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x80BF;&#x7624;&#x8010;&#x836F;&#x7597;&#x6CD5;&#x548C;&#x5FEB;&#x9012;&#x4F4E;&#x6C27;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x56E0;&#x5B50;-1 (HIF-1&#xFF09;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7F3A;&#x6C27;&#x4EE3;&#x8C22;&#x9002;&#x5E94;&#x5E76;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x80BF;&#x7624;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x5F00;&#x53D1;&#x7F3A;&#x6C27;/HIF-&#x4E3B;&#x52A8;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5373;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x6B66;&#x88C5;&#x4E0E;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-4 &#x57FA;&#x56E0; (HYPR-Ad-IL4&#xFF09; &#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x6740;&#x4F24;&#x4F5C;&#x7528;&#x6EB6;&#x7624;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2; (HYPR Ad)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BBE;&#x8BA1; HYPR-Ad-IL4 Ad E1A &#x75C5;&#x6BD2;&#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x53CC;&#x5411;&#x7F3A;&#x6C27;/HIF-&#x54CD;&#x5E94;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E0B;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-4 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x514B;&#x9686;&#x3002;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-4 &#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x88AB;&#x9009;&#x4E3A;&#x5176;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x5F3A;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x5176;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x8840;&#x7BA1;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;HYPR-Ad-IL4 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x4F4E;&#x6C27;&#x4F9D;&#x8D56; IL-4 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3001; &#x75C5;&#x6BD2;&#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x6761;&#x4EF6;&#x514D;&#x75AB;&#x7684;&#x7F3A;&#x6C27;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x548C;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;HYPR-Ad-IL4 &#x4E0E;&#x65E2;&#x5B9A;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8FC5;&#x901F;&#x548C;&#x7EF4;&#x6301;&#x80BF;&#x7624;&#x56DE;&#x5F52;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; dl309 Ad &#x76F8;&#x540C;&#x529B;&#x5EA6;&#x3002;HYPR Ad IL4 &#x6CBB;&#x7597;&#x80BF;&#x7624;&#x663E;&#x793A;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x574F;&#x6B7B;&#x3001; &#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3001; &#x548C;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x6240;&#x8F7D;&#x72EC;&#x7279;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D78;&#x6DA6;&#x548C;&#x7A81;&#x51FA;&#x7F3A;&#x6C27;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528; Ad &#x672C;&#x5730;&#x4F20;&#x9001;&#x5230;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-4 &#x6EB6;&#x7624;&#x662F;&#x5C0F;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x9884;&#x671F; HYPR-Ad-IL4 &#x5C06;&#x4F1A;&#x6709;&#x7F3A;&#x6C27;&#x6216;&#x79EF;&#x6781; HIF&#xFF0C;&#x65E0;&#x8BBA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x8D77;&#x6E90;&#x6216;&#x9057;&#x4F20;&#x6539;&#x5EFA;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x56FA;&#x4F53;&#x80BF;&#x7624;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x6CBB;&#x7597;&#x7528;&#x9014;&#x3002;

&#x4F7F;&#x7528;&#x4F4E;&#x6C27;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x56E0;&#x5B50;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6EB6;&#x7624;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x9776;&#x5411;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6B66;&#x88C5;&#x4E0E;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-4&#x3002;

There is a need for novel therapies targeting hypoxic cells in tumors. These cells are associated with tumor resistance to therapy and express hypoxia inducible factor-1 (HIF-1), a transcription factor that mediates metabolic adaptation to hypoxia and activates tumor angiogenesis. We previously developed an oncolytic adenovirus (HYPR-Ad) for the specific killing of hypoxic/HIF-active tumor cells, which we now armed with an interleukin-4 gene (HYPR-Ad-IL4). We designed HYPR-Ad-IL4 by cloning the Ad E1A viral replication and IL-4 genes under the regulation of a bidirectional hypoxia/HIF-responsive promoter. The IL-4 cytokine was chosen for its ability to induce a strong host antitumor immune response and its potential antiangiogenic activity. HYPR-Ad-IL4 induced hypoxia-dependent IL-4 expression, viral replication, and conditional cytolysis of hypoxic, but not normoxic cells. The treatment of established human tumor xenografts with HYPR-Ad-IL4 resulted in rapid and maintained tumor regression with the same potency as that of wild-type dl309-Ad. HYPR-Ad-IL4-treated tumors displayed extensive necrosis, fibrosis, and widespread viral replication. Additionally, these tumors contained a distinctive leukocyte infiltrate and prominent hypoxia. The use of an oncolytic Ad that locally delivers IL-4 to tumors is novel, and we expect that HYPR-Ad-IL4 will have broad therapeutic use for all solid tumors that have hypoxia or active HIF, regardless of tissue origin or genetic alterations.

