heterotypic-three-dimensional-vitro-modeling-stromal-epithelial

Heterotypic Three-dimensional <em>In Vitro</em> Modeling of Stromal-Epithelial Interactions During Ovarian Cancer Initiation and Progression

Epithelial ovarian cancers (EOCs) are the leading cause of death from gynecological malignancy in Western societies. Despite advances in surgical ...

University College London

&#xC804;&#xC2E0; &#xB8E8; &#xD478; &#xC2A4;&#xC758; &#xC9C4;&#xB2E8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD608; &#xCCAD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; DNA&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xAC80;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC138; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC758; ROC &#xBD84;&#xC11D; &#xBE44;&#xAD50;.

Comparaci&oacute;n de an&aacute;lisis ROC de tres ensayos para la detecci&oacute;n de anticuerpos contra el ADN de doble hebra en suero para el diagn&oacute;stico de lupus eritematoso sist&eacute;mico.

ROC-Analyse-Vergleich von drei Assays zum Nachweis von Antik&ouml;rpern gegen doppelstr&auml;ngige DNA im Serum zur Diagnose von Lupus erythematodes.

Confronto di analisi ROC dei tre saggi per la ricerca di anticorpi contro il DNA double-stranded in siero per la diagnosi di lupus eritematoso sistemico.

3 &#x3064;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x8840;&#x6E05;&#x8A3A;&#x65AD;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x30A8;&#x30EA;&#x30C6;&#x30DE;&#x30C8;&#x30FC;&#x30C7;&#x30B9;&#x306E;&#x4E8C;&#x672C;&#x9396; DNA &#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x691C;&#x51FA;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E; ROC &#x89E3;&#x6790;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3002;

&#x4E2D;&#x534E;&#x6C11;&#x56FD;&#x7684;&#x53CC;&#x94FE; DNA &#x8BCA;&#x65AD;&#x4E2D;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x7EA2;&#x6591;&#x72FC;&#x75AE;&#x60A3;&#x8005;&#x8840;&#x6E05;&#x4E2D;&#x7684;&#x6297;&#x4F53;&#x68C0;&#x6D4B;&#x7684;&#x4E09;&#x79CD;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x6BD4;&#x8F83;&#x3002;

ROC analysis comparison of three assays for the detection of antibodies against double-stranded DNA in serum for the diagnosis of systemic lupus erythematosus.

Comparaison de l&#39;analyse ROC de trois tests pour la d&eacute;tection des anticorps dirig&eacute;s contre l&#39;ADN double brin dans le s&eacute;rum pour le diagnostic du lupus &eacute;ryth&eacute;mateux diss&eacute;min&eacute;.

&#x4E2D;&#x665A;&#x671F;&#x6BD4;&#x8F83;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6742;&#x4EA4; &#xFF08;&#x5168;&#x606F;&#xFF09; &#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x53F7; 4&#x3001; 5&#x3001; 6&#x3001; 13&#x3001; 14&#x3001; 15 &#x548C; 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7ECF;&#x5E38;&#x5728;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C; &#xFF08;&#x4E1A;&#x4E3B;&#x7ACB;&#x6848;&#x6CD5;&#x56E2;&#xFF09; &#x4E2D;&#x5220;&#x9664;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x5FAE;&#x683C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8F6C;&#x79FB; &#xFF08;MMCT&#xFF09; &#x5EFA;&#x7ACB;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x526F;&#x672C;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6548;&#x5E94;&#x6210; 2 &#x4E0A;&#x76AE;&#x4E1A;&#x4E3B;&#x7ACB;&#x6848;&#x6CD5;&#x56E2;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C; &#xFF08;TOV112D &#x548C; TOV21G&#xFF09;&#x3002;&#xFF08;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x951A;&#x56FA;&#x4ECE;&#x5C5E;&#x548C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x751F;&#x957F;&#x53CA;&#x4FB5;&#x88AD;&#x8861;&#x91CF;&#xFF09; &#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x80BF;&#x7624;&#x8868;&#x578B;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x4E1A;&#x4E3B;&#x7ACB;&#x6848;&#x6CD5;&#x56E2;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x4E0E;&#x6DF7;&#x5408;&#x52A8;&#x529B;&#x8F66; MMCT &#x591A;&#x4E2A;&#x4E4B;&#x95F4;&#x8FDB;&#x884C;&#x6BD4;&#x8F83;&#x3002;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 6 &#x548C; 18 &#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x884C;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x529F;&#x80FD;&#x3001; &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x591A;&#x4E2A;&#x6742;&#x4EA4;&#x79CD;&#x7684;&#x6709;&#x529B;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x53F7; 4&#x3001; 13 &#x548C; 14 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E5F;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x529F;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x7684; 1 &#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6570;&#x7EC4;&#x8BA1;&#x7B97;&#x5168;&#x606F;&#x56FE;&#x548C;&#x5FAE;&#x536B;&#x661F;&#x5206;&#x6790;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x63CF;&#x7ED8;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 6 &#x548C; 18 &#x6742;&#x4EA4;&#x540E;&#x4EE3;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3002;&#x4ECE; 1 &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 6 &#x4E2D; 2 &#x6742;&#x4EA4;&#x79CD; 36 MB &#x5220;&#x9664;&#x6620;&#x5C04;&#x5230; 6q15 &#x8FD1;&#x7AEF;&#x548C;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x7684;&#x5019;&#x9009;&#x533A;&#x57DF;&#x5230; 6q22.2 &#xFF1B;&#x548C;&#x8DE8;&#x8D8A; 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x7684;&#x7740;&#x4E1D;&#x7C92;&#x7EA6; 10 MB &#x5019;&#x9009;&#x533A;&#x57DF;&#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#x5728;&#x4ECE;&#x5176;&#x4ED6;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C; 2 &#x6DF7;&#x5408;&#x52A8;&#x529B;&#x8F66;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x652F;&#x6301;&#x62A5;&#x544A;&#x529F;&#x80FD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E1A;&#x4E3B;&#x7ACB;&#x6848;&#x6CD5;&#x56E2; &#xFF1B; 6 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4F46;&#x5C31;&#x6211;&#x4EEC;&#x6240;&#x77E5;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F; 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x62A5;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x53EF;&#x80FD;&#x7A9D;&#x85CF;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;-&quot;&#x559C;&#x6B22;&quot;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x672A;&#x6765;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x9274;&#x5B9A;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x548C;&#x786E;&#x5B9A;&#x65B0;&#x578B;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#x548C;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 6 &#x548C; 18 &#x8BF1;&#x53D1;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x764C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x3002;

Metaphase comparative genomic hybridisation (CGH) studies indicate that chromosomes 4, 5, 6, 13, 14, 15 and 18 are frequently deleted in primary ovarian cancers (OCs). Therefore we used microcell-mediated chromosome transfer (MMCT) to establish the functional effects of transferring normal copies of these chromosomes into 2 epithelial OC cell lines (TOV112D and TOV21G). The in vitro neoplastic phenotype (measured as anchorage dependent and independent growth and invasion) was compared between recipient OC cell lines and multiple MMCT hybrids. Chromosomes 6 and 18 showed strong evidence of functional, neoplastic suppression for multiple hybrids in both cell lines. We also found evidence in 1 cancer cell line suggesting that chromosomes 4, 13 and 14 may also cause functional suppression. Array CGH and microsatellite analyses were used to characterise the extent of genomic transfer in chromosome 6 and 18 hybrids. A 36 MB deletion on chromosome 6 in 2 hybrids from 1 cell line mapped the candidate region proximal to 6q15 and distal to 6q22.2; and an approximately 10 MB candidate region spanning the centromere on chromosome 18 was identified in 2 hybrids from the other cell line. These data support reported functional effects of chromosome 6 in OC cell lines; but to our knowledge, this is the first time that functional suppression for chromosome 18 has been reported. This suggests that these chromosomes may harbour tumour suppressor-"like" genes. The future identification of these genes may have a significant impact on the understanding and treatment of the disease and the identification of novel therapeutic targets.

Chromosomes 6 and 18 induce neoplastic suppression in epithelial ovarian cancer cells.

M&eacute;taphase hybridation g&eacute;nomique comparative (CGH) &eacute;tudes indiquent que les chromosomes 4, 5, 6, 13, 14, 15 et 18 sont supprim&eacute;s fr&eacute;quemment dans les cancers de l&#39;ovaire primaires (OCs). Donc, nous avons utilis&eacute; des transfert de chromosome m&eacute;di&eacute;e par microcell (MMCT) d&#39;&eacute;tablir les effets fonctionnels de transf&eacute;rer des copies de ces chromosomes normaux dans 2 lign&eacute;es de cellules &eacute;pith&eacute;liales pour OC (TOV112D et TOV21G). Le ph&eacute;notype n&eacute;oplasique in vitro (mesur&eacute; en invasion et anchorage d&eacute;pendantes et ind&eacute;pendantes de la croissance) a &eacute;t&eacute; compar&eacute; entre les lign&eacute;es de cellules destinataires OC et plusieurs hybrides MMCT. Chromosomes 6 et 18 a montr&eacute; des preuves solides de suppression fonctionnelle et n&eacute;oplasique pour plusieurs hybrides dans les deux lign&eacute;es cellulaires. Nous avons &eacute;galement constat&eacute; des preuves dans la lign&eacute;e de cellules de 1 cancer sugg&eacute;rant que les chromosomes 4, 13 et 14 peuvent &eacute;galement freination fonctionnelle. Tableau CGH et analyses microsatellites ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;s pour caract&eacute;riser l&#39;ampleur du transfert g&eacute;nomique chez les hybrides du chromosome 6 et 18. Une d&eacute;l&eacute;tion de 36 MB sur 6 dans 2 hybrides de 1 ligne de cellules mapp&eacute;es la r&eacute;gion candidate distale et proximale &agrave; 6q15 &agrave; 6q22.2 ; et une r&eacute;gion de candidat environ 10 Mo s&#39;&eacute;tendant du centrom&egrave;re du chromosome 18 a &eacute;t&eacute; identifi&eacute; dans 2 hybrides de l&#39;autre lign&eacute;e cellulaire. Ces donn&eacute;es supportent a signal&eacute; des effets fonctionnels du chromosome 6 dans des lign&eacute;es cellulaires OC ; mais &agrave; notre connaissance, c&#39;est la premi&egrave;re fois que suppression fonctionnelle pour le chromosome 18 a &eacute;t&eacute; signal&eacute;e. Cela donne &agrave; penser que ces chromosomes peuvent abriter suppresseur de tumeur-&laquo; comme &raquo; g&egrave;nes. L&#39;identification future de ces g&egrave;nes peut-&ecirc;tre avoir un impact significatif sur la compr&eacute;hension et le traitement de la maladie et l&#39;identification de nouvelles cibles th&eacute;rapeutiques.

Chromosomes 6 et 18 induisent la suppression n&eacute;oplasique dans les cellules de cancer &eacute;pith&eacute;lial de l&#39;ovaire.

Metaphase vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) Studien zeigen, dass Chromosomen 4, 5, 6, 13, 14, 15 und 18 h&auml;ufig in prim&auml;ren Eierstockkrebs (OCs) gel&ouml;scht werden. Daher haben wir Microcell-vermittelter Chromosom Transfer (MMCT) um die funktionellen Auswirkungen der &Uuml;bertragung von normale Kopien dieser Chromosomen zu schaffen in 2 epitheliale OC Zelllinien (TOV112D und TOV21G). Die in-vitro-neoplastischen Ph&auml;notyps, (gemessen als Ankerplatz abh&auml;ngigen und unabh&auml;ngigen Wachstum und Invasion) wurde zwischen Empf&auml;nger OC-Zell-Linien und mehreren MMCT Hybriden verglichen. Chromosomen 6 und 18 zeigte starke Beweise f&uuml;r funktionelle, neoplastische Unterdr&uuml;ckung f&uuml;r mehrere Hybriden in beiden Zelllinien. Wir fanden auch Beweise in 1 Krebs-Zelllinie, die darauf hindeutet, dass Chromosomen 4, 13 und 14 auch funktionale Unterdr&uuml;ckung f&uuml;hren k&ouml;nnen. Array CGH und Microsatellite Analysen wurden verwendet, um das Ausma&szlig; der genomischen Transfer in Chromosom 6 und 18 Hybriden zu charakterisieren. Eine 36 MB Deletion auf Chromosom 6 in 2 Hybriden aus 1 Zelle Zeile zugeordnet die Kandidat-Region zu 6q15 proximalen und distalen 6q22.2; und ein ca. 10 MB-Kandidaten-Bereich umfassen die Zentromere auf Chromosom 18 in 2 Mischlinge von den anderen Zelllinie identifiziert wurde. Diese Daten-Support berichtet funktionelle Auswirkungen des Chromosoms 6 in OC-Zelllinien; aber unseres Wissens ist dies das erste Mal, das funktionale Unterdr&uuml;ckung f&uuml;r Chromosom 18 gemeldet wurde. Dies deutet darauf hin, dass diese Chromosomen Tumor Suppressor-&quot;wie&quot; Gene sein k&ouml;nnen. Die zuk&uuml;nftige Identifikation dieser Gene m&ouml;glicherweise erhebliche Auswirkungen auf das Verst&auml;ndnis und die Behandlung der Krankheit und die Identifizierung von neuartigen therapeutischen Zielen.

Chromosomen 6 und 18 induzieren neoplastische Unterdr&uuml;ckung in epithelialer Eierstockkrebs Zellen.

Metafase ibridazione genomic comparativa (CGH) studi indicano che cromosomi 4, 5, 6, 13, 14, 15 e 18 sono soppressi frequentemente nei tumori ovarici primari (OCs). Quindi abbiamo utilizzato trasferimento cromosoma microcell-mediata (MMCT) per stabilire gli effetti funzionali di trasferimento normale copie di questi cromosomi nella 2 cellula OC di epiteliale (TOV112D e TOV21G). Il fenotipo neoplastico in vitro (misurato come l&#39;invasione e la crescita di dipendenti e indipendenti di ancoraggio) &egrave; stato confrontato tra destinatari linee cellulari OC e ibridi MMCT multiple. Cromosomi 6 e 18 hanno mostrato forte evidenza di soppressione neoplastica, funzionale per gli ibridi pi&ugrave; in entrambe le linee cellulari. Abbiamo anche trovato prove nella linea cellulare di 1 cancro suggerendo che cromosomi 4, 13 e 14 possono anche causare la soppressione funzionale. Array CGH e analisi dei microsatelliti sono stati utilizzati per caratterizzare l&#39;entit&agrave; del trasferimento di genomic in ibridi cromosoma 6 e 18. Una delezione di 36 MB su ibridi di cromosoma 6 in 2 da 1 linea cellulare mappato la regione candidato distale e prossimale a 6q15 a 6q22.2; e una regione di candidato MB circa 10 che abbracciano il centromero sul cromosoma 18 &egrave; stato identificato in 2 ibridi da altra linea cellulare. Questi supporto dati segnalati effetti funzionali del cromosoma 6 in linee cellulari OC; ma a nostra conoscenza, questa &egrave; la prima volta che &egrave; stata segnalata la soppressione funzionale per il cromosoma 18. Questo suggerisce che questi cromosomi possono harbour tumore-soppressore &quot;come&quot; geni. La futura identificazione di questi geni possa avere un impatto significativo sulla comprensione e il trattamento della malattia e l&#39;identificazione di nuovi bersagli terapeutici.

Cromosomi 6 e 18 inducono soppressione neoplastica in cellule di cancro ovarico epiteliale.

