monitoring-cell-autonomous-circadian-clock-rhythms-gene-expression

Monitoring Cell-autonomous Circadian Clock Rhythms of Gene Expression Using Luciferase Bioluminescence Reporters

In mammals, many aspects of behavior and physiology such as sleep-wake cycles and liver metabolism are regulated by endogenous circadian clocks ...

The University of Memphis

Malattia cardiovascolare rimane la principale causa di morbilit&agrave; e mortalit&agrave; prematura nei paesi pi&ugrave; industrializzati cos&igrave; come nelle nazioni in via di sviluppo. Uno stato pro-ossidativo appare a promuovere e/o esacerbare le complicanze della malattia vascolare. Inoltre, uno stato di infiammazione cronica di basso grado pu&ograve; promuovere l&#39;aumento dello stress ossidativo e portare a disfunzione endoteliale delle cellule e piastrine in definitiva contribuire all&#39;indebolimento.

Profarmaco romanzo astaxantina (CDX-085) attenua la trombosi in un modello del mouse.

&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x75BE;&#x75C5;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x548C;&#x5728;&#x591A;&#x6570;&#x5DE5;&#x4E1A;&#x5316;&#x56FD;&#x5BB6;&#x548C;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x8FC7;&#x65E9;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;Pro &#x6C27;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x548C;/&#x6216;&#x52A0;&#x5267;&#x8840;&#x7BA1;&#x75BE;&#x75C5;&#x5E76;&#x53D1;&#x75C7;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x589E;&#x52A0;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x548C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x6700;&#x7EC8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8840;&#x6813;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x8F7B;&#x5EA6;&#x6162;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;

&#x65B0;&#x578B;&#x867E;&#x9752;&#x7D20;&#x524D;&#x4F53; (CDX-085) &#x6291;&#x5236;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x8840;&#x6813;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;

Cardiovascular disease remains the leading cause of morbidity and premature mortality in most industrialized countries as well as in developing nations. A pro-oxidative state appears to promote and/or exacerbate vascular disease complications. Furthermore, a state of low-grade chronic inflammation can promote increased oxidative stress and lead to endothelial cell and platelet dysfunction ultimately contributing to thrombogenesis.

Novel astaxanthin prodrug (CDX-085) attenuates thrombosis in a mouse model.

Les maladies cardiovasculaires demeurent la principale cause de morbidit&eacute; et de mortalit&eacute; pr&eacute;matur&eacute;e dans les pays les plus industrialis&eacute;s ainsi que dans l&#39;&eacute;laboration des Nations Unies. Un &eacute;tat d&#39;oxydation-pro s&#39;affiche pour promouvoir ou exacerber les complications de la maladie vasculaire. En outre, un &eacute;tat d&#39;inflammation chronique bas grade peut favoriser une augmentation du stress oxydatif et conduire &agrave; une dysfonction endoth&eacute;liale de cellules et plaquettes en fin de compte contribuer &agrave; thrombog&eacute;n&egrave;se.

Astaxanthine nouveau prom&eacute;dicament (CDX-085) att&eacute;nue la thrombose dans un mod&egrave;le murin.

Herz-Kreislauf-Krankheit bleibt die f&uuml;hrende Ursache von Morbidit&auml;t und vorzeitige Sterblichkeit in den am st&auml;rksten industrialisierten L&auml;ndern sowie in Entwicklungsl&auml;ndern. Ein Pro-oxidativer Status wird zu f&ouml;rdern und/oder vaskul&auml;re Komplikationen zu versch&auml;rfen. Dar&uuml;ber hinaus kann ein Zustand der Low-Grade chronische Entz&uuml;ndung f&ouml;rdern erh&ouml;hten oxidativen Stress und f&uuml;hren zu endothelial Zelle und Thrombozyten Funktionsst&ouml;rung, die letztlich zur Thrombogenese.

Neuartige Astaxanthin Prodrug (CDX-085) vermindert Thrombose in einem Mausmodell.

