high-throughput-screening-for-small-molecule-modulators-inward

High-throughput Screening for Small-molecule Modulators of Inward Rectifier Potassium Channels

Specific members of the inward rectifier potassium (Kir) channel family are postulated drug targets for a variety of disorders, including hypertension, ...

Vanderbilt University School of Medicine

&#x6211;&#x4EEC;&#x521B;&#x5EFA;&#x4E86;&#x4F7F;&#x7528;&#x5FAE;&#x5206;&#x65B9;&#x7A0B;&#x6539;&#x7F16;&#x81EA;&#x970D;&#x5947;&#x91D1;-&#x8D6B;&#x80E5;&#x9ECE;&#x6A21;&#x578B;&#x548C;&#x6D4B;&#x91CF;&#x7535;&#x6D41;&#x7684; CO(2) &#x4ECE;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; CO(2) &#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5355;&#x8F66;&#x53A2;&#x7684;&#x8BA1;&#x7B97;&#x673A;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x7EB3;&#x5165;&#x6A21;&#x578B;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5916;&#x6765;&#x7535;&#x6D41;&#x3001; &#x94A0;&#x7535;&#x6D41;&#x548C;&#x9499;&#x7535;&#x6D41;&#x3001; &#x4E09;&#x4E2A;&#x5916;&#x5411;&#x94BE;&#x7535;&#x6D41;&#xFF0C;A &#x578B;&#x7535;&#x6D41; &#xFF08;I(KA))&#xFF0C;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x6574;&#x6D41;&#x7535;&#x6D41; &#xFF08;I(KDR))&#xFF0C;&#x9499;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x94BE;&#x7535;&#x6D41; (I(KCa))&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x65E0;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x73B0;&#x8D28;&#x5B50;&#x7535;&#x5BFC;&#x3002;&#x94BE;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x963B;&#x788D;&#x4E86;&#x964D;&#x4F4E; ph &#x503C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x5305;&#x62EC; pH &#x76D1;&#x7BA1;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4EE5;&#x6A21;&#x4EFF;&#x94A0;&#x6C22;&#x6362;&#x5668; (&#x94A0;&#x6C22;&#x4EA4;&#x6362;&#x4F53;&#xFF09; &#x671F;&#x95F4;&#x9AD8;&#x78B3;&#x9178;&#x523A;&#x6FC0;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6240;&#x8FF0;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x6A21;&#x578B;&#x663E;&#x793A;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x884C;&#x4E3A; &#xFF08;&#x9178;&#x523A;&#x6FC0;&#x65F6;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x7A57;&#x9891;&#x7387;&#xFF09; &#x548C;&#x6240;&#x6709;&#x4E09;&#x4E2A;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x53C2;&#x52A0;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x5F62;&#x65F6;&#x7A7A;&#x7279;&#x6027;&#x5BF9;&#x9178;&#x6027;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;I(KA) pH &#x4F9D;&#x8D56;&#x6291;&#x5236;&#x542F;&#x52A8; CO(2)&#xFF0C;&#x54CD;&#x5E94;&#x4F46;&#x9AD8;&#x78B3;&#x9178;&#x6291;&#x5236; I(KDR) &#x548C; I(KCa) &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5BF9;&#x4E8C;&#x6C27;&#x5316;&#x78B3;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x3002;&#x94A0;&#x6C22;&#x4EA4;&#x6362;&#x4F53;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5B58;&#x5728;&#x968F;&#x7740;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x63A8;&#x79FB;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x4E0D;&#x5B9C;&#x6709;&#x6548;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185; ph &#x503C; &#xFF08;pH(i)) &#x89C4;&#x4F8B;&#x65E8;&#x5728;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x9178;&#x78B1;&#x8C03;&#x8282;&#x6052;&#x5316;&#x5668;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x3002;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x591A;&#x6E20;&#x9053;&#x8D21;&#x732E; CO(2) &#x836F;&#x654F;&#x8BD5;&#x9A8C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E3B;&#x4F20;&#x611F;&#x5668;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F; I(KA)&#x3002;pH(i) &#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x5145;&#x8DB3;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF1A; pH(i) &#x6216;&#x80DE;&#x5916; ph &#x503C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8868;&#x8FBE;&#x9002;&#x5F53;&#x7684; pH &#x654F;&#x611F;&#x6E20;&#x9053;&#x3002;PH(i) &#x76D1;&#x7BA1;&#x7684;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x968F;&#x7740;&#x65F6;&#x95F4;&#x63A8;&#x79FB;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x548C;&#x5747;&#x8861;&#x7684;&#x7F3A;&#x4E4F; pH(i) &#x76D1;&#x7BA1;&#x671F;&#x95F4;&#x9AD8;&#x78B3;&#x9178;&#x8840;&#x75C7;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; pH(i) &#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4F46;&#x80DE;&#x5916;&#x7684; pH(i) &#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x539F;&#x5219;&#x662F;&#x9002;&#x7528;&#x4E8E;&#x6240;&#x6709;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x65E0;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; CO(2) &#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

&#x5728;&#x76EE;&#x524D;&#x4E2D;&#x592E; CO2 &#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x7684;&#x8BA1;&#x7B97;&#x5206;&#x6790;&#x3002;

We created a single-compartment computer model of a CO(2) chemosensory neuron using differential equations adapted from the Hodgkin-Huxley model and measurements of currents in CO(2) chemosensory neurons from Helix aspersa. We incorporated into the model two inward currents, a sodium current and a calcium current, three outward potassium currents, an A-type current (I(KA)), a delayed rectifier current (I(KDR)), a calcium-activated potassium current (I(KCa)), and a proton conductance found in invertebrate cells. All of the potassium channels were inhibited by reduced pH. We also included the pH regulatory process to mimic the effect of the sodium-hydrogen exchanger (NHE) described in these cells during hypercapnic stimulation. The model displayed chemosensory behavior (increased spike frequency during acid stimulation), and all three potassium channels participated in the chemosensory response and shaped the temporal characteristics of the response to acid stimulation. pH-dependent inhibition of I(KA) initiated the response to CO(2), but hypercapnic inhibition of I(KDR) and I(KCa) affected the duration of the excitatory response to hypercapnia. The presence or absence of NHE activity altered the chemosensory response over time and demonstrated the inadvisability of effective intracellular pH (pH(i)) regulation in cells designed to act as chemostats for acid-base regulation. The results of the model indicate that multiple channels contribute to CO(2) chemosensitivity, but the primary sensor is probably I(KA). pH(i) may be a sufficient chemosensory stimulus, but it may not be a necessary stimulus: either pH(i) or extracellular pH can be an effective stimuli if chemosensory neurons express appropriate pH-sensitive channels. The lack of pH(i) regulation is a key feature determining the neuronal activity of chemosensory cells over time, and the balanced lack of pH(i) regulation during hypercapnia probably depends on intracellular activation of pH(i) regulation but extracellular inhibition of pH(i) regulation. These general principles are applicable to all CO(2) chemosensory cells in vertebrate and invertebrate neurons.

A computational analysis of central CO2 chemosensitivity in Helix aspersa.

Nous avons cr&eacute;&eacute; un mod&egrave;le d&#39;ordinateur seul compartiment d&#39;un neurone chimiosensoriels CO(2) &agrave; l&#39;aide des &eacute;quations diff&eacute;rentielles, adapt&eacute;es de la mod&egrave;le de Hodgkin-Huxley et les mesures des courants dans les neurones chimiosensoriels CO(2) de Helix aspersa. Nous avons incorpor&eacute; dans les courants entrants deux mod&egrave;le, un courant sodique et un courant calcique, courants de potassium vers l&#39;ext&eacute;rieur trois, un courant de type (I(KA)), un redresseur retard&eacute; actuel (I(KDR)), activ&eacute;e par le calcium potassium actuelle (I(KCa)) et une conductance de protons dans les cellules d&#39;invert&eacute;br&eacute;s. Tous les canaux de potassium ont &eacute;t&eacute; inhib&eacute;es par pH r&eacute;duit. Nous avons &eacute;galement inclus le processus r&eacute;glementaire de pH pour imiter l&#39;effet de l&#39;&eacute;changeur de sodium-hydrog&egrave;ne (NHE) d&eacute;crit dans ces cellules pendant la stimulation hypercapnique. Le mod&egrave;le affich&eacute; chemosensory comportement (fr&eacute;quence accrue durant la stimulation acide), et les trois canaux de potassium a particip&eacute; &agrave; la r&eacute;ponse chimiosensorielle et fa&ccedil;onn&eacute; les caract&eacute;ristiques temporelles de la r&eacute;ponse &agrave; la stimulation de l&#39;acide. inhibition de la fonction du pH de I(KA) a lanc&eacute; la r&eacute;ponse &agrave; CO(2), mais hypercapnique inhibition de I(KDR) et de I(KCa) affect&eacute; la dur&eacute;e de la r&eacute;ponse excitatrice &agrave; l&#39;hypercapnie. La pr&eacute;sence ou l&#39;absence d&#39;activit&eacute; NHE alt&eacute;r&eacute; la r&eacute;ponse chemosensory au fil du temps et d&eacute;montr&eacute; l&#39;inopportunit&eacute; du pH intracellulaire efficace (r&egrave;glement de pH(i)) dans un bassin con&ccedil;u pour agir comme ch&eacute;mostats pour r&eacute;gulation acide-base. Les r&eacute;sultats du mod&egrave;le indiquent que plusieurs canaux contribuent &agrave; la chimiosensibilit&eacute; CO(2), mais le capteur principal est probablement I(KA). pH(i) peut &ecirc;tre un stimulus chemosensory suffisant, mais il ne peut &ecirc;tre un stimulus n&eacute;cessaire : soit pH(i), soit pH extracellulaire peut &ecirc;tre un stimulus efficace si les neurones chemosensoriels exprimaient des canaux sensibles au pH appropri&eacute;s. L&#39;absence de r&eacute;glementation de la pH(i) est une fonctionnalit&eacute; cl&eacute; de d&eacute;termination de l&#39;activit&eacute; neuronale de cellules chemosensoriels au fil du temps, et l&#39;absence &eacute;quilibr&eacute;e du pH(i) R&egrave;glement durant l&#39;hypercapnie d&eacute;pend probablement activation intracellulaire du r&egrave;glement pH(i) mais une inhibition extracellulaire du r&egrave;glement pH(i). Ces principes g&eacute;n&eacute;raux sont appliquent &agrave; toutes les cellules de chimiosensoriels de CO(2) dans les neurones de vert&eacute;br&eacute;s et d&#39;invert&eacute;br&eacute;s.

Une analyse computationnelle de centrale CO2 chimiosensibilit&eacute; dans Helix aspersa.

Wir haben ein Einzel-Fach-Computermodell eines CO(2) chemosensory Neurons mit Hilfe von Differentialgleichungen, die aus den Messungen von str&ouml;men in CO(2) chemosensory Neuronen von Helix Aspersa und Hodgkin-Huxley-Modell angepasst. Wir integriert in das Modell zwei nach innen Str&ouml;mungen, eine Natrium-aktuelle und einen Kalzium-Strom, drei nach au&szlig;en Kalium Str&ouml;me, ein Typ A-Strom (I(KA)), einer verz&ouml;gerten Gleichrichter aktuelle (I(KDR)), ein Kalzium aktivierte Kalium aktuelle (I(KCa)), und ein Proton Leitwert in wirbellosen Zellen gefunden. Alle Kaliumkan&auml;le wurden durch niedrigeren pH-Wert gehemmt. Wir geh&ouml;rte auch der pH-Wert Regulierungsprozess um die Wirkung des Natrium-Hydrogen-Exchanger (NHE) beschrieben in diesen Zellen w&auml;hrend der hypercapnic Stimulation zu imitieren. Das Modell angezeigt chemosensory Verhalten (verst&auml;rkte Spitze Frequenz w&auml;hrend der sauren Stimulation), und alle drei Kaliumkan&auml;le die chemosensory Reaktion beteiligt war und die zeitliche Merkmale von der Reaktion auf sauren Stimulation geformt. pH-Wert-abh&auml;ngige Hemmung der I(KA) initiiert die Reaktion auf CO(2), aber hypercapnic Hemmung der I(KDR) und des I(KCa) beeinflusst die Dauer der exzitatorischen Antwort auf Hyperkapnie. Das Vorhandensein oder Fehlen der NHE Aktivit&auml;t die chemosensory Antwort im Laufe der Zeit ver&auml;ndert und demonstriert die darauffolgende effektive intrazellul&auml;ren pH (Verordnung &uuml;ber die pH(i)) in Zellen, die als Chemostats f&uuml;r S&auml;ure-Base-Verordnung fungieren soll. Die Ergebnisse des Modells zeigen, dass mehrere Kan&auml;le zu CO(2) Chemosensitivity beitragen, doch der Prim&auml;rsensor wahrscheinlich I(KA) ist. pH(i) m&ouml;glicherweise eine ausreichende chemosensory Reiz, aber m&ouml;glicherweise keinen notwendigen Anreize zu geben: entweder pH(i) oder extrazellul&auml;re pH-Wert kann eine wirksame Reize sein, wenn chemosensory Neuronen geeignete pH-Sensitive-Kan&auml;le schnelles. Das Fehlen einer pH(i) Regelung ist eine Schl&uuml;sselfunktion, die neuronale Aktivit&auml;t von chemosensory Zellen im Laufe der Zeit zu bestimmen, und das ausgewogene Fehlen von pH(i) w&auml;hrend der Hyperkapnie h&auml;ngt wahrscheinlich intrazellul&auml;ren Aktivierung pH(i) Verordnung aber extrazellul&auml;re Hemmung der pH(i) Verordnung. Diese allgemeinen Grunds&auml;tze gelten f&uuml;r alle CO(2) chemosensory Zellen in vertebrate und Wirbellosen Neuronen.

Eine computational Analyse der zentralen CO2 Chemosensitivity in Helix Aspersa.

Abbiamo creato un modello di computer singolo-vano di un neurone chemosensory mentre usando equazioni differenziali adattate dal modello di Hodgkin-Huxley e le misurazioni delle correnti nei neuroni chemosensory mentre da Helix aspersa. Abbiamo incorporato nelle correnti verso l&#39;interno due modello, una corrente di sodio e una corrente di calcio, potassio verso l&#39;esterno tre correnti, una corrente di tipo (I(KA)), ritardato raddrizzatore di corrente (I(KDR)), un calcio-attivato potassio corrente (I(KCa)) e una conduttanza protone trovati nelle cellule degli invertebrati. Tutti i canali del potassio sono stati inibiti da pH ridotto. Abbiamo anche incluso il processo normativo di pH per simulare l&#39;effetto dello scambiatore sodio-idrogeno (NHE) descritto in queste cellule durante la stimolazione hypercapnic. Il modello visualizzato chemosensory comportamento (spike maggiore frequenza durante la stimolazione acida), e tutti e tre i canali potassio ha partecipato la risposta chemosensory e forma le caratteristiche temporali della risposta alla stimolazione acida. pH-dipendente inibizione della I(KA) ha avviato la risposta mentre, ma hypercapnic inibizione di I(KDR) e I(KCa) colpito la durata della risposta eccitatoria a ipercapnia. La presenza o l&#39;assenza di attivit&agrave; NHE alterato la risposta chemosensory nel tempo e ha dimostrato l&#39;improponibilit&agrave; di efficace pH intracellulare (regolamento pH(i)) in celle progettato per agire come chemostati per regolazione acido-base. I risultati del modello indicano che pi&ugrave; canali contribuiscono a mentre chemosensitivity, ma il sensore primario &egrave; probabilmente I(KA). pH(i) pu&ograve; essere uno stimolo sufficiente chemosensory, ma non pu&ograve; essere uno stimolo necessario: pH(i) o pH extracellulare pu&ograve; essere un&#39;efficace stimoli se i neuroni chemosensory express appropriati canali di pH-sensibile. La mancanza del regolamento pH(i) &egrave; una caratteristica chiave determinando l&#39;attivit&agrave; neuronale di cellule chemosensory nel tempo, e la mancanza equilibrata di pH(i) regolamento durante l&#39;ipercapnia dipende probabilmente attivazione intracellulare del regolamento pH(i) ma extracellulare inibizione della pH(i) regolamento. Questi principi generali sono applicabili a tutte le cellule chemosensory mentre nei neuroni vertebrati e invertebrati.

Un&#39;analisi computazionale della centrale CO2 chemosensitivity in Helix aspersa.