Targeted cancer gene therapy using a hypoxia inducible factor dependent oncolytic adenovirus armed with interleukin-4.

Il y a un besoin de nouveaux traitements ciblant des cellules hypoxiques dans les tumeurs. Ces cellules sont associ&eacute;es &agrave; la r&eacute;sistance tumorale &agrave; la th&eacute;rapie et hypoxie express inductible factor-1 (HIF-1), un facteur de transcription qui intervient dans une adaptation m&eacute;tabolique &agrave; l&#39;hypoxie et angiogen&egrave;se tumorale se d&eacute;clenche. Pr&eacute;c&eacute;demment, nous avons d&eacute;velopp&eacute; un ad&eacute;novirus oncolytiques (HYPR-Ad) pour la mise &agrave; mort sp&eacute;cifique des cellules tumorales de l&#39;hypoxie/HIF-actif, ce qui nous est maintenant arm&eacute;s d&#39;un g&egrave;ne de l&#39;interleukine-4 (IL4-Ad-HYPR). Nous avons con&ccedil;u HYPR-Ad-IL4 en clonant l&#39;Ad E1A r&eacute;plication virale et IL-4 g&egrave;nes en vertu du r&egrave;glement d&#39;un promoteur de l&#39;hypoxie/HIF-r&eacute;actifs bidirectionnel. Les cytokines IL-4 a &eacute;t&eacute; choisi pour sa capacit&eacute; &agrave; induire une r&eacute;ponse immunitaire antitumorale de h&ocirc;te fort et son activit&eacute; anti-angiog&eacute;nique potentielle. HYPR-Ad-IL4 induit l&#39;expression d&#39;IL-4 d&eacute;pendant de l&#39;hypoxie, la r&eacute;plication virale et cytolyse conditionnelle de hypoxique, mais pas les cellules normoxiques. Le traitement de x&eacute;nogreffes tumorales humaines avec HYPR-Ad-IL4 a provoqu&eacute; une r&eacute;gression tumorale rapide et soign&eacute; avec la m&ecirc;me puissance que celui du sauvage dl309-Ad. HYPR Ad IL4-trait&eacute;s-tumeurs affichent une n&eacute;crose &eacute;tendue, la fibrose et la r&eacute;plication virale g&eacute;n&eacute;ralis&eacute;e. En outre, ces tumeurs contenaient un infiltrat leucocytaire distinctif et hypoxie pro&eacute;minent. L&#39;utilisation d&#39;un oncolytiques Ad assurant localement IL-4 aux tumeurs est roman, et nous esp&eacute;rons avoir HYPR-Ad-IL4 large usage th&eacute;rapeutique pour toutes les tumeurs solides qui ont une hypoxie ou HIF actif, quel que soit l&#39;origine des tissus ou des alt&eacute;rations g&eacute;n&eacute;tiques.

La th&eacute;rapie g&eacute;nique cibl&eacute; du cancer &agrave; l&#39;aide d&#39;un ad&eacute;novirus oncolytiques d&eacute;pendant de l&#39;hypoxie inducible factor arm&eacute; d&#39;interleukine-4.