&#x4E2D;&#x671F;&#x6BD4;&#x8F03;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#xFF08;CGH&#xFF09; &#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 4&#x3001;5&#x3001;6&#x3001;13&#x3001;14&#x3001;15&#x3001;18 &#x304C;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C; (OCs) &#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x524A;&#x9664;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x6211;&#x3005; &#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x9001; (MMCT) &#x306E;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B; 2 &#x4E0A;&#x76AE; OC &#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B; (TOV112D &#x304A;&#x3088;&#x3073; TOV21G) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;(&#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B8;&#x306E;&#x5F93;&#x5C5E;&#x3068;&#x72EC;&#x7ACB;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x6D78;&#x6F64;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;) in vitro &#x3067;&#x816B;&#x760D;&#x6027;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x306E; OC &#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x884C;&#x3068;&#x8907;&#x6570;&#x306E; MMCT &#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9;&#x9593;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 6 &#x3068; 18 &#x4E21;&#x65B9;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x8907;&#x6570;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9;&#x7528;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 4&#x3001;13&#x3001;14 &#x6A5F;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x3082;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066; 1 &#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4; CGH &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x89E3;&#x6790;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4F1D;&#x9054;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 6 &#x3068; 18 &#x306E;&#x96D1;&#x7A2E;&#x306E;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;36 MB &#x524A;&#x9664;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 6 &#x3067; 2 &#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9; 1 &#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x304B;&#x3089; 6q15 &#x306B;&#x8FD1;&#x4F4D;&#x3068;&#x9060;&#x4F4D;&#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x9818;&#x57DF;&#x306B; 6q22.2 &#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;;18 &#x756A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x30BB;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;&#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x304C;&#x308B;&#x7D04; 10 &#x306E; MB &#x5019;&#x88DC;&#x9818;&#x57DF;&#x4ED6;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x884C;&#x304B;&#x3089; 2 &#x306E;&#x96D1;&#x7A2E;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306F; OC &#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; 6 &#x756A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x52B9;&#x679C;&#x5831;&#x544A;;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 18 &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x816B;&#x760D;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;-&#x300C;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x300D;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30CF;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C06;&#x6765;&#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 6 &#x3068; 18 &#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBD84;&#xC5F4; &#xBE44;&#xAD50; genomic &#xD63C;&#xC131; (CGH) &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 4, 5, 6, 13, 14, 15, 18 &#xC8FC; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; (OCs)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xC8FC; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; 2 &#xC0C1;&#xD53C; OC &#xC140; &#xB77C;&#xC778; (TOV112D &#xBC0F; TOV21G)&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8;&#xC744; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC124;&#xC815; microcell &#xC911;&#xC7AC; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC804;&#xC1A1; (MMCT) &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xCCB4; &#xC678; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xD615; (&#xC575;&#xCEE4;&#xB9AC;&#xC9C0; &#xC885;&#xC18D; &#xBC0F; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xCE68;&#xACF5;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE21;&#xC815; &#xB418;&#xB294;) &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C; OC &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xBC0F; &#xC5EC;&#xB7EC; MMCT &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC; &#xC0AC;&#xC774; &#xBE44;&#xAD50; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 6&#xACFC; 18 &#xB450; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;, &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; 1 &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 4, 13 &#xBC0F; 14 &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xBC30;&#xC5F4; CGH&#xC640; microsatellite &#xBD84;&#xC11D; 6&#xC640; 18 &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC; &#xAC8C;&#xB188; &#xC804;&#xC1A1; &#xBC94;&#xC704; characterise&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. 1 &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 6&#xC5D0; 2 &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC;&#xC5D0; 36 &#xBA54;&#xAC00;&#xBC14;&#xC774;&#xD2B8; &#xC0AD;&#xC81C; 6q22.2; 6q15&#xC744; &#xC778;&#xC811; &#xD558; &#xACE0; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC601;&#xC5ED;&#xC774; &#xB9E4;&#xD551;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2E4;&#xB978; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; 2 &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCE5C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18 centromere&#xB294; &#xC57D; 10 MB &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xBCF4;&#xACE0; OC &#xC140; &#xB77C;&#xC778;; 6 &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC131; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC2DD;, &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xCC98;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C;. &#xC774; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xD558;&#xBC84; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30;-&quot;&#xAC19;&#xC740;&quot; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xBBF8;&#xB798;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC774;&#xD574;&#xC640; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC0F; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC5D0; &#xD070; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

6&#xC640; 18 &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;.

Metafase hibridaci&oacute;n gen&oacute;mica comparativa (CGH) estudios indican que los cromosomas 4, 5, 6, 13, 14, 15 y 18 se eliminan con frecuencia en casos de c&aacute;ncer ov&aacute;ricos primarios (OCs). Por ello utilizamos a transferencia del cromosoma mediada por microcell (MMCT) para establecer los efectos funcionales de transferir copias normales de estos cromosomas en 2 epiteliales OC l&iacute;neas celulares (TOV112D y TOV21G). El fenotipo neopl&aacute;sico in vitro (medido como la invasi&oacute;n y el crecimiento de anclaje dependientes e independientes) se compar&oacute; entre receptores l&iacute;neas celulares OC y m&uacute;ltiples h&iacute;bridos MMCT. Los cromosomas 6 y 18 demostraron evidencia fuerte de supresi&oacute;n funcional, neopl&aacute;stica de h&iacute;bridos m&uacute;ltiples en ambas l&iacute;neas celulares. Tambi&eacute;n se encontraron pruebas en l&iacute;nea celular de 1 c&aacute;ncer sugiriendo que los cromosomas 4, 13 y 14 tambi&eacute;n pueden causar supresi&oacute;n funcional. An&aacute;lisis de microsat&eacute;lites y array CGH fueron utilizados para caracterizar el grado de transferencia gen&oacute;mica en h&iacute;bridos de cromosoma 6 y 18. Una canceladura de 36 MB en h&iacute;bridos de cromosoma 6 en 2 de 1 l&iacute;nea celular asignado a la regi&oacute;n del candidato para el 6q15 proximal y distal a 6q22.2; y una regi&oacute;n de candidato de aproximadamente 10 MB que abarca el centr&oacute;mero en el cromosoma 18 fue identificado en 2 h&iacute;bridos de la otra l&iacute;nea celular. Estos datos apoyan informaron efectos funcionales del cromosoma 6 en l&iacute;neas celulares OC; pero a nuestro conocimiento, &eacute;ste es la primera vez que se ha divulgado la supresi&oacute;n funcional para el cromosoma 18. Esto sugiere que pueden albergar estos cromosomas tumor supresor-&quot;como&quot; los genes. La futura identificaci&oacute;n de estos genes puede tener un impacto significativo en la comprensi&oacute;n y el tratamiento de la enfermedad y la identificaci&oacute;n de nuevas dianas terap&eacute;uticas.

Los cromosomas 6 y 18 inducen supresi&oacute;n neopl&aacute;sica en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de ovario epitelial.

En Allemagne, l&#39;hypertension a une pr&eacute;valence d&#39;environ 20 %. La mortalit&eacute; et la morbidit&eacute; cardiovasculaire sont &eacute;troitement associ&eacute;es &agrave; l&#39;hypertension. Un traitement antihypertenseur est donc d&#39;une importance cruciale. Actuellement, il existe cinq groupes de m&eacute;dicaments pour le traitement m&eacute;dical de l&#39;hypertension : diur&eacute;tiques, bloqueurs de beta-receptor, antagonistes calciques, conversion de l&#39;angiotensine ECA et bloqueurs des r&eacute;cepteurs de l&#39;angiotensine II. Outre les consid&eacute;rations m&eacute;dicales pour le traitement de l&#39;hypertension, co&ucirc;ts de traitement et d&#39;autres aspects &eacute;conomiques deviennent plus importants. Dans cet article, le traitement antihypertenseur des assur&eacute;s de l&#39;assurance maladie l&eacute;gale et de l&#39;assurance sant&eacute; priv&eacute;e est compar&eacute; en ce qui concerne les soins m&eacute;dicaux et frais connexes.

[Pharmacoth&eacute;rapie antihypertensive des patients en soins de premi&egrave;re ligne avec une assurance maladie l&eacute;gale ou priv&eacute;e].

&#x5728;&#x5FB7;&#x56FD;&#xFF0C;&#x9AD8;&#x8840;&#x538B;&#x5DF2;&#x6D41;&#x884C;&#x7387;&#x7EA6;&#x4E3A; 20%&#x3002;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x5747;&#x4E0E;&#x9AD8;&#x8840;&#x538B;&#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x964D;&#x538B;&#x6CBB;&#x7597;&#x662F;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#xFF0C;&#x4E94;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x7684;&#x533B;&#x7597;&#x6CBB;&#x7597;&#x9AD8;&#x8840;&#x538B;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x6709;&#xFF1A; &#x5229;&#x5C3F;&#x5242;&#x3001; beta-receptor &#x53D7;&#x4F53;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x3001; &#x9499;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x3001; &#x8840;&#x7BA1;&#x7D27;&#x5F20;&#x7D20;&#x8F6C;&#x6362;&#x9176; (ACE) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x7D27;&#x5F20;&#x7D20; II &#x53D7;&#x4F53;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x3002;&#x9664;&#x4E86;&#x6CBB;&#x7597;&#x9AD8;&#x8840;&#x538B;&#x75C5;&#x7684;&#x533B;&#x7597;&#x6CE8;&#x610F;&#x4E8B;&#x9879;&#x6CBB;&#x7597;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x7ECF;&#x6D4E;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x8D39;&#x7528;&#x53D8;&#x5F97;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6297;&#x9AD8;&#x8840;&#x538B;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x8D2D;&#x836F;&#x7684;&#x6CD5;&#x5B9A;&#x533B;&#x7597;&#x4FDD;&#x9669;&#x548C;&#x79C1;&#x4EBA;&#x533B;&#x7597;&#x4FDD;&#x9669;&#x533B;&#x7597;&#x5F85;&#x9047;&#x65B9;&#x9762;&#x8FDB;&#x884C;&#x6BD4;&#x8F83;&#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x6210;&#x672C;&#x3002;

[&#x521D;&#x7EA7;&#x4FDD;&#x5065;&#x4E0E;&#x6CD5;&#x5B9A;&#x7684;&#x6216;&#x79C1;&#x4EBA;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x4FDD;&#x9669;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x964D;&#x538B;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;]&#x3002;

In Germany, hypertension has a prevalence of about 20%. Cardiovascular morbidity and mortality are closely associated with hypertension. Therefore, antihypertensive medical treatment is of crucial importance. Currently, five groups of drugs for the medical treatment of hypertension are available: diuretics, beta-receptor blockers, calcium antagonists, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, and angiotensin II receptor blockers. Besides medical considerations for the treatment of hypertension costs of treatment and other economic aspects become more and more important. Within this article, the antihypertensive treatment of insurants of the statutory health insurance and the private health insurance is compared with regard to the medical treatment and associated costs.

[Antihypertensive pharmacotherapy of patients in primary care with either a statutory or private health insurance].

In Deutschland hat Bluthochdruck eine Pr&auml;valenz von etwa 20 %. Kardiovaskul&auml;re Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t sind eng verbunden mit Bluthochdruck. Antihypertensive Behandlung ist daher von entscheidender Bedeutung. Derzeit f&uuml;nf Gruppen von Medikamenten f&uuml;r die medizinische Behandlung der Hypertonie sind verf&uuml;gbar: Diuretika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, Angiotensin-converting-Enzym (ACE)-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker. Neben medizinischen &Uuml;berlegungen zur Behandlung des Bluthochdrucks geworden Kosten f&uuml;r Behandlung und andere wirtschaftliche Aspekte immer wichtiger. In diesem Artikel die antihypertensive Behandlung von Versicherten der gesetzlichen Krankenversicherung und der privaten Krankenversicherung wird im Hinblick auf die medizinische Behandlung verglichen und Nebenkosten.

[Antihypertensive Pharmakotherapie der Patienten in der Prim&auml;rversorgung mit entweder einer gesetzlichen oder privaten Krankenversicherung].

In Germania, l&#39;ipertensione ha una prevalenza di circa il 20%. Mortalit&agrave; e morbilit&agrave; cardiovascolare sono strettamente associate con l&#39;ipertensione. Pertanto, antipertensivo trattamento medico &egrave; di fondamentale importanza. Attualmente, sono disponibili cinque gruppi di farmaci per il trattamento medico dell&#39;ipertensione: diuretici, bloccanti beta-receptor, calcio antagonisti, di conversione dell&#39;angiotensina (ACE) inibitori e bloccanti del recettore dell&#39;angiotensina II. Oltre a considerazioni mediche per il trattamento dell&#39;ipertensione costi di trattamento e di altri aspetti economici diventano sempre pi&ugrave; importanti. All&#39;interno di questo articolo, il trattamento antipertensivo di casse di assicurazione contro le malattie legale e l&#39;assicurazione sanitaria privata &egrave; rispetto per quanto riguarda le cure mediche e le relative spese.

[Antipertensivo farmacoterapia dei pazienti in cura primaria con entrambi un legale o private health insurance].

&#x30C9;&#x30A4;&#x30C4;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x8840;&#x5727;&#x306F;&#x7D04; 20 &#xFF05; &#x306E;&#x6709;&#x75C5;&#x7387;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x7CFB;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x3068;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x9AD8;&#x8840;&#x5727;&#x3068;&#x5BC6;&#x63A5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x964D;&#x5727;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x3001;&#x85AC;&#x9AD8;&#x8840;&#x5727;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E; 5 &#x3064;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x304C;&#x5229;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3059;: &#x5229;&#x5C3F;&#x5264;&#x3001;&beta; &#x906E;&#x65AD;&#x85AC;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;, &#x30A2;&#x30F3;&#x30B8;&#x30AA;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x5909;&#x63DB;&#x9175;&#x7D20; (ACE) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;, &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30F3;&#x30B8;&#x30AA;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3; II &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x3002;&#x9AD8;&#x8840;&#x5727;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x533B;&#x7642;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x8003;&#x616E;&#x4E8B;&#x9805;&#x306E;&#x307B;&#x304B;&#x6CBB;&#x7642;&#x3084;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x7D4C;&#x6E08;&#x7684;&#x5074;&#x9762;&#x306E;&#x30B3;&#x30B9;&#x30C8;&#x304C;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x3059;&#x91CD;&#x8981;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8CC7;&#x6599;&#x5185;&#x964D;&#x5727;&#x6CBB;&#x7642;&#x3082;&#x3089;&#x3048;&#x308C;&#x3070;&#x3001;&#x6CD5;&#x5B9A;&#x5065;&#x5EB7;&#x4FDD;&#x967A;&#x3068;&#x6C11;&#x9593;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x4FDD;&#x967A;&#x306E;&#x533B;&#x7642;&#x306B;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x30B3;&#x30B9;&#x30C8;&#x3002;

[&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; &#x30FB; &#x30B1;&#x30A2;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x6CD5;&#x5B9A;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6C11;&#x9593;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x306E;&#x4FDD;&#x967A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x964D;&#x5727;&#x85AC;&#x7269;&#x7642;&#x6CD5;]&#x3002;

&#xB3C5;&#xC77C;, &#xACE0;&#xD608;&#xC555;&#xC740; &#xC57D; 20%&#xC758; &#xC720; &#xBCD1; &#xC728;. &#xC2EC;&#xC7A5; &#xD608;&#xAD00; &#xBCD1; &#xC801; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC640; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960; &#xACE0;&#xD608;&#xC555;&#xC5D0; &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, antihypertensive &#xCE58;&#xB8CC; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC911;&#xC694;&#xC131; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;, &#xACE0;&#xD608;&#xC555;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; 5 &#xAC1C; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;:&#xC774; &#xB1E8; &#xC81C;, beta-receptor &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C;, &#xCE7C;&#xC298; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;, angiotensin &#xBCC0;&#xD658; &#xD6A8;&#xC18C; (ACE) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; angiotensin II &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C;. &#xACE0;&#xD608;&#xC555; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC758;&#xB8CC; &#xACE0;&#xB824; &#xC0AC;&#xD56D; &#xC678;&#xC5D0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; &#xACBD;&#xC81C; &#xCE21;&#xBA74;&#xC758; &#xBE44;&#xC6A9; &#xC810;&#xC810; &#xB354; &#xC911;&#xC694; &#xD574;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBB38;&#xC11C; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC95;&#xC815; &#xAC74;&#xAC15; &#xBCF4;&#xD5D8;&#xACFC; &#xBBFC;&#xAC04; &#xC758;&#xB8CC;&#xBCF4;&#xD5D8;&#xC758; &#xBCF4;&#xD5D8;&#xC790;&#xC758; antihypertensive &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC758;&#xB8CC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD574;&#xC11C;&#xB294; &#xBE44;&#xAD50; &#xD558; &#xACE0; &#xAD00;&#xB828; &#xBE44;&#xC6A9;.