&#x5FAE;&#x5206;&#x65B9;&#x7A0B;&#x5F0F;&#x3001;&#x30DB;&#x30B8;&#x30AD;&#x30F3; &#x30FB; &#x30CF;&#x30AF;&#x30B9;&#x30EA;&#x30FC; &#x30FB; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; aspersa &#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x96FB;&#x6D41;&#x306E;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x304B;&#x3089;&#x9069;&#x5FDC;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; &#x30B3;&#x30F3;&#x30D4;&#x30E5;&#x30FC;&#x30BF; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; 2 &#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x96FB;&#x6D41;, &#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x96FB;&#x6D41;&#x3068;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x96FB;&#x6D41;, 3 &#x5916;&#x5411;&#x304D;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x96FB;&#x6D41;&#x306F; A &#x578B;&#x96FB;&#x6D41; (I(KA)), &#x9045;&#x5EF6;&#x6574;&#x6D41;&#x96FB;&#x6D41; (I(KDR))&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x96FB;&#x6D41; &#xFF08;I(KCa))&#x3001;&#x305D;&#x3057;&#x3066;&#x7121;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x767A;&#x898B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30F3;&#x4F1D;&#x5C0E;&#x5EA6;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x308B; pH &#x4F4E;&#x4E0B;&#x304C;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;.&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E2D;&#x67A2;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E2D;&#x306B;&#x8AAC;&#x660E;&#x6C34;&#x7D20;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30C1;&#x30A7;&#x30F3; &#x30B8;&#x30E3;&#x30FC; &#xFF08;NHE&#xFF09; &#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3059;&#x308B; pH &#x898F;&#x5236;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3082;&#x4ED8;&#x5C5E;&#x81F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5316;&#x5B66;&#x6319;&#x52D5; (&#x9178;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E2D;&#x5897;&#x5927;&#x30B9;&#x30D1;&#x30A4;&#x30AF;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;) &#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x9178;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x7279;&#x6027;&#x306E;&#x5F62;&#x3092;&#x3057;&#x305F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E; 3 &#x3064;&#x306E;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x304C;&#x5316;&#x5B66;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;I(KA) pH &#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x6291;&#x5236;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x3001;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x304C; I(KDR) &#x3068; I(KCa) &#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x6291;&#x5236;&#x671F;&#x9593;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x70AD;&#x9178;&#x30AC;&#x30B9;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NHE &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x6709;&#x7121;&#x5316;&#x5B66;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x304B;&#x3051;&#x3066;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x3001;&#x5B9F;&#x8A3C; inadvisability &#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE; &#xFF08;pH(i)) &#x5185; pH &#x8ABF;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; chemostats &#x9178;&#x5869;&#x57FA;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3002;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x304C;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x306E;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F; I(KA) &#x3067;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;pH(i) &#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x5316;&#x5B66;&#x523A;&#x6FC0;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;: pH(i) &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916; pH &#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x523A;&#x6FC0;&#x5316;&#x5B66;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x9069;&#x5207;&#x306A; pH &#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; &#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9;&#x3059;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3002;PH(i) &#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x304B;&#x3051;&#x3066;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x70AD;&#x9178;&#x30AC;&#x30B9;&#x4E2D;&#x306E; pH(i) &#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F; pH(i) &#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x306E;&#x6291;&#x5236; pH(i) &#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x539F;&#x5247;&#x306F;&#x3001;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x3068;&#x7121;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x30BB;&#x30EB;&#x306B;&#x9069;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E2D;&#x67A2; CO2 &#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; aspersa &#x3067;&#x306E;&#x8A08;&#x7B97;&#x89E3;&#x6790;&#x3002;

Hodgkin &#xD5C9;&#xC2AC;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xACFC; &#xB098;&#xC120; aspersa&#xC5D0;&#xC11C; CO(2) chemosensory &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC804;&#xB958; &#xCE21;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xC751; &#xD558;&#xB294; &#xBBF8;&#xBD84; &#xBC29;&#xC815;&#xC2DD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; CO(2) chemosensory &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xAD6C;&#xD68D; &#xCEF4;&#xD4E8;&#xD130; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378; &#xB450; &#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xB958;, &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xC804;&#xB958; &#xBC0F; &#xCE7C;&#xC298; &#xC804;&#xB958;, 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xBC14;&#xAE65;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE7C;&#xB968; &#xC804;&#xB958;, A &#xD615; &#xC804;&#xB958; (I(KA)), &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; &#xC815;&#xB958; &#xC804;&#xB958; (I(KDR))&#xB294; &#xCE7C;&#xC298; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xCE7C;&#xB968; &#xC804;&#xB958; (I(KCa)), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBB34;&#xCC99; &#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A4; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xD569;&#xCCB4;. &#xBAA8;&#xB4E0; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xAC10;&#xC18C; Ph&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; hypercapnic &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xBA85;&#xD55C; &#xC218;&#xC18C; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xAD50;&#xD658;&#xAE30; (NHE)&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; pH &#xADDC;&#xC81C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568;. &#xBAA8;&#xB378; chemosensory &#xB3D9;&#xC791; (&#xC0B0; &#xC131; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2A4;&#xD30C;&#xC774;&#xD06C; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;)&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xBAA8;&#xB4E0; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; chemosensory &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xCC38;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xC0B0; &#xC131; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC801; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xD615;&#xC131;. I(KA)&#xC758; pH &#xC885;&#xC18D; &#xC800;&#xD574; CO(2)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; I(KDR)&#xC640; i(kca)&#xC758; hypercapnic &#xC800;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; hypercapnia&#xC5D0; &#xD765;&#xBD84; &#xC131;&#xC758; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xAE30;&#xAC04;. &#xC2DC;&#xAC04;&#xC774; &#xC9C0;&#xB0A8;&#xC5D0; chemosensory &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558; &#xACE0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; pH (&#xC0B0; &#xC131;-&#xAE30;&#xBCF8; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; chemostats&#xB85C; &#xC124;&#xACC4; &#xB41C; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADDC;&#xC815; pH(i)) inadvisability&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; NHE &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xC720;&#xBB34;. &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xCC44;&#xB110; CO(2) chemosensitivity&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC13C;&#xC11C;&#xB294; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; I(KA)&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. pH(i) &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; chemosensory &#xC790;&#xADF9; &#xC218;&#xB3C4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC790;&#xADF9; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;: chemosensory &#xC2E0;&#xACBD; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; Ph&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xCC44;&#xB110; &#xACBD;&#xC6B0; pH(i) &#xB610;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC0B0;&#xB3C4; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC218; &#xC218;. PH(i) &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC740; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC774; &#xC9C0;&#xB0A8;&#xC5D0;, chemosensory &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xD575;&#xC2EC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; hypercapnia &#xC911; pH(i) &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xADE0;&#xD615;&#xB41C; &#xBD80;&#xC871; &#xC544;&#xB9C8; pH(i) &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; pH(i) &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC77C;&#xBC18; &#xC6D0;&#xCE59; &#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xBB34;&#xCC99; &#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBAA8;&#xB4E0; CO(2) chemosensory &#xC140;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB098;&#xC120; aspersa&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC559; CO2 chemosensitivity&#xC758; &#xC804;&#xC0B0; &#xBD84;&#xC11D;.

Hemos creado un modelo de computadora single-compartimiento de una neurona quimiosensorial Co (2) utilizando ecuaciones diferenciales adaptadas del modelo de Hodgkin-Huxley y mediciones de corrientes en las neuronas quimiosensoriales CO2 de Helix aspersa. Hemos incorporado en las dos corrientes internas del modelo, una corriente de sodio y una corriente de calcio, potasio exterior tres corrientes, una corriente de tipo (I(KA)), un rectificador retraso actual (I(KDR)), un activada por calcio potasio actual (I(KCa))) y una conductancia de protones encontrados en c&eacute;lulas invertebradas. Todos los canales de potasio fueron inhibidos por pH bajo. Se incluyeron tambi&eacute;n el proceso regulador de pH para imitar el efecto del intercambiador sodio hidr&oacute;geno (NHE) descrito en estas c&eacute;lulas durante la estimulaci&oacute;n hiperc&aacute;pnica. El modelo muestra comportamiento quimiosensorial (punto mayor frecuencia durante la estimulaci&oacute;n &aacute;cida), y los tres canales de potasio participaron en la respuesta quimiosensorial y forma las caracter&iacute;sticas temporales de la respuesta al est&iacute;mulo &aacute;cido. pH-dependent inhibici&oacute;n de I(KA) inici&oacute; la respuesta al CO2, pero hiperc&aacute;pnicos inhibici&oacute;n de I(KDR) y I(KCa) afecta la duraci&oacute;n de la respuesta excitatoria a hipercapnia. La presencia o ausencia de actividad NHE alterada la respuesta quimiosensorial con el tiempo y demostr&oacute; la inconveniencia del pH intracelular eficaz (regulaci&oacute;n de la pH(i)) en c&eacute;lulas dise&ntilde;ado para actuar como chemostats para la regulaci&oacute;n de la &aacute;cido-base. Los resultados del modelo indican que varios canales contribuyen a quimiosensibilidad de co (2), pero el sensor primario es probablemente I(KA). pH(i) puede ser un est&iacute;mulo suficiente quimiosensorial, pero no puede ser un est&iacute;mulo necesario: pH(i) o pH extracelular puede ser un est&iacute;mulo eficaz si las neuronas quimiosensoriales expresan los conductos apropiados de la membrana. La falta de regulaci&oacute;n de pH(i) es una caracter&iacute;stica clave de determinaci&oacute;n de la actividad neuronal de c&eacute;lulas quimiosensoriales con el tiempo, y la falta equilibrada de regulaci&oacute;n de pH(i) durante la hipercapnia probablemente depende de activaci&oacute;n intracelular del pH(i) Reglamento pero extracelular inhibici&oacute;n del Reglamento de la pH(i). Estos principios generales son aplicables a todas las de c&eacute;lulas quimiosensoriales Co (2) en las neuronas de vertebrados e invertebradas.

Un an&aacute;lisis computacional de quimiosensibilidad central de CO2 en Helix aspersa.

&#x4E8C;&#x6C27;&#x5316;&#x78B3;&#x6C34;&#x5E73;&#x5347;&#x9AD8;&#x589E;&#x52A0;&#x76EE;&#x524D;&#x80BA;&#x901A;&#x6C14;&#x3002;&#x9AD8;&#x78B3;&#x9178;&#x53CD;&#x5E94;&#x6E90;&#x4E8E;&#x79BB;&#x6563;&#x547C;&#x5438;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x4E2D;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x80CC; subesophageal &#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x5305;&#x542B; CO 2 &#x654F;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E00;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x7684; pH &#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5BF9; CO(2) &#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x79BB;&#x80CC; subesophageal &#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x4FDD;&#x7559; CO(2) &#x836F;&#x654F;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x548C;&#x9178;&#x6311;&#x6218;&#x671F;&#x95F4;&#x8F93;&#x5165;&#x7535;&#x963B;&#x5728;&#x5C55;&#x51FA;&#x819C;&#x53BB;&#x6781;&#x5316;&#x548C;/&#x6216;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7684;&#x80DE;&#x4F53;&#x8868;&#x793A;&#x4E24;&#x79CD;&#x7535;&#x538B;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#xFF0C;A &#x578B;&#x548C;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x6574;&#x6D41;&#x578B;&#x901A;&#x9053; &#xFF08;I(KA) &#x548C; I(KDR))&#x3002;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A; conductances &#x9AD8;&#x78B3;&#x9178;&#x8840;&#x75C7;&#x671F;&#x95F4;&#x88AB;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x7535;&#x538B;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#x8868;&#x793A; I(KA) &#x53D7;&#x5230;&#x80DE;&#x5916;&#x6216;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185; ph &#x503C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684; I(KDR) &#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x80DE;&#x5916; pH &#x53EA;&#x3002;&#x4EFB;&#x4E00;&#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x6A21;&#x4EFF;&#x8BB8;&#x591A;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x539F;&#x4F4D;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684; pH &#x654F;&#x611F;&#x9499;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x94BE;&#x901A;&#x9053; (I(KCa)) &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5728;&#x539F;&#x5730;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301; I(KA) &#x542F;&#x52A8;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x548C; I(KDR) &#x548C; I(KCa) &#x65F6;&#x95F4;&#x5EF6;&#x957F;&#xFF0C;CO 2 &#x654F;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#x591A;&#x4E2A;&#x94BE;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x9178;&#x4E2D;&#x6BD2;&#xFF0C;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6E20;&#x9053; pH &#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7EFC;&#x5408;&#x7684;&#x6548;&#x5E94;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x548C;&#x4ECB;&#x5BFC; CO(2) H.&#x76EE;&#x524D;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CA1;&#x6709;&#x627E;&#x5230;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5355;&#x4E00;&quot;&#x5316;&#x5B66;&#x611F;&#x53D7;&#x9891;&#x9053;&quot;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x654F;&#x611F;&#x9891;&#x9053;&#x4E0D;&#x662F;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&quot;&#x673A;&#x68B0;&quot;CO(2) &#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x7504;&#x9009;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5373;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6216;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x56E0;&#x4E3A;&#x547C;&#x5438; CO(2) &#x5316;&#x5B66;&#x654F;&#x611F;&#x5668;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x4F11;&#x606F;&#x7684;&#x819C;&#x6F5C;&#x529B;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x8FDE;&#x63A5;&#x4E4B;&#x95F4;&#x53EF;&#x80FD;&#x666E;&#x904D;&#x3002;

&#x5728;&#x76EE;&#x524D; CO2 &#x654F;&#x611F;&#x6027;&#xFF1A; &#x4E09;&#x94BE;&#x7535;&#x6D41;&#x8C03;&#x89E3; pH &#x654F;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7A57;&#x8BA1;&#x65F6;&#x3002;

Elevated levels of carbon dioxide increase lung ventilation in Helix aspersa. The hypercapnic response originates from a discrete respiratory chemosensory region in the dorsal subesophageal ganglia that contains CO(2)-sensitive neurons. We tested the hypothesis that pH-dependent inhibition of potassium channels in neurons in this region mediated the chemosensory response to CO(2). Cells isolated from the dorsal subesophageal ganglia retained CO(2) chemosensitivity and exhibited membrane depolarization and/or an increase in input resistance during an acid challenge. Isolated somata expressed two voltage-dependent potassium channels, an A-type and a delayed-rectifier-type channel (I(KA) and I(KDR)). Both conductances were inhibited during hypercapnia. The pattern of voltage dependence indicated that I(KA) was affected by extracellular or intracellular pH, but the activity of I(KDR) was modulated by extracellular pH only. Application of inhibitors of either channel mimicked many of the effects of acidification in isolated cells and neurons in situ. We also detected evidence of a pH-sensitive calcium-activated potassium channel (I(KCa)) in neurons in situ. The results of these studies support the hypothesis that I(KA) initiates the chemosensory response, and I(KDR) and I(KCa) prolong the period of activation of CO(2)-sensitive neurons. Thus multiple potassium channels are inhibited by acidosis, and the combined effect of pH-dependent inhibition of these channels enhances neuronal excitability and mediates CO(2) chemosensory responses in H. aspersa. We did not find a single "chemosensory channel," and the chemosensitive channels that we did find were not unique in any way that we could detect. The protein "machinery" of CO(2) chemosensitivity is probably widespread among neurons, and the selection process whereby a neuron acts or does not act as a respiratory CO(2) chemosensor probably depends on the resting membrane potential and synaptic connectivity.

CO2 chemosensitivity in Helix aspersa: three potassium currents mediate pH-sensitive neuronal spike timing.

Des concentrations &eacute;lev&eacute;es de dioxyde de carbone augmentent la ventilation pulmonaire en Helix aspersa. La r&eacute;ponse hypercapnique provient d&#39;une r&eacute;gion chemosensory respiratoire discrete dans les ganglions sous-oesophagien dorsale qui contient des neurones sensibles &agrave; 2 CO. Nous avons test&eacute; l&#39;hypoth&egrave;se que d&eacute;pendante du pH de l&#39;inhibition des canaux potassiques dans les neurones dans cette r&eacute;gion par l&#39;interm&eacute;diaire la r&eacute;ponse chemosensory &agrave; CO(2). Cellules isolement de la dorsale sous-oesophagien conserv&eacute;es les ganglions CO(2) chimiosensibilit&eacute; et pr&eacute;sentaient une d&eacute;polarisation membranaire et/ou une augmentation dans la r&eacute;sistance d&#39;entr&eacute;e pendant un d&eacute;fi acide. Corps cellulaires isol&eacute;es ont exprim&eacute; deux canaux potassium voltage-d&eacute;pendants, un type A et un canal de type retard&eacute;-redresseur (I(KA) et I(KDR)). Les deux conductances sont inhib&eacute;es durant l&#39;hypercapnie. Le mod&egrave;le de d&eacute;pendance de la tension, a indiqu&eacute; que I(KA) a &eacute;t&eacute; affect&eacute;e par le pH extracellulaire ou intracellulaire, mais l&#39;activit&eacute; de I(KDR) a &eacute;t&eacute; modul&eacute;e par pH extracellulaire uniquement. Application d&#39;inhibiteurs de des canaux imit&eacute; plusieurs des effets de l&#39;acidification dans des cellules isol&eacute;es et les neurones in situs. Nous avons &eacute;galement d&eacute;couvert des preuves d&#39;une cha&icirc;ne de pH sensibles activ&eacute;e par le calcium potassium (I(KCa)) dans les neurones in situs. Les r&eacute;sultats de ces &eacute;tudes appuient l&#39;hypoth&egrave;se que I(KA) initie la r&eacute;ponse chimiosensorielle et I(KDR) et I(KCa) de prolonger la p&eacute;riode d&#39;activation des neurones sensibles &agrave; 2 CO. Ainsi plusieurs canaux de potassium sont inhib&eacute;es par l&#39;acidose et l&#39;effet combin&eacute; de l&#39;inhibition de la fonction du pH de ces canaux augmente l&#39;excitabilit&eacute; neuronale et intervient dans les r&eacute;ponses chimiosensorielles CO(2) dans H. aspersa. Nous n&#39;avons trouv&eacute; une seule &laquo; canal chemosensory &raquo; et les canaux chimiosensibles que nous avons trouv&eacute; n&#39;&eacute;taient pas uniques en aucune fa&ccedil;on que nous pouvons d&eacute;tecter. La prot&eacute;ine &laquo; m&eacute;canisme &raquo; de chimiosensibilit&eacute; CO(2) est probablement r&eacute;pandue parmi les neurones et le processus de s&eacute;lection par lequel un neurone actes ou n&#39;agit pas comme un senseur CO(2) respiratoire d&eacute;pend probablement de la connectivit&eacute; synaptique et les potentiels de membrane d&#39;au repos.