Besteht ein Bedarf f&uuml;r neuartige Therapien, die gezielt Hypoxie Zellen in Tumoren. Diese Zellen sind verbunden durch Tumor-Therapie und ausdr&uuml;ckliche Hypoxie durch Induktion Faktor-1 (HIF-1), ein Transkriptionsfaktor, der vermittelt metabolische Anpassung an Hypoxie und Tumorangiogenese aktiviert. F&uuml;r die spezifischen T&ouml;tung von Hypoxie/HIF-aktiven Tumorzellen, die wir jetzt mit einem Interleukin-4-Gen (HYPR-Ad-IL4) bewaffnet entwickeln wir zuvor eine Onkolytische Adenoviren (HYPR-Ad). Wir haben HYPR-Ad-IL4 durch Klonen der Ad-E1A-Virusreplikation und IL-4 Gene unter die Regelung der bidirektionalen Hypoxie/HIF-responsive F&ouml;rderer. Die Cytokine IL-4 wurde f&uuml;r seine F&auml;higkeit, eine starke Host antitumor-Immunantwort und seine potenziellen antiangiogenetische-Aktivit&auml;t induzieren gew&auml;hlt. HYPR-Ad-IL4 induzierte Hypoxie-abh&auml;ngige IL4-Ausdruck, virale Replikation und bedingter Zytolyse der Hypoxie, aber nicht Normoxic Zellen. Die Behandlung von etablierten menschlichen Tumor Xenografts mit HYPR-Ad-IL4 f&uuml;hrte zu schnelle und gepflegt Tumorr&uuml;ckbildung f&uuml;hrt mit der gleichen Wirkung wie der Wildtyp dl309-Ad. HYPR-Ad-IL4-behandelte Tumoren angezeigt ausgedehnte Nekrose, Fibrose und weit verbreitete virale Replikation. Dar&uuml;ber hinaus enthalten diese Tumoren eine unverwechselbare Leukozyten infiltrieren und prominente Hypoxie. Die Verwendung einer Onkolytische Ad, das lokal IL-4 Tumoren liefert ist Roman, und wir erwarten, dass HYPR-Ad-IL4 breiten therapeutischen Einsatz f&uuml;r alle soliden Tumoren haben wird, die Hypoxie oder aktive HIF, unabh&auml;ngig von Gewebe Herkunft oder genetischen Ver&auml;nderungen.

Gezielte Krebs-Gentherapie mit einer Hypoxie-durch Induktion Faktor abh&auml;ngige Onkolytische Adenoviren bewaffnet mit Interleukin-4.

C&#39;&egrave; bisogno di nuove terapie targeting ipossiche cellule nei tumori. Queste cellule sono associate con la resistenza del tumore alla terapia e ipossia express inducible factor-1 (HIF-1), un fattore di trascrizione che da intermediario metabolico adattamento all&#39;ipossia e attiva l&#39;angiogenesi tumorale. In precedenza abbiamo sviluppato un adenovirus oncolytic (HYPR-D.c.) per l&#39;uccisione delle cellule tumorali ipossiche/HIF-attivo, che abbiamo ora armati con un gene Interleuchina 4 (IL4-annuncio-HYPR) specifico. Abbiamo progettato HYPR-annuncio-IL4 clonando la replicazione virale annuncio E1A e geni IL-4, ai sensi del regolamento di un promotore di ipossia/HIF-reattiva bidirezionale. Le citochine IL-4 &egrave; stato scelto per la sua capacit&agrave; di indurre una risposta immunitaria antitumorale host forte e la sua potenziale attivit&agrave; antiangiogenetica. HYPR-annuncio-IL4 indotta da ipossia-dipendente espressione IL-4, replicazione virale e citolisi condizionale di ipossia, ma non le cellule normossiche. Il trattamento di xenotrapianti di tumore umano stabilito con HYPR-annuncio-IL4 portato in regressione tumorale rapida e mantenuto con la stessa potenza come quella del selvaggio-tipo dl309-Ad. Tumori HYPR-annuncio-IL4-trattati visualizzato estesa necrosi, fibrosi e replicazione virale diffusa. Inoltre, questi tumori contenevano un infiltrato leucocitario distintivo e ipossia prominente. L&#39;uso di un annuncio che localmente batte IL-4 per i tumori oncolytic &egrave; romanzo, e ci aspettiamo che HYPR-annuncio-IL4 avr&agrave; ampio uso terapeutico per tutti i tumori solidi che hanno ipossia o attiva HIF, indipendentemente dall&#39;origine di tessuto o di alterazioni genetiche.