&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x3068;&#x65E9;&#x671F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x9014;&#x4E0A;&#x56FD;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x5148;&#x9032;&#x56FD;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;Pro &#x9178;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3084;&#x8840;&#x7BA1;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x5408;&#x4F75;&#x75C7;&#x3092;&#x60AA;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x4F4E;&#x60AA;&#x6027;&#x5EA6;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x306F;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x8840;&#x6813;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x8AAC;&#x30A2;&#x30B9;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B5;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30C9;&#x30E9;&#x30C3;&#x30B0; (CDX-085) &#x8840;&#x6813;&#x75C7;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6E1B;&#x8870;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC2EC;&#xD608; &#xAD00; &#xC9C8;&#xD658; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960; &#xBC0F; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xC120;&#xC9C4;&#xAD6D;&#xB3C4; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB3C4;&#xC0C1; &#xAD6D;&#xAC00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xAE30; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD504;&#xB85C; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xD64D;&#xBCF4; &#xBC0F;/&#xB610;&#xB294; &#xD608;&#xAD00; &#xC9C8;&#xD658; &#xD569;&#xBCD1;&#xC99D;&#xC744; &#xC545;&#xD654; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC778;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xAE09; &#xB9CC;&#xC131; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB294; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC99D;&#xAC00; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; thrombogenesis&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xD608;&#xC18C;&#xD310; &#xBD80;&#xC804;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC18C;&#xC124; astaxanthin prodrug (CDX-085) &#xD608;&#xC804; &#xC99D; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC57D;&#xD654;.

Enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad prematura en los pa&iacute;ses m&aacute;s industrializados como en los pa&iacute;ses en desarrollo. Un estado pro-oxidativo parece favorecer o agravar las complicaciones de la enfermedad vascular. Adem&aacute;s, un estado de inflamaci&oacute;n cr&oacute;nica de la calidad inferior puede promover el aumento del estr&eacute;s oxidativo y conducir a la disfunci&oacute;n endotelial de la c&eacute;lula y de la plaqueta, en definitiva, contribuyendo a la trombog&eacute;nesis.

Astaxantina nuevo Prof&aacute;rmaco (CDX-085) aten&uacute;a trombosis en un modelo murino.

&#x63CF;&#x8FF0;&#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x65B0;&#x578B;&#x5421;&#x5511;-3-&#x9170;&#x80FA;&#x884D;&#x751F;&#x7269;&#x4F5C;&#x4E3A; CB1 &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E1C;&#x90E8;&#x9170;&#x80FA;&#x7279;&#x533A;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x4E86;&#x5404;&#x79CD;&#x5316;&#x5B66;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x56FE;&#x6848;&#x3002;&#x4E00;&#x822C;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#x597D;&#x88AB;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x3002;&#x9AD8;&#x6781;&#x6027;&#x8868;&#x9762;&#x79EF;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5206;&#x5B50;&#x4E5F;&#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x70C8;&#x6027; CB1 &#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x91CD;&#x91CF;&#x635F;&#x5931;&#x539F;&#x5219;&#x8BC1;&#x660E;&#x662F;&#x542B;&#x94C5;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x4ECE;&#x8FD9;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x4E3A;&#x4F8B;&#x3002;

&#x5927;&#x9EBB;-1 &#x7D20; &#xFF08;CB1&#xFF09; &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x5421;&#x5511;-3-&#x9170;&#x80FA;&#x884D;&#x751F;&#x7269;&#xFF1A; &#x4ECE;&#x975E;&#x6781;&#x6027;&#x5230;&#x6781;&#x5730;&#x9170;&#x80FA;&#x7684;&#x65C5;&#x7A0B;&#x3002;

The synthesis and biological evaluation of novel pyrazole-3-carboxamide derivatives as CB1 antagonists are described. As a part of eastern amide SAR, various chemically diverse motifs were introduced. In general, a range of modifications were well tolerated. Several molecules with high polar surface area were also identified as potent CB1 receptor antagonists. The in vivo proof of principle for weight loss is exemplified with a lead compound from this series.

Novel pyrazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-1 (CB1) antagonists: journey from non-polar to polar amides.