Chimiosensibilit&eacute; de CO2 dans Helix aspersa : trois courants de potassium m&eacute;dient calendrier spike neuronales sensibles au pH.

Erh&ouml;hte Konzentrationen von Kohlendioxid erh&ouml;hen Lungenkrebs Bel&uuml;ftung in Helix Aspersa. Die hypercapnic Antwort stammt aus einer diskreten Atemwege chemosensory Region in der dorsalen Subesophageal Ganglien, die CO 2-empfindlichen Neuronen enth&auml;lt. Wir testeten die Hypothese, dass die pH-Wert-abh&auml;ngige Hemmung der Kaliumkan&auml;le in Neuronen in dieser Region die chemosensory Reaktion auf CO(2) vermittelt. Zellen aus der dorsalen Subesophageal Ganglien beibehalten CO(2) Chemosensitivity isoliert und Membran-Depolarisierung bzw. eine Erh&ouml;hung in Eingangswiderstand w&auml;hrend einer S&auml;ure-Challenge ausgestellt. Isolierte Somata ausgedr&uuml;ckt zwei Spannung-abh&auml;ngige Kaliumkan&auml;le, einem Typ und einem verz&ouml;gerten Gleichrichter-Typ-Kanal (I(KA) und I(KDR)). Beide Conductances wurden w&auml;hrend der Hyperkapnie gehemmt. Das Muster der Spannung Abh&auml;ngigkeit ergab, dass I(KA) von extrazellul&auml;ren oder intrazellul&auml;ren pH-Wert betroffen war, aber die T&auml;tigkeit des I(KDR) wurde von extrazellul&auml;ren pH nur moduliert. Anwendung von Inhibitoren des entweder Kanal imitiert viele der Effekte der Versauerung in isolierten Zellen und Nervenzellen in-situ. Wir stellten au&szlig;erdem Hinweise auf einen pH-Sensitive Kalzium aktivierte Kaliumkanal (I(KCa)) in Neuronen in-situ. Die Ergebnisse dieser Studien unterst&uuml;tzen die Hypothese, dass I(KA) die chemosensory Antwort initiiert und I(KDR) und I(KCa) den Zeitraum der Aktivierung von CO 2-empfindlichen Neuronen verl&auml;ngern. So sind mehrere Kaliumkan&auml;le durch Azidose gehemmt und die kombinierte Wirkung der pH-Wert-abh&auml;ngige Hemmung dieser Kan&auml;le f&ouml;rdert neuronale Erregbarkeit und CO(2) chemosensory Antworten in H. Aspersa vermittelt. Wir haben keine einzige &quot;chemosensory Kanal&quot; zu finden, und die chemosensitiv-Kan&auml;le, die wir gefunden haben waren nicht einzigartig in irgendeiner Weise, die wir erkennen k&ouml;nnte. Das Protein &quot;Maschinen&quot; des CO(2) Chemosensitivity ist wahrscheinlich unter den Neuronen und das Auswahlverfahren, bei dem ein Neuron fungiert oder handelt nicht wie ein Atemwege CO(2) Chemorezeptor wahrscheinlich die ruhelosigkeit Membrane potential und synaptischen Konnektivit&auml;t h&auml;ngt, verbreitet.

CO2 Chemosensitivity in Helix Aspersa: drei Kalium Str&ouml;mungen vermitteln pH-Sensitive neuronale Spitze Zeitmessung.

Elevati livelli di anidride carbonica aumentano la ventilazione polmonare in Helix aspersa. La risposta hypercapnic proviene da una discreta apparato respiratoria regione chemosensory nei gangli subesophageal dorsale contenente CO (2)-neuroni sensibili. Abbiamo testato l&#39;ipotesi che l&#39;inibizione di pH-dipendente dei canali del potassio nei neuroni in questa regione mediata la risposta chemosensory mentre. Cellule isolate dalla dorsale subesophageal gangli mantenuti mentre chemosensitivity ed esposto depolarizzazione della membrana e/o un aumento nella resistenza di ingresso durante una sfida di acida. Somata isolato espresso due canali del potassio voltaggio-dipendenti, un tipo e un canale di in ritardo-raddrizzatore-tipo (I(KA) e I(KDR)). Entrambi conductances sono stati inibiti durante l&#39;ipercapnia. Il modello di dipendenza di tensione indicato che I(KA) &egrave; stato influenzato dal pH extracellulare o intracellulare, ma l&#39;attivit&agrave; di I(KDR) &egrave; stato modulato da pH extracellulare solo. Applicazione di inibitori di o canale imitato molti degli effetti di acidificazione in cellule isolate e neuroni in situ. Abbiamo rilevato anche prove di un canale del potassio calcio-attivati pH-sensibile (I(KCa)) in neuroni in situ. I risultati di questi studi sostengono l&#39;ipotesi che I(KA) avvia la risposta chemosensory, e I(KDR) e I(KCa) prolungare il periodo di attivazione del CO (2)-neuroni sensibili. Cos&igrave; pi&ugrave; canali del potassio sono inibiti da acidosi, e l&#39;effetto combinato di pH-dipendente inibizione di questi canali aumenta l&#39;eccitabilit&agrave; neuronale e da intermediario mentre chemosensory risposte a H. aspersa. Non abbiamo trovato un unico &laquo;chemosensory canale&raquo;, e i canali rispondono che abbiamo trovato non erano unici in qualsiasi modo che abbiamo potuto rilevare. La proteina &quot;macchine&quot; di chemosensitivity mentre &egrave; probabilmente diffusa tra i neuroni e il processo di selezione per cui un neurone agisce o non agisce come un chemosensor mentre respiratorio dipende probabilmente la connettivit&agrave; riposo di membrana sinaptica e potenziali.

CO2 chemosensitivity in Helix aspersa: tre correnti di potassio mediano tempi neuronali spike pH-sensibile.

&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4E0A;&#x6607;&#x80BA;&#x63DB;&#x6C17; Helix aspersa &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x62DB;&#x6765;&#x5FDC;&#x7B54; CO (2) &#x542B;&#x3080;&#x96E2;&#x6563;&#x547C;&#x5438;&#x5316;&#x5B66;&#x9818;&#x57DF;&#x304B;&#x3089;&#x80CC;&#x5074;&#x8695;&#x98DF;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7531;&#x6765;-&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E; pH &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x306B;&#x5316;&#x5B66;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x80CC;&#x5074;&#x8695;&#x98DF;&#x4FDD;&#x6301;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3084;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x9178;&#x6311;&#x6226;&#x4E2D;&#x306E;&#x5165;&#x529B;&#x62B5;&#x6297;&#x306E;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7A81;&#x8D77;&#x8868;&#x73FE; 2 &#x3064;&#x306E;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3001;A &#x578B;&#x3068;&#x9045;&#x5EF6;&#x6574;&#x6D41;&#x578B;&#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB; (I(KA)&#x3001;I(KDR))&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x306F;&#x70AD;&#x9178;&#x30AC;&#x30B9;&#x4E2D;&#x306B;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;I(KA) &#x7D30;&#x80DE;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185; pH &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x304C;&#x3001;I(KDR) &#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916; pH &#x306E;&#x307F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x8ABF;&#x3057;&#x305F;&#x96FB;&#x5727;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5206;&#x96E2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; in situ &#x3067;&#x306E;&#x9178;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x3092;&#x771F;&#x4F3C;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x3082;&#x304C;&#x691C;&#x77E5;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0; pH &#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; (&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E; in situ I(KCa))&#x3002;I(KA) &#x5316;&#x5B66;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x3066; I(KDR) &#x3068; I(KCa) CO (2) &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x671F;&#x9593;&#x3092;&#x5EF6;&#x3070;&#x3059;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x652F;&#x6301;-&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; &#x30A2;&#x30B7;&#x30C9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E; pH &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x52B9;&#x679C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x3001;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20; H. aspersa &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5316;&#x5B66;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x300C;&#x5316;&#x5B66;&#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x300D;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x3066;&#x7642;&#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x304C;&#x6211;&#x3005; &#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x3067;&#x3059;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x300C;&#x6A5F;&#x68B0;&#x300D;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3; whereby &#x884C;&#x70BA;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x547C;&#x5438;&#x4E8C;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20; chemosensor &#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x9759;&#x6B62;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x3068;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x63A5;&#x7D9A;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x306F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x9078;&#x629E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x666E;&#x53CA;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CO2 &#x306E;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; aspersa &#x3067;&#xFF1A; 3 &#x3064;&#x306E;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x96FB;&#x6D41;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B; pH &#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x30B9;&#x30D1;&#x30A4;&#x30AF; &#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;

&#xC774;&#xC0B0;&#xD654;&#xD0C4;&#xC18C;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xB098;&#xC120; aspersa &#xD3D0; &#xD658;&#xAE30; &#xC99D;&#xAC00;. Hypercapnic &#xC751;&#xB2F5; &#xC774;&#xC0B0; &#xD638;&#xD761;&#xAE30; chemosensory &#xB4F1; subesophageal &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC601;&#xC5ED;&#xC774; CO (2)-&#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB798; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; pH &#xC885;&#xC18D; &#xC800;&#xD574; CO(2)&#xC5D0; chemosensory &#xC751;&#xB2F5; &#xC911;&#xC7AC; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC804;&#xC9C0;&#xC640; &#xC9C0; subesophageal &#xC2E0;&#xACBD; &#xC720;&#xC9C0; CO(2) chemosensitivity&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xB9BD; &#xB41C; &#xC0B0;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC804; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC785;&#xB825;&#xB41C; &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0; &#xB9C9; depolarization &#xB610;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; &#xC804;&#xC2DC;. &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; somata &#xD45C;&#xD604; 2 &#xAC1C;&#xC758; &#xC804;&#xC555; &#xC758;&#xC874;&#xD615; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110;, A &#xD615; &#xBC0F; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xC815;&#xB958;&#xAE30; &#xD0C0;&#xC785; &#xCC44;&#xB110; (I(KA) &#xBC0F; I(KDR)). &#xB450; conductances hypercapnia &#xB3D9;&#xC548; &#xC800;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC804;&#xC555; &#xC758;&#xC874;&#xB3C4;&#xC758; &#xD328;&#xD134; I(KA)&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xB610;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; Ph&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; I(KDR)&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC0B0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCC0;&#xC870; &#xB418;&#xC5B4; &#xC11C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB450; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC6D0;&#xB798;&#xC758; &#xC7A5;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC0B0;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xB9CE;&#xC774; &#xC720;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; Ph&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xCE7C;&#xC298; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; (&#xC6D0;&#xB798;&#xC758; &#xC7A5;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; i(kca))&#xC758; &#xC99D;&#xAC70; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; I(KA) chemosensory &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558; &#xACE0; I(KDR) &#xBC0F; I(KCa) CO (2)-&#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D; &#xAE30;&#xAC04;&#xC744; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC99D;, &#xC758;&#xD574; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC804;&#xD654;-&#xC885;&#xC18D; &#xC800;&#xD574;&#xC758; &#xACB0;&#xD569;&#xB41C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD765;&#xBD84;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xD5E4; aspersa&#xC5D0;&#xC11C; CO(2) chemosensory &#xC751;&#xB2F5; &#xC911;&#xC7AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB2E8;&#xC77C; &quot;&#xCC44;&#xB110; chemosensory,&quot; &#xCC3E;&#xC744; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC640; chemosensitive &#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E; &#xC558; &#xC5B4; &#xC694; &#xD588;&#xB2E4; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAC10;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C;&#xB4E0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; CO(2) chemosensitivity&#xC758; &quot;&#xAE30;&#xACC4;&quot;&#xB294; &#xC544;&#xB9C8; &#xB274;&#xB7F0;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xB610;&#xB294; &#xD638;&#xD761;&#xAE30; CO(2) chemosensor &#xC544;&#xB9C8; &#xC26C;&#xACE0; &#xB9C9; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xACFC; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xAC83;&#xC5D0; &#xC758;&#xD558;&#xC5EC; &#xC120;&#xC815; &#xACFC;&#xC815; &#xC911;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C;.

&#xB098;&#xC120; aspersa&#xC5D0;&#xC11C; CO2 chemosensitivity: 3 &#xCE7C;&#xB968; &#xC804;&#xB958; &#xC911;&#xC7AC; Ph&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2A4;&#xD30C;&#xC774;&#xD06C; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;.

Niveles elevados de di&oacute;xido de carbono aumentan la ventilaci&oacute;n del pulm&oacute;n en Helix aspersa. La respuesta hiperc&aacute;pnicos origina una regi&oacute;n quimiosensorial respiratoria discreta en los ganglios dorsales de la subesophageal que contiene neuronas de CO 2-sensible. Probamos la hip&oacute;tesis que la respuesta quimiosensorial a co (2) mediada por pH-dependent inhibici&oacute;n de los canales de potasio en las neuronas en esta regi&oacute;n. C&eacute;lulas aislaron de la dorsal subesophageal ganglios retenidos CO2 quimiosensibilidad y exhibieron despolarizaci&oacute;n de la membrana o un aumento en la resistencia de entrada durante un desaf&iacute;o &aacute;cido. Somas aislados expresan dos canales de potasio dependientes de voltaje, un tipo y un canal de retrasar-rectificador-tipo (I(KA) y I(KDR)). Ambos conductancias fueron inhibidos durante la hipercapnia. El patr&oacute;n de la dependencia de voltaje indica que I(KA) fue afectado por el pH intracelular o extracelular, pero la actividad de I(KDR) fue modulada por pH extracelular solamente. Aplicaci&oacute;n de inhibidores de ning&uacute;n canal m&iacute;mico muchos de los efectos de la acidificaci&oacute;n en c&eacute;lulas aisladas y neuronas in situ. Tambi&eacute;n detectamos evidencia de un canal de potasio activado por calcio de sensibles al pH (I(KCa)) en neuronas in situ. Los resultados de estos estudios apoyan la hip&oacute;tesis que I(KA) inicia la respuesta quimiosensorial, y I(KDR) y I(KCa) prolongan el per&iacute;odo de la activaci&oacute;n de neuronas de CO 2-sensible. As&iacute; m&uacute;ltiples canales de potasio son inhibidos por acidosis, y el efecto combinado de pH-dependent inhibici&oacute;n de estos canales aumenta la excitabilidad neuronal y media Co (2) respuestas quimiosensoriales en H. aspersa. No encontramos un solo &quot;quimiosensorial canal&quot;, y los canales quimiosensible que encontramos no eran &uacute;nicos en todo lo que pudimos detectar. La prote&iacute;na &quot;maquinaria&quot; de CO2 quimiosensibilidad es probablemente muy extendida entre las neuronas y el proceso de selecci&oacute;n mediante el cual una neurona act&uacute;a o no act&uacute;a como un chemosensor respiratoria de co (2) probablemente depende de la descanso conectividad sin&aacute;ptica y potencial de membrana.

Quimiosensibilidad de CO2 en Helix aspersa: tres corrientes de potasio median la sincronizaci&oacute;n de la membrana neuronal spike.