Terapia genica mirata cancro utilizzando un adenovirus oncolytic dipendente di ipossia inducible factor armati con Interleuchina-4.

&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x65B0;&#x898F;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x306E;&#x56E0;&#x5B50;-1 (HIF 1&#xFF09;&#x3001;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x9069;&#x5FDC;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x6BBA;&#x5BB3;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4ECA;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3; 4 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; &#xFF08;HYPR-&#x5E83;&#x544A;-IL4) &#x6B66;&#x88C5;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;/HIF &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x578B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; (HYPR-&#x5E83;&#x544A;) &#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x305F;.&#x6211;&#x3005; &#x306F; HYPR &#x5E83;&#x544A; IL4 &#x5E83;&#x544A; E1A &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x53CC;&#x65B9;&#x5411;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;/HIF &#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x4E0B;&#x306E; IL-4 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3002;IL-4 &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3067;&#x9078;&#x3070;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;HYPR-&#x5E83;&#x544A;-IL4 &#x8A98;&#x767A;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x4F9D;&#x5B58; IL-4 &#x5F0F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x3001;&#x5D29;&#x58CA;&#x304C;&#x5E73;&#x5730;&#x30BB;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3002;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x816B;&#x760D; HYPR Ad IL4 &#x3068;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x8FC5;&#x901F;&#x304B;&#x3064;&#x7DAD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x56DE;&#x5E30;&#x3067;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E; dl309 &#x5E83;&#x544A;&#x306E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x3058;&#x306E;&#x52B9;&#x529B;&#x3068;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x816B;&#x760D; HYPR &#x306B;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x5E83;&#x544A; IL4 &#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x58CA;&#x6B7B;, &#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x72EC;&#x7279;&#x306E;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x6D78;&#x6F64;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8457;&#x540D;&#x306A;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x75C7;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x6EB6;&#x89E3;&#x6027;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EB; IL-4 &#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x914D;&#x4FE1;&#x3059;&#x308B;&#x5E83;&#x544A;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x306E;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; HYPR &#x5E83;&#x544A; IL4 &#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D44;&#x7E54;&#x7531;&#x6765;&#x3084;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306A;&#x304F;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; HIF &#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x56FA;&#x5F62;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x671F;&#x5F85;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5BFE;&#x8C61;&#x304C;&#x3093;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x8A98;&#x5C0E;&#x56E0;&#x5B50;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x5897;&#x6B96;&#x578B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-4 &#x3067;&#x6B66;&#x88C5;&#x3002;

&#xC885;&#xC591;&#xC5D0; hypoxic &#xC140;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xAC00; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC0F; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; hypoxia &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC778;&#xC790;-1 (HIF 1) &#xC804;&#xC0AC; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; hypoxia &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC; &#xC801;&#xC751;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC800;&#xD56D; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC81C; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-4 &#xC9C4; (HYPR-&#xAD11;&#xACE0;-IL4)&#xB85C; &#xBB34;&#xC7A5; &#xD55C; hypoxic/HIF &#xD65C;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC0B4;&#xC778; oncolytic &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (HYPR &#xAD11;&#xACE0;) &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAD11;&#xACE0; E1A &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCF5;&#xC81C; &#xBC0F; &#xC591;&#xBC29;&#xD5A5; hypoxia/HIF &#xC751;&#xB2F5; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; IL-4 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; HYPR-&#xAD11;&#xACE0;-IL4 &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. IL-4 cytokine &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; antitumor &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751; &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xD56D; &#xD608;&#xAD00; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC120;&#xC815; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. HYPR-&#xAD11;&#xACE0;-IL4 &#xC720;&#xB3C4; hypoxia &#xC885;&#xC18D; IL-4 &#xC2DD;, &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCF5;&#xC81C; &#xBC0F; &#xC0B0;&#xC18C;&#xC758; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; cytolysis &#xD558;&#xC9C0; normoxic &#xC140;&#xB9CC;. HYPR-&#xAD11;&#xACE0;-IL4 &#xD568;&#xAED8; xenografts &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C; &#xC778;&#xAC04; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xACB0;&#xACFC; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xACE0; &#xC720;&#xC9C0; &#xC885;&#xC591; &#xD68C;&#xADC0; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; dl309-&#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xADF8; &#xAC19;&#xC740; &#xD798;&#xC73C;&#xB85C;. HYPR &#xAD11;&#xACE0; IL4 &#xCE58;&#xB8CC; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xB294; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xAD34; &#xC0AC;, &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xD2B9;&#xC720; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xCE68;&#xD22C;&#xC640; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; hypoxia &#xD3EC;&#xD568;. Oncolytic &#xC885;&#xC591; IL-4&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xB85C;&#xCEEC; &#xAD11;&#xACE0;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC18C;&#xC124; &#xC774;&#xBA70; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAE30;&#xB300; HYPR-&#xAD11;&#xACE0;-IL4 hypoxia &#xB610;&#xB294; &#xC870;&#xC9C1; &#xC6D0;&#xC774;&#xB098; &#xC720;&#xC804; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; &#xD65C;&#xC131; HIF &#xBAA8;&#xB4E0; &#xACE0;&#xCCB4; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD574;&#xC57C;&#xD55C;&#xB2E4;.