La synth&egrave;se et &eacute;valuation biologique de nouveaux d&eacute;riv&eacute;s de pyrazole-3-carboxamide en tant qu&#39;ANTAGONISTES CB1 sont d&eacute;crites. Dans le cadre de l&#39;amide SAR, divers motifs chimiquement diff&eacute;rents ont &eacute;t&eacute; introduits. En g&eacute;n&eacute;ral, une s&eacute;rie de modifications ont &eacute;t&eacute; bien tol&eacute;r&eacute;s. Plusieurs mol&eacute;cules avec grande surface polaire sont d&eacute;sign&eacute;s comme des antagonistes des r&eacute;cepteurs CB1 puissants. La preuve in vivo de principe pour perdre du poids est illustr&eacute;e avec un chef de file de cette s&eacute;rie.

DERIVES de pyrazole-3-carboxamide en tant qu&#39;antagonistes de cannabinoid-1 (CB1): voyage de non polaire polaire amides.

Die Synthese und biologische Beurteilung von Roman pyrazol-3-carboxamid-Derivate als CB1-Antagonisten werden beschrieben. Als Teil der &ouml;stlichen Amid SAR wurden verschiedene chemisch unterschiedliche Motive eingef&uuml;hrt. In der Regel eine Reihe von &Auml;nderungen wurden gut vertragen. Mehrere Molek&uuml;le mit hoher polar Fl&auml;che wurden auch als potenter CB1-Rezeptor-Antagonisten identifiziert. Der in-vivo Nachweis der Grundsatz f&uuml;r die Gewichtsabnahme ist mit einer F&uuml;hrung, die aus dieser Serie zusammengesetzte veranschaulicht.

Neuartige pyrazol-3-carboxamid-Derivate als Cannabinoid-1 (CB1)-Antagonisten: Reise von unpolaren zu polar Amide.

La sintesi e valutazione biologica di nuovi derivati pirazolo-3-carboxamide come antagonisti CB1 sono descritti. Come parte della eastern ammide SAR, sono stati introdotti vari motivi chimicamente diverse. In generale, una serie di modifiche sono state ben tollerate. Diverse molecole con elevata superficie polare sono state identificate anche come potenti antagonisti dei recettori CB1. La prova in vivo di principio per la perdita di peso &egrave; esemplificata con un composto di piombo da questa serie.

Romanzo derivati pirazolo-3-carboxamide come antagonisti dei cannabinoidi-1 (CB1): viaggio da non-polari polare ammidi.

&#x5408;&#x6210;&#x3068; CB1 &#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x65B0;&#x898F;&#x30D4;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;-3-&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B5;&#x30DF;&#x30C9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6771;&#x90E8;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9; SAR &#x306E;&#x4E00;&#x74B0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x822C;&#x306B;&#x3001;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x5BB9;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3082;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x9AD8;&#x6975;&#x6027;&#x8868;&#x9762;&#x306E;&#x30A8;&#x30EA;&#x30A2;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x5F37;&#x529B;&#x306A; CB1 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6E1B;&#x91CF;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x539F;&#x5247;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x925B;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3067;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CB1 &#x30AB;&#x30F3;&#x30CA;&#x30D3;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9; 1 &#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x65B0;&#x898F;&#x30D4;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;-3-&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B5;&#x30DF;&#x30C9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;: &#x6975;&#x6027;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x304B;&#x3089;&#x975E;&#x6975;&#x6027;&#x306E;&#x65C5;&#x3002;

&#xD569;&#xC131; &#xBC0F; CB1 &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xB85C; &#xC18C;&#xC124; pyrazole-3-carboxamide &#xC720;&#xB3C4;&#xCCB4;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xD3C9;&#xAC00; &#xAC19;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3D9;&#xBD80; &#xC544; &#xBBF8;&#xB4DC; &#xD2B9;&#xBCC4; &#xD589;&#xC815;&#xAD6C;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB85C;, &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD654;&#xD559;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xD504;&#xAC00; &#xB3C4;&#xC785; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC218;&#xC815; &#xC798; &#xC6A9;&#xB0A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB192;&#xC740; &#xADF9; &#xD45C;&#xBA74;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBD84;&#xC790;&#xB3C4; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; CB1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xD569; &#xB9AC;&#xB4DC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xCCB4;&#xC911; &#xAC10;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6D0;&#xCE59;&#xC758; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xBA85; exemplified.