&#x80BE;&#x7684;&#x5185;&#x5411;&#x6574;&#x6D41;&#x94BE;&#x901A;&#x9053; Kir1.1 &#x626E;&#x6F14;&#x5173;&#x952E;&#x89D2;&#x8272;&#x4F53;&#x5185;&#x7535;&#x89E3;&#x8D28;&#x5E73;&#x8861;&#x53CA;&#x8840;&#x538B;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;&#x901A;&#x9053;&#x529F;&#x80FD;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5371;&#x53CA;&#x751F;&#x547D;&#x7684;&#x76D0;&#x548C;&#x6C34;&#x5E73;&#x8861;&#x7D0A;&#x4E71;&#x79F0;&#x4E3A;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x60A3;&#x513F;&#x4EA7;&#x524D; (ABS) &#x7684;&#x5A74;&#x513F;&#x3002;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x8D85;&#x8FC7; 30 ABS &#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5927;&#x7EA6;&#x4E00;&#x534A;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x80DE;&#x5185;&#x57DF;&#x4E2D;&#x7684;&#x901A;&#x9053;&#x3002;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x901A;&#x9053;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x5C06;&#x6620;&#x5C04;&#x5230; Kir1.1 &#x539F;&#x5B50;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5176;&#x4E2D;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x88AB;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x548C;&#x53E4;&#x4EE3;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D; (Ig)-&#x50CF;&#x4E0D;&#x5B9A;&#x6027;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x57DF; (IgLD)&#xFF0C;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x68C0;&#x67E5;&#x6B64;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x4FE1;&#x606F;&#x3002;IgLD &#x4ECE;&#x4E24;&#x4E2A; &beta; &#x8936;&#x5F0F;&#x8868;&#x7EC4;&#x88C5;&#x5305;&#x88C5;&#x9762;&#x5BF9;&#x9762;&#xFF0C;&#x521B;&#x5EFA;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8868;&#x63A5;&#x53E3;&#x6216;&#x6838;&#x5FC3;&#xFF0C;&#x7531;&#x586B;&#x5145;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x4FA7;&#x94FE;&#x3002;&#x5728;&#x8BA1;&#x7B97;&#x4E0A;&#x7A81;&#x53D8;&#x9891;&#x9053;&#x7684;&#x70ED;&#x529B;&#x5B66;&#x8BA1;&#x7B97;&#x8868;&#x660E; IgLD &#x6838;&#x5FC3;&#x6B8B;&#x7559;&#x4E4B;&#x95F4;&#xFF0C;&#x6700;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x6B8B;&#x7559;&#x7269;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x80DE;&#x6D46;&#x57DF;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6982;&#x5FF5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x4E24;&#x4E2A; ABS &#x7A81;&#x53D8; (A198T &#x548C; Y314C) &#x4F4D;&#x4E8E; IgLD &#x6838;&#x5FC3;&#x5185;&#x635F;&#x5BB3;&#x901A;&#x9053;&#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x8D29;&#x8FD0;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x6838;&#x5FC3;&#x7A81;&#x53D8;&#x6E20;&#x9053;&#x7684;&#x4E00;&#x5C0F;&#x90E8;&#x5206;&#x5230;&#x8FBE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#xFF0C;&#x4F46;&#x7535;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x87BA;&#x65CB;&#x675F;&#x95E8;&#x5173;&#x95ED;&#x3002;&#x8865;&#x507F;&#x6027;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7A81;&#x53D8;&#x6551;&#x63F4;&#x901A;&#x9053;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x663E;&#x793A; IgLD &#x6838;&#x5FC3;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E0D;&#x80FD;&#x7EA0;&#x6B63;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x63ED;&#x793A;&#x53D1;&#x75C5;&#x7684; ABS&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x7ACB; IgLD &#x4F5C;&#x4E3A;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x901A;&#x9053;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x5185;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;

&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x901A;&#x9053;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x57DF;&#x662F;&#x8D29;&#x8FD0;&#x548C;&#x6D47;&#x6CE8; Kir1.1 (ROMK) &#x70ED;&#x529B;&#x5B66;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;

The renal inward rectifying potassium channel Kir1.1 plays key roles in regulating electrolyte homeostasis and blood pressure. Loss-of-function mutations in the channel cause a life-threatening salt and water balance disorder in infants called antenatal Bartter syndrome (ABS). Of more than 30 ABS mutations identified, approximately half are located in the intracellular domain of the channel. The mechanisms underlying channel dysfunction for most of these mutations are unknown. By mapping intracellular mutations onto an atomic model of Kir1.1, we found that several of these are localized to a phylogenetically ancient immunoglobulin (Ig)-like domain (IgLD) that has not been characterized previously, prompting us to examine this structure in detail. The IgLD is assembled from two beta-pleated sheets packed face-to-face, creating a beta-sheet interface or core, populated by highly conserved side chains. Thermodynamic calculations on computationally mutated channels suggest that IgLD core residues are among the most important residues for determining cytoplasmic domain stability. Consistent with this notion, we show that two ABS mutations (A198T and Y314C) located within the IgLD core impair channel biosynthesis and trafficking in mammalian cells. A fraction of core mutant channels reach the cell surface, but are electrically silent due to closure of the helix-bundle gate. Compensatory mutation-induced rescue of channel function revealed that IgLD core mutants fail to rectify. Our study sheds new light on the pathogenesis of ABS and establishes the IgLD as an essential structure within the Kir channel family.

The Kir channel immunoglobulin domain is essential for Kir1.1 (ROMK) thermodynamic stability, trafficking and gating.

Canal potassique Kir1.1 r&eacute;nale de rectification vers l&#39;int&eacute;rieur joue un r&ocirc;le cl&eacute; dans la r&eacute;gulation de pression art&eacute;rielle et l&#39;hom&eacute;ostasie de l&#39;&eacute;lectrolyte. Mutations perte de fonction dans le canal de causent un d&eacute;sordre sel et eau &eacute;quilibre mortelles chez les nourrissons, appel&eacute;s syndrome de Bartter ant&eacute;natal (ABS). De plus de 30 mutations ABS identifi&eacute;es, environ la moiti&eacute; sont situ&eacute;e dans le domaine intracellulaire de la cha&icirc;ne. Les m&eacute;canismes sous-jacents &agrave; la dysfonction de canal pour la plupart de ces mutations sont inconnus. En mappant des mutations intracellulaires sur un mod&egrave;le d&#39;atome de Kir1.1, nous avons constat&eacute; que plusieurs d&#39;entre elles sont localis&eacute;es &agrave; une ancienne phylog&eacute;n&eacute;tiquement immunoglobuline (Ig)-comme domaine (SRIGL) qui n&#39;a pas d&eacute;j&agrave; &eacute;t&eacute; caract&eacute;ris&eacute;e, nous incitant &agrave; examiner cette structure en d&eacute;tail. Le SRIGL est assembl&eacute; &agrave; partir de deux feuilles de b&ecirc;ta-pliss&eacute; emball&eacute; en face &agrave; face, cr&eacute;ant une interface de b&ecirc;ta-feuille ou core, peupl&eacute; de cha&icirc;nes lat&eacute;rales hautement conserv&eacute;e. Calculs thermodynamiques sur les canaux par le calcul mut&eacute; sugg&egrave;rent que les r&eacute;sidus de noyau SRIGL sont parmi les plus importants r&eacute;sidus pour d&eacute;terminer la stabilit&eacute; du domaine cytoplasmique. Conform&eacute;ment &agrave; cette notion, nous montrons que deux mutations ABS (A198T et Y314C), situ&eacute;es &agrave; l&#39;int&eacute;rieur du noyau SRIGL nuire &agrave; la biosynth&egrave;se de canal et de la traite dans les cellules de mammif&egrave;res. Une fraction des canaux mutant base atteignent la surface de la cellule, mais sont &eacute;lectriquement silencieuse en raison de la fermeture de la porte de l&#39;h&eacute;lice-bundle. Compensatoire sauvetage induite par la mutation de la fonction du canal a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que des mutants de noyau SRIGL ne parviennent pas &agrave; corriger. Notre &eacute;tude apporte un &eacute;clairage nouveau sur la pathogen&egrave;se de l&#39;APA et &eacute;tablit le SRIGL comme une structure essentielle au sein de la famille de canaux Kir.

Le domaine de l&#39;immunoglobuline de canal Kir est essentiel pour la stabilit&eacute; thermodynamique Kir1.1 (ROMK), le trafic et le blocage.

Renale nach innen Gleichrichterdiode Kaliumkanals Kir1.1 spielt eine Schl&uuml;sselrolle bei der Regulierung von Elektrolyt-Hom&ouml;ostase und Blutdruck. Loss of Function-Mutationen im Kanal verursachen eine lebensbedrohliche Salz und Wasser Gleichgewichts-St&ouml;rung bei S&auml;uglingen genannt antenatale Bartter-Syndrom (ABS). Von mehr als 30 ABS-Mutationen identifiziert etwa die H&auml;lfte in der intrazellul&auml;ren Dom&auml;ne des Kanals befinden. Die Mechanismen, die Kanal-Dysfunktion f&uuml;r die meisten diese Mutationen sind unbekannt. Durch Zuordnen von intrazellul&auml;ren Mutationen auf ein Atommodell von Kir1.1, wir fanden, dass einige dieser lokalisiert werden, um eine phylogenetisch alte Immunglobuline (Ig)-wie Dom&auml;ne (IgLD), die zuvor nicht charakterisiert worden ist, woraufhin uns dieser Struktur im Detail zu untersuchen. Der IgLD ist zusammengesetzt aus zwei Beta-Plissee-Sheets verpackt Angesicht zu Angesicht, Erstellen eines Beta-Blatt-Schnittstelle oder Kern, bev&ouml;lkert von stark konservierten Seitenketten. Thermodynamische Berechnungen auf rechnerisch mutierten Kan&auml;le empfehlen IgLD Kern R&uuml;ckst&auml;nde unter den wichtigsten R&uuml;ckst&auml;nde zur Bestimmung der zytoplasmatischen Dom&auml;ne Stabilit&auml;t sind. Im Einklang mit dieser Vorstellung, wir zeigen, dass zwei ABS Mutationen (A198T und Y314C) befindet sich im Kern IgLD Kanal-Biosynthese und Menschenhandel beeintr&auml;chtigen in den S&auml;ugetier-Zellen. Ein Bruchteil der Kern mutierten Kan&auml;le erreichen der Zelloberfl&auml;che, sondern sind aufgrund der Schlie&szlig;ung des Tores Helix-B&uuml;ndel elektrisch still. Kompensatorische induziert durch Mutation Rettung Kanal Funktion ergab, dass IgLD Kern Mutanten nicht zu korrigieren. Unsere Studie wirft neues Licht auf die Pathogenese der ABS und richtet die IgLD als wesentliche Struktur innerhalb der Familie der Kir-Kanal.

Die Kir-Kanal-Immunoglobulin-Gebiet ist f&uuml;r Kir1.1 (ROMK) thermodynamische Stabilit&auml;t, Menschenhandel und Anspritzung unerl&auml;sslich.

Il renale inward rettifica scanalatura del potassio Kir1.1 svolge ruoli chiave nella regolazione dell&#39;omeostasi elettrolitica e pressione sanguigna. Mutazioni con perdita di funzione nel canale di causano un life-threatening sale e acqua equilibrio disordine nei neonati chiamati sindrome di Bartter prenatale (ABS). Di pi&ugrave; di 30 mutazioni ABS identificate, circa la met&agrave; si trovano nel dominio intracellulare del canale. I meccanismi alla base di disfunzione del canale per la maggior parte di queste mutazioni sono sconosciuti. Mappando intracellulare mutazioni su un modello atomico di Kir1.1, abbiamo trovato che molti di questi sono localizzate a una filogeneticamente antica immunoglobuline (Ig)-come dominio (IgLD) che non &egrave; stata caratterizzata in precedenza, ci spinge ad esaminare questa struttura in dettaglio. Il IgLD &egrave; assemblato da due fogli beta-pieghe imballato faccia a faccia, creando un&#39;interfaccia beta-foglio o core, popolata da catene laterali altamente conservata. Calcoli termodinamici sui canali informaticamente mutati suggeriscono che IgLD residui di nucleo sono tra i residui pi&ugrave; importanti per determinare la stabilit&agrave; del dominio citoplasmatico. Coerente con questa nozione, ci mostrano che due mutazioni di ABS (A198T e Y314C) si trova all&#39;interno del nucleo IgLD compromettere la biosintesi di canale e il traffico in cellule di mammifero. Una frazione di canali mutanti nucleo raggiungono la superficie della cellula, ma sono elettricamente muto a causa della chiusura del cancello helix bundle. Compensativo salvataggio indotte dalla mutazione della funzione del canale ha rivelato che mutanti core IgLD non riescono a risolvere. Il nostro studio getta nuova luce sulla patogenesi di ABS e stabilisce il IgLD come una struttura essenziale all&#39;interno della famiglia di canale Kir.

Il dominio di immunoglobulina canale Kir &egrave; essenziale per la stabilit&agrave; termodinamica Kir1.1 (ROMK), traffico e gating.

&#x814E;&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x306E; Kir1.1 &#x4ED5;&#x69D8;&#x306E;&#x6574;&#x6D41;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x96FB;&#x89E3;&#x8CEA;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3068;&#x8840;&#x5727;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x598A;&#x5A66;&#x306E;&#x30D0;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4; (ABS) &#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x5E7C;&#x5150;&#x3067;&#x306F;&#x751F;&#x547D;&#x3092;&#x8105;&#x304B;&#x3059;&#x306E;&#x5869;&#x3068;&#x6C34;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8B58;&#x5225;&#x3001;30 &#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E; ABS &#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x7D04;&#x534A;&#x5206;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x5909;&#x7570; Kir1.1 &#x306E;&#x539F;&#x5B50;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x53E4;&#x4EE3;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3; (Ig) &#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;-&#x524D;&#x306B;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; (IgLD) &#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x306B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30F3;&#x30D7;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;IgLD 2 &#x3064;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30D7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C4; &#x30B7;&#x30FC;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x7D44;&#x307F;&#x7ACB;&#x3066;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x5145;&#x586B;&#x5BFE;&#x9762;&#x3001;&beta; &#x30B7;&#x30FC;&#x30C8; &#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30A4;&#x30B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B3;&#x30A2;&#x3001;&#x4F5C;&#x6210;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7BC0;&#x7D04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5074;&#x9396;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x79FB;&#x5165;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8A08;&#x7B97;&#x91CF;&#x7684;&#x5909;&#x7570;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x71B1;&#x529B;&#x5B66;&#x8A08;&#x7B97; IgLD &#x6838;&#x6B8B;&#x57FA;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6B8B;&#x57FA;&#x9593;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x6982;&#x5FF5;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; IgLD &#x30B3;&#x30A2;&#x5185;&#x306B;&#x3042;&#x308B; 2 &#x3064;&#x306E; ABS &#x5909;&#x7570; (A198T &#x304A;&#x3088;&#x3073; Y314C) &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x3068;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x30BB;&#x30EB;&#x3002;&#x30B3;&#x30A2;&#x5909;&#x7570;&#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x307B;&#x3093;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x5230;&#x9054;&#x304C;&#x96FB;&#x6C17;&#x7684;&#x306B;&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x675F;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x9589;&#x9396;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6C88;&#x9ED9;&#x3092;&#x5B88;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE3;&#x511F;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x8D77;&#x6551;&#x52A9;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E; IgLD &#x30B3;&#x30A2;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3092;&#x662F;&#x6B63;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;ABS &#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5149;&#x3092;&#x6295;&#x3052;&#x304B;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;IgLD&#x3001;&#x30AD;&#x30FC;&#x30EB; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB; &#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x5185;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Kir &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3068;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E; Kir1.1 (ROMK) &#x71B1;&#x529B;&#x5B66;&#x7684;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3001;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC2E0;&#xC7A5; &#xC548;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; Kir1.1 &#xC804;&#xD574;&#xC9C8; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xBC0F; &#xD608;&#xC555; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xD575;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xCC44;&#xB110;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC55E;&#xB454; Bartter &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; (&#xBCF5; &#xADFC;) &#xC774;&#xB77C;&#xACE0; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC544;&#xC758; &#xC0DD;&#xBA85;&#xC744; &#xC704;&#xD611; &#xC18C;&#xAE08;&#xACFC; &#xBB3C; &#xADE0;&#xD615; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560;. &#xD655;&#xC778; &#xB41C; 30 &#xAC1C; &#xC774;&#xC0C1;&#xC758; ABS &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC57D; &#xC808;&#xBC18;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xCC44;&#xB110; &#xBD80;&#xC804;&#xC744; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; kir1.1&#xC758; &#xC6D0;&#xC790; &#xBAA8;&#xD615;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xD551;&#xD558;&#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC; phylogenetically &#xACE0; &#xB300; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0; (Ig) &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xC774;&#xB4E4; &#xC911; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBC1C;&#xACAC;-&#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (IgLD) &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC5C6;&#xB294;, &#xAC19;&#xC740; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC790;&#xC138;&#xD558;&#xAC8C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC774; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558; &#xB77C;&#xB294;. IgLD 2 &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB0B4;&#xAE30; &#xC2DC;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xB9BD; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xCE21;&#xBA74; &#xCCB4;&#xC778;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC44;&#xC6CC;&#xC9C4; &#xC5BC;&#xAD74;&#xC744; &#xB9DE;&#xB300;&#xACE0;, &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC2DC;&#xD2B8; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xC774;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xAC70;&#xB098; &#xCF54;&#xC5B4;, &#xD3EC;&#xC7A5;. &#xACC4;&#xC0B0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCC44;&#xB110;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5F4;&#xC5ED;&#xD559;&#xC801; &#xACC4;&#xC0B0; IgLD &#xCF54;&#xC5B4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; &#xB4E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC1C;&#xB150;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB450; ABS &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; (A198T &#xBC0F; Y314C) IgLD &#xCF54;&#xC5B4; &#xB0B4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xCC44;&#xB110; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; &#xBC0F; &#xBC00;&#xB9E4; &#xC190;&#xC0C1; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xCF54;&#xC5B4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xB2EC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC804;&#xAE30;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xC120; &#xBC88;&#xB4E4; &#xAC8C;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xD3D0;&#xC1C4;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xCE68;&#xBB35; &#xD558;&#xB294;. &#xCC44;&#xB110; &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC720;&#xBC1C; &#xAD6C;&#xC870; IgLD &#xCF54;&#xC5B4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBC14;&#xB85C; &#xC7A1;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC2E4;&#xD328; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; ABS&#xC758; pathogenesis&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBE5B;&#xC774; &#xB098; &#xACE0; &#xD0A4; &#xB974; &#xCC44;&#xB110; &#xAC00;&#xC871; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xAD6C;&#xC870;&#xB85C; Igld&#xB97C; &#xC124;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD0A4; &#xB974; &#xCC44;&#xB110; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC740; Kir1.1 (ROMK) &#xC5F4;&#xC5ED;&#xD559;&#xC801; &#xC548;&#xC815;&#xC131;, &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC640; &#xAC8C;&#xC774;&#xD305; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Canal de potasio rectificador interno renal Kir1.1 juega un papel clave en la regulaci&oacute;n de la homeostasis de los electrolitos y la presi&oacute;n arterial. Mutaciones de p&eacute;rdida de funci&oacute;n en el canal de causan un trastorno potencialmente mortal sal y agua equilibrio en ni&ntilde;os llamados s&iacute;ndrome de Bartter prenatal (ABS). De m&aacute;s de 30 mutaciones de ABS identificadas, aproximadamente la mitad se encuentran en el dominio intracelular del canal. Se desconocen los mecanismos subyacentes de la disfunci&oacute;n del canal para la mayor&iacute;a de estas mutaciones. Mediante la asignaci&oacute;n de las mutaciones intracelulares en un modelo at&oacute;mico de Kir1.1, encontramos que varias de ellas se localizan a una antigua filogen&eacute;ticamente inmunoglobulina (Ig)-como dominio (IgLD) que no se ha caracterizado anteriormente, lo que provoc&oacute; examinar esta estructura en detalle. El IgLD est&aacute; montado de dos hojas beta plisadas embalado cara a cara, creando una interfaz beta-hoja o base, poblada por cadenas laterales altamente conservado. C&aacute;lculos termodin&aacute;micos en c&oacute;mputo mutados canales indican que IgLD residuos de base entre los residuos m&aacute;s importantes para determinar la estabilidad del dominio citopl&aacute;smico. De acuerdo con esta noci&oacute;n, mostramos que dos mutaciones de ABS (A198T y Y314C) ubicadas dentro de la base de IgLD afectan bios&iacute;ntesis de canal y el tr&aacute;fico en c&eacute;lulas de mam&iacute;feros. Una fracci&oacute;n de los canales del mutante de base llegan a la superficie de la c&eacute;lula, pero son el&eacute;ctricamente silenciosa debido al cierre de la puerta de la h&eacute;lice-bundle. Rescate inducida por mutaci&oacute;n compensatoria de funci&oacute;n revel&oacute; que mutantes de n&uacute;cleo IgLD no rectificar. Nuestro estudio arroja nueva luz sobre la patog&eacute;nesis del ABS y el IgLD establece como una estructura esencial dentro de la familia de canal de Kir.