[&#xC911; &#xBC95;&#xC815; &#xB610;&#xB294; &#xAC1C;&#xC778; &#xAC74;&#xAC15; &#xBCF4;&#xD5D8; 1 &#xCC28; &#xC9C4;&#xB8CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD658;&#xC790; antihypertensive pharmacotherapy].

En Alemania, la hipertensi&oacute;n tiene una prevalencia de alrededor del 20%. Mortalidad y la morbilidad cardiovascular est&aacute;n estrechamente asociados con la hipertensi&oacute;n. Por lo tanto, el tratamiento antihipertensivo m&eacute;dica es de vital importancia. Actualmente, existen cinco grupos de f&aacute;rmacos para el tratamiento de la hipertensi&oacute;n: diur&eacute;ticos, bloqueadores de los receptores, los antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y bloqueadores de receptores de angiotensina II. Adem&aacute;s consideraciones m&eacute;dicas para el tratamiento de la hipertensi&oacute;n de los costos de tratamiento y otros aspectos econ&oacute;micos convierten cada vez m&aacute;s importantes. Dentro de este art&iacute;culo, el tratamiento antihipertensivo de insurants del seguro de salud obligatorio y el seguro m&eacute;dico privado se compara con respecto a la atenci&oacute;n m&eacute;dica y los costes asociados.

[Farmacoterapia antihipertensiva de los pacientes en atenci&oacute;n primaria o en un seguro m&eacute;dico legal o privada].

&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A; CYP2C19 &#x304A;&#x3088;&#x3073; CYP3A4 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x30DC;&#x30EA;&#x30B3;&#x30CA;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB; tilidine &#x306E;&#x85AC;&#x7269;&#x52D5;&#x614B;&#x3068;&#x93AE;&#x75DB;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30C8;&#x30EA;&#x30A2;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#x6297;&#x771F;&#x83CC;&#x30DC;&#x30EA;&#x30B3;&#x30CA;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F31;&#x3044;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9; tilidine &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x6210;&#x5206;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3002;

&#xAC15;&#xB825;&#xD55C; cyp2c19&#xC640; CYP3A4 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; voriconazole pharmacokinetics tilidine&#xC758; &#xC9C4;&#xD1B5; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC0AC;.

Triazole &#xD56D;&#xC9C4;&#xADE0; voriconazole&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC57D;&#xD55C; opioid tilidine&#xC758; &#xD65C;&#xC131; &#xC6D0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC800;&#xD574;.

Investigar en vivo la influencia de la potente voriconazol inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4 sobre los efectos de la farmacocin&eacute;tica y analg&eacute;sico de tilidina.

Inhibici&oacute;n del principio activo de la tilidina Opioide d&eacute;bil por el voriconazol antif&uacute;ngicos triazoles.

Per studiare in vivo l&#39;influenza della potente voriconazolo inibitore CYP2C19 e CYP3A4 sulla farmacocinetica e analgesico effetti di Tilidina.

Inibizione del principio attivo del Tilidina oppioidi debole dal voriconazolo antifungini triazolo.

&#x8C03;&#x67E5;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4F0F;&#x7ACB;&#x5EB7;&#x70C8;&#x6027; CYP2C19 &#x548C; CYP3A4 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5511;&#x5BF9;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x7684;&#x836F;&#x4EE3;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x548C;&#x9547;&#x75DB;&#x6548;&#x679C;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x6D3B;&#x52A8;&#x539F;&#x5219;&#x7684;&#x4E09;&#x5511;&#x7C7B;&#x6297;&#x771F;&#x83CC;&#x4F0F;&#x7ACB;&#x5EB7;&#x5511;&#x7684;&#x5F31;&#x963F;&#x7247;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

To investigate in vivo the influence of the potent CYP2C19 and CYP3A4 inhibitor voriconazole on the pharmacokinetics and analgesic effects of tilidine.

Inhibition of the active principle of the weak opioid tilidine by the triazole antifungal voriconazole.

Pour &eacute;tudier in vivo l&#39;influence de la puissant voriconazole inhibiteur CYP2C19 et CYP3A4 sur les pharmacocin&eacute;tique et analg&eacute;sique effets de tilidine.

Inhibition du principe actif de la tilidine opio&iuml;des faible par le voriconazole antifongiques triazoles.

Um den Einfluss der potente CYP2C19 und CYP3A4-Inhibitor-Voriconazol auf der Pharmakokinetik und analgetische Wirkung der Tilidin in Vivo zu untersuchen.

Hemmung des aktiven Prinzips der das schwache opioid Tilidin durch die Triazol-Antimykotika Voriconazol.

&#x6700;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x60A3;&#x7EDD;&#x7ECF;&#x540E;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x7684;&#x65E2;&#x5B9A;&#x6D41;&#x884C;&#x75C5;&#x5B66;&#x5371;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x53E3;&#x670D;&#x907F;&#x5B55;&#x836F;&#x4F7F;&#x7528;&#x5947;&#x5076;&#x6821;&#x9A8C;&#xFF09; &#x662F;&#x7EDD;&#x7ECF;&#x524D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x8870;&#x8001;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4F34;&#x968F;&#x635F;&#x5931; presenescent &#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x76AE;&#x5C42;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4ECE;&#x5375;&#x5DE2;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x76AE; (OSE) &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x548C;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x6C38;&#x751F;&#x5316;&#x7684; OSE (IOSE) &#x7EC6;&#x80DE;&#x6A21;&#x4EFF;&#x65E9;&#x671F;&#x6076;&#x6027;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE; CMYC &#x57FA;&#x56E0; (IOSE(CMYC)) &#x548C;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE2; presenescent (&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#xFF09; &#x548C;&#x8870;&#x8001; &#xFF08;SEN&#xFF09; &#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x3002;&#x7136;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x548C;&#x68EE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5171;&#x57F9;&#x517B;&#x540E;&#x8F6C;&#x6362; IOSE &#x548C; IOSE(CMYC) &#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x68EE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x5F3A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684; IOSE(CMYC) &#xFF1B;&#x6709;&#x68EE;&#x76F8;&#x6BD4;&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x6C57;&#x817A; IOSE(CMYC) &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x8FBE; 1g &#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x4ECE;&#x68EE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6761;&#x4EF6;&#x57F9;&#x517B;&#x6DB2;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7887;&#x6CCA;&#x5904;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684; IOSE(CMYC)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x5F02;&#x578B;&#x4E09;&#x7EF4;&#x7403;&#x4F53;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x53CC;&#x91CD;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5316;&#x5B66;&#x67D3;&#x8272;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x6807;&#x8BB0; (MIB-1&#xFF09; &#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x89D2;&#x86CB;&#x767D; 18 &#x7403;&#x8868;&#x793A;&#x68EE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x5BFC; IOSE(CMYC) &#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x5168;&#x5C42;&#x4E0E;&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x7EA6; 5 &#x500D;&#x3002;&#x68EE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x8BF1;&#x53D1;&#x6838;&#x80F8;&#x7247;&#x975E;&#x5178;&#x578B;&#x4E09;&#x7EF4;&#x7403;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#xFF0C;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x8870;&#x8001;&#xFF0C;&#x6216;&#x635F;&#x5931; presenescent &#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x90E8;&#x5206;&#x8F6C;&#x5316; OSE &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x9610;&#x91CA;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E09;&#x7EF4;&#x5F02;&#x578B;&#x5EFA;&#x6A21;&#x6765;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x6DF1;&#x5165;&#x4E86;&#x89E3;&#x75C5;&#x56E0;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x764C;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x529B;&#x91CF;&#x3002;

&#x8870;&#x8001;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x90E8;&#x5206;&#x8F6C;&#x6362;&#x4E09;&#x7EF4;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x8F6C;&#x5316;&#x3002;

Most epithelial ovarian cancers are diagnosed postmenopausally, although the well-established epidemiological risk factors (parity, oral contraceptive use) are premenopausal. We hypothesized that accumulation of senescent fibroblasts, together with concomitant loss of presenescent fibroblasts within the ovarian cortex, promotes initiation and early development of ovarian cancer from ovarian surface epithelial (OSE) cells. To test this, we established immortalized OSE (IOSE) cell lines that mimic early neoplastic transformation by overexpressing the CMYC oncogene (IOSE(CMYC)) and normal ovarian presenescent (PSN) and senescent (SEN) fibroblast cell lines. We then evaluated the ability of PSN and SEN fibroblasts to transform IOSE and IOSE(CMYC) after coculture. SEN fibroblasts significantly enhanced neoplastic development of IOSE(CMYC) cells; there was an up to 15-fold increase in migration of IOSE(CMYC) cells cocultured with SEN fibroblasts compared with PSN fibroblasts. Conditioned medium from SEN fibroblasts promoted anchorage-independent growth of IOSE(CMYC) cells. We studied fibroblast-epithelial cell interactions in heterotypic three-dimensional spheroid models. Dual immunohistochemical staining of spheroids for a proliferation marker (MIB-1) and cytokeratin-18 indicated that SEN fibroblasts induce approximately a five-fold increase in proliferation of IOSE(CMYC) cells relative to cocultures with PSN fibroblasts. SEN, but not PSN fibroblasts, also induced nuclear atypia in epithelial cells in three-dimensional spheroids. These data suggest for the first time that the accumulation of senescent, or loss of presenescent fibroblasts, can promote neoplastic development of partially transformed OSE cells in vitro and illustrates the power of using three-dimensional heterotypic modeling to gain better insights into the etiology underlying the development of epithelial ovarian cancer.

Senescent fibroblasts promote neoplastic transformation of partially transformed ovarian epithelial cells in a three-dimensional model of early stage ovarian cancer.

Plus &eacute;pith&eacute;liales cancers de l&#39;ovaire sont diagnostiqu&eacute;s apr&egrave;s, bien que les facteurs de risques &eacute;pid&eacute;miologiques bien &eacute;tablies (parit&eacute;, utilisation de contraceptifs oraux) sont pr&eacute;m&eacute;nopaus&eacute;es. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se qu&#39;accumulation de fibroblastes s&eacute;nescents, avec une perte concomitante de s&eacute;nescence fibroblastes dans le cortex ovarien, favorise l&#39;initiation et le d&eacute;veloppement pr&eacute;coce du cancer de l&#39;ovaire de cellules ovariennes de le surfaces &eacute;pith&eacute;liales (OSE). Pour tester ceci, nous avons cr&eacute;&eacute; des lign&eacute;es de cellules immortalis&eacute;es OSE (Alexandra) qui imitent la transformation n&eacute;oplasique pr&eacute;coce par surexprimant l&#39;oncog&egrave;ne CMYC (IOSE(CMYC)) et s&eacute;nescence ovarien normal (PSN) et s&eacute;nescentes lign&eacute;es de cellules de fibroblaste (SEN). Ensuite, nous avons &eacute;valu&eacute; la capacit&eacute; des fibroblastes PSN et SEN &agrave; transformer Alexandra et IOSE(CMYC) apr&egrave;s coculture. SEN fibroblastes am&eacute;liorer consid&eacute;rablement le d&eacute;veloppement n&eacute;oplasique des cellules IOSE(CMYC) ; Il y avait une augmentation jusqu&#39;&agrave; 15 fois dans la migration des cellules IOSE(CMYC) Co-cultiv&eacute;es avec SEN fibroblastes par rapport aux fibroblastes PSN. Milieu conditionn&eacute; de fibroblastes SEN a favoris&eacute; la croissance d&#39;ancrage ind&eacute;pendant de cellules IOSE(CMYC). Nous avons &eacute;tudi&eacute; les interactions entre les cellules fibroblastes &eacute;pith&eacute;liaux dans les mod&egrave;les de sph&eacute;ro&iuml;de tridimensionnel h&eacute;t&eacute;rotypiques. Immunohistochimique double coloration des sph&eacute;ro&iuml;des &agrave; un marqueur de prolif&eacute;ration (MIB-1) et la cytok&eacute;ratine-18, a indiqu&eacute; que les fibroblastes SEN induisent une augmentation d&#39;environ 5 fois dans la prolif&eacute;ration des cellules IOSE(CMYC) par rapport &agrave; des cocultures avec fibroblastes PSN. SEN, mais pas les fibroblastes PSN, induit aussi une atypie nucl&eacute;aire dans les cellules &eacute;pith&eacute;liales en sph&eacute;ro&iuml;des en trois dimensions. Ces donn&eacute;es sugg&egrave;rent pour la premi&egrave;re fois que l&#39;accumulation de s&eacute;nescence, ou perte des fibroblastes de s&eacute;nescence, peut promouvoir le d&eacute;veloppement n&eacute;oplasique des cellules OSE partiellement transform&eacute;es in vitro et illustre la puissance de l&#39;utilisation de mod&eacute;lisation en trois dimensions de h&eacute;t&eacute;rotypique pour nous &eacute;clairer au mieux sur l&#39;&eacute;tiologie qui sous-tendent le d&eacute;veloppement de cancer &eacute;pith&eacute;lial de l&#39;ovaire.

Les fibroblastes s&eacute;nescents promouvoir une transformation n&eacute;oplasique des cellules &eacute;pith&eacute;liales ovarienne partiellement transform&eacute; en un mod&egrave;le tridimensionnel de cancer ovarien stade pr&eacute;coce.

Die meisten epithelialer Eierstockkrebs werden postmenopausally, diagnostiziert, obwohl die etablierten epidemiologischen Risikofaktoren (Parit&auml;t, oraler Kontrazeptiva) pr&auml;menopausalen sind. Wir die Hypothese, dass Anh&auml;ufung der alternde Fibroblasten, zusammen mit der damit einhergehende Verlust der presenescent Fibroblasten innerhalb der ovariellen Kortex, Einleitung und fr&uuml;he Entwicklung von Eierstockkrebs aus ovarielle Oberfl&auml;che (OSE) Epithelzellen f&ouml;rdert. Um dies zu testen, haben wir aufgrund fortgesetzter OSE (IOSE)-Zelllinien, die fr&uuml;hen neoplastischen Transformation nachahmen von &uuml;berexprimierenden die CMYC-Onkogen (IOSE(CMYC)) und normalen ovariellen presenescent (PSN) und alternde (SEN) Fibroblast-Zelllinien. Wir evaluieren dann die F&auml;higkeit von PSN und SEN Fibroblasten IOSE und IOSE(CMYC) nach Coculture zu verwandeln. SEN Fibroblasten verbessert erheblich neoplastische Entwicklung von IOSE(CMYC) Zellen; Es gab bis zu f&uuml;nfzehnfacher Zunahme Zellmigration IOSE(CMYC) cocultured mit SEN Fibroblasten verglichen mit PSN Fibroblasten. Konditionierten Medium von SEN Fibroblasten bef&ouml;rdert Ankerplatz-unabh&auml;ngigen Wachstum der IOSE(CMYC) Zellen. Wir studierten Fibroblast-Epithelialer Zellen Interaktionen in heterotypischen dreidimensionale Sph&auml;roid Modelle. Dual Immunohistochemical Beflecken der Sph&auml;roide f&uuml;r eine Verbreitung Markierung (MIB-1) und Keratin-18 angedeutet, dass SEN Fibroblasten rund verf&uuml;nffacht Verbreitung von IOSE(CMYC) Zellen relativ Kokulturen mit PSN Fibroblasten induzieren. SEN, aber nicht PSN Fibroblasten, induziert auch nukleare Atypien Epithelzellen in dreidimensionale Sph&auml;roide. Diese Daten legen nahe, zum ersten Mal, dass die Anh&auml;ufung von alternde, oder Verlust von presenescent Fibroblasten, neoplastische Entwicklung teilweise transformierten OSE-Zellen in vitro f&ouml;rdern kann und zeigt die Macht der Verwendung von dreidimensionalen heterotypischen Modellierung bessere Einblicke in die &Auml;tiologie zugrunde liegt die Entwicklung der epithelialen Ovarialkarzinom.