Cannabinoid-1 (CB1) &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xB85C; &#xC18C;&#xC124; pyrazole-3-carboxamide &#xD30C;&#xC0DD; &#xC0C1;&#xD488;: &#xC5EC;&#xD589; &#xBE44; &#xADF9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF9; &#xC9C0; amides.

Se describen la s&iacute;ntesis y evaluaci&oacute;n biol&oacute;gica de nuevos derivados de pirazol-3-carboxamida como antagonistas CB1. Como parte de este amida SAR, se introdujeron varios motivos qu&iacute;micamente diversos. En general, una serie de modificaciones fueron bien tolerados. Tambi&eacute;n se identificaron varias mol&eacute;culas con alta superficie polar como antagonistas de los receptores CB1 potentes. La prueba in vivo del principio para bajar de peso se ejemplifica con un compuesto de plomo de esta serie.

Novela pirazol-3-carboxamida derivados como antagonistas de cannabinoide-1 (CB1): viaje de no-polar a las amidas polares.

&#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x65F6;&#x95F4;&#x949F;&#x7EF4;&#x6301;&#x6BCF;&#x65E5;&#x632F;&#x8361;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3001; &#x751F;&#x7406;&#x548C;&#x884C;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x8282;&#x594F;&#x4EE3;&#x4E3A;&#x4F9D;&#x6258;&#x7684;&#x65F6;&#x949F;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x53CD;&#x9988;&#x5FAA;&#x73AF;&#x3002;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x663E;&#x793A;&#x6BCF;&#x65E5;&#x632F;&#x8361;&#x7684; ATP&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; ATP &#x91CA;&#x653E;&#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x7684;&#x8F93;&#x51FA;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x751F;&#x7269;&#x949F;&#x8C03;&#x8282; ATP &#x91CA;&#x653E;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282;&#x4ECE;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6025;&#x6027; ATP &#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x7684; ATP &#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x5B9E;&#x65F6; ATP &#x91CA;&#x653E;&#x548C; Bmal1::dLuc &#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x8BB0;&#x8005;&#x8868;&#x8FBE;&#x4ECE;&#x5C0F;&#x9F20;&#x76AE;&#x5C42;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x4E2D;&#x4E0D;&#x540C;&#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x7684;&#x6D4B;&#x91CF;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x6BCF;&#x65E5;&#x8282;&#x5F8B;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6240;&#x9700;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x65F6;&#x949F;&#x548C; Bmal1&#xFF0C;&#x7B2C; 1 &#x548C; Per2&#xFF0C;Cry1 &#x548C; Cry2 &#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#x5730;&#xFF0C;&#x9AD8;&#x7EA7;&#x522B;&#x3001; &#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B; ATP &#x91CA;&#x653E;&#x8FD8;&#x9700;&#x8981;&#x529F;&#x80FD;&#x65F6;&#x949F;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x800C;&#x963B;&#x6B62; IP(3) &#x4FE1;&#x53F7;&#x5927;&#x5927;&#x6253;&#x4E71;&#x4E86; ATP &#x8282;&#x594F;&#x5BF9; Bmal1::dLuc &#x5FAA;&#x73AF;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x963B;&#x6B62;&#x6C34;&#x6CE1;&#x91CA;&#x653E;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8;&#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x6027;&#x7684; ATP &#x91CA;&#x653E;&#x6216;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x751F;&#x7269;&#x949F;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C; IP(3) &#x4FE1;&#x53F7;&#x8868;&#x793A;&#x5728; ATP &#x91CA;&#x653E;&#x6BCF;&#x65E5;&#x8282;&#x5F8B;&#x3002;

&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684; ATP &#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;