El dominio de la inmunoglobulina Kir canal es esencial para la estabilidad termodin&aacute;mica de Kir1.1 (ROMK), tr&aacute;fico y compuerta.

&#x80BE;&#x5916;&#x9AD3;&#x94BE;&#x901A;&#x9053; (ROMK) &#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x5728;&#x80BE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x4E25;&#x683C;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x94A0;&#x548C;&#x94BE;&#x7684;&#x5E73;&#x8861;&#x3002;&#x751F;&#x7406;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x80BE;&#x5355;&#x4F4D;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982; Kir7.1&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x5176;&#x4ED6;&#x5916;&#x6765;&#x6574;&#x6D41; K(+) (&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;) &#x6E20;&#x9053;&#x90A3;&#x4E48;&#x7531;&#x4E8E;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x9488;&#x5BF9;&#x5916;&#x6765;&#x6574;&#x6D41;&#x5668;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x836F;&#x7406;&#x63A2;&#x5934;&#x90E8;&#x5206;&#x7406;&#x89E3;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x67E5;&#x660E;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x901A;&#x9053;&#x63A2;&#x5934;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E3A;&#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x7684; ROMK &#x51FD;&#x6570;&#x6267;&#x884C;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8367;&#x5149;&#x3001; &#x9AD8;&#x541E;&#x5410;&#x91CF;&#x5C4F;&#x5E55; &#xFF08;HTS&#xFF09; 126,009 &#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x3002;&#x5728;&#x5C4F;&#x5E55;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5927;&#x9662;&#xFF0C;&#x79F0;&#x4E3A; VU590&#xFF0C;&#x6291;&#x5236; ROMK &#x4E0E; submicromolar &#x4EB2;&#x548C;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5BF9; Kir2.1 &#x6216; Kir4.1 &#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;Micromolar &#x4F4E;&#x6D53;&#x5EA6;&#x6291;&#x5236; Kir7.1&#xFF0C;&#x4F7F; VU590 &#x7684; Kir7.1 &#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;VU590 &#x7ED3;&#x6784;-&#x6D3B;&#x6027;&#x5173;&#x7CFB;&#x88AB;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4F7F;&#x7528;&#x5C0F;&#x89C4;&#x6A21;&#x5E73;&#x884C;&#x5408;&#x6210;&#x3002;&#x7535;&#x751F;&#x7406;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E; VU590 &#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x5B54;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x3002;VU590 &#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x9AD8;&#x6E29;&#x8D85;&#x5BFC;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x5C06;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x786E;&#x5B9A;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x6E20;&#x9053;&#x7ED3;&#x6784;&#x3001; &#x751F;&#x7406;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

&#x9AD8;&#x901A;&#x91CF;&#x7B5B;&#x9009;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x4E00;&#x79CD;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x80BE;&#x5916;&#x9AD3;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x548C; Kir7.1&#x3002;

The renal outer medullary potassium channel (ROMK) is expressed in the kidney tubule and critically regulates sodium and potassium balance. The physiological functions of other inward rectifying K(+) (Kir) channels expressed in the nephron, such as Kir7.1, are less well understood in part due to the lack of selective pharmacological probes targeting inward rectifiers. In an effort to identify Kir channel probes, we performed a fluorescence-based, high-throughput screen (HTS) of 126,009 small molecules for modulators of ROMK function. Several antagonists were identified in the screen. One compound, termed VU590, inhibits ROMK with submicromolar affinity, but has no effect on Kir2.1 or Kir4.1. Low micromolar concentrations inhibit Kir7.1, making VU590 the first small-molecule inhibitor of Kir7.1. Structure-activity relationships of VU590 were defined using small-scale parallel synthesis. Electrophysiological analysis indicates that VU590 is an intracellular pore blocker. VU590 and other compounds identified by HTS will be instrumental in defining Kir channel structure, physiology, and therapeutic potential.

High-throughput screening reveals a small-molecule inhibitor of the renal outer medullary potassium channel and Kir7.1.

Le canal r&eacute;nale de potassium m&eacute;dullaire externe (ROMK) s&#39;exprime dans le tubule r&eacute;nal et critique r&eacute;glemente &eacute;quilibre sodium et potassium. Les fonctions physiologiques des autres canaux de k (Kir) vers l&#39;int&eacute;rieur rectifiant exprim&eacute;e dans le n&eacute;phron, tels que Kir7.1, sont moins bien connues en partie en raison du manque de s&eacute;lectives sondes pharmacologiques ciblant les redresseurs vers l&#39;int&eacute;rieur. Dans le but d&#39;identifier les sondes canal Kir, nous avons r&eacute;alis&eacute; un &eacute;cran bas&eacute;s sur la fluorescence et &agrave; haut d&eacute;bit (HTS) de 126 009 petites mol&eacute;cules de modulateurs de fonction ROMK. Plusieurs antagonistes ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s dans l&#39;&eacute;cran. Un seul compos&eacute;, appel&eacute; VU590, inhibe ROMK avec affinit&eacute; variant, mais n&#39;a aucun effet sur Kir2.1 ou Kir4.1. Faibles concentrations micromolaires inhibent Kir7.1, il VU590 le premier inhibiteur de petites mol&eacute;cules de Kir7.1. Relations structure-activit&eacute; de VU590 ont &eacute;t&eacute; d&eacute;finies &agrave; l&#39;aide de synth&egrave;se parall&egrave;le &agrave; petite &eacute;chelle. Analyse &eacute;lectrophysiologique indique que VU590 est un bloqueur de pore intracellulaire. VU590 et autres compos&eacute;s identifi&eacute;s par HTS aura jou&eacute; un r&ocirc;le important dans la d&eacute;finition de structure de canaux Kir, physiologie et potentiel th&eacute;rapeutique.

Criblage &agrave; haut d&eacute;bit r&eacute;v&egrave;le un inhibiteur de petit-mol&eacute;cule du canal r&eacute;nale potassique m&eacute;dullaire externe et Kir7.1.

Renale &auml;u&szlig;eren medull&auml;re Kaliumkanals (ROMK) &auml;u&szlig;ert sich in der Niere-R&ouml;hrchens und kritisch reguliert Natrium und Kalium-Gleichgewicht. Die physiologischen Funktionen von anderen nach innen Gleichrichterdiode K(+) (Kir)-Kan&auml;le, ausgedr&uuml;ckt in der Nephron, z. B. Kir7.1, sind weniger gut teilweise aufgrund des Fehlens von selektiven pharmakologischen Sonden, die gezielt nach innen Gleichrichter verstanden. In dem Bem&uuml;hen, Kir Kanal Sonden zu identifizieren f&uuml;hrten wir einen Fluoreszenz basierenden, Hochdurchsatz Schirm (HTS) 126.009 kleiner Molek&uuml;le f&uuml;r Modulatoren ROMK Funktion. Mehrere Antagonisten wurden im Bildschirm identifiziert. Eine Verbindung, genannt VU590, hemmt ROMK mit Submicromolar Affinit&auml;t, aber hat keine Auswirkung auf Kir2.1 oder Kir4.1. Niedrige micromolar Konzentrationen hemmen Kir7.1, dass VU590 der ersten klein-Molek&uuml;l-Inhibitors des Kir7.1. Struktur-Aktivit&auml;ts-Beziehungen von VU590 wurden mit kleinen Parallelsynthese definiert. Elektrophysiologische Analyse zeigt, dass VU590 eine intrazellul&auml;re Pore-Blocker. VU590 und anderen Verbindungen identifiziert durch HTS tr&auml;gt dazu bei definieren Kir Kanalstruktur, Physiologie und therapeutische Potenzial.

High-Throughput-Screening zeigt ein klein-Molek&uuml;l-Inhibitor der renalen &auml;u&szlig;eren medull&auml;re Kaliumkanal und Kir7.1.

Il canale del potassio midollare esterna renale (ROMK) &egrave; espresso nel tubulo renale e criticamente regola equilibrio di sodio e potassio. Le funzioni fisiologiche di altri canali K(+) (Kir) rettifica interiore espresse nel nefrone, come Kir7.1, sono meno ben compreso in parte a causa della mancanza di sonde farmacologiche selettive targeting raddrizzatori verso l&#39;interno. Nel tentativo di identificare sonde canale Kir, abbiamo eseguito una schermata basati sulla fluorescenza, high-throughput (HTS) di piccole 126.009 molecole per modulatori della funzione ROMK. Nella schermata sono stati identificati diversi antagonisti. Un composto, chiamato VU590, inibisce ROMK con affinit&agrave; di submicromolar, ma non ha alcun effetto su sono o Kir4.1. Basse concentrazioni micromolari inibiscono Kir7.1, facendo VU590 il primo inibitore della piccolo-molecola di Kir7.1. Relazioni struttura-attivit&agrave; di VU590 sono stati definiti tramite sintesi parallela su piccola scala. Analisi elettrofisiologica indicano che VU590 &egrave; un bloccante poro intracellulare. VU590 e altri composti identificati da HTS sar&agrave; determinante nel definire la struttura di canale Kir, fisiologia e potenziale terapeutico.

High-throughput screening rivela un inibitore della piccolo-molecola del canale del potassio midollare esterna renale e Kir7.1.

&#x814E;&#x5916;&#x5074;&#x5EF6;&#x9AC4;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; (ROMK) &#x306F;&#x3001;&#x814E;&#x5C3F;&#x7D30;&#x7BA1;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x3068;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Kir7.1 &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x30CD;&#x30D5;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x4ED6;&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x306B;&#x65BC;&#x3044;&#x3066; (Kir) &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x5668;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x9078;&#x629E;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D6;&#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x4E00;&#x90E8;&#x3067;&#x3042;&#x307E;&#x308A;&#x3088;&#x304F;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Kir &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; &#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D6;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;ROMK &#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;&#x306E; 126,009 &#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x86CD;&#x5149;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x3001;&#x9AD8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8;&#x753B;&#x9762; (HTS) &#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3067;&#x753B;&#x9762;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;1 &#x3064;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x3001;VU590 &#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x3001;ROMK &#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E2;&#x30EB;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;Kir2.1 &#x307E;&#x305F;&#x306F; Kir4.1 &#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x4F4E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E2;&#x30EB;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; Kir7.1 &#x306E; VU590 &#x3092;&#x4F5C;&#x308B; Kir7.1 &#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;VU590 &#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x6D3B;&#x6027;&#x76F8;&#x95A2;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x4E26;&#x5217;&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x96FB;&#x6C17;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x306F; VU590 &#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x9699;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;VU590&#x3001;HTS &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4ED6;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x30AD;&#x30FC;&#x30EB; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x69CB;&#x9020;&#x3001;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x969B;&#x306B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A5;&#x30EB;&#x30E1;&#x30F3;&#x30BF;&#x30EB;&#x306B;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9AD8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8; &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x814E;&#x5916;&#x5074;&#x5EF6;&#x9AC4;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3068; Kir7.1 &#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC2E0;&#xC7A5; &#xC678;&#xBD80; &#xACE8; &#xC218; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; (ROMK) &#xC2E0;&#xC7A5; &#xAD00; &#xD45C;&#xD604; &#xB418; &#xACE0; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968;&#xACFC; &#xCE7C;&#xB968;&#xC758; &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Kir7.1, &#xAC19;&#xC740; nephron&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958; K(+) (&#xD0A4; &#xB974;) &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB35C; &#xC798; &#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958;&#xAE30;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC57D;&#xB9AC; &#xD504;&#xB85C;&#xBE0C; &#xBD80;&#xC871;&#xC73C;&#xB85C; &#xC77C;&#xBD80; &#xC774;&#xD574; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xD0A4; &#xB974; &#xCC44;&#xB110; &#xD504;&#xB85C;&#xBE0C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;&#xC758; ROMK &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; 126,009 &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xD615;&#xAD11; &#xAE30;&#xBC18;, &#xB192;&#xC740; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD654;&#xBA74; (HTS)&#xB97C; &#xC218;&#xD589;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xB294; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD55C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; VU590 &#xB418; &#xB098;, submicromolar &#xC120;&#xD638;&#xB3C4;&#xC640; ROMK&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; Kir2.1 &#xB610;&#xB294; kir4.1&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB0AE;&#xC740; micromolar &#xC9D1;&#xC911; &#xC5B5;&#xC81C; Kir7.1, VU590 kir7.1&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xAE30;. Vu590&#xC758; &#xAD6C;&#xC870; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAD00;&#xACC4; &#xC18C;&#xADDC;&#xBAA8; &#xBCD1;&#xB82C; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC815;&#xC758; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Electrophysiological &#xBD84;&#xC11D; VU590 &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xAE30; &#xACF5; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB418;&#xC5C8;&#xC74C;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. VU590 &#xBC0F; &#xAE30;&#xD0C0; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; HTS&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB418;&#xB294; &#xD0A4; &#xB974; &#xCC44;&#xB110; &#xAD6C;&#xC870;, &#xC0DD;&#xB9AC;, &#xBC0F; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xB2E8;&#xC774; &#xB420; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB192;&#xC740; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB7C9; &#xAC80;&#xC5F4;&#xC774; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC678;&#xBD80; &#xACE8; &#xC218; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xBC0F; kir7.1&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C;&#xC744;.

El canal medular externo renal del potasio (ROMK) se expresa en el t&uacute;bulo renal y cr&iacute;ticamente regula el equilibrio de sodio y potasio. Las funciones fisiol&oacute;gicas de otros canales de k (Kir) rectificaci&oacute;n internas expresadas en la nefrona, como Kir7.1, se entienden tan bien en parte debido a la falta de sondas farmacol&oacute;gicas selectivas dirigida a rectificadores hacia adentro. En un esfuerzo por identificar las sondas de canal de Kir, realizamos una pantalla de alto rendimiento, basadas en la fluorescencia (HTS) de mol&eacute;culas peque&ntilde;as 126.009 para moduladores de la funci&oacute;n ROMK. Se identificaron varios antagonistas en la pantalla. Un compuesto, denominado VU590, inhibe ROMK con afinidad de submicromolar, pero no tiene ning&uacute;n efecto en Kir2.1 o Kir4.1. Bajas concentraciones micromolar inhiben la Kir7.1, que VU590 el primer inhibidor de la mol&eacute;cula peque&ntilde;a de Kir7.1. Relaciones estructura-actividad de VU590 se definieron mediante s&iacute;ntesis paralela en peque&ntilde;a escala. An&aacute;lisis electrofisiol&oacute;gico indica que VU590 es un bloqueador de poro intracelular. VU590 y otros compuestos identificados por HTS ser&aacute; instrumentales en la definici&oacute;n de la estructura del canal Kir, fisiolog&iacute;a y potencial terap&eacute;utico.

Proyecci&oacute;n de alto rendimiento revela un inhibidor de la mol&eacute;cula peque&ntilde;a del canal medular externo renal del potasio y Kir7.1.

Inward rectifier potassium (Kir) channels have been postulated as therapeutic targets for several common disorders including hypertension, cardiac arrhythmias and pain. With few exceptions, however, the small-molecule pharmacology of this family is limited to nonselective cardiovascular and neurologic drugs with off-target activity toward inward rectifiers. Consequently, the actual therapeutic potential and 'drugability' of most Kir channels has not yet been determined experimentally. The purpose of this review is to provide a comprehensive summary of publicly disclosed Kir channel small-molecule modulators and highlight recent targeted drug-discovery efforts toward Kir1.1 and Kir2.1. The review concludes with a brief speculation on how the field of Kir channel pharmacology will develop over the coming years and a discussion of the increasingly important role academic laboratories will play in this progress.

Small-molecule modulators of inward rectifier K+ channels: recent advances and future possibilities.