Alternde Fibroblasten f&ouml;rdern neoplastische Transformation von teilweise transformierten ovariellen Epithelzellen in ein dreidimensionales Modell des fr&uuml;hen Ovarialkarzinom.

Maggior parte dei tumori epiteliali dell&#39;ovaio sono diagnosticati postmenopausally, sebbene il consolidata fattori di rischio epidemiologici (parit&agrave;, uso di contraccettivi orali) sono in premenopausa. Abbiamo ipotizzato che accumulo di fibroblasti senescenti, insieme con concomitante perdita dei fibroblasti presenescent all&#39;interno della corteccia ovarica, promuove iniziazione e sviluppo precoce del cancro ovarico da cellule (OSE) ovariche epiteliale superficiale. Per eseguire questo test, abbiamo stabilito immortalata linee cellulari OSE (1129DESIGN) che imitano la trasformazione neoplastica precoce da con sovraesprimono relativa dell&#39;oncogene CMYC (IOSE(CMYC)) e presenescent alle ovaie normali (PSN) e linee di cellule senescenti (SEN) del fibroblasto. Abbiamo quindi valutato la capacit&agrave; dei fibroblasti PSN e SEN di trasformare 1129DESIGN e IOSE(CMYC) dopo coculture. SEN fibroblasti notevolmente migliorato lo sviluppo neoplastico delle cellule IOSE(CMYC); c&#39;&egrave; stato un aumento fino a 15-fold nella migrazione delle cellule IOSE(CMYC) cocultured con SEN fibroblasti rispetto ai fibroblasti PSN. Medio condizionato dai fibroblasti SEN promosso crescita ancoraggio-indipendente delle cellule IOSE(CMYC). Abbiamo studiato le interazioni delle cellule epiteliali del fibroblasto in modelli heterotypic sferoide tridimensionale. Colorazione immunoistochimica Dual di sferoidi per un marcatore di proliferazione (MIB-1) e citocheratina 18 indicato che SEN fibroblasti inducono circa un aumento di cinque volte nella proliferazione delle cellule IOSE(CMYC) rispetto alla cocultures con fibroblasti PSN. SEN, ma non nei fibroblasti PSN, anche indussero atipia nucleare delle cellule epiteliali in sferoidi tridimensionale. Questi dati suggeriscono per la prima volta che l&#39;accumulo di senescenti, o perdita dei fibroblasti presenescent, possono promuovere lo sviluppo neoplastico delle cellule OSE parzialmente trasformate in vitro e illustra il potere di usare modellazione tridimensionale heterotypic per acquisire migliori conoscenze in eziologia sottostante lo sviluppo del cancro ovarico epiteliale.

Fibroblasti senescenti promuovono la trasformazione neoplastica di parzialmente trasformate cellule epiteliali ovariche in un modello tridimensionale del cancro ovarico stadio presto.

&#x5B9A;&#x8A55;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x75AB;&#x5B66;&#x7684;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x8981;&#x56E0; (&#x30D1;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x3001;&#x7D4C;&#x53E3;&#x907F;&#x598A;&#x85AC;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;) &#x304C;&#x9589;&#x7D4C;&#x524D;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x6700;&#x3082;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C; postmenopausally&#x3001;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x84C4;&#x7A4D;&#x4F75;&#x7528;&#x30ED;&#x30B9; presenescent &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x76AE;&#x8CEA;&#x5185;&#x306E;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x3001;&#x8001;&#x5316;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x76AE; (OSE) &#x30BB;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x958B;&#x59CB;&#x3068;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x521D;&#x671F;&#x30E1;&#x30BF;&#x30A2;&#x30CA;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30B9; CMYC &#x304C;&#x3093;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; &#xFF08;IOSE(CMYC)) &#x3068;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE3; presenescent (PSN) &#x3068;&#x8001;&#x5316; (&#x30BB;&#x30F3;) &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3002; &#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6A21;&#x5023;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x5316;&#x306E; OSE (IOSE) &#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x8A2D;&#x7ACB;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;IOSE &#x304A;&#x3088;&#x3073; IOSE(CMYC) &#x5171;&#x57F9;&#x990A;&#x5F8C;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B; PSN &#x3068;&#x30BB;&#x30F3;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30BB;&#x30F3;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B; IOSE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;;&#x30BB;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;PSN &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A; IOSE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904A;&#x8D70;&#x6027;&#x6700;&#x5927; 15-fold &#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x99B4;&#x5316;&#x57F9;&#x5730;&#x30BB;&#x30F3;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B8;&#x72EC;&#x7ACB; IOSE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x6709;&#x6027; 3&#x6B21;&#x5143;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6955;&#x5186;&#x4F53;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x5897;&#x6B96;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC; (MIB-1&#xFF09; &#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3; 18 &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4E8C;&#x91CD;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x30BB;&#x30F3;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE; IOSE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x8907;&#x5408; PSN &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x5897;&#x6B96;&#x3067;&#x306E;&#x7D04; 5 &#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x92AD;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044; PSN &#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6838;&#x7570;&#x578B;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x307E;&#x305F;&#x306F; presenescent &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x305F; OSE &#x7D30;&#x80DE; in vitro &#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x826F;&#x3044;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6709;&#x6027;&#x306E; 3&#x6B21;&#x5143;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x529B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30E1;&#x30BF;&#x30A2;&#x30CA;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30B9;&#x65E9;&#x671F;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E; 3 &#x6B21;&#x5143;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

(&#xD328;&#xB9AC;&#xD2F0;, &#xACBD;&#xAD6C; &#xD53C;&#xC784;&#xC57D; &#xC0AC;&#xC6A9;) &#xC798; &#xC124;&#xB9BD; &#xC5ED;&#xD559;&#xC801; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; premenopausal &#xAC00;&#xC7A5; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; postmenopausally, &#xC9C4;&#xB2E8; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB09C;&#xC18C; &#xD53C; &#xC9C8; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; presenescent &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC758; &#xBD80;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC190;&#xC2E4; &#xD568;&#xAED8; &#xB178;&#xD654; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC640; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB09C;&#xC18C; &#xD45C;&#xBA74; &#xC0C1;&#xD53C; (OSE) &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xBCC0;&#xD658; CMYC oncogene (IOSE(CMYC)) &#xBC0F; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB09C;&#xC18C; presenescent (PSN) &#xBC0F; &#xB178;&#xD654; (&#xC13C;) fibroblast &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; overexpressing&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558;&#xB294; &#xBD88;&#xBA78; &#xD558; &#xAC8C; OSE (IOSE) &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xC124;&#xB9BD;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB2E4;&#xC74C; IOSE &#xBC0F; IOSE(CMYC) coculture &#xD6C4;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD658;&#xD560; PSN&#xACFC; &#xC13C; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC13C; &#xAC8C;&#xC7AC;&#xB294; IOSE(CMYC) &#xC140;; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; PSN &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC13C; &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC640; cocultured IOSE(CMYC) &#xC140;&#xC758; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xCD5C;&#xB300; 15 &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC13C; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xB978;&#xB41C; &#xB9E4;&#xCCB4; &#xC2B9;&#xC9C4; IOSE(CMYC) &#xC140;&#xC758; &#xC575;&#xCEE4;&#xB9AC;&#xC9C0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; heterotypic 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; fibroblast &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB4C0;&#xC5BC; immunohistochemical &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC774; &#xD655;&#xC0B0; &#xB9C8;&#xCEE4; (MIB-1) &#xBC0F; cytokeratin-18&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; spheroids&#xC758; &#xC13C; &#xAC8C;&#xC7AC; PSN &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC640; cocultures &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; IOSE(CMYC) &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xC57D; 5 &#xBC30; &#xC99D;&#xAC00; &#xC720;&#xB3C4; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC13C;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; PSN &#xAC8C;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0; &#xB610;&#xD55C; 3 &#xCC28;&#xC6D0; spheroids &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575; atypia &#xC720;&#xB3C4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xCC98;&#xC74C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC758; &#xB178;&#xD654;, &#xCD95;&#xC801; &#xB610;&#xB294; presenescent &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; OSE &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4;&#xD560; &#xC218; &#xBC0F; heterotypic 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB354; &#xB098;&#xC740; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC5BB;&#xC744; &#xC218;&#xC758; &#xD798;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB178;&#xD654; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC758; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xBCC0;&#xD654; &#xCD09;&#xC9C4;.

Mayor&iacute;a de los c&aacute;nceres ov&aacute;ricos epiteliales se diagnostican postmenopausally, aunque los factores de riesgo epidemiol&oacute;gicos bien establecidos (paridad, uso de anticonceptivos orales) son premenop&aacute;usicos. Presumimos que acumulaci&oacute;n de fibroblastos senescentes, junto con la concomitante p&eacute;rdida de fibroblastos presenescent dentro de la corteza ov&aacute;rica, promueve la iniciaci&oacute;n y desarrollo temprano de c&aacute;ncer de ovario de las ov&aacute;ricas c&eacute;lulas epiteliales superficiales (OSE). Para probar esto, hemos establecido l&iacute;neas celulares inmortalizadas de OSE (IOSE) que imitan la transformaci&oacute;n neopl&aacute;sica temprana por overexpressing el oncog&eacute;n CMYC (IOSE(CMYC)) y presenescent ov&aacute;rica normal (PSN) y l&iacute;neas de celulares de fibroblastos de senescentes (SEN). Luego se evalu&oacute; la capacidad de transformar IOSE y IOSE(CMYC) despu&eacute;s de cocultivo de fibroblastos PSN y SEN. SEN fibroblastos mejorado significativamente el desarrollo neopl&aacute;sica de c&eacute;lulas IOSE(CMYC); hubo un aumento hasta de 15 dobleces en la migraci&oacute;n de c&eacute;lulas IOSE(CMYC) cocultured con SEN fibroblastos en comparaci&oacute;n con los fibroblastos PSN. Medio condicionado de fibroblastos SEN promovi&oacute; el crecimiento de anclaje independiente de c&eacute;lulas IOSE(CMYC). Estudiamos las interacciones de la c&eacute;lula epitelial de fibroblastos en modelos heterot&iacute;picos esferoide tridimensional. La coloraci&oacute;n de immunohistochemical dual de esferoides un marcador de proliferaci&oacute;n (MIB-1) y cytokeratin-18 indica que SEN fibroblastos inducen aproximadamente una quintuplicaci&oacute;n en la proliferaci&oacute;n de las c&eacute;lulas IOSE(CMYC) en relaci&oacute;n con cocultures con fibroblastos PSN. SEN, pero no los fibroblastos PSN, tambi&eacute;n indujeron atipia nuclear en las c&eacute;lulas epiteliales en esferoides tridimensionales. Estos datos sugieren por primera vez que la acumulaci&oacute;n de senescentes, o p&eacute;rdida de fibroblastos presenescent, puede promover el desarrollo neopl&aacute;sica de las c&eacute;lulas OSE parcialmente transformadas en vitro e ilustra el poder de utilizar modelado tridimensional heterot&iacute;pico para hacerse una mejor idea en la etiolog&iacute;a subyacente en el desarrollo de c&aacute;ncer de ovario epitelial.

Fibroblastos senescentes promoci&oacute;n la transformaci&oacute;n neopl&aacute;sica de c&eacute;lulas epiteliales ov&aacute;ricas parcialmente transformadas en un modelo tridimensional del c&aacute;ncer de ovario de etapa temprana.

&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x4E8E;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x4E92;&#x8865;&#x529E;&#x6CD5;&#x8BC6;&#x522B;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x5047;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;&#x5FAE;&#x683C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB; TOV21G 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x82AF;&#x7247;&#x5206;&#x6790; TOV21G(+18) &#x6DF7;&#x5408;&#x52A8;&#x529B;&#x8F66;&#x5728;&#x786E;&#x5B9A; 14&#x3001; 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x660E;&#x663E;&#x6297;&#x539F;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x76F8;&#x5173;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x4FE1;&#x4F7F; RNA &#x53CA;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x989D;&#x5916;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x793A;&#xFF0C;EPB41L3 (&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x5E26; 3 4.1 &#x6837;&#xFF0C;&#x66FF;&#x4EE3;&#x540D;&#x79F0; DAL-1 &#x548C; 4.1B) &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x5370;&#x8FF9;&#x6CD5;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E; EPB41L3 &#x5728; TOV21G(+18) &#x6DF7;&#x5408;&#x52A8;&#x529B;&#x6C7D;&#x8F66;&#xFF0C;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EBF;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x5DF2;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4F46;&#x7F3A;&#x5E2D; 19 &#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7B2C; 15 (78%)&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4F7F;&#x7528;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x5316;&#xFF0C;66%&#x7684; 794 &#x521B;&#x5375;&#x5DE2;&#x80BF;&#x7624;&#x8868;&#x660E;&#x6CA1;&#x6709; EPB41L3 &#x76F8;&#x6BD4;&#x53EA;&#x6709; 24%&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x826F;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x53CA;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684; 0%&#x3002;EPB41L3 &#x5E7F;&#x6CDB;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x6BD4; (P =.00004), &#x6697;&#x793A;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5931;&#x6D3B;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;EPB41L3 &#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x4E09;&#x7EF4;&#x591A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7403;&#x4F53;&#x6A21;&#x578B;&#x672C;&#x6784; nestin &#x9020;&#x6210;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x6291;&#x5236;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x4F20;&#x8F93;&#x548C;&#x626B;&#x63CF;&#x7535;&#x955C;&#x89C2;&#x5BDF;&#x8868;&#x660E;&#x8BB8;&#x591A; EPB41L3 &#x8868;&#x793A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x548C; 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6350;&#x52A9;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x6DF7;&#x5408;&#x52A8;&#x529B;&#x8F66;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; EPB41L3 &#x8D1F;&#x8D23;&#x540E; 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4F3C;&#x4E4B;&#x5904;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;EPB41L3 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E09;&#x7EF4;&#x7403;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6A21;&#x578B;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x8BE5; nestin EPB41L3 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

&#x5FAE;&#x683C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6807;&#x8BC6; EPB41L3 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x529F;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x5668;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x3002;

We used a functional complementation approach to identify tumor-suppressor genes and putative therapeutic targets for ovarian cancer. Microcell-mediated transfer of chromosome 18 in the ovarian cancer cell line TOV21G induced in vitro and in vivo neoplastic suppression. Gene expression microarray profiling in TOV21G(+18) hybrids identified 14 candidate genes on chromosome 18 that were significantly overexpressed and therefore associated with neoplastic suppression. Further analysis of messenger RNA and protein expression for these genes in additional ovarian cancer cell lines indicated that EPB41L3 (erythrocyte membrane protein band 4.1-like 3, alternative names DAL-1 and 4.1B) was a candidate ovarian cancer-suppressor gene. Immunoblot analysis showed that EPB41L3 was activated in TOV21G(+18) hybrids, expressed in normal ovarian epithelial cell lines, but was absent in 15 (78%) of 19 ovarian cancer cell lines. Using immunohistochemistry, 66% of 794 invasive ovarian tumors showed no EPB41L3 expression compared with only 24% of benign ovarian tumors and 0% of normal ovarian epithelial tissues. EPB41L3 was extensively methylated in ovarian cancer cell lines and primary ovarian tumors compared with normal tissues (P = .00004), suggesting this may be the mechanism of gene inactivation in ovarian cancers. Constitutive reexpression of EPB41L3 in a three-dimensional multicellular spheroid model of ovarian cancer caused significant growth suppression and induced apoptosis. Transmission and scanning electron microscopy demonstrated many similarities between EPB41L3-expressing cells and chromosome 18 donor-recipient hybrids, suggesting that EPB41L3 is the gene responsible for neoplastic suppression after chromosome 18 transfer. Finally, an inducible model of EPB41L3 expression in three-dimensional spheroids confirmed that reexpression of EPB41L3 induces extensive apoptotic cell death in ovarian cancers.

Microcell-mediated chromosome transfer identifies EPB41L3 as a functional suppressor of epithelial ovarian cancers.