Circadian clocks sustain daily oscillations in gene expression, physiology, and behavior, relying on transcription-translation feedback loops of clock genes for rhythm generation. Cultured astrocytes display daily oscillations of extracellular ATP, suggesting that ATP release is a circadian output. We hypothesized that the circadian clock modulates ATP release via mechanisms that regulate acute ATP release from glia. To test the molecular basis for circadian ATP release, we developed methods to measure in real-time ATP release and Bmal1::dLuc circadian reporter expression in cortical astrocyte cultures from mice of different genotypes. Daily rhythms of gene expression required functional Clock and Bmal1, both Per1 and Per2, and both Cry1 and Cry2 genes. Similarly, high-level, circadian ATP release also required a functional clock mechanism. Whereas blocking IP(3) signaling significantly disrupted ATP rhythms with no effect on Bmal1::dLuc cycling, blocking vesicular release did not alter circadian ATP release or gene expression. We conclude that astrocytes depend on circadian clock genes and IP(3) signaling to express daily rhythms in ATP release.

Circadian regulation of ATP release in astrocytes.

Relojes circadianos sostienen oscilaciones diarias en la expresi&oacute;n gen&eacute;tica, fisiolog&iacute;a y comportamiento, confiando en bucles de retroalimentaci&oacute;n de la traducci&oacute;n de la transcripci&oacute;n de genes de reloj para la generaci&oacute;n de ritmo. Astrocitos cultivados Mostrar oscilaciones diarias de ATP extracelular, sugiriendo que la liberaci&oacute;n de ATP es una salida circadiana. Presumimos que el reloj circadiano modula la liberaci&oacute;n de ATP a trav&eacute;s de mecanismos que regulan la liberaci&oacute;n de ATP aguda de la gl&iacute;a. Para probar la base molecular para la liberaci&oacute;n de ATP circadiano, desarrollamos m&eacute;todos para medir en tiempo real liberaci&oacute;n de ATP y Bmal1::dLuc expresi&oacute;n de reportero circadiana en culturas Astrocito cortical de los ratones de diferentes genotipos. Ritmos diarios de la expresi&oacute;n g&eacute;nica requirieron funcional reloj y Bmal1, tanto Per1 y Per2 y genes Cry1 y Cry2. Del mismo modo, liberaci&oacute;n de ATP de alto nivel, circadiano tambi&eacute;n requiere un mecanismo de reloj funcional. Considerando que el bloqueo IP(3) se&ntilde;alizaci&oacute;n significativamente hab&iacute;a alterado ritmos de ATP sin afectar al Bmal1::dLuc ciclismo, bloqueando la liberaci&oacute;n vesicular no alter&oacute; circadiana expresi&oacute;n de liberaci&oacute;n o gene de ATP. Concluimos que astrocitos dependen de genes del reloj circadiano y IP(3) se&ntilde;alizaci&oacute;n expresar ritmos diarios en liberaci&oacute;n de ATP.

Regulaci&oacute;n circadiana de liberaci&oacute;n de ATP en los astrocitos.

Horloges circadiennes soutiennent des oscillations quotidiennes dans l&#39;expression g&eacute;n&eacute;tique, physiologie et le comportement, en s&#39;appuyant sur des boucles de r&eacute;troaction de traduction de la transcription des g&egrave;nes de l&#39;horloge pour la g&eacute;n&eacute;ration de rythme. Les astrocytes cultiv&eacute;s affichent des oscillations quotidiennes de l&#39;ATP extracellulaire, ce qui sugg&egrave;re que la lib&eacute;ration de l&#39;ATP est une sortie de rythme circadienne. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que l&#39;horloge circadienne module lib&eacute;ration d&#39;ATP par l&#39;interm&eacute;diaire de m&eacute;canismes qui r&eacute;gulent la lib&eacute;ration d&#39;ATP aigu&euml; de cellules gliales. Pour tester la base mol&eacute;culaire circadienne lib&eacute;ration d&#39;ATP, nous avons d&eacute;velopp&eacute; des m&eacute;thodes permettant de mesurer dans lib&eacute;ration d&#39;ATP en temps r&eacute;el et l&#39;expression de journaliste circadien Bmal1::dLuc dans les cultures des astrocytes corticaux de souris de g&eacute;notypes diff&eacute;rents. Rythmes quotidiens de l&#39;expression g&eacute;nique requis fonctionnels horloge et Bmal1, PAR1 et Per2 tant les Cry1 et Cry2 g&egrave;nes. De m&ecirc;me, la lib&eacute;ration d&#39;ATP circadienne, permettant tenus &eacute;galement un m&eacute;canisme d&#39;horloge fonctionnelle. Alors que le blocage IP(3) signalisation significativement perturb&eacute; rythmes ATP sans effet sur Bmal1::dLuc v&eacute;lo, bloquant la lib&eacute;ration v&eacute;siculaire n&#39;a pas alt&eacute;r&eacute; circadienne expression ATP de lib&eacute;ration ou de g&egrave;ne. Nous concluons que les astrocytes d&eacute;pendent de g&egrave;nes de l&#39;horloge circadienne et IP(3) de signalisation exprimer des rythmes quotidiens dans le communiqu&eacute; de l&#39;ATP.