&#x5185;&#x5411;&#x6574;&#x6D41;&#x94BE; (&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;) &#x901A;&#x9053;&#x5DF2;&#x5047;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x51E0;&#x79CD;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x9AD8;&#x8840;&#x538B;&#x3001; &#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x548C;&#x75BC;&#x75DB;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x9664;&#x5C11;&#x6570;&#x4F8B;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x4EC5;&#x9650;&#x4E8E;&#x975E;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x836F;&#x7269;&#x4E0E;&#x5916;&#x6765;&#x6574;&#x6D41;&#x5668;&#x8D70;&#x5411;&#x504F;&#x79BB;&#x76EE;&#x6807;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5B9E;&#x9645;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6F5C;&#x529B;&#x548C; &#39;drugability&#39; &#x7684;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x9891;&#x9053;&#x5DF2;&#x5C1A;&#x672A;&#x786E;&#x5B9A;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x5168;&#x9762;&#x7684;&#x603B;&#x7ED3;&#x7684;&#x516C;&#x5F00;&#x62AB;&#x9732;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x901A;&#x9053;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x548C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x53D1;&#x73B0;&#x52AA;&#x529B;&#x671D;&#x7740; Kir1.1 &#x548C; Kir2.1&#x3002;&#x5BA1;&#x67E5;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x4E0E;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x901A;&#x9053;&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x9886;&#x57DF;&#x5728;&#x672A;&#x6765;&#x51E0;&#x5E74;&#x548C;&#x5B66;&#x672F;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x5C06;&#x5982;&#x4F55;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x7B80;&#x8981;&#x601D;&#x8003;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x5C06;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x6B65;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x3002;

&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x8C03;&#x8282;&#x5242;&#x7684;&#x5185;&#x5411;&#x6574;&#x6D41; K + &#x901A;&#x9053;&#xFF1A; &#x6700;&#x65B0;&#x8FDB;&#x5C55;&#x548C;&#x672A;&#x6765;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;

Canaux potassiques (Kir) de rectification entrante ont postul&eacute; comme cibles th&eacute;rapeutiques pour plusieurs troubles courants, y compris l&#39;hypertension, des arythmies cardiaques et des douleurs. &Agrave; quelques exceptions pr&egrave;s, cependant, la pharmacologie de petites mol&eacute;cules de cette famille est limit&eacute;e &agrave; des m&eacute;dicaments cardiovasculaires et neurologiques non s&eacute;lectifs avec une activit&eacute; hors cible envers les redresseurs vers l&#39;int&eacute;rieur. Par cons&eacute;quent, le r&eacute;el potentiel th&eacute;rapeutique et &laquo; drugability &raquo; de la plupart des canaux Kir n&#39;a pas encore &eacute;t&eacute; d&eacute;termin&eacute;es exp&eacute;rimentalement. Le but de cette &eacute;tude est de fournir un r&eacute;sum&eacute; complet des publiquement divulgu&eacute;e modulateurs de petites mol&eacute;cules de canaux Kir et de mettre en &eacute;vidence les efforts r&eacute;cents-la d&eacute;couverte de m&eacute;dicaments cibl&eacute;s vers Kir1.1 et Kir2.1. L&#39;analyse conclut avec une br&egrave;ve sp&eacute;culation sur comment le domaine de la pharmacologie des canaux Kir se d&eacute;veloppera au cours des prochaines ann&eacute;es et une discussion sur le r&ocirc;le de plus en plus important acad&eacute;mique laboratoires jouera dans ces progr&egrave;s.

Modulateurs de petites mol&eacute;cules de canaux K + &agrave; rectification vers l&#39;int&eacute;rieur : avanc&eacute;es r&eacute;centes et les possibilit&eacute;s futures.

Nach innen Gleichrichter Kaliumkan&auml;le (Kir) haben als therapeutische Ziele f&uuml;r mehrere gemeinsame Erkrankungen wie Bluthochdruck, Herzrhythmusst&ouml;rungen und Schmerz postuliert worden. Mit wenigen Ausnahmen ist die klein-Molek&uuml;l-Pharmakologie dieser Familie jedoch auf unselektiv Herz-Kreislauf- und neurologischen Medikamente mit Weg-Ziel-Aktivit&auml;t in Richtung nach innen Gleichrichter beschr&auml;nkt. Infolgedessen wurde die tats&auml;chliche therapeutische Potenzial und &#39;Drugability&#39;, der meisten Kir-Kan&auml;le nicht noch bestimmt experimentell. Diese Bewertung dient eine umfassende Zusammenfassung der &ouml;ffentlich bereitstellen Kir Kanal klein-Molek&uuml;l Modulatoren und markieren den letzten gezielte Drogeentdeckung Bem&uuml;hungen in Richtung Kir1.1 und Kir2.1 bekannt gegeben. Die &Uuml;berpr&uuml;fung schlie&szlig;t mit eine kurze Spekulation wie Bereich der Kir Kanal Pharmakologie in den kommenden Jahren und eine Diskussion &uuml;ber die zunehmend wichtige Rolle, die akademische entwickeln wird, dass Laboratorien in diesem Fortschritt spielen werden.

Klein-Molek&uuml;l Modulatoren nach innen Gleichrichter K + Kan&auml;le: die j&uuml;ngsten Fortschritte und zuk&uuml;nftige M&ouml;glichkeiten.

Canali del potassio (Kir) raddrizzatore verso l&#39;interno sono state postulate come bersagli terapeutici per i diversi disturbi comuni tra cui l&#39;ipertensione, aritmie cardiache e dolore. Con poche eccezioni, tuttavia, la piccolo-molecola farmacologia di questa famiglia &egrave; limitato ai farmaci cardiovascolari e neurologiche non selettivi con attivit&agrave; fuori bersaglio verso raddrizzatori verso l&#39;interno. Di conseguenza, il reale potenziale terapeutico e &#39;drugability&#39; della maggior parte dei canali di Kir non &egrave; ancora stata determinata sperimentalmente. Lo scopo di questa rassegna &egrave; di fornire una sintesi esaustiva di pubblicamente divulgate Kir canale piccolo-molecola modulatori ed evidenziare recente scoperta di nuovi farmaci mirati sforzi verso Kir1.1 e sono. La revisione si conclude con una breve speculazione su come campo della farmacologia canale Kir si svilupper&agrave; negli anni a venire e una discussione del ruolo sempre pi&ugrave; importante accademico laboratori giocher&agrave; in questo corso.

Piccolo-molecola modulatori dei canali verso l&#39;interno raddrizzatore K +: recenti progressi e possibilit&agrave; future.

&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; (Kir) &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x9AD8;&#x8840;&#x5727;&#x3001;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x3001;&#x75DB;&#x307F;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C11;&#x6570;&#x306E;&#x4F8B;&#x5916;&#x3092;&#x9664;&#x304D;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x85AC;&#x7406;&#x975E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x85AC;&#x5264;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; &#x30AA;&#x30D5;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x5668;&#x3068;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x5B9F;&#x969B;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3068;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x30AD;&#x30FC;&#x30EB; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E; &#39; drugability&#39; &#x304C;&#x307E;&#x3060;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x30AD;&#x30FC;&#x30EB; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;&#x3068; Kir1.1 &#x3068; Kir2.1 &#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x30CF;&#x30A4;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x6700;&#x8FD1;&#x6A19;&#x7684;&#x5275;&#x52AA;&#x529B;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x516C;&#x306E;&#x5305;&#x62EC;&#x7684;&#x306A;&#x6982;&#x8981;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x6240;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x4E2D;&#x518D;&#x751F;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x898B;&#x76F4;&#x3057; Kir &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x85AC;&#x7406;&#x306E;&#x5206;&#x91CE;&#x304C;&#x4ECA;&#x5F8C;&#x6570;&#x5E74;&#x9593;&#x3068;&#x5B66;&#x8853;&#x306E;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x3059;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3092;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x767A;&#x5C55;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x7C21;&#x5358;&#x306A;&#x6295;&#x6A5F;&#x7DE0;&#x3081;&#x304F;&#x304F;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41; K + &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;: &#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x3068;&#x5C06;&#x6765;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;

&#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958;&#xAE30; &#xCE7C;&#xB968; (&#xD0A4; &#xB974;) &#xCC44;&#xB110; &#xACE0;&#xD608;&#xC555;, &#xD1B5;&#xC99D;, &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5; &#xB4F1; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; postulated &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC608;&#xC678;&#xB85C;,,&#xC774; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958;&#xAE30;&#xB97C; &#xD5A5;&#xD574; &#xC624;&#xD504; &#xB300;&#xC0C1; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBE44;&#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC2EC;&#xD608; &#xAD00; &#xBC0F; neurologic &#xC57D; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC2E4;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; &#xBC0F; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xD0A4; &#xB974; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#39; drugability&#39;&#xB294; &#xC544;&#xC9C1; &#xACB0;&#xC815; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xACF5;&#xAC1C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD3EC;&#xAD04;&#xC801;&#xC778; &#xC694;&#xC57D;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD0A4; &#xB974; &#xCC44;&#xB110; &#xC18C;&#xD615; &#xBD84;&#xC790; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30; &#xBC0F; Kir1.1 &#xBC0F; Kir2.1 &#xD558;&#xC774;&#xB77C;&#xC774;&#xD2B8; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC57D;&#xBB3C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB178;&#xB825;. &#xAC80;&#xD1A0; &#xB05D;&#xB098;&#xAE30; &#xD5A5;&#xD6C4; &#xBA87; &#xB144; &#xB3D9;&#xC548; &#xD558; &#xACE0; &#xC810;&#xC810; &#xB354; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD559;&#xC220; &#xD1A0;&#xB860;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD0A4; &#xB974; &#xCC44;&#xB110; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xBD84;&#xC57C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC29;&#xBC95;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC04;&#xB7B5; &#xD55C; &#xD22C;&#xAE30; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC2E4;&#xC774; &#xC9C4;&#xD589;&#xC774; &#xC911;&#xC5D0; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958;&#xAE30; K + &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;: &#xCD5C;&#xADFC; &#xBC1C;&#xC804;&#xACFC; &#xBBF8;&#xB798;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;.

Canales de potasio (Kir) hacia el interior del rectificador se han postulado como dianas terap&eacute;uticas para varios trastornos comunes, incluyendo hipertensi&oacute;n, arritmias cardiacas y dolor. Con pocas excepciones, sin embargo, la farmacolog&iacute;a de mol&eacute;cula peque&ntilde;a de esta familia se limita a f&aacute;rmacos cardiovasculares y neurol&oacute;gicos no selectivos con actividad fuera del objetivo hacia rectificadores hacia adentro. En consecuencia, el real potencial terap&eacute;utico y &#39;drugability&#39; de la mayor&iacute;a de los canales Kir a&uacute;n no ha sido determinado experimentalmente. El prop&oacute;sito de esta revisi&oacute;n es proporcionar un resumen completo de p&uacute;blico divulg&oacute; moduladores de mol&eacute;culas peque&ntilde;as de canal de Kir y resaltar esfuerzos recientes de descubrimiento de f&aacute;rmacos dirigidos hacia Kir1.1 y Kir2.1. El informe concluye con una breve especulaci&oacute;n sobre c&oacute;mo el campo de la farmacolog&iacute;a de canal Kir desarrollar&aacute; durante los pr&oacute;ximos a&ntilde;os y una discusi&oacute;n sobre el papel cada vez m&aacute;s importante acad&eacute;mico laboratorios jugar&aacute; en este curso.

Moduladores de mol&eacute;culas peque&ntilde;as de canales del interior rectificador K +: avances recientes y posibilidades futuras.

&#x80BE;&#x5916;&#x9AD3;&#x94BE; (K +) &#x901A;&#x9053;&#xFF0C;ROMK (Kir1.1) &#x662F;&#x4E00;&#x7C7B;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x5C06;&#x964D;&#x4F4E;&#x8840;&#x5BB9;&#x91CF;&#x548C;&#x538B;&#x529B;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4F4E;&#x94BE;&#x8840;&#x75C7;&#x7684;&#x5FAA;&#x73AF;&#x5229;&#x5C3F;&#x5242;&#x6307;&#x8BA4;&#x836F;&#x7269;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x9009;&#x62E9;&#x6027; ROMK &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x963B;&#x788D;&#x4E86;&#x52AA;&#x529B;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5176;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x8C03;&#x8282;&#x5242; ROMK &#x5BF9;&#x9AD8;&#x541E;&#x5410;&#x91CF;&#x5C4F;&#x5E55;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x5F3A;&#x5927;&#x548C;&#x9002;&#x5EA6;&#x9009;&#x62E9;&#x6027; ROMK &#x62EE;&#xFF0C;7&#xFF0C;13-bis(4-nitrobenzyl)-1,410-trioxa-7&#xFF0C;13-diazacyclopentadecane (VU590)&#xFF0C;&#x4E5F;&#x6291;&#x5236; Kir7.1&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A; ROMK &#x548C; Kir7.1 &#x5728;&#x80BE;&#x5355;&#x4F4D; coexpressed&#xFF0C;VU590 &#x4E0D;&#x662F; ROMK &#x51FD;&#x6570;&#x4E2D;&#x80BE;&#x597D;&#x63A2;&#x5934;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x7ED3;&#x6784;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242; 2,2&#39;-oxybis(methylene)bis(5-nitro-1H-benzo[d]imidazole) (VU591)&#xFF0C;&#x800C;&#x662F;&#x4F5C;&#x4E3A; VU590 &#x7684;&#x70C8;&#x6027;&#x662F;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684; ROMK Kir7.1 &#x548C;&#x8D85;&#x8FC7; 65 &#x5176;&#x4ED6;&#x6F5C;&#x5728;&#x5173;&#x95ED;-&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;VU591 &#x4F3C;&#x4E4E;&#x963B;&#x6B62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x6BDB;&#x5B54;&#x3002;VU591 &#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x4F7F;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x63A2;&#x7D22; ROMK &#x4F5C;&#x4E3A;&#x5229;&#x5C3F;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x53EF;&#x884C;&#x6027;&#x3002;

&#x4E00;&#x79CD;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242; Kir1.1&#xFF0C;&#x80BE;&#x5916;&#x9AD3;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

The renal outer medullary potassium (K+) channel, ROMK (Kir1.1), is a putative drug target for a novel class of loop diuretic that would lower blood volume and pressure without causing hypokalemia. However, the lack of selective ROMK inhibitors has hindered efforts to assess its therapeutic potential. In a high-throughput screen for small-molecule modulators of ROMK, we previously identified a potent and moderately selective ROMK antagonist, 7,13-bis(4-nitrobenzyl)-1,4,10-trioxa-7,13-diazacyclopentadecane (VU590), that also inhibits Kir7.1. Because ROMK and Kir7.1 are coexpressed in the nephron, VU590 is not a good probe of ROMK function in the kidney. Here we describe the development of the structurally related inhibitor 2,2'-oxybis(methylene)bis(5-nitro-1H-benzo[d]imidazole) (VU591), which is as potent as VU590 but is selective for ROMK over Kir7.1 and more than 65 other potential off-targets. VU591 seems to block the intracellular pore of the channel. The development of VU591 may enable studies to explore the viability of ROMK as a diuretic target.

Development of a selective small-molecule inhibitor of Kir1.1, the renal outer medullary potassium channel.

Le canal r&eacute;nale de potassium m&eacute;dullaire externe (K +), ROMK (Kir1.1), est une cible de drogue pr&eacute;sum&eacute;s pour une nouvelle classe de boucle diur&eacute;tique qui ferait baisser le volume sanguin et la pression sans provoquer une hypokali&eacute;mie. Toutefois, l&#39;absence d&#39;inhibiteurs s&eacute;lectifs de la ROMK a entrav&eacute; les efforts pour &eacute;valuer son potentiel th&eacute;rapeutique. Dans un &eacute;cran de haut d&eacute;bit de modulateurs de petites mol&eacute;cules de ROMK, nous avons identifi&eacute; pr&eacute;c&eacute;demment un antagoniste puissant et s&eacute;lectif mod&eacute;r&eacute;ment ROMK, 7,13-bis(4-nitrobenzyl)-1 410-trioxa-7,13-diazacyclopentadecane (VU590), qui inhibe &eacute;galement Kir7.1. Parce que ROMK et Kir7.1 sont co-exprim&eacute;s dans le n&eacute;phron, VU590 n&#39;est pas une bonne sonde de fonction ROMK dans le rein. Nous d&eacute;crivons ici le d&eacute;veloppement de l&#39;inhibiteur structurellement apparent&eacute;s de 2,2&#39;-oxybis(methylene)bis(5-nitro-1H-benzo[d]imidazole) (VU591), qui est aussi puissant que le VU590 mais s&eacute;lectif pour ROMK plus Kir7.1 et plus de 65 autres hors-cibles potentielles. VU591 semble bloquer le pore intracellulaire du canal. Le d&eacute;veloppement de VU591 peut-&ecirc;tre permettre aux &eacute;tudes visant &agrave; &eacute;tudier la viabilit&eacute; de ROMK comme cible diur&eacute;tique.

D&eacute;veloppement d&#39;un inhibiteur s&eacute;lectif de petites mol&eacute;cules de Kir1.1, le canal r&eacute;nale potassique m&eacute;dullaire externe.

Der renale &auml;u&szlig;eren medull&auml;re (K +) Kaliumkanal ROMK (Kir1.1), ist ein mutma&szlig;liches Droge-Ziel f&uuml;r eine neuartige Klasse von Schleife Diuretisch, das Blutvolumen und Druck senken w&uuml;rde, ohne dass Hypokali&auml;mie. Jedoch hat die mangelnde selektive Inhibitoren der ROMK Bem&uuml;hungen um seine therapeutische Potenzial bewerten behindert. In einem hohen Durchsatz-Bildschirm f&uuml;r klein-Molek&uuml;l Modulatoren des ROMK wurden zuvor ein potenter und m&auml;&szlig;ig selektiver Antagonist ROMK, 7,13-bis(4-nitrobenzyl)-1.410-Trioxa-7,13-Diazacyclopentadecane (VU590), die auch Kir7.1 hemmt. Da in der Nephron ROMK und Kir7.1 coexpressed sind, ist VU590 keine gute Sonde ROMK Funktion der Niere. Hier beschreiben wir die Entwicklung der strukturell &auml;hnlicher Inhibitor-2,2&#39;-oxybis(methylene)bis(5-nitro-1H-benzo[d]imidazole) (VU591), die so m&auml;chtig wie VU590 aber selektive f&uuml;r ROMK &uuml;ber Kir7.1 und mehr als 65 andere m&ouml;gliche ausschalten-Ziele. VU591 scheint die intrazellul&auml;re Poren des Kanals zu blockieren. Die Entwicklung des VU591 k&ouml;nnen Studien, die Lebensf&auml;higkeit des ROMK als Diuretikum Ziel zu erkunden.