Nous avons utilis&eacute; une approche de compl&eacute;mentation fonctionnelle pour identifier les g&egrave;nes suppresseurs de tumeur et putatifs cibles th&eacute;rapeutiques pour le cancer de l&#39;ovaire. Transfert de Microcell par l&#39;interm&eacute;diaire du chromosome 18 dans la lign&eacute;e de cellules de cancer de l&#39;ovaire TOV21G induite par compression n&eacute;oplasique in vitro et in vivo. Gene expression microarray profilage chez les hybrides TOV21G(+18) identifi&eacute; 14 g&egrave;nes candidats sur le chromosome 18 qui &eacute;taient significativement surexprim&eacute;e et donc associ&eacute; &agrave; la r&eacute;pression n&eacute;oplasique. Une analyse plus pouss&eacute;e de l&#39;ARN messager et l&#39;expression des prot&eacute;ines de ces g&egrave;nes dans des lign&eacute;es cellulaires de cancer de l&#39;ovaire suppl&eacute;mentaire a indiqu&eacute; que EPB41L3 (&eacute;rythrocytaire membrane prot&eacute;ine bande 4.1-like 3, noms alternatifs DAL-1 et 4. 1 b) est un g&egrave;ne suppresseur du cancer ovarien. Immunobuvardage ont montr&eacute; que EPB41L3 a &eacute;t&eacute; activ&eacute; chez les hybrides TOV21G(+18), exprim&eacute;es dans les lign&eacute;es des cellules &eacute;pith&eacute;liales ovariennes normales, mais qu&#39;il &eacute;tait absent dans 15 (78 %) de 19 lign&eacute;es cellulaires de cancer de l&#39;ovaire. Par immunohistochimie, 66 % de 794 tumeurs ovariennes invasives ont montr&eacute; aucune EPB41L3 expression contre seulement 24 % des tumeurs ovariennes b&eacute;nignes et 0 % de tissus &eacute;pith&eacute;liaux ovaires normaux. EPB41L3 a &eacute;t&eacute; largement m&eacute;thyl&eacute; dans les lign&eacute;es cellulaires de cancer de l&#39;ovaire et les tumeurs ovariennes primaires compar&eacute;es aux tissus normaux (P =.00004), sugg&eacute;rant cela peut &ecirc;tre le m&eacute;canisme de l&#39;inactivation de g&egrave;nes dans les cancers de l&#39;ovaire. R&eacute; constitutif de EPB41L3 dans un mod&egrave;le tridimensionnel sph&eacute;ro&iuml;de multicellulaires de cancer de l&#39;ovaire caus&eacute; la suppression de la croissance importante et induit l&#39;apoptose. Transmission et microscopie &eacute;lectronique &agrave; balayage a montr&eacute; beaucoup de similitudes entre les cellules exprimant l&#39;EPB41L3 et des hybrides entre donateurs et b&eacute;n&eacute;ficiaires du chromosome 18, sugg&eacute;rant que EPB41L3 est le g&egrave;ne responsable de la r&eacute;pression n&eacute;oplasique apr&egrave;s transfert du chromosome 18. Enfin, un mod&egrave;le induisible d&#39;expression EPB41L3 en sph&eacute;ro&iuml;des tridimensionnelles a confirm&eacute; cette r&eacute; de EPB41L3 induit la mort cellulaire par apoptose vaste dans les cancers de l&#39;ovaire.

Transfert de chromosome m&eacute;di&eacute;e par Microcell identifie EPB41L3 comme un suppresseur fonctionnelle des cancers &eacute;pith&eacute;liaux de l&#39;ovaire.

Wir haben einen funktionelle Erg&auml;nzung Ansatz um Tumorsuppressor Gene und vermeintliche therapeutische Targets f&uuml;r Eierstockkrebs zu identifizieren. MicroCell-vermittelter &Uuml;bertragung von Chromosom 18 in die Eierstockkrebs-Zelllinie TOV21G induziert in vitro und in vivo neoplastische Unterdr&uuml;ckung. Gen Ausdruck Microarray Profilerstellung in TOV21G(+18) Hybriden identifiziert 14 Kandidatengene auf Chromosom 18, die deutlich Pleuramesotheliom und daher neoplastische Unterdr&uuml;ckung zugeordnet wurden. Weiterf&uuml;hrende Analysen der Boten-RNA und Protein-Ausdruck f&uuml;r diese Gene in zus&auml;tzliche Eierstock-Krebs-Zelllinien, die angegebenen EPB41L3 (Erythrozyten Membrane Protein Band 4.1-wie 3, alternative Namen DAL-1 und 4.1B) war ein Kandidat Eierstock Krebs-Tumorsuppressor-Gen. Immunoblot Analyse zeigte, dass EPB41L3 in TOV21G(+18)-Hybriden, ausgedr&uuml;ckt in normalen ovariellen epithelialen Zelllinien, aktiviert wurde, aber abwesend war in 15 (78 %) von 19 ovarian Krebs-Zelllinien. Verwenden Immunohistochemistry, 66 % der 794 invasive Eierstockkrebs zeigte keine EPB41L3 Ausdruck gegen&uuml;ber nur 24 % der gutartigen Eierstockkrebs und 0 % des normalen ovariellen epithelialen Geweben. EPB41L3 wurde ausgiebig im Eierstock-Krebs-Zelllinien und prim&auml;re Eierstockkrebs im Vergleich zu normalen Geweben methyliert (P =.00004 stehen vorschlagen, dies kann sein, dass der Mechanismus der Gen-Inaktivierung in Eierstockkrebs. Konstitutive Reexpression des EPB41L3 in einem dreidimensionalen vielzelligen Sph&auml;roid-Modell von Eierstock-Krebs verursacht deutliches Wachstum Unterdr&uuml;ckung und induzierten Apoptose. &Uuml;bertragung und Rasterelektronenmikroskopie zeigten viele &Auml;hnlichkeiten zwischen EPB41L3-Ausdruck Zellen und Chromosom 18-Geber-Empf&auml;nger-Hybriden, was darauf hindeutet, dass EPB41L3 das Gen f&uuml;r neoplastische Unterdr&uuml;ckung nach Chromosom 18 &Uuml;bertragung verantwortlich ist. Schlie&szlig;lich, ein durch Induktion erh&auml;ltliche Modell der EPB41L3 Ausdruck in dreidimensionale Sph&auml;roide best&auml;tigt die Reexpression von EPB41L3 induziert umfangreiche Apoptotic Zellentod im Eierstockkrebs.

MicroCell-vermittelter Chromosom Transfer bezeichnet EPB41L3 als eine funktionale Entst&ouml;rer der epithelialer Eierstockkrebs.

Abbiamo utilizzato un approccio di complementazione funzionale per identificare i geni del tumore-soppressore e putativi bersagli terapeutici per il cancro ovarico. Microcell-mediato trasferimento del cromosoma 18 nella linea cellulare di carcinoma ovarico TOV21G indotta da soppressione neoplastica in vitro e in vivo. Gene expression microarray profiling in ibridi TOV21G(+18) identificato 14 geni sul cromosoma 18 erano significativamente overexpressed e pertanto associato soppressione neoplastica. Ulteriori analisi di RNA messaggero e di espressione della proteina per questi geni in linee cellulari di cancro ovarico aggiuntive indicate che EPB41L3 (eritrociti membrana proteina banda 4.1-come 3, nomi alternativi DAL-1 e 4.1B) &egrave; stato un gene del cancro ovarico-soppressore candidato. Immunoblot analisi ha mostrato che EPB41L3 &egrave; stato attivato in ibridi TOV21G(+18), espressi in linee cellulari epiteliali ovarico normale, ma era assente in 15 (78%) di 19 linee di cellule di carcinoma ovarico. Espressione mediante immunoistochimica, 66% dei tumori ovarici invasivi 794 ha mostrato nessun EPB41L3 confrontato con solo il 24% dei tumori ovarici benigni e 0% dei tessuti epiteliali ovarici normali. EPB41L3 &egrave; stato ampiamente metilato in linee di cellule di carcinoma ovarico e primari tumori ovarici rispetto ai tessuti normali (P =.00004 dai suggerendo questo pu&ograve; essere il meccanismo di inattivazione genica nei tumori ovarici. Reexpression costitutiva di EPB41L3 in un modello tridimensionale sferoide pluricellulari del cancro ovarico ha causato la soppressione di una crescita significativa e induce apoptosi. Trasmissione e microscopia elettronica a scansione hanno dimostrato molte analogie tra le cellule che esprimono EPB41L3 e ibridi di donatore-ricevente del cromosoma 18, suggerendo che EPB41L3 &egrave; il gene responsabile della soppressione neoplastica dopo il trasferimento del cromosoma 18. Infine, un modello viscoelastico di espressione EPB41L3 in sferoidi tridimensionale ha confermato che reexpression di EPB41L3 induce la morte delle cellule apoptotic estesa nei tumori ovarici.

Trasferimento mediato Microcell cromosoma identifica EPB41L3 come un funzionale soppressore dei tumori epiteliali dell&#39;ovaio.

&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x88DC;&#x5B8C;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x9001;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A; TOV21G &#x3067; 18 &#x756A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x306E; TOV21G(+18) &#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9;&#x8ECA;&#x3067;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; 18 &#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x306E; 14 &#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30E1;&#x30C3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30FC; RNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x3055;&#x3089;&#x306B; EPB41L3 &#xFF08;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9; 4.1 &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; 3 &#x4EE3;&#x66FF;&#x540D; DAL 1 &#x3068; 4.1B&#xFF09; &#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x3002;&#x30A4;&#x30E0;&#x30CE;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C8;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F; EPB41L3 TOV21G(+18) &#x96D1;&#x7A2E;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x884C;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x6B20;&#x5E2D;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068; 15 (78%) 19 &#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3067;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;, 794 &#x306E;&#x4FB5;&#x8972;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306E; 66 &#xFF05; &#x306F;&#x3001;EPB41L3 &#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5F0F;&#x306F;&#x3001;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x826F;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306E; 24% &#x3068;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E; 0 &#xFF05; &#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3002;EPB41L3 &#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5E83;&#x7BC4;&#x56F2;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6B63;&#x5E38;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x4E00;&#x6B21;&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316; (P =.00004 &#x540D;&#x3053;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;EPB41L3 &#x306E;&#x69CB;&#x6210;&#x5F0F;&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x5375;&#x5DE3;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x591A;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E; 3&#x6B21;&#x5143;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;&#x4F1D;&#x9001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8D70;&#x67FB;&#x578B;&#x96FB;&#x5B50;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1; EPB41L3 &#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068; EPB41L3 &#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 18 &#x8EE2;&#x9001;&#x5F8C;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 18 &#x306E;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9;&#x8ECA;&#x3068;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x985E;&#x4F3C;&#x70B9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;, EPB41L3 &#x5F0F;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6955;&#x5186;&#x4F53;&#x3067;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x305D;&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3; EPB41L3 &#x306E;&#x78BA;&#x8A8D;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x9001; EPB41L3 &#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C1; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xBCF4;&#xC644;&#xC131; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Microcell &#xC911;&#xC7AC; &#xC804;&#xC1A1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18 &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; tov21g&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604; microarray TOV21G(+18) &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1;&#xC5D0; overexpressed &#xD06C;&#xAC8C; &#xB418; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18 14 &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xCD94;&#xAC00; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xBA54;&#xC2E0;&#xC800; RNA&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD45C;&#xC815; &#xBD84;&#xC11D; &#xCD94;&#xAC00; EPB41L3 (&#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xB9C9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC34;&#xB4DC; 4.1 &#xAC19;&#xC740; 3 DAL 1 &#xB300;&#xCCB4; &#xC774;&#xB984;&#xACFC; 4.1B)&#xB294; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;. Immunoblot &#xBD84;&#xC11D; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; EPB41L3 TOV21G(+18) &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC;, &#xC815;&#xC0C1; &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xACB0; &#xC11D; &#xD588;&#xB2E4; 19 &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; 15 (78%). &#xAE30;&#xC220;, 794 &#xCE68;&#xB7B5; &#xC801; &#xB09C;&#xC18C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; 66% &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xC544;&#xBB34; epb41l3&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC2DD;&#xB9CC; &#xC591;&#xC131; &#xB09C;&#xC18C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; 24%&#xC640; 0% &#xC815;&#xC0C1; &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xBE44;&#xAD50;. Epb41l3&#xB294; &#xC815;&#xC0C1; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB09C;&#xC18C; &#xC885;&#xC591; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xAC20; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; (P =.00004),&#xC774; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xB2E4;&#xC138;&#xD3EC; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; epb41l3&#xC758; &#xC81C;&#xC815; reexpression &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBC0F; apoptosis &#xC720;&#xB3C4;. &#xC804;&#xC1A1; &#xBC0F; &#xC804;&#xC790; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD;&#xC744; &#xC2A4;&#xCE90;&#xB2DD; EPB41L3 &#xD45C;&#xD604; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18 &#xAE30;&#xC99D; &#xBC1B;&#xB294; &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC;, &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; EPB41L3 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18 &#xC804;&#xC1A1; &#xD6C4; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC740; &#xC0AC;&#xC774; &#xB9CE;&#xC740; &#xC720;&#xC0AC;&#xC810;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, 3 &#xCC28;&#xC6D0; spheroids EPB41L3 &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBAA8;&#xB378; &#xD655;&#xC778;&#xC744; reexpression epb41l3&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; apoptotic &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; Microcell &#xC911;&#xC7AC; &#xC804;&#xC1A1; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5B5;&#xC555;&#xC73C;&#xB85C; epb41l3&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Utilizamos un enfoque de complementaci&oacute;n funcional para identificar genes supresores y posibles dianas terap&eacute;uticas para el c&aacute;ncer ov&aacute;rico. Microcell-mediado transferencia del cromosoma 18 en la l&iacute;nea celular de c&aacute;ncer de ovario TOV21G inducida por la supresi&oacute;n neopl&aacute;sica in vitro e in vivo. Microarrays de expresi&oacute;n de gene perfilado en TOV21G(+18) h&iacute;bridos identifican 14 genes candidatos en el cromosoma 18 que se sobreexpresa significativamente y por lo tanto asociados con supresi&oacute;n neopl&aacute;sica. An&aacute;lisis del ARN mensajero y expresi&oacute;n de la prote&iacute;na adicional para estos genes en l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer de ovario adicional indicaron que EPB41L3 (eritrocito membrana prote&iacute;na banda 3 4.1-como, nombres alternativos DAL-1 y 4.1B) era un gen de c&aacute;ncer ov&aacute;rico-supresor de candidato. An&aacute;lisis de Immunoblot demostr&oacute; que EPB41L3 se activ&oacute; en h&iacute;bridos TOV21G(+18), expresados en las l&iacute;neas de la c&eacute;lula epitelial ov&aacute;rico normal, pero estaba ausente en 15 (78%) de 19 l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer de ovario. Usando immunohistochemistry, 66% de los tumores de ovarios invasivos 794 no demostr&oacute; EPB41L3 expresi&oacute;n en comparaci&oacute;n con s&oacute;lo 24% de los tumores ov&aacute;ricos benignos y 0% de los tejidos epiteliales ov&aacute;ricos normales. EPB41L3 fue desnaturalizado extensivamente en l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer de ovario y tumores ov&aacute;ricos primarios en comparaci&oacute;n con los tejidos normales (P =.00004), sugiriendo que esto puede ser el mecanismo de la inactivaci&oacute;n del gen en el ovario. Reexpresi&oacute;n constitutiva de EPB41L3 en un modelo tridimensional esferoide multicelulares de c&aacute;ncer de ovario hab&iacute;a causado suprimir el crecimiento significativo e indujo apoptosis. Transmisi&oacute;n y microscop&iacute;a electr&oacute;nica demostraron muchas similitudes entre c&eacute;lulas EPB41L3-expresi&oacute;n y h&iacute;bridos de donantes y receptores de cromosoma 18, sugiriendo que el EPB41L3 es el gene responsable de neopl&aacute;sica supresi&oacute;n despu&eacute;s de la transferencia del cromosoma 18. Por &uacute;ltimo, un modelo inducible de expresi&oacute;n EPB41L3 en esferoides tridimensionales confirm&oacute; que reexpresi&oacute;n de EPB41L3 induce muerte celular apopt&oacute;tica extensa en c&aacute;nceres ov&aacute;ricos.