R&egrave;glement circadiens de la lib&eacute;ration d&#39;ATP dans les astrocytes.

Circadiane Uhren zu t&auml;gliche Schwankungen Genexpression, Physiologie und Verhalten, unter Berufung auf Transkription-&Uuml;bersetzung-Feedback-Schleifen der Taktgeber-Gene f&uuml;r Rhythmus-Generation erhalten. Kultivierte Astrozyten anzeigen t&auml;gliche Schwingungen der extrazellul&auml;ren ATP, darauf hindeutet, dass ATP-Release eine circadiane Ausgabe ist. Wir die Hypothese, dass die circadiane Clock ATP-Freisetzung &uuml;ber Mechanismen moduliert, die akute ATP-Freisetzung aus Glia zu regulieren. Um die molekulare Grundlage f&uuml;r circadian ATP-Version zu testen, entwickelten wir Methoden in Echtzeit ATP-Freisetzung und Bmal1::dLuc circadian Reporter Ausdruck in kortikalen Gliazelle Kulturen von den M&auml;usen von unterschiedlichen Genotypen zu messen. T&auml;gliche Rhythmus der Genexpression ben&ouml;tigt funktionale Uhr und Bmal1, Per1 und 2Mio. sowohl Cry1 und Cry2 gen. Ebenso erfordert hochrangige, circadiane ATP-Version auch eine funktionale Uhrwerk. W&auml;hrend ATP Rhythmen mit keinen Einfluss auf die Bmal1::dLuc, die Radfahren blockieren IP(3) signalisieren deutlich gest&ouml;rt werden, blockieren vesikul&auml;ren Freigabe circadian ATP-Freisetzung oder Gen-Ausdruck &auml;ndern nicht. Wir schlie&szlig;en, dass die Astrozyten abh&auml;ngig von zirkadianen Taktgeber-Gene und IP(3) signalisieren, t&auml;gliche Rhythmus in ATP-Version &auml;u&szlig;ern.

Circadiane Regulierung der ATP-Freisetzung in Astrozyten.

Gli orologi circadiani sostengono oscillazioni giornaliere nell&#39;espressione genica, fisiologia e del comportamento, basandosi su anelli di retroazione di trascrizione-traduzione dei geni dell&#39;orologio per la generazione di ritmo. Astrociti colti visualizzano oscillazioni giornaliere del trifosfato di Adenosina extracellulare, suggerendo che il rilascio di ATP &egrave; un output circadiano. Abbiamo ipotizzato che l&#39;orologio circadiano modula il rilascio di ATP attraverso meccanismi che regolano il rilascio di ATP acuta da glia. Per testare la base molecolare per il rilascio di ATP circadiano, abbiamo sviluppato metodi per misurare nel rilascio di ATP in tempo reale e Bmal1::dLuc espressione circadiano reporter in colture di corticale Astrocita da topi di genotipi differenti. Ritmi giornalieri di espressione genica necessaria funzionale dell&#39;orologio e Bmal1, Per1 e Per2 e geni Cry1 e Cry2. Analogamente, rilascio di ATP ad alto livello, circadiano richiesto anche un meccanismo funzionale dell&#39;orologio. Considerando che il blocco IP(3) segnalazione significativamente sconvolto ritmi ATP senza alcun effetto sul Bmal1::dLuc ciclismo, bloccando il rilascio vescicolare non alterava circadiana ATP rilascio o gene espressione. Possiamo concludere che gli astrociti dipendono dai geni orologio circadiano e IP(3) di segnalazione per esprimere ritmi giornalieri nel rilascio di ATP.