Entwicklung eine selektive klein-Molek&uuml;l-Inhibitor der Kir1.1, renale &auml;u&szlig;eren medull&auml;re Kaliumkanals.

Il canale del potassio midollare esterna renale (K +), ROMK (Kir1.1), &egrave; un bersaglio putativo droga per una nuova classe di diuretico ciclo che sarebbe abbassare il volume del sangue e pressione senza causare ipokaliemia. Tuttavia, la mancanza di inibitori selettivi ROMK ha ostacolato gli sforzi per valutare il suo potenziale terapeutico. In uno schermo high-throughput per la piccolo-molecola modulatori di ROMK, abbiamo precedentemente individuato un antagonista potente e selettivo moderatamente ROMK, 7.13-bis(4-nitrobenzyl)-1.410-trioxa-7.13-diazacyclopentadecane (VU590), che inibisce anche la Kir7.1. Perch&eacute; nel nefrone sono coespressi ROMK e Kir7.1, VU590 non &egrave; una buona sonda della funzione ROMK nel rene. Qui descriviamo lo sviluppo del 2,2&#39;-oxybis(methylene)bis(5-nitro-1H-benzo[d]imidazole) inibitore strutturalmente correlati (VU591), che &egrave; pi&ugrave; potente come VU590 ma &egrave; selettiva per ROMK sopra Kir7.1 e pi&ugrave; di 65 altri potenziali off-target. VU591 sembra bloccare il poro intracellulare del canale. Lo sviluppo di VU591 pu&ograve; consentire studi esplorare la fattibilit&agrave; di ROMK come destinazione di diuretica.

Sviluppo di un inibitore selettivo della piccolo-molecola di Kir1.1, il canale del potassio midollare esterna renale.

ROMK (Kir1.1) &#x814E;&#x5916;&#x5074;&#x5EF6;&#x9AC4;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#xFF08;K +&#xFF09; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x63A8;&#x5B9A;&#x306E;&#x85AC;&#x5264;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x306E;&#x4F4E;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x8840;&#x75C7;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x306A;&#x304F;&#x8840;&#x6DB2;&#x91CF;&#x3068;&#x5727;&#x529B;&#x3092;&#x4E0B;&#x3052;&#x308B;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x5229;&#x5C3F;&#x5264;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; ROMK &#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x52AA;&#x529B;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668; ROMK &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9AD8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8;&#x753B;&#x9762;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x9069;&#x5EA6;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x306E; ROMK &#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3001;7,13-bis(4-nitrobenzyl)-1,410-trioxa-7,13 - &#x307E;&#x305F; Kir7.1 &#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B; diazacyclopentadecane (VU590) &#x8B58;&#x5225;&#x3002;ROMK &#x3068; Kir7.1 &#x306E;&#x30CD;&#x30D5;&#x30ED;&#x30F3;&#x8FD1;&#x304F; &#xFF08;&#x4E0B;&#x6BB5;&#xFF09; &#x3067;&#x3059;&#x306E;&#x3067;&#x3001;VU590 &#x826F;&#x3044;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D6; ROMK &#x95A2;&#x6570;&#x306F;&#x3001;&#x814E;&#x81D3;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F; VU590 &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;Kir7.1 &#x3088;&#x308A;&#x3082; 65 &#x4ED6;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30AA;&#x30D5;-&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E; ROMK &#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x3067;&#x3059;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; 2,2&#39;-oxybis(methylene)bis(5-nitro-1H-benzo[d]imidazole) (VU591) &#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;VU591 &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x7D30;&#x5B54;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x3067;&#x3059;&#x3002;VU591 &#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x5229;&#x5C3F;&#x85AC;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E; ROMK &#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x63A2;&#x308B;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Kir1.1 &#x814E;&#x5916;&#x5074;&#x5EF6;&#x9AC4;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3002;

&#xC2E0;&#xC7A5; &#xC678;&#xBD80; &#xACE8; &#xC218; &#xCE7C;&#xB968; (K +) &#xCC44;&#xB110;, ROMK (Kir1.1), &#xB8E8;&#xD504;&#xAC00; &#xB1E8; &#xC81C; hypokalemia &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xD608;&#xC561; &#xBCFC;&#xB968; &#xBC0F; &#xC555;&#xB825;&#xC744; &#xB0AE;&#xCD9C; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C1; &#xB9C8;&#xC57D; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; ROMK &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xBD80;&#xC871; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB178;&#xB825;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. ROMK&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0; &#xC801;&#xB2F9;&#xD788; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; ROMK &#xC801;, 7,13-bis(4-nitrobenzyl)-1,4,10-trioxa-7,13-diazacyclopentadecane (VU590) &#xB610;&#xD55C; kir7.1&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC;. ROMK &#xBC0F; kir7.1&#xB294; nephron&#xC5D0;&#xC11C; coexpressed&#xB294;, VU590 ROMK &#xD568;&#xC218;&#xB294; &#xC2E0;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC88B;&#xC740; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; VU590 &#xB9CC;&#xD07C; &#xAC15;&#xB825; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; Kir7.1 &#xC774;&#xC0C1;&#xACFC; 65 &#xAC1C; &#xC774;&#xC0C1;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC624;&#xD504;-&#xB300;&#xC0C1; ROMK&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC740; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; 2,2&#39;-oxybis(methylene)bis(5-nitro-1H-benzo[d]imidazole) (VU591)&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. VU591 &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xAE30; &#xACF5; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC778;&#xB2E4;. Vu591&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC774; &#xB1E8; &#xC81C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; ROMK&#xC758; &#xC0DD;&#xC874; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xD0D0;&#xD5D8; &#xD558;&#xB294; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Kir1.1, &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC678;&#xBD80; &#xACE8; &#xC218; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xBC18;&#xC751; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;.

El canal de potasio medular externo renal (K +), ROMK (Kir1.1), es un objetivo de la supuesta droga para una nueva clase de diur&eacute;tico que disminuir&iacute;a el volumen de la sangre y la presi&oacute;n sin causar hipopotasemia. Sin embargo, la ausencia de inhibidores selectivos de la ROMK ha obstaculizado los esfuerzos para evaluar su potencial terap&eacute;utico. En una pantalla de alto rendimiento para moduladores de mol&eacute;culas peque&ntilde;as de ROMK, previamente identificamos a un antagonista potente y selectivo moderadamente ROMK, 7.13-bis(4-nitrobenzyl)-1.410-trioxa-7.13-diazacyclopentadecane (VU590), que tambi&eacute;n inhibe la Kir7.1. Porque ROMK y Kir7.1 son coexpressed en la nefrona, VU590 no es una buena punta de prueba de funci&oacute;n ROMK en el ri&ntilde;&oacute;n. Aqu&iacute; describimos el desarrollo de la 2,2&#39;-oxybis(methylene)bis(5-nitro-1H-benzo[d]imidazole) inhibidor estructuralmente relacionados (VU591), que es tan potente como VU590 pero es selectivo para ROMK Kir7.1 y m&aacute;s de 65 otros apagado-objetivos potenciales. VU591 parece bloquear los poros intracelulares del canal. El desarrollo de VU591 puede permitir estudios explorar la viabilidad de ROMK como diur&eacute;tico blanco.

Desarrollo de un inhibidor selectivo de la mol&eacute;cula peque&ntilde;a de Kir1.1, el canal medular externo renal del potasio.

&#x5185;&#x5411;&#x6574;&#x6D41;&#x94BE; (&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;) &#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x88AB;&#x7EC4;&#x6210;&#x81F3;&#x5C11; 16 &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x5C55;&#x793A;&#x548C;&#x7ECF;&#x5E38;&#x91CD;&#x53E0;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x7EC4;&#x7EC7;&#x6216;&#x5668;&#x5B98;&#x7684;&#x5206;&#x5E03;&#x3002;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#x4EBA;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x4E2D;&#x7684;&#x5DF2;&#x5F3A;&#x8C03;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x901A;&#x9053;&#x5728;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x67D0;&#x4E9B;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x63D0;&#x51FA;&#x6709;&#x5173;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x836F;&#x7269;&#x9776;&#x6807;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5F3A;&#x5927;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x9488;&#x5BF9;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x8C03;&#x8282;&#x5242;&#x7684;&#x5C11;&#x6570;&#x4F8B;&#x5916;&#x60C5;&#x51B5;&#x5916;&#x5DF2;&#x6DF1;&#x9677;&#x52AA;&#x529B;&#x7406;&#x89E3;&#x5979;&#x4EEC;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x548C;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5176;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E; Kir3.X &#x4E9A;&#x79D1;&#x7684; G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054;&#x5185;&#x5411;&#x6574;&#x6D41; K (GIRK) &#x6E20;&#x9053;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x5FC3;&#x623F;&#x98A4;&#x52A8;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x65B0;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x5728;&#x6269;&#x5927; GIRK &#x5206;&#x5B50;&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x52AA;&#x529B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6267;&#x884C;&#x4E86;&#x94CA; (Tl(+)) &#x57FA;&#x4E8E;&#x6D41;&#x91CF;&#x7684;&#x9AD8;&#x541E;&#x5410;&#x91CF;&#x7684;&#x5C4F;&#x5E55; GIRK &#x8C03;&#x5236;&#x5668; Kir1.1 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5E93;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x590D;&#x5408;&#xFF0C;&#x79F0;&#x4E3A; VU573&#xFF0C;&#x5728; Kir1.1 &#x5C55;&#x51FA; GIRK 10 &#x500D;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027; &#xFF08;IC(50) &#x5206;&#x522B; = 1.9 &#x548C; 19 &mu; M) &#x56E0;&#x6B64;&#x88AB;&#x9009;&#x4F5C;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x5728;&#x6267;&#x884C;&#x5BF9;&#x975E;&#x6D32;&#x722A;&#x87FE;&#x5375;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7535;&#x751F;&#x7406;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x4E2D;&#xFF0C;VU573 &#x6291;&#x5236; Kir3.1/3.2 &#xFF08;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; GIRK) &#x548C; Kir3.1/3.4 (&#x5FC3;&#x810F; GIRK) &#x6E20;&#x9053;&#x4E0E;&#x540C;&#x7B49;&#x6548;&#x529B;&#x4F18;&#x5148;&#x6291;&#x5236; GIRK&#xFF0C;Kir2.3 &#x548C; Kir7.1 &#x5BF9; Kir1.1 &#x548C; Kir2.1.Tl(+) &#x6D41;&#x91CF;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86; Kir2.3 &#x548C; M125R &#x5B54;&#x9699;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; Kir7.1 &#x652F;&#x6301;&#x836F;&#x7528;&#x5316;&#x5B66;&#x52AA;&#x529B;&#x5236;&#x5B9A;&#x66F4;&#x6709;&#x529B;&#x548C;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x7C7B;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9891;&#x9053;&#x3002;VU573 &#x7684;&#x6784;&#x6548;&#x5173;&#x7CFB;&#x4E0E;&#x6539;&#x8FDB;&#x6548;&#x80FD;&#xFF0C;&#x900F;&#x9732;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#x4E24;&#x79CD;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x4FDD;&#x7559;&#x5176;&#x8D70;&#x5411; GIRK &#x548C; Kir2.3 &#x548C; Kir7.1 &#x5BF9;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x9884;&#x8BA1; VU573 &#x7CFB;&#x5217;&#x5C06;&#x63A2;&#x7D22;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x6E20;&#x9053;&#x751F;&#x7406;&#x7ED3;&#x6784;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x5F88;&#x6709;&#x7528;&#x3002;

&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E0E;&#x504F;&#x597D;&#x3001; Kir2.3&#x3001; Kir3.x &#x548C; Kir7.1 &#x7684;&#x5185;&#x5411;&#x6574;&#x6D41;&#x94BE; (&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;) &#x6E20;&#x9053;&#x53D1;&#x73B0;&#x3001; &#x8868;&#x5F81;&#x53CA;&#x6784;&#x6548;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;

The inward rectifier family of potassium (Kir) channels is comprised of at least 16 family members exhibiting broad and often overlapping cellular, tissue, or organ distributions. The discovery of disease-causing mutations in humans and experiments on knockout mice has underscored the importance of Kir channels in physiology and in some cases raised questions about their potential as drug targets. However, the paucity of potent and selective small-molecule modulators targeting specific family members has with few exceptions mired efforts to understand their physiology and assess their therapeutic potential. A growing body of evidence suggests that G protein-coupled inward rectifier K (GIRK) channels of the Kir3.X subfamily may represent novel targets for the treatment of atrial fibrillation. In an effort to expand the molecular pharmacology of GIRK, we performed a thallium (Tl(+)) flux-based high-throughput screen of a Kir1.1 inhibitor library for modulators of GIRK. One compound, termed VU573, exhibited 10-fold selectivity for GIRK over Kir1.1 (IC(50)â€‰=â€‰1.9 and 19â€‰Î¼M, respectively) and was therefore selected for further study. In electrophysiological experiments performed on Xenopus laevis oocytes and mammalian cells, VU573 inhibited Kir3.1/3.2 (neuronal GIRK) and Kir3.1/3.4 (cardiac GIRK) channels with equal potency and preferentially inhibited GIRK, Kir2.3, and Kir7.1 over Kir1.1 and Kir2.1.Tl(+) flux assays were established for Kir2.3 and the M125R pore mutant of Kir7.1 to support medicinal chemistry efforts to develop more potent and selective analogs for these channels. The structure-activity relationships of VU573 revealed few analogs with improved potency, however two compounds retained most of their activity toward GIRK and Kir2.3 and lost activity toward Kir7.1. We anticipate that the VU573 series will be useful for exploring the physiology and structure-function relationships of these Kir channels.

Discovery, characterization, and structure-activity relationships of an inhibitor of inward rectifier potassium (Kir) channels with preference for Kir2.3, Kir3.x, and Kir7.1.

La famille de rectification entrante des canaux potassiques (Kir) est compos&eacute;e d&#39;au moins 16 membres de la famille pr&eacute;sentant de larges et souvent se chevauchent des distributions cellulaires, tissus ou organes. La d&eacute;couverte de la maladie-causant mutations chez les humains et les exp&eacute;riences sur des souris g&eacute;n&eacute;tiquement d&eacute;ficientes a soulign&eacute; l&#39;importance des canaux Kir en physiologie et dans certains cas soulev&eacute; des questions sur leur potentiel comme cibles de m&eacute;dicaments. Toutefois, la raret&eacute; des modulateurs de petit-mol&eacute;cule puissants et s&eacute;lectifs ciblant les particuliers membres de la famille a, &agrave; quelques exceptions pr&egrave;s, embourb&eacute; efforts pour comprendre leur physiologie et &eacute;valuer leur potentiel th&eacute;rapeutique. Un corps croissant d&#39;&eacute;vidence sugg&egrave;re que G protein-coupled rectification entrante K (GIRK) canaux de la sous-famille des Kir3.X peut-&ecirc;tre repr&eacute;senter de nouvelles cibles pour le traitement de la fibrillation auriculaire. Dans un effort pour &eacute;largir la pharmacologie mol&eacute;culaire de GIRK, nous avons effectu&eacute; un thallium (Tl(+)) fond&eacute;e sur les flux haut d&eacute;bit &eacute;cran d&#39;une biblioth&egrave;que d&#39;inhibiteur de la Kir1.1 de modulateurs de GIRK. Un compos&eacute;, appel&eacute; des VU573, a expos&eacute; une s&eacute;lectivit&eacute; pour GIRK sur Kir1.1 (IC (50) = 1,9 et 19 &mu;M, respectivement) et &eacute;tait donc choisis pour une &eacute;tude plus approfondie. Dans les exp&eacute;riences &eacute;lectrophysiologiques sur des ovocytes de Xenopus laevis et les cellules de mammif&egrave;res, VU573 inhib&eacute;e Kir3.1/3.2 (GIRK neuronale) et Kir3.1/3.4 (GIRK cardiaque) canaux avec une puissance &eacute;gale et pr&eacute;f&eacute;rentiellement inhib&eacute; GIRK, Kir2.3 et Kir7.1 sur Kir1.1 et Kir2.1.Tl(+) essais de flux ont &eacute;t&eacute; &eacute;tablis pour le Kir2.3 et le mutant de pores M125R de Kir7.1 &agrave; soutenir les efforts de la chimie m&eacute;dicinale pour d&eacute;velopper des analogues plus puissants et s&eacute;lectifs de ces canaux. Les relations structure-activit&eacute; de VU573 a r&eacute;v&eacute;l&eacute; quelques analogues avec une puissance am&eacute;lior&eacute;e, mais deux compos&eacute;s conserv&eacute; la plupart de leur activit&eacute; vers GIRK et Kir2.3 et perte d&#39;activit&eacute; vers Kir7.1. Nous pr&eacute;voyons que la s&eacute;rie de VU573 sera utile pour explorer les relations structure-fonction et de la physiologie de ces canaux Kir.