Transferencia del cromosoma mediada por Microcell identifica EPB41L3 como un supresor funcional de ovario epitelial.

&#x65E9;&#x671F;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C; (EOC) &#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E0E;&#x65E9;&#x671F;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x964D;&#x4F4E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x5177;&#x6709;&#x91CD;&#x5927;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E09;&#x7EF4; (3D) &#x4F53;&#x5916;&#x9057;&#x4F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x5E73;&#x7B49;&#x673A;&#x4F1A;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x53D1;&#x8D77;&#x548C;&#x65E9;&#x671F;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6B63;&#x5E38;&#x4E3B;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE; (POE) &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6C38;&#x751F;&#x4F7F;&#x7528; hTERT (immortalised &#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE; [&#x96C7;&#x4E3B;] &#x5355;&#x5143;&#xFF09;&#xFF0C;&#x6709;&#x90E8;&#x5206;&#x6539;&#x53D8;&#x4E86;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE; CMYC &#x57FA;&#x56E0; &#xFF08;IOE(CMYC) &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF09;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x5580;&#x65AF;&#x7279;&#x9AD8;&#x539F;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE; &#xFF08;KRAS(G12V)) &#x6216; BRAF (BRAF(V600E)) &#x521B;&#x5EFA;&#x53CC;&#x7A81;&#x53D8;&#x7EBF; &#xFF08;&#x96C7;&#x4E3B;&#x7EC4;&#x7EC7; &#xFF08;CMYC&#x3002;&#x5580;&#x65AF;&#x7279;&#x9AD8;&#x539F;) &#x548C;&#x96C7;&#x4E3B;&#x7EC4;&#x7EC7; &#xFF08;CMYC&#x3002;BRAF&#xFF09;&#xFF09;&#x3002;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#x7684; IOE(CMYC) &#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x589E;&#x5F3A;&#x5728;&#x97F3;&#x4E50;&#x4F1A;&#x4E0E; KRAS(G12V)/BRAF(V600E) &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5982;&#x4F53;&#x5916;&#x5206;&#x6790;&#x6307;&#x51FA; IOE(CMYC) &#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x5386;&#x4E86;&#x5F62;&#x6001;&#x548C;&#x8868;&#x578B;&#x7279;&#x5F81;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x5F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F5C;&#x4E3A; 3D &#x7403;&#xFF0C;&#x96C7;&#x4E3B;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x5386;&#x4E86;&#x589E;&#x957F;&#x902E;&#x6355;&#xFF0C;&#x8BA9;&#x4EBA;&#x60F3;&#x8D77;&#x975E;&#x589E;&#x6B96;&#x6027;&#x3001; &#x9759;&#x6001;&#x5761;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) &#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x805A;&#x805A;&#x5408;&#x7403;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x80BE;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; 1 tumourigenic &#x6807;&#x8BB0;&#x548C; MIB1 &#x6269;&#x6563;&#x6807;&#x8BB0;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x5206;&#x6790;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x884C;&#x548C; somatically &#x5728;&#x5E73;&#x673A;&#x4F1A;&#x53D1;&#x751F;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0; (RGS4&#x3001; &#x7ED3;&#x7F14;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C; THBS1)&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7B7E;&#x540D;&#x4E0E;&#x4E3B;&#x5E73;&#x673A;&#x4F1A; &#xFF1B; &#x4ECE;&#x7B7E;&#x540D;&#x8FDB;&#x884C;&#x6BD4;&#x8F83;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E; &#39;&#x8C61;&#39; &#x7B7E;&#x540D;&#x662F;&#x66F4;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x7684; IOE(CMYC) &#xFF08;P = 0.018&#xFF09; &#xFF1B;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E; BRAF &#x7B7E;&#x540D;&#x90FD;&#x4E0E;&#x6539;&#x5584;&#x65E0;&#x590D;&#x53D1;&#x751F;&#x5B58;&#x76F8;&#x5173;&#x8054; (P = 0.003&#xFF09;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x4F53;&#x5916; 3D &#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x5E73;&#x673A;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x53CD;&#x6620;&#x4E86;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9057;&#x4F20;&#x7279;&#x6027;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x4E3B;&#x5E73;&#x673A;&#x4F1A;&#x5206;&#x5B50;&#x53CA;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;

&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x6A21;&#x7279;&#x513F;&#x3002;

The biology underlying early-stage epithelial ovarian cancer (EOC) development is poorly understood. Identifying biomarkers associated with early-stage disease could have a significant impact on reducing mortality. Here, we describe establishment of a three-dimensional (3D) in vitro genetic model of EOC initiation and early-stage neoplastic progression. Normal primary ovarian epithelial (POE) cells, immortalized using hTERT (immortalised ovarian epithelial [IOE] cells), were partially transformed by overexpressing the CMYC oncogene (IOE(CMYC) cells). Subsequent expression of mutant alleles of KRAS (KRAS(G12V)) or BRAF (BRAF(V600E)) created double-mutant lines (IOE(CMYC.KRAS) and IOE(CMYC.BRAF)). The transformed phenotype of IOE(CMYC) cells was further enhanced in concert with KRAS(G12V)/BRAF(V600E) expression, as in vitro analyses indicated that IOE(CMYC) cells had undergone morphological and phenotypic changes characteristic of neoplastic progression. When cultured as 3D spheroids, IOE cells underwent growth arrest, reminiscent of nonproliferative, unstimulated POE in vivo. In contrast, IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) cells formed highly proliferative, poly-aggregate spheroid structures, showing increased expression of the Wilms tumour 1 tumourigenic marker and MIB1 proliferation marker. Transcriptomic analyses identified different gene expression profiles between the different cell lines and novel candidate genes (e.g. RGS4, CTGF and THBS1) that are somatically altered in EOCs. Gene expression signatures were compared with signatures from primary EOCs; tumours with IOE(CMYC) 'like' signatures were more likely to be high grade (P = 0.018); tumours with BRAF signatures were associated with improved relapse-free survival (P = 0.003). In conclusion, we have established in vitro 3D models of early-stage EOCs, which reflect genetic and phenotypic heterogeneity of the disease. Molecular genetic characteristics of these models correlated with molecular and clinical features of primary EOCs.

Modelling genetic and clinical heterogeneity in epithelial ovarian cancers.

La biologie qui sous-tendent le d&eacute;veloppement pr&eacute;coce le cancer ovarien &eacute;pith&eacute;lial (EOC) est mal comprise. Identifier des biomarqueurs associ&eacute;s au stade maladie pourrait avoir un impact significatif sur la r&eacute;duction de la mortalit&eacute;. Nous d&eacute;crivons ici la mise en place d&#39;un mod&egrave;le tridimensionnel (3D) de g&eacute;n&eacute;tique in vitro de l&#39;EOC initiation et d&eacute;but &eacute;volution n&eacute;oplasique. Normales ovariennes cellules &eacute;pith&eacute;liales primaires (POE), immortalis&eacute;s &agrave; l&#39;aide de hTERT (immortalis&eacute;es ovariennes [OIE] cellules &eacute;pith&eacute;liales), ont &eacute;t&eacute; partiellement transform&eacute;s par surexprimant l&#39;oncog&egrave;ne CMYC (cellules IOE(CMYC)). Expression ult&eacute;rieure des all&egrave;les mutants du KRAS (KRAS(G12V)) ou BRAF (BRAF(V600E)) cr&eacute;&eacute; des lignes de double-mutant (OIE (CMYC.KRAS) et l&#39;OIE (CMYC.BRAF)). Le ph&eacute;notype transform&eacute; des cellules IOE(CMYC) a &eacute;t&eacute; encore am&eacute;lior&eacute; en concert avec l&#39;expression de KRAS(G12V)/BRAF(V600E), selon des analyses in vitro que les cellules IOE(CMYC) avaient subi des changements morphologiques et ph&eacute;notypiques, caract&eacute;ristiques de l&#39;&eacute;volution n&eacute;oplasique. Lorsqu&#39;il est cultiv&eacute; comme 3D sph&eacute;ro&iuml;des, cellules d&#39;oie subissent arr&ecirc;t de croissance, qui rappelle les POE prolif&eacute;rante, non stimul&eacute;e in vivo. En revanche, les cellules IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) forment structures hautement prolif&eacute;rante, poly-granulat sph&eacute;ro&iuml;de, montrant l&#39;augmentation de l&#39;expression du marqueur de prolif&eacute;ration MIB1 et Wilms marqueur de tumeur 1 tumorig&egrave;ne. Analyses transcriptomiques identifi&eacute; des profils d&#39;expression g&eacute;nique diff&eacute;rent entre les diff&eacute;rentes lign&eacute;es cellulaires et les g&egrave;nes de candidat (p. ex. RGS4, CTGF et THBS1) qui sont somatiquement alt&eacute;r&eacute;es dans le cou. Signatures d&#39;expression g&eacute;nique ont &eacute;t&eacute; compar&eacute;s avec les signatures de cou primaire ; tumeurs avec IOE(CMYC) &laquo; comme &raquo; signatures &eacute;taient plus susceptibles d&#39;&ecirc;tre de haut grade (P = 0,018) ; tumeurs avec les signatures BRAF ont &eacute;t&eacute; associ&eacute;s &agrave; l&#39;am&eacute;lioration de la survie sans r&eacute;cidive (P = 0,003). En conclusion, nous avons &eacute;tabli des mod&egrave;les 3D in vitro du cou de stade pr&eacute;coce, qui refl&egrave;tent une h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; g&eacute;n&eacute;tique et ph&eacute;notypique de la maladie. Caract&eacute;ristiques g&eacute;n&eacute;tiques mol&eacute;culaires de ces mod&egrave;les en corr&eacute;lation avec les caract&eacute;ristiques cliniques et mol&eacute;culaires de cou primaire.

Mod&eacute;lisation de l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; clinique et g&eacute;n&eacute;tique des cancers &eacute;pith&eacute;liaux de l&#39;ovaire.

Die Biologie, die zugrundeliegenden fr&uuml;hen epithelialen Ovarialkarzinom (EOC) Entwicklung ist oft missverstanden. Identifizierung von Biomarkern Fr&uuml;hstadium Krankheit h&auml;tte erhebliche Auswirkungen auf die Verringerung der Sterblichkeit. Hier beschreiben wir die Einrichtung eines dreidimensionalen (3D) in-vitro genetische Modells EOC Initiation und Fr&uuml;hphasen-neoplastische Progression. Normale prim&auml;re Eierstock-(POE) Epithelzellen, verewigt mit hTERT (verzaubernder Eierstockkrebs [OIE] Epithelzellen), wurden teilweise durch &uuml;berexprimierenden die CMYC Onkogen (IOE(CMYC) Zellen) umgewandelt. Nachfolgenden Ausdruck der mutierten Allele kras (KRAS(G12V)) oder BRAF (BRAF(V600E)) erstellte Doppel-Mutante Linien (OIE (CMYC.KRAS) und OIE (CMYC.BRAF)). Der transformierte Ph&auml;notyp IOE(CMYC) Zellen wurde im Konzert mit KRAS(G12V)/BRAF(V600E) Ausdruck, weiter verbessert, wie in-vitro-Analysen angegeben, dass IOE(CMYC) Zellen morphologische und ph&auml;notypische Ver&auml;nderungen charakteristisch neoplastische Progression durchgemacht hatte. Wenn als 3D Sph&auml;roide kultiviert, unterzog OIE Zellen Wachstumanhalten, erinnert an nichtproliferativ, ab POE in-vivo. Im Gegensatz dazu bildete IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) Zellen stark proliferativ, Poly-Aggregat Sph&auml;roid Strukturen, erh&ouml;hte Expression von der Wilms Tumor 1 Tumourigenic Marker und MIB1 Verbreitung Markierung anzeigen. Transcriptomic Analysen identifiziert verschiedene Gen-Ausdruck-profile zwischen den verschiedenen Zelllinien und neuartige Kandidatengene (z.B. RGS4, CTGF und THBS1), die somatically in Katastropheneinsatzzentralen ge&auml;ndert werden. Gen Ausdruck Signaturen wurden mit Unterschriften von prim&auml;ren Katastropheneinsatzzentralen verglichen; Tumoren mit IOE(CMYC) &#39;wie&#39; Unterschriften eher hochwertige waren (P = 0,018); Tumoren mit BRAF Signaturen wurden mit verbesserten Rezidiv-freie &Uuml;berleben (P = 0,003). Zusammenfassend haben wir in-vitro-3D-Modelle des Katastropheneinsatzzentralen Fr&uuml;hstadium, etabliert, die genetische und ph&auml;notypische Heterogenit&auml;t der Erkrankung widerspiegeln. Molekulare genetische Merkmale dieser Modelle korreliert mit Molekulare und Klinische Merkmale der prim&auml;ren Katastropheneinsatzzentralen.

Modellierung von genetischen und klinischen Heterogenit&auml;t in epithelialer Eierstockkrebs.

La biologia sottostante lo sviluppo di cancro ovarico epiteliale (EOC) di stadio precoce &egrave; scarsamente compreso. Identificazione di biomarcatori associati con malattia in fase iniziale potrebbe avere un impatto significativo sulla riduzione della mortalit&agrave;. Descriviamo qui, istituzione di tridimensionale (3D) modello genetico in vitro di progressione neoplastica a EDC iniziazione ed early stage. Normale primarie ovariche (POE) cellule epiteliali, immortalate mediante hTERT (immortalised ovariche [IOE] cellule epiteliali), sono stati parzialmente trasformate con sovraesprimono relativa dell&#39;oncogene CMYC (cellule IOE(CMYC)). Successiva espressione degli alleli mutanti di KRAS (KRAS(G12V)) o BRAF (BRAF(V600E)) creato linee doppio mutante (IOE (CMYC.KRAS) e IOE (CMYC.BRAF)). Il fenotipo trasformato delle cellule IOE(CMYC) &egrave; stata ulteriormente migliorato in concerto con KRAS(G12V)/BRAF(V600E) espressione, come analisi in vitro indicano che le cellule IOE(CMYC) avevano subito modifiche morfologiche e fenotipiche caratteristiche di progressione neoplastica. Quando coltivate come 3D sferoidi, cellule IOE sub&igrave; un arresto di crescita, che ricorda di POE nonproliferative, sia in vivo. Al contrario, IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) cellule formano strutture altamente proliferative, poli di aggregazione sferoide, mostrando maggiore espressione del marcatore di Wilms tumore 1 tumorigenico e marcatore di proliferazione MIB1. Analisi trascrittomica individuato profili di espressione genica diversa fra le linee differenti delle cellule e geni candidati romanzo (ad esempio RGS4, CTGF e THBS1) che somaticamente sono alterate in EHB. Le firme di espressione genica sono state confrontate con le firme di EHB primario; tumori con IOE(CMYC) &#39;come&#39; le firme erano pi&ugrave; probabili essere alto grado (P = 0,018); tumori con le firme BRAF sono stati associati con una migliore sopravvivenza libera da recidiva (P = 0,003). In conclusione, abbiamo stabilito i modelli 3D in vitro della presto-fase EHB, che riflettono l&#39;eterogeneit&agrave; genetica e fenotipica della malattia. Caratteristiche genetiche molecolari di questi modelli correlati con caratteristiche molecolari e clinici di EHB primario.

Modellazione eterogeneit&agrave; clinica e genetica nel cancro ovarico epiteliale.