Regolamento circadiano di rilascio di ATP negli astrociti.

&#x6982;&#x65E5;&#x6642;&#x8A08;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3001;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x3001;&#x6642;&#x8A08;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x30FB;&#x7FFB;&#x8A33;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9; &#x30D0;&#x30C3;&#x30AF; &#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306B;&#x983C;&#x308B;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x751F;&#x6210;&#x6319;&#x52D5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6BCE;&#x65E5;&#x306E;&#x632F;&#x52D5;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x57F9;&#x990A;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x6BCE;&#x65E5;&#x632F;&#x52D5; ATP &#x653E;&#x51FA;&#x6982;&#x51FA;&#x529B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916; ATP &#x306E;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6982;&#x65E5;&#x6642;&#x8A08;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x306E; ATP &#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x306E; ATP &#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6982;&#x65E5;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E; ATP &#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x76E4;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x306E; ATP &#x653E;&#x51FA;&#x3068;&#x7570;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x57F9;&#x990A; Bmal1::dLuc &#x6982;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6BCE;&#x65E5;&#x306E;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x6642;&#x8A08;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Bmal1&#x3001;Per1 &#x3068; Per2 &#x3068; Cry1 &#x3068; Cry2 &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3001;&#x6982;&#x65E5;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E; ATP &#x653E;&#x51FA;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x6642;&#x8A08;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3002;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB; IP(3) &#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0; ATP &#x30EA;&#x30BA;&#x30E0; &#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; Bmal1::dLuc &#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x4E2D;&#x65AD;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x6982; ATP &#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x6982;&#x65E5;&#x6642;&#x8A08;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068; IP(3) &#x306E; ATP &#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x65E5;&#x5468;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3068;&#x7DE0;&#x7D50;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6982;&#x898F;&#x5236;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; ATP &#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x3002;

Circadian &#xC2DC;&#xACC4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;, &#xC0DD;&#xB9AC;, &#xBC0F; &#xB3D9;&#xC791;, &#xB9AC;&#xB4EC; &#xC138;&#xB300;&#xC6A9; &#xC2DC;&#xACC4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC; &#xBC88;&#xC5ED; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874;&#xC5D0; &#xC77C;&#xC77C; &#xC9C4;&#xB3D9; &#xC720;&#xC9C0;. &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; &#xC774;&#xB2E4; ATP &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; circadian &#xCD9C;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; ATP&#xC758; &#xC77C;&#xC77C; &#xC9C4;&#xB3D9; &#xD45C;&#xC2DC;. Circadian &#xD074;&#xB85D; &#xBCC0;&#xC870; ATP &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xBA85;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE09;&#xC131; ATP &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;. Circadian ATP &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xAC04; ATP &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; genotypes &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; Bmal1::dLuc circadian &#xAE30;&#xC790; &#xC2DD; &#xCE21;&#xC815; &#xBC29;&#xBC95; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xC77C;&#xC77C; &#xB9AC;&#xB4EC; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD074;&#xB85D; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; Bmal1, Per1 Per2, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; Cry1 &#xBC0F; Cry2 &#xC720;&#xC804;&#xC790;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; circadian ATP &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC2DC;&#xACC4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD544;&#xC694;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xB9C1; bmal1::dluc&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC640; ATP &#xB9AC;&#xB4EC;, &#xC911;&#xB2E8; IP(3) &#xD06C;&#xAC8C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xAE30;&#xACF5;&#xC744; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xCC28;&#xB2E8; circadian ATP &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xB610;&#xB294; &#xC9C4; &#xC2DD;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xACB0;&#xB860; &#xC774;&#xB2E4; circadian &#xC2DC;&#xACC4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; IP(3) ATP &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xC77C;&#xC77C; &#xB9AC;&#xB4EC;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Circadian &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC758; ATP &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xC774;&#xB2E4;.