&#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC554; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC; hypoxia &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC694;&#xC18C; &#xC885;&#xC18D; oncolytic &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-4&#xB85C; &#xBB34;&#xC7A5; &#xD55C;.

Hay una necesidad de nuevas terapias dirigidas a c&eacute;lulas hip&oacute;xicas en tumores. Estas c&eacute;lulas est&aacute;n asociadas con la resistencia del tumor a la terapia y la hipoxia expresa inducible factor-1 (HIF-1), un factor de transcripci&oacute;n que media la adaptaci&oacute;n metab&oacute;lica a la hipoxia y activa la angiog&eacute;nesis tumoral. Previamente hemos desarrollado un adenovirus oncol&iacute;ticos (Ad HYPR) por el homicidio espec&iacute;fico de las c&eacute;lulas del tumor hip&oacute;xico HIF-activa, que ahora hemos armados con un gen de la interleucina-4 (HYPR-Ad-IL4). Dise&ntilde;amos HYPR-Ad-IL4 mediante la clonaci&oacute;n de los genes de la IL-4 bajo la regulaci&oacute;n de un promotor de hipoxia/HIF-sensible bidireccional y Ad E1A replicaci&oacute;n viral. La citocina IL-4 fue elegida por su capacidad para inducir una respuesta inmunitaria antitumoral de anfitri&oacute;n fuerte y su potencial actividad angiog&eacute;nica. HYPR-Ad-IL4 indujo la expresi&oacute;n de IL-4 hipoxia-dependiente, la replicaci&oacute;n viral y cit&oacute;lisis condicional de hip&oacute;xico, pero no normoxic las c&eacute;lulas. El tratamiento de xenoinjertos tumorales humanas establecidas con HYPR-Ad-IL4 dio lugar a la regresi&oacute;n del tumor r&aacute;pido y mantenido con la misma potencia que de wild-type dl309-Ad. HYPR-Ad-IL4-tratar tumores muestran necrosis extensa, fibrosis y replicaci&oacute;n viral generalizada. Adem&aacute;s, estos tumores contienen una infiltraci&oacute;n leucocitaria distintivo e hipoxia prominente. El uso de un oncol&iacute;tico anuncio que ofrece localmente IL-4 a los tumores es novela, y esperamos que HYPR-Ad-IL4 tendr&aacute; amplio uso terap&eacute;utico para todos los tumores s&oacute;lidos que tienen hipoxia o HIF activo, independientemente de su origen de tejido o alteraciones gen&eacute;ticas.

Terapia g&eacute;nica de c&aacute;ncer espec&iacute;ficas utilizando un adenovirus de oncol&iacute;ticos dependiente factor inducible por la hipoxia armado con interleucina-4.

Article	Year
Anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab augments radiation effects in glioblastoma multiforme in vitro and in vivo. Neurosurgery\| PubMed ID: 15617598	2005
Targeted cancer gene therapy using a hypoxia inducible factor dependent oncolytic adenovirus armed with interleukin-4. Cancer research\| PubMed ID: 17638898	2007

Michele Kyle

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