&#x65E9;&#x671F;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C; (EOC) &#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x65E9;&#x671F;&#x75BE;&#x60A3;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;3 &#x6B21;&#x5143; (3 D) in vitro &#x907A;&#x4F1D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; EOC &#x958B;&#x59CB;&#x3068;&#x65E9;&#x671F;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;&#xFF09; &#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E; [IOE] &#x30BB;&#x30EB;) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x5316;&#x901A;&#x5E38;&#x4E00;&#x6B21;&#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE; (POE) &#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B; CMYC &#x304C;&#x3093;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (IOE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;) &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x5F0F; kras &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (KRAS(G12V)) &#x307E;&#x305F;&#x306F; BRAF (BRAF(V600E)) &#x4F5C;&#x6210;&#x4E8C;&#x91CD;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x7CFB;&#x7D71; (IOE &#xFF08;CMYC&#x3002;KRAS) &#x3068; IOE &#xFF08;CMYC&#x3002;BRAF))&#x3002;IOE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x614B;&#x5909;&#x5316;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x3068; in vitro &#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067; KRAS(G12V)/BRAF(V600E) &#x5F0F; IOE(CMYC) &#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x5F62;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x304C;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;3 D &#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;, IOE &#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x505C;&#x6B62;, &#x975E;, &#x7121;&#x523A;&#x6FC0; POE &#x306E; in vivo &#x3067;&#x9023;&#x60F3;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3092;&#x65BD;&#x884C;&#x3057;&#x305F;.&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x9AD8;&#x3044;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x30DD;&#x30EA;&#x9AA8;&#x6750;&#x306E;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6955;&#x5186;&#x4F53;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3001;&#x30A6;&#x30A3;&#x30EB;&#x30E0;&#x30B9;&#x816B;&#x760D; 1 tumourigenic &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068; MIB1 &#x5897;&#x6B96;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30E0;&#x89E3;&#x6790;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x57F9;&#x990A;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068; Eoc &#x5185;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x3055;&#x3048;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3057;&#x3087;&#x3046;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (RGS4, CTGF&#x3001;THBS1 &#x306A;&#x3069;) &#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CD;&#x30C1;&#x30E3;&#x306F;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; Eoc &#x304B;&#x3089;&#x7F72;&#x540D;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;;&#39;&#x7F72;&#x540D;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x304C;&#x3061;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#39; IOE(CMYC) &#x816B; (P = 0.018&#xFF09;;&#x816B;&#x760D; BRAF &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CD;&#x30C1;&#x30E3;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x6539;&#x826F;&#x306E;&#x7121;&#x518D;&#x767A;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F; (P = 0.003)&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30FB;&#x5F62;&#x614B;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x8CEA;&#x6027;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3059;&#x308B;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E; Eoc &#x306E; in vitro &#x306E; 3 D &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#x306F;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; Eoc &#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x76F8;&#x95A2;&#x3002;

&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x4E0D;&#x5747;&#x8CEA;&#x6027;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;

&#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; (EOC) &#xAE30;&#xBCF8; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC740; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBC14;&#xC774;&#xC624; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; EOC &#xAC1C;&#xC2DC; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; 3 &#xCC28;&#xC6D0; (3D) &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC124;&#xBA85;. &#xC77C;&#xBC18; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; (POE) &#xC140; hTERT (immortalised &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; [IOE] &#xC140;)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD88;&#xD6C4;&#xC758; &#xBA85;&#xC791; overexpressing CMYC oncogene (IOE(CMYC) &#xC138;&#xD3EC;)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xBAA8; &#xD588;&#xB2E4;. KRA&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xB300;&#xB9BD; &#xC774;&#xD6C4; &#xC2DD; (KRAS(G12V)) &#xB610;&#xB294; BRAF (BRAF(V600E)) &#xB9CC;&#xB4E0; &#xB354;&#xBE14; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB77C;&#xC778; (IOE (CMYC.KRA)&#xACFC; IOE (CMYC.BRAF))&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBD84;&#xC11D; &#xD45C;&#xC2DC; IOE(CMYC) &#xC138;&#xD3EC; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC801;&#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; phenotypic &#xBCC0;&#xACBD; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xACAA;&#xACE0; &#xD588;&#xB2E4; KRAS(G12V)/BRAF(V600E) &#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xCF58;&#xC11C;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; IOE(CMYC) &#xC140;&#xC758; &#xBCC0;&#xD615;&#xB41C; &#xD615; &#xD55C;&#xCE35; &#xAC15;&#xD654; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 3D spheroids&#xB85C; &#xAD50;&#xC591;, IOE &#xC140; &#xC131;&#xC7A5; &#xAC80;&#xAC70;&#xB97C;, nonproliferative, unstimulated &#xD3EC; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xC0C1;&#xC744; &#xBC1B;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xAC00; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; Wilms &#xC885;&#xC591; 1 tumourigenic &#xB9C8;&#xCEE4; &#xBC0F; MIB1 &#xD655;&#xC0B0; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xC99D;&#xC2DD;, &#xD3F4; &#xB9AC;-&#xC9D1;&#xACC4; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC774; &#xAD6C;&#xC870; &#xD615;&#xC131;. Transcriptomic &#xBD84;&#xC11D; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB2E4;&#xB978; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C; &#xC0AC;&#xC774; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; somatically Eocs&#xC5D0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; (&#xC608;: RGS4, CTGF &#xBC0F; THBS1). &#xC9C4; &#xC2DD; &#xC11C;&#xBA85; &#xC8FC; EOCs;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC11C;&#xBA85;&#xC744; &#xBE44;&#xAD50; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; IOE(CMYC) &#39;&#xCC98;&#xB7FC;&#39; &#xC11C;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4; &#xB354; &#xB192;&#xC740; &#xD559;&#xB144; &#xB420; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xC885;&#xC591; (P = 0.018); BRAF &#xC11C;&#xBA85;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xC5C6;&#xB294; &#xC0DD;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4; (P = 0.003). &#xACB0;&#xB860;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; EOCs &#xBC18;&#xC601; &#xD558;&#xB294; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xACFC; phenotypic &#xC774;&#xC885;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; 3D &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC124;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC720;&#xC804; &#xD2B9;&#xC131; &#xC8FC; Eocs&#xC758; &#xBD84;&#xC790;&#xC640; &#xC784;&#xC0C1; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5F0;&#xAD00;.

&#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xC784;&#xC0C1;&#xC774; &#xC9C8; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;.

La biolog&iacute;a subyacente desarrollo incipiente c&aacute;ncer epitelial de ovario (EOC) es mal entendida. Identificaci&oacute;n de biomarcadores asociados con la enfermedad incipiente podr&iacute;a tener un impacto significativo en la reducci&oacute;n de la mortalidad. Aqu&iacute;, describimos el establecimiento de un modelo gen&eacute;tico in vitro (3D) tridimensional de progresi&oacute;n neopl&aacute;sica de iniciaci&oacute;n e incipiente de EdC. Normales primarias ov&aacute;ricas (POE) c&eacute;lulas epiteliales, inmortalizadas usando hTERT (inmortalizadas ov&aacute;ricas [OIE] c&eacute;lulas epiteliales), parcialmente fueron transformadas por overexpressing el oncog&eacute;n CMYC (c&eacute;lulas IOE(CMYC)). Expresi&oacute;n posterior de alelos del mutante de KRAS (KRAS(G12V)) o BRAF (BRAF(V600E)) creado l&iacute;neas de doble mutante (IOE (CMYC.KRAS) y la OIE (CMYC.BRAF)). El fenotipo transformado de c&eacute;lulas IOE(CMYC) fue reforzado en concierto con expresi&oacute;n de KRAS(G12V)/BRAF(V600E), como los an&aacute;lisis in vitro indicaron que las c&eacute;lulas IOE(CMYC) hab&iacute;an experimentado cambios morfol&oacute;gicos y fenot&iacute;picos caracter&iacute;sticos de progresi&oacute;n neopl&aacute;sica. Cuando cultivadas como esferoides 3D, las c&eacute;lulas de la OIE experimentaron la detenci&oacute;n de crecimiento, de nonproliferative, sin estimular POE in vivo. En cambio, IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) las c&eacute;lulas forman estructuras altamente proliferativas, poli-agregado esferoidal, mostrando el aumento de la expresi&oacute;n del marcador de Wilms tumor 1 tumourigenic y marcador de proliferaci&oacute;n MIB1. An&aacute;lisis transcript&oacute;mico identifican perfiles de expresi&oacute;n de diferentes genes entre los genes de nuevo candidato (RGS4, CTGF y THBS1) que se encuentran alterados som&aacute;ticamente en visualizaciones y diferentes l&iacute;neas celulares. Firmas de expresi&oacute;n del gen se compararon con firmas de &eacute;tica primaria; tumores con IOE(CMYC) &#39;como&#39; firmas eran m&aacute;s propensos a ser alto grado (P = 0,018); tumores con firmas BRAF se asociaron con mejor&iacute;a en la supervivencia libre de recidiva (P = 0.003). En conclusi&oacute;n, hemos establecido modelos 3D in vitro de incipiente &eacute;tica, que reflejan la heterogeneidad gen&eacute;tica y fenot&iacute;pica de la enfermedad. Caracter&iacute;sticas gen&eacute;ticas moleculares de estos modelos se correlacionan con caracter&iacute;sticas cl&iacute;nicas y moleculares de &eacute;tica primaria.

Modelado de heterogeneidad cl&iacute;nica y gen&eacute;tica en el c&aacute;ncer de ovario epitelial.

&#x76EE;&#x7684;&#xFF1A; &#x8C03;&#x67E5;&#x4F53;&#x5185; CYP2C19 &#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x5BF9;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x7684;&#x836F;&#x4EE3;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x53CA;&#x5F62;&#x6210;&#x7684; nortilidine &#x7684;&#x5229;&#x6258;&#x90A3;&#x97E6;&#x4F7F;&#x7528;&#x5F3A;&#x6548;&#x7684; CYP3A4 &#x6291;&#x5236; CYP3A4 &#x548C; CYP2C19 &#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;: 14 &#x540D;&#x5065;&#x5EB7;&#x5FD7;&#x613F;&#x8005; &#xFF08;7 CYP2C19 &#x7A77;&#x4EBA; &#xFF08;PM&#xFF09; &#x548C; 7 &#x8D85;&#x901F; metaboliser (UM)&#xFF09; &#x6536;&#x5230;&#x5229;&#x6258;&#x90A3;&#x97E6;&#x53E3;&#x5934; &#xFF08;&#x51FA;&#x4EF7; 300 &#x6BEB;&#x514B;&#xFF09; 3 &#x5929;&#x6216;&#x5355;&#x4E00;&#x53E3;&#x670D;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;/&#x7EB3;&#x6D1B;&#x916E; (100/4 mg) &#x4E0E;&#x5B89;&#x6170;&#x5242;&#x3002;&#x5C3F;&#x6DB2;&#x548C;&#x8840;&#x6DB2;&#x6837;&#x672C;&#x6536;&#x96C6;&#x4E86;&#x4E3A;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86; 72 h.Noncompartmental &#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x3001; nortilidine&#x3001; bisnortilidine&#x3001; &#x548C;&#x5229;&#x6258;&#x90A3;&#x97E6;&#x7684;&#x836F;&#x4EE3;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x53C2;&#x6570;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF1A; &#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x66DD;&#x5149;&#x589E;&#x52A0;&#x7C92;&#x5B50;&#x675F;&#x548C;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x6D88;&#x9664;&#x534A;&#x8870;&#x671F;&#x4E94;&#x6298;&#x671F;&#x95F4;&#x5229;&#x6258;&#x90A3;&#x97E6;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x663E;&#x8457;&#x5DEE;&#x5F02;&#x53D1;&#x73B0; CYP2C19 &#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x5229;&#x6258;&#x90A3;&#x97E6;&#x6CBB;&#x7597; nortilidine &#x671F;&#x95F4;&#x8054;&#x5408;&#x81EA;&#x536B;&#x519B;&#x5E73;&#x5747;&#x500D;&#x589E; CYP2C19 PMs &#x4E4B;&#x95F4;&#x6CA1;&#x6709;&#x5DEE;&#x522B; (2242&#x5E74; (95 %ci&#xFF1A; 1811&#x5E74; 2674&#x5E74;) vs 996 (95 %ci&#xFF1A; 872-1119&#xFF09; &#x548C; UMs (2074&#x5E74; (95 %ci&#xFF1A; 1353&#x5E74; 2795&#x5E74;) vs 1059 (95 %ci&#xFF1A; 789-1330)&#x3002;&#x6B21;&#x751F;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7269; bisnortilidine &#x7684;&#x8840;&#x6D46;&#x6D53;&#x5EA6;-&#x65F6;&#x95F4;&#x66F2;&#x7EBF;&#x4E0A;&#x5347;&#x4E09;&#x6298;&#x7684; t(max)&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#x5229;&#x6258;&#x90A3;&#x97E6;&#x7684; AUC &#x6CA1;&#x6709;&#x88AB;&#x7BE1;&#x6539;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x5E8F;&#x8D2F;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#xFF0C;&#x6545;&#x7531;&#x5229;&#x6258;&#x90A3;&#x70C8;&#x6027; CYP3A4 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x97E6;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; CYP2C19 &#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x4E0E;&#x79EF;&#x6781;&#x7684; nortilidine &#x4E8C;&#x6298;&#x589E;&#x52A0;&#x535A;&#x89C8;&#x4F1A;&#x3002;&copy; 2012&#x5E74;&#x4F5C;&#x8005;&#x3002;&#x82F1;&#x56FD;&#x4E34;&#x5E8A;&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x6742;&#x5FD7; &copy; 2012&#x5E74;&#x82F1;&#x56FD;&#x836F;&#x7406;&#x793E;&#x4F1A;&#x3002;

CYP2C19 &#x548C; CYP3A4 &#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x7684; nortilidine &#x4ECE;&#x524D;&#x4F53;&#x836F;&#x7269;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;

AIMS:â€‚ To investigate in vivo the effect of the CYP2C19 genotype on the pharmacokinetics of tilidine and the contribution of CYP3A4 and CYP2C19 to the formation of nortilidine using potent CYP3A4 inhibition by ritonavir. METHODS:â€‚ Fourteen healthy volunteers (7 CYP2C19 poor (PM) and 7 ultrarapid metaboliser (UM)) received ritonavir orally (300 mg BID) for 3 days or placebo together with a single oral dose of tilidine/naloxone (100/4 mg). Blood samples and urine were collected for 72 h. Noncompartmental analysis was performed to determine pharmacokinetic parameters of tilidine, nortilidine, bisnortilidine, and ritonavir. RESULTS:â€‚ Tilidine exposure increased 7-fold and terminal elimination half-life 5-fold during ritonavir treatment, but no significant differences were observed between the CYP2C19 genotypes. During ritonavir treatment nortilidine AUC was on average doubled with no differences between CYP2C19 PMs (2242 (95% CI: 1811-2674) vs 996 (95% CI: 872-1119) and UMs (2074 (95% CI: 1353-2795) vs 1059 (95%CI: 789-1330). The plasma concentration-time curve of the secondary metabolite bisnortilidine showed a 3-fold increase of t(max) , however AUC was not altered by ritonavir. CONCLUSIONS:â€‚ The sequential metabolism of tilidine is inhibited by the potent CYP3A4 inhibitor ritonavir independent of the CYP2C19 genotype with a 2-fold increase exposition of the active nortilidine. Â© 2012 The Authors. British Journal of Clinical Pharmacology Â© 2012 The British Pharmacological Society.

Contribution of CYP2C19 and CYP3A4 to the formation of the active nortilidine from the prodrug tilidine.