Relations structure-activit&eacute;, la caract&eacute;risation et la d&eacute;couverte d&#39;un inhibiteur des canaux potassiques (Kir) rectification entrante avec pr&eacute;f&eacute;rence pour Kir2.3, Kir3.x et Kir7.1.

Die Familie nach innen Gleichrichter Kaliumkan&auml;le (Kir) besteht aus mindestens 16 Familienmitglieder ausstellen breit und oft &uuml;berlappende zellular, Gewebe oder Organ-Distributionen. Die Entdeckung der krankheitsverursachende Mutationen bei Menschen und Experimente an Knockout-M&auml;usen unterstrichen die Bedeutung der Kir-Kan&auml;le in Physiologie und hat in einigen F&auml;llen Fragen &uuml;ber ihr Potenzial als Droge-Ziele. Jedoch hat der Mangel an potenter und selektiver klein-Molek&uuml;l-Modulatoren, die gezielt bestimmte Familienmitglieder mit wenigen Ausnahmen Sumpf Bem&uuml;hungen verstehen ihre Physiologie und beurteilen ihre therapeutische Potenzial. Eine wachsende Zahl von beweisen zeigt, dass die G-Protein-gekoppelter nach innen Gleichrichter K (GIRK) Kan&auml;le der Unterfamilie Kir3.X neue Ziele f&uuml;r die Behandlung von Vorhofflimmern darstellen k&ouml;nnen. In dem Bem&uuml;hen, den molekularen Pharmakologie der GIRK erweitern f&uuml;hrten wir eine Thallium (Tl(+)) Flussmittel-basierte Hochdurchsatz-Bildschirm einer Kir1.1-Inhibitor-Bibliothek f&uuml;r Modulatoren des GIRK. Eine zusammengesetzte, genannt VU573, ausgestellt von 10fach verbesserter Selektivit&auml;t f&uuml;r GIRK &uuml;ber Kir1.1 (IC (50) = 1,9 und 19 &mu;M, bzw.) und war daher f&uuml;r weitere Studie ausgew&auml;hlt. In elektrophysiologischen Experimenten f&uuml;r Xenopus Laevis Eizellen und S&auml;ugetier-Zellen durchgef&uuml;hrt entsprachen VU573 gehemmt Kir3.1/3.2 (neuronale GIRK) und Kir3.1/3.4 (kardiale GIRK) Kan&auml;le mit gleicher Wirksamkeit und bevorzugt gehemmter GIRK, Kir2.3 und Kir7.1 &uuml;ber Kir1.1 und Kir2.1.Tl(+) Fluss Proben f&uuml;r Kir2.3 und den M125R-Pore-Mutanten von Kir7.1 medizinische Chemie Bem&uuml;hungen um potent und selektive Analoga f&uuml;r diese Kan&auml;le zu unterst&uuml;tzen. Die Struktur-Wirkungs-Beziehungen von VU573 ergab einige Analoga mit verbesserten Potenz, aber zwei Verbindungen, die meisten ihrer Aktivit&auml;ten in Richtung GIRK und Kir2.3, und verloren in Richtung Kir7.1 beibehalten. Wir erwarten, dass die VU573-Serie f&uuml;r die Erforschung der Physiologie und Struktur-Funktions-Beziehungen dieser Kir-Kan&auml;le nutzen werden.

Erkennung, Charakterisierung und Struktur-Aktivit&auml;ts-Beziehungen von einem Inhibitor der nach innen Gleichrichter-Kaliumkan&auml;le (Kir) mit Vorliebe f&uuml;r Kir2.3, Kir3.x und Kir7.1.

La famiglia di raddrizzatore verso l&#39;interno dei canali del potassio (Kir) &egrave; composto da almeno 16 membri della famiglia esibendo un&#39;ampia e spesso sovrapposti distribuzioni cellulare, tessuto o organo. La scoperta della malattia-causando mutazioni negli esseri umani e gli esperimenti sui topi knockout ha sottolineato l&#39;importanza dei canali di Kir in fisiologia e in alcuni casi sollevato interrogativi circa il loro potenziale come obiettivi farmacologici. Tuttavia, la scarsit&agrave; di modulatori di piccolo-molecola potente e selettivi targeting specifici membri della famiglia ha con poche eccezioni impantanato sforzi per capire la loro fisiologia e valutare il loro potenziale terapeutico. Un crescente corpo di evidenze suggerisce che canali di K (GIRK) raddrizzatore inward accoppiati a proteine G della sottofamiglia Kir3.X possono rappresentare nuovi bersagli per il trattamento della fibrillazione atriale. Nel tentativo di espandere la farmacologia molecolare di GIRK, abbiamo eseguito un tallio (Tl(+)) flux-based high-throughput schermo di una libreria di inibitore Kir1.1 per modulatori di GIRK. Un composto, chiamato VU573, esposto selettivit&agrave; 10 volte per GIRK sopra Kir1.1 (IC(50) = 1,9 e 19 &mu;M, rispettivamente) e pertanto &egrave; stato selezionato per ulteriore studio. In esperimenti elettrofisiologici eseguiti su ovociti di Xenopus laevis e cellule di mammifero, VU573 inibita Kir3.1/3.2 (GIRK neuronale) e Kir3.1/3.4 (GIRK cardiaca) canali con potenza pari preferenzialmente inibito GIRK, Kir2.3 e Kir7.1 sopra Kir1.1 e analisi del flusso di Kir2.1.Tl(+) sono state stabilite per Kir2.3 e il mutante del poro di M125R di Kir7.1 sostenere gli sforzi di chimica farmaceutica a sviluppare analoghi pi&ugrave; potente e selettivi per questi canali. Le relazioni struttura-attivit&agrave; di VU573 ha rivelato alcuni analoghi con potenza migliorata, tuttavia due composti mantenuto la maggior parte delle loro attivit&agrave; verso GIRK e Kir2.3 e perso verso Kir7.1. Anticipiamo che la serie di VU573 sar&agrave; utile per esplorare le relazioni struttura-funzione e fisiologia di questi canali di Kir.

Relazioni struttura-attivit&agrave;, caratterizzazione e scoperta di un inibitore dei canali potassio (Kir) verso l&#39;interno del raddrizzatore con preferenza per Kir2.3, Kir3.x e Kir7.1.

&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x5BB6;&#x65CF; (Kir) &#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x5C55;&#x793A;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x5206;&#x5E03;&#x3092;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x91CD;&#x8907;&#x306E;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082; 16 &#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x75C5;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x5909;&#x7570;&#x4EBA;&#x9593;&#x3068;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x304C;&#x30AD;&#x30FC;&#x30EB; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x5275;&#x85AC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x8CEA;&#x554F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x4F8B;&#x5916;&#x304C;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3057;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52AA;&#x529B;&#x306B;&#x9665;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3059;&#x308B;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x306F;&#x3001;G &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x578B;&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41; K (GIRK) &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB; Kir3.X &#x4E9C;&#x79D1;&#x306E;&#x5FC3;&#x623F;&#x7D30;&#x52D5;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;GIRK &#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x3092;&#x5C55;&#x958B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x307C;&#x304F;&#x305F;&#x3061;&#x30BF;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; (Tl(+)) &#x78C1;&#x675F;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F;&#x9AD8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8;&#x753B;&#x9762; Kir1.1 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30E9;&#x30EA;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668; GIRK &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x3002;1 &#x3064;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B; VU573 &#x5C55;&#x793A;&#x95D8;&#x3048;&#x9078;&#x629E;&#x6027; GIRK &#x306E; Kir1.1 &#x4E0A; &#xFF08;ic50 &#x5024; &#xFF08;50 &#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C; 1.9 &#x3068; 19 &mu; M &#x3092; =)&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x9078;&#x3070;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30D5;&#x30EA;&#x30AB;&#x30C4;&#x30E1;&#x30AC;&#x30A8;&#x30EB; &#x30A2;&#x30D5;&#x30EA;&#x30AB;&#x30C4;&#x30E1;&#x30AC;&#x30A8;&#x30EB;&#x5375;&#x6BCD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x5B9F;&#x884C;&#x306E;&#x96FB;&#x6C17;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3067; VU573 Kir3.1/3.2 &#xFF08;&#x795E;&#x7D4C; GIRK) &#x3068; Kir3.1/3.4 (&#x5FC3;&#x7B4B; GIRK) &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3068;&#x7B49;&#x3057;&#x3044;&#x52B9;&#x529B;&#x3068;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x306E; GIRK&#x3001;Kir2.3&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Kir7.1 &#x3068; Kir1.1 &#x4EE5;&#x4E0A;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;Kir2.1.Tl(+) &#x30D5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4; Kir2.3 &#x3057; M125R &#x9593;&#x9699;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; Kir7.1 &#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x985E;&#x7E01;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x533B;&#x85AC;&#x54C1;&#x5316;&#x5B66;&#x306E;&#x52AA;&#x529B;&#x3092;&#x652F;&#x63F4;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x8A2D;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092; GIRK &#x3068; Kir2.3 &#x3068; Kir7.1 &#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x305F; 2 &#x3064;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x6539;&#x5584;&#x529B;&#x3068;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x985E;&#x7E01;&#x4F53; VU573 &#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x6D3B;&#x6027;&#x76F8;&#x95A2;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;VU573 &#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x30AD;&#x30FC;&#x30EB; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x3068;&#x69CB;&#x9020;&#x6A5F;&#x80FD;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306E;&#x63A2;&#x7D22;&#x306B;&#x6709;&#x7528;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4E88;&#x60F3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; (Kir) &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3068; Kir2.3&#x3001;Kir3.x&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Kir7.1 &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x597D;&#x307F;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x63A2;&#x7D22;&#x3001;&#x30AD;&#x30E3;&#x30E9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;.

&#xCE7C;&#xB968; (&#xD0A4; &#xB974;) &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958;&#xAE30; &#xAC00;&#xC871; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; 16 &#xAC00;&#xC871; &#xB113;&#xC740; &#xC804;&#xC2DC;&#xB97C; &#xC790;&#xC8FC; &#xACB9;&#xCE58;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;, &#xC870;&#xC9C1;, &#xB610;&#xB294; &#xC7A5;&#xAE30; &#xBC30;&#xD3EC;&#xD310;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB8E8;&#xC5B4;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950;&#xC5D0; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xD559;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0A4; &#xB974; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC744; &#xC81C;&#xAE30;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD2B9;&#xC815; &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC778; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;&#xC758; &#xC18C;&#xC218;&#xB294; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC608;&#xC678;&#xAC00; &#xBC97;&#xC5B4;&#xB098;&#xC9C0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC774;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xB178;&#xB825;. &#xC99D;&#xAC70;&#xC758; &#xB298;&#xC5B4;&#xB09C; &#xBAB8;&#xC5D0; G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958;&#xAE30; K (GIRK) &#xCC44;&#xB110; Kir3.X &#xC544;&#xC758; &#xC2EC; &#xBC29; &#xC138; &#xB3D9; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. GIRK &#xBD84;&#xC790; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559;&#xC744; &#xD655;&#xB300; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC218;&#xD589; &#xB098; (Tl(+)) &#xD50C;&#xB7ED;&#xC2A4; &#xAE30;&#xBC18; &#xB192;&#xC740; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB7C9;&#xC758; &#xC2A4;&#xD06C;&#xB9B0; GIRK &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;&#xC758; Kir1.1 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;&#xB7EC;&#xB9AC;. 1 &#xBCF5;&#xD569;, &#xBD88;&#xB9B0; VU573 Kir1.1 &#xD1B5;&#xD574; GIRK&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0AC;&#xC9C4; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xC804;&#xC2DC; (IC(50) &#xAC01;&#xAC01; 1.9 &#xBC0F; 19 &mu; M =) &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xCD94;&#xAC00; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xC815; &#xB410;&#xB2E4;. Xenopus laevis oocytes &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xD589; electrophysiological &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; VU573 &#xC800;&#xD574; Kir3.1/3.2 (&#xC2E0;&#xACBD; GIRK) &#xBC0F; Kir3.1/3.4 (&#xC2EC;&#xC7A5; GIRK) &#xCC44;&#xB110; &#xB3D9;&#xB4F1;&#xD55C; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC800;&#xD574; GIRK, Kir2.3, &#xBC0F; Kir7.1 kir1.1&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBC0F; Kir2.1.Tl(+) &#xD50C;&#xB7ED;&#xC2A4; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; Kir2.3 &#xBC0F; kir7.1&#xC758; M125R &#xAE30; &#xACF5; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC57D; &#xD654;&#xD559; &#xB178;&#xB825;&#xC744; &#xB354; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4;&#xAC00;&#xC774; &#xCC44;&#xB110;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC124;&#xB9BD; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; vu573&#xC758; &#xAD6C;&#xC870; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAD00;&#xACC4; &#xB450; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; GIRK&#xC640; Kir2.3 &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; Kir7.1 &#xD5A5;&#xD574; &#xC190;&#xC2E4;&#xB41C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xD798;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; VU573 &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988;&#xAC00; &#xD0A4; &#xB974; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xC640; &#xAD6C;&#xC870;-&#xAE30;&#xB2A5; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xD0D0;&#xAD6C; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC720;&#xC6A9; &#xC788;&#xC744; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC608;&#xC0C1;.

Kir2.3, Kir3.x, &#xBC0F; kir7.1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD638;&#xC640; &#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958;&#xAE30; &#xCE7C;&#xB968; (&#xD0A4; &#xB974;) &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC;, &#xD2B9;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xAD6C;&#xC870; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAD00;&#xACC4;.

La familia de rectificador interno de canales de potasio (Kir) est&aacute; compuesta de al menos 16 miembros de la familia exhibiendo amplio y a menudo superpuestas distribuciones celular, tejido u &oacute;rgano. El descubrimiento de la enfermedad-causar mutaciones en los seres humanos y los experimentos en ratones knockout ha subrayado la importancia de los canales Kir en fisiolog&iacute;a y en algunos casos plante&oacute; preguntas acerca de su potencial como dianas farmacol&oacute;gicas. Sin embargo, la escasez de potentes y selectivos moduladores de mol&eacute;culas peque&ntilde;as dirigidas a miembros espec&iacute;ficos de la familia ha empantanado con pocas excepciones esfuerzos para comprender su fisiolog&iacute;a y evaluar su potencial terap&eacute;utico. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que los canales de K (GIRK) de rectificador interno acoplado a prote&iacute;nas G de la subfamilia Kir3.X pueden representar nuevas dianas para el tratamiento de la fibrilaci&oacute;n auricular. En un esfuerzo por expandir la farmacolog&iacute;a molecular de GIRK, realizamos un talio (Tl(+)) flujo alto rendimiento pantalla basado en una biblioteca de inhibidor de la Kir1.1 para moduladores de GIRK. Un compuesto, llamado VU573, exhiben diez veces selectividad por GIRK sobre Kir1.1 (IC(50) = &mu;M 1.9 y 19, respectivamente) y por lo tanto fue seleccionado para continuar los estudios. En experimentos electrofisiol&oacute;gicos realizados en ovocitos de Xenopus laevis y c&eacute;lulas de mam&iacute;fero, VU573 inhibe la Kir3.1/3.2 (GIRK neuronal) y Kir3.1/3.4 (GIRK cardiaca) canales con igual potencia y preferencial inhibido GIRK, Kir2.3 y Kir7.1 sobre Kir1.1 y an&aacute;lisis de flujo de Kir2.1.Tl(+) fueron establecidos para que Kir2.3 y el mutante de poro de M125R de Kir7.1 apoyar los esfuerzos de la qu&iacute;mica medicinal para desarrollar m&aacute;s potentes y selectivos an&aacute;logos para estos canales. Las relaciones estructura-actividad de VU573 revelaron algunos an&aacute;logos con mayor potencia, sin embargo dos compuestos retuvo la mayor parte de su actividad hacia GIRK y Kir2.3 y actividad perdido hacia Kir7.1. Anticipamos que la serie de VU573 servir&aacute; para explorar las relaciones de la fisiolog&iacute;a y la estructura y funci&oacute;n de estos canales Kir.

Relaciones estructura-actividad, descubrimiento y caracterizaci&oacute;n de un inhibidor de los canales de potasio (Kir) hacia el interior del rectificador con preferencia para Kir2.3, Kir3.x y Kir7.1.

Article	Year
A computational analysis of central CO2 chemosensitivity in Helix aspersa. American journal of physiology. Cell physiology\| PubMed ID: 16928773	2007
CO2 chemosensitivity in Helix aspersa: three potassium currents mediate pH-sensitive neuronal spike timing. American journal of physiology. Cell physiology\| PubMed ID: 16928774	2007
The Kir channel immunoglobulin domain is essential for Kir1.1 (ROMK) thermodynamic stability, trafficking and gating. Channels (Austin, Tex.)\| PubMed ID: 19221509	2009
High-throughput screening reveals a small-molecule inhibitor of the renal outer medullary potassium channel and Kir7.1. Molecular pharmacology\| PubMed ID: 19706730	2009
Small-molecule modulators of inward rectifier K+ channels: recent advances and future possibilities. Future medicinal chemistry\| PubMed ID: 20543968	2010
Development of a selective small-molecule inhibitor of Kir1.1, the renal outer medullary potassium channel. Molecular pharmacology\| PubMed ID: 20926757	2011
Discovery, characterization, and structure-activity relationships of an inhibitor of inward rectifier potassium (Kir) channels with preference for Kir2.3, Kir3.x, and Kir7.1. Frontiers in pharmacology\| PubMed ID: 22275899	2011

Jerod S. Denton

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