BUTS : Pour &eacute;tudier in vivo l&#39;effet du g&eacute;notype CYP2C19 sur la pharmacocin&eacute;tique de tilidine et la contribution de la CYP3A4 et CYP2C19 &agrave; la formation de nortilidine &agrave; l&#39;aide de puissante inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. M&eacute;thodes : Quatorze volontaires sains (7 CYP2C19 pauvres (PM) et 7 rattacher ultrarapide (MU)) re&ccedil;u ritonavir oralement (300 mg BID) pour 3 jours ou un placebo avec une dose orale unique de tilidine/naloxone (100/4 mg). Urine et des &eacute;chantillons de sang ont &eacute;t&eacute; pr&eacute;lev&eacute;s &agrave; 72 h. Noncompartmental analyse a &eacute;t&eacute; effectu&eacute;e pour d&eacute;terminer les param&egrave;tres pharmacocin&eacute;tiques de tilidine, nortilidine, bisnortilidine et le ritonavir. R&Eacute;SULTATS : Exposition de Tilidine a augment&eacute; de 7 fois et la demi-vie d&#39;&eacute;limination terminale 5 fois au cours de ritonavir traitement, mais aucune diff&eacute;rence significative a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e entre les g&eacute;notypes CYP2C19. Pendant nortilidine de traitement de ritonavir AUC a &eacute;t&eacute; en moyenne doubl&eacute; avec aucune diff&eacute;rence entre CYP2C19 PMs (2242 ([IC95:: 1811-2674) vs 996 (95 % CI: 872-1119) et UMs (2074 ([IC95:: 1353-2795) vs 1059 (IC95:: 789-1330). La courbe concentration-temps de plasma de la bisnortilidine de m&eacute;tabolite secondaire a montr&eacute; un triplement de t (max), mais l&#39;ASC n&#39;a pas &eacute;t&eacute; modifi&eacute;e par le ritonavir. CONCLUSIONS : Le m&eacute;tabolisme s&eacute;quentiels de tilidine est inhib&eacute; par le ritonavir d&#39;inhibiteur de la CYP3A4 puissant ind&eacute;pendant du g&eacute;notype CYP2C19 avec une exposition de la double augmentation de l&#39;actif nortilidine. &copy; 2012 Les auteurs. British Journal of Clinical Pharmacology &copy; 2012 la soci&eacute;t&eacute; pharmacologique britannique.

Contribution du CYP2C19 et CYP3A4 &agrave; la formation de la nortilidine active de la tilidine prodrogue.

Ziele: Die Wirkung des CYP2C19-Genotyps auf die Pharmakokinetik von Tilidin und der Beitrag der CYP3A4 und CYP2C19 zur Bildung von Nortilidine mit potenten CYP3A4-Hemmung durch Ritonavir in Vivo zu untersuchen. Methoden: Vierzehn gesunde Probanden (7 CYP2C19 Armen (PM) und 7 Verbl Metaboliser (UM)) erhielt Ritonavir Oral (300 mg BID) f&uuml;r 3 Tage oder Placebo zusammen mit eine orale Einzeldosis Tilidin/Naloxon (100/4 mg). Blutproben und Urin wurden gesammelt, denn 72 h. Noncompartmental Analyse durchgef&uuml;hrt wurde, um zu bestimmen, pharmakokinetischen Parameter von Tilidin, Nortilidine, Bisnortilidine und Ritonavir. Ergebnisse: Tilidin Exposition erh&ouml;ht versiebenfachte und terminal Beseitigung Halbwertzeit 5-fold w&auml;hrend Ritonavir Behandlung, aber keine signifikanten Unterschiede zwischen den Genotypen CYP2C19 beobachtet wurden. W&auml;hrend Ritonavir Behandlung Nortilidine AUC war durchschnittlich verdoppelt, wobei keine Unterschiede zwischen CYP2C19 PMs (2242 (95 % CI: 1811-2674) Vs 996 (95 % CI: 872-1119) und UMs (2074 (95 % CI: 1353-2795) vs. 1059 (95 % CI: 789-1330). Die Plasma-Konzentration-Zeit-Kurve von der sekund&auml;ren Metaboliten Bisnortilidine zeigte eine 3-Band um t(max), aber AUC von Ritonavir nicht ge&auml;ndert wurde. Schlussfolgerungen: Der sequenzielle Stoffwechsel von Tilidin ist durch die potenten CYP3A4 Inhibitor Ritonavir unabh&auml;ngig vom Genotyp CYP2C19 mit eine 2-fold Steigerung-Ausstellung in der aktiven Nortilidine gehemmt. &copy; 2012 Die Autoren. British Journal of Clinical Pharmacology &copy; 2012 der britischen pharmakologischen Gesellschaft.

Beitrag von CYP2C19 und CYP3A4 zur Bildung von aktiven Nortilidine aus dem Prodrug Tilidin.

OBIETTIVI: Per studiare in vivo l&#39;effetto del genotipo CYP2C19 sulla farmacocinetica di Tilidina e il contributo di CYP3A4 e CYP2C19 per la formazione di nortilidine mediante potente inibizione di CYP3A4 ritonavir. Metodi: Quattordici volontari sani (7 poveri CYP2C19 (PM) e 7 ultrarapido metaboliser (UM)) ricevuto ritonavir per via orale (300 mg BID) per 3 giorni o placebo, insieme con una singola dose orale di Tilidina/naloxone (100/4 mg). Urine e campioni di sangue sono stati raccolti per 72 h. analisi Noncompartmental &egrave; stato eseguito per determinare i parametri farmacocinetici di Tilidina, nortilidine, bisnortilidine e ritonavir. RISULTATI: L&#39;esposizione Tilidina 7-fold aumentata e l&#39;emivita di eliminazione terminale 5 volte durante ritonavir trattamento, ma differenze significative sono state osservate tra i genotipi CYP2C19. Durante ritonavir trattamento nortilidine AUC media &egrave; stato raddoppiato con differenze tra CYP2C19 PMs (2242 (IC 95%: 1811-2674) vs 996 (IC 95%: 872-1119) e UMs (2074 (IC 95%: 1353-2795) vs 1059 (IC 95%: 789-1330). La curva concentrazione-tempo plasma di bisnortilidine il metabolita secondario ha mostrato un aumento di 3 volte di t(max), tuttavia AUC non &egrave; stato alterato da ritonavir. CONCLUSIONI: Il metabolismo sequenza di Tilidina &egrave; inibito dal potente CYP3A4 inibitore ritonavir indipendente del genotipo CYP2C19 con un&#39;esposizione 2 volte aumento del nortilidine attivo. &copy; 2012 Gli autori. Giornale britannico di farmacologia clinica &copy; 2012 la societ&agrave; britannica farmacologica.

Contributo di CYP2C19 e CYP3A4 alla formazione del nortilidine attivo dal profarmaco Tilidina.

&#x76EE;&#x7684;: &#x751F;&#x4F53;&#x5185; CYP2C19 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x304C; tilidine &#x306E;&#x85AC;&#x7269;&#x52D5;&#x614B;&#x3068; CYP3A4 &#x3068; CYP2C19 &#x30EA;&#x30C8;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A; CYP3A4 &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; nortilidine &#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3078;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;: 14 &#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x306A;&#x30DC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30A2; (7 CYP2C19 &#x8CA7;&#x3057;&#x3044;&#x4EBA;&#x3005; &#xFF08;PM&#xFF09; &#x3068; 7 &#x8D85;&#x6025;&#x901F; metaboliser (UM)) &#x30EA;&#x30C8;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x7D4C;&#x53E3;&#x6295;&#x4E0E; &#xFF08;300 mg BID&#xFF09; &#x65E5;&#x9593;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BB;&#x30DC; tilidine/&#x30CA;&#x30ED;&#x30AD;&#x30BD;&#x30F3; (100/4 mg) &#x3092;&#x5358;&#x56DE;&#x7D4C;&#x53E3;&#x6295;&#x4E0E;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x53D7;&#x3051;&#x53D6;&#x3063;&#x305F;&#x3002;Tilidine&#x3001;nortilidine&#x3001;bisnortilidine&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EA;&#x30C8;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x306E;&#x85AC;&#x7269;&#x52D5;&#x614B;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B; 72 h Noncompartmental &#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x5C3F;&#x3068;&#x8840;&#x6DB2;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x304C;&#x53CE;&#x96C6;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;: Tilidine &#x306E;&#x9732;&#x51FA;&#x5897;&#x52A0; 7 &#x500D;&#x3068;&#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x6D88;&#x5931;&#x534A;&#x6E1B;&#x671F; 5-fold &#x30EA;&#x30C8;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x4E2D;&#x306B;&#x6CBB;&#x7642;&#x304C;&#x3001;&#x6709;&#x610F;&#x5DEE;&#x304C;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F; CYP2C19 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x306E;&#x9593;&#x3002;&#x30EA;&#x30C8;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x6CBB;&#x7642; nortilidine &#x4E2D;&#x306B; AUC &#x306F;&#x5E73;&#x5747;&#x306F; CYP2C19 PMs&#x3001;&#x76F8;&#x9055;&#x3092;&#x500D;&#x5897;&#x3057;&#x305F; (2242&#x5E74; (95 %ci: 1811&#x5E74; 2674&#x5E74;&#xFF09; vs 996 (95 %ci: 872-1119)&#x3001;UMs (2074&#x5E74; (95 %ci: 1353&#x5E74;-2795&#x5E74;&#xFF09; vs 1059 (95 %ci: 789-1330)&#x3002;AUC &#x30EA;&#x30C8;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x8840;&#x6F3F;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x6642;&#x9593;&#x66F2;&#x7DDA;&#x306E;&#x4E8C;&#x6B21;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7523;&#x7269; bisnortilidine t(max) &#x306E; 3 &#x500D;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;: CYP2C19 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A; nortilidine &#x306E; 2 &#x500D;&#x5897;&#x52A0;&#x535A;&#x89A7;&#x4F1A;&#x3068;&#x5F37;&#x529B;&#x306A; CYP3A4 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30EA;&#x30C8;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x308B; tilidine &#x306E;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E3;&#x30EB;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x304C;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&copy; 2012&#x5E74;&#x8457;&#x8005;&#x3002;&#x81E8;&#x5E8A;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x306E;&#x30A4;&#x30AE;&#x30EA;&#x30B9; &#x30B8;&#x30E3;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB; &copy; 2012&#x5E74;&#x30A4;&#x30AE;&#x30EA;&#x30B9;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x4F1A;&#x3002;

CYP2C19 &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A; nortilidine &#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B; CYP3A4 &#x30D7;&#x30ED;&#x30C9;&#x30E9;&#x30C3;&#x30B0; tilidine &#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3002;

&#xBAA9;&#xD45C;: tilidine pharmacokinetics&#xC640; CYP3A4 &#xBC0F; CYP2C19 ritonavir&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; CYP3A4 &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; nortilidine&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; CYP2C19 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD615;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xB3C4; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC0AC;. &#xBC29;&#xBC95;: 14 &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xC790;&#xC6D0; &#xBD09;&#xC0AC;&#xC790; (7 CYP2C19 &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; (&#xC624;&#xD6C4;)&#xC640; 7 ultrarapid metaboliser (UM)) &#xBC1B;&#xC740; ritonavir &#xAD6C;&#xB450;&#xB85C; (300 mg &#xC785;&#xCC30;&#xAC00;) 3 &#xC77C; &#xB610;&#xB294; tilidine/naloxone (100/4 mg)&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xACBD;&#xAD6C; &#xD22C;&#xC5EC;&#xC640; &#xC704;&#xC57D;. Tilidine, nortilidine, bisnortilidine, &#xBC0F; ritonavir pharmacokinetic &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; &#xD655;&#xC778; 72 h. Noncompartmental &#xBD84;&#xC11D; &#xC218;&#xD589;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC18C;&#xBCC0;&#xACFC; &#xD608;&#xC561; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC744; &#xC218;&#xC9D1; &#xD588;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC;: Tilidine &#xB178;&#xCD9C; &#xC99D;&#xAC00; 7-fold&#xC640; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC81C;&#xAC70; &#xBC18;&#xAC10;&#xAE30; 5 ritonavir &#xB3D9;&#xC548; &#xCE58;&#xB8CC;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; CYP2C19 genotypes &#xC0AC;&#xC774; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;. Ritonavir &#xCE58;&#xB8CC; nortilidine &#xB3D9;&#xC548; AUC&#xB294; CYP2C19 PMs &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00;&#xC640; &#xD3C9;&#xADE0; &#xBC30; (2242 (95 %ci: 1811-2674) vs 996 (95 %ci: 872-1119) &#xBC0F; UMs (2074 (95 %ci: 1353-2795) vs 1059 (95 %ci: 789-1330). &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; AUC ritonavir&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xB18D;&#xB3C4;-&#xC2DC;&#xAC04; &#xACE1;&#xC120;&#xC758; &#xC774;&#xCC28; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C; bisnortilidine 3 t(max), &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: tilidine&#xC758; &#xC21C;&#xCC28; &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC; &#xD65C;&#xC131; nortilidine 2-fold &#xC99D;&#xAC00; &#xBC15;&#xB78C;&#xD68C;&#xC640; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; CYP2C19 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD615;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; CYP3A4 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; ritonavir&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &copy; 2012 &#xC800;&#xC790;. &#xC784;&#xC0C1; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559;&#xC758; &#xC601;&#xAD6D; &#xC804;&#xD45C; &copy; 2012 &#xC601;&#xAD6D;&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xC0AC;&#xD68C;.

CYP2C19 prodrug tilidine&#xC5D0;&#xC11C; active nortilidine&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; cyp3a4&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;.

OBJETIVOS: Investigar en vivo el efecto del genotipo CYP2C19 en la farmacocin&eacute;tica de tilidina y la contribuci&oacute;n de CYP3A4 y CYP2C19 a la formaci&oacute;n de nortilidine mediante potente inhibici&oacute;n de CYP3A4 de ritonavir. M&Eacute;TODOS: Catorce voluntarios sanos (7 CYP2C19 pobres (PM) y metaboliser ultrarr&aacute;pida del 7 (UM)) recibieron ritonavir oral (300 mg BID) por 3 d&iacute;as o placebo junto con una dosis oral &uacute;nica de tilidina/naloxona (100/4 mg). Se obtuvieron muestras de sangre y orina para 72 h. Noncompartmental an&aacute;lisis se realiz&oacute; para determinar los par&aacute;metros farmacocin&eacute;ticos de tilidina, nortilidine, bisnortilidine y ritonavir. Resultados: Exposici&oacute;n de tilidina aument&oacute; productora y semivida de eliminaci&oacute;n terminal cinco veces durante ritonavir observaron el tratamiento, pero no hubo diferencias significativas entre los genotipos del CYP2C19. Durante el tratamiento nortilidine de ritonavir AUC se duplic&oacute; en promedio sin diferencias entre PMs CYP2C19 (2242 (IC del 95%:: 1811-2674) vs 996 (IC del 95%: 872-1119) y UMs (2074 (IC del 95%:: 1353-2795) vs 1059 (IC del 95%:: 789-1330). La curva de concentraci&oacute;n-tiempo del plasma de la bisnortilidine del metabolito secundario registr&oacute; un aumento de tres veces de t, sin embargo las AUC no fue alterada por ritonavir. CONCLUSIONES: El metabolismo secuencial de tilidina es inhibido por la potente ritonavir inhibidor de CYP3A4 independiente del CYP2C19 genotipo con una exposici&oacute;n de doble aumento de la nortilidine activa. &copy; 2012 Los autores. Diario brit&aacute;nico de la farmacolog&iacute;a cl&iacute;nica &copy; 2012 la sociedad brit&aacute;nica de farmacol&oacute;gica.

Article	Year
ROC analysis comparison of three assays for the detection of antibodies against double-stranded DNA in serum for the diagnosis of systemic lupus erythematosus. Clinical chemistry\| PubMed ID: 15502090	2004
Chromosomes 6 and 18 induce neoplastic suppression in epithelial ovarian cancer cells. International journal of cancer. Journal international du cancer\| PubMed ID: 19058220	2009
[Antihypertensive pharmacotherapy of patients in primary care with either a statutory or private health insurance]. Medizinische Klinik (Munich, Germany : 1983)\| PubMed ID: 19242661	2009
Inhibition of the active principle of the weak opioid tilidine by the triazole antifungal voriconazole. British journal of clinical pharmacology\| PubMed ID: 19916995	2009
Senescent fibroblasts promote neoplastic transformation of partially transformed ovarian epithelial cells in a three-dimensional model of early stage ovarian cancer. Neoplasia (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 20360942	2010
Microcell-mediated chromosome transfer identifies EPB41L3 as a functional suppressor of epithelial ovarian cancers. Neoplasia (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 20651987	2010
Modelling genetic and clinical heterogeneity in epithelial ovarian cancers. Carcinogenesis\| PubMed ID: 21859834	2011
Contribution of CYP2C19 and CYP3A4 to the formation of the active nortilidine from the prodrug tilidine. British journal of clinical pharmacology\| PubMed ID: 22381043	2012

Barbara Grun

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