La s&iacute;ntesis y evaluaci&oacute;n biol&oacute;gica de la novela carboxamides pirazol e imidazol como antagonistas CB1 se describen. Como parte de este amida SAR, varios motivos qu&iacute;micamente diversas fueron introducidos en la plantilla de rimonabant. El n&uacute;cleo central del pirazol tambi&eacute;n fue reemplazado con sus partes de adorno e imidazol conformationally limitados. En general, una serie de modificaciones fueron bien tolerados. Varias mol&eacute;culas con potencias bajas - y sub-nanomolar fueron identificadas como antagonistas de los receptores CB1 potentes. La prueba in vivo del principio para bajar de peso se demuestra con un plomo en modelo de ratones DIO.

Estudios de relaci&oacute;n estructura-actividad de novela carboxamides pirazol e imidazol como antagonistas de cannabinoide-1 (CB1).

&#x5408;&#x6210;&#x4E0E;&#x65B0;&#x578B;&#x5421;&#x5511;&#x548C;&#x54AA;&#x5511; carboxamides CB1 &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x751F;&#x7269;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x63CF;&#x8FF0;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E1C;&#x90E8;&#x9170;&#x80FA;&#x7279;&#x533A;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x5229;&#x83AB;&#x90A3;&#x73ED;&#x6A21;&#x677F;&#x4E0A;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x4E86;&#x5404;&#x79CD;&#x5316;&#x5B66;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x56FE;&#x6848;&#x3002;&#x5176; conformationally &#x7EA6;&#x675F;&#x7684;&#x6BCD;&#x9898;&#x4E0E;&#x54AA;&#x5511;&#x5076;&#x4E5F;&#x53D6;&#x4EE3;&#x4E2D;&#x592E;&#x5421;&#x5511;&#x6838;&#x5FC3;&#x3002;&#x4E00;&#x822C;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#x597D;&#x88AB;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x3002;&#x4E0E;&#x4F4E;&#x548C; sub nanomolar &#x6548;&#x529B;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5206;&#x5B50;&#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x70C8;&#x6027; CB1 &#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x91CD;&#x91CF;&#x635F;&#x5931;&#x539F;&#x5219;&#x8BC1;&#x660E;&#x88AB;&#x8868;&#x660E;&#x4E0E;&#x542B;&#x94C5;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x8FEA;&#x5965;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x3002;

&#x5927;&#x9EBB;-1 &#x7D20; &#xFF08;CB1&#xFF09; &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x5421;&#x5511;&#x548C;&#x54AA;&#x5511; carboxamides &#x6784;&#x6548;&#x5173;&#x7CFB;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

The synthesis and biological evaluation of novel pyrazole and imidazole carboxamides as CB1 antagonists are described. As a part of eastern amide SAR, various chemically diverse motifs were introduced on rimonabant template. The central pyrazole core was also replaced with its conformationally constrained motif and imidazole moieties. In general, a range of modifications were well tolerated. Several molecules with low- and sub-nanomolar potencies were identified as potent CB1 receptor antagonists. The in vivo proof of principle for weight loss is demonstrated with a lead compound in DIO mice model.

Structure-activity relationship studies of novel pyrazole and imidazole carboxamides as cannabinoid-1 (CB1) antagonists.

La synth&egrave;se et &eacute;valuation biologique de nouveaux carboxamides pyrazole et imidazole comme ANTAGONISTES CB1 sont d&eacute;crites. Dans le cadre de l&#39;amide SAR, divers motifs chimiquement diff&eacute;rents ont &eacute;t&eacute; introduits sur le mod&egrave;le de rimonabant. Le noyau pyrazole central a &eacute;galement &eacute;t&eacute; remplac&eacute; avec ses moiti&eacute;s conformationnellement contraints de motif et imidazole. En g&eacute;n&eacute;ral, une s&eacute;rie de modifications ont &eacute;t&eacute; bien tol&eacute;r&eacute;s. Plusieurs mol&eacute;cules &agrave; faible - et sub-nanomolaires puissances ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s comme puissants antagonistes des r&eacute;cepteurs CB1. La preuve in vivo du principe pour perdre du poids est d&eacute;montr&eacute;e avec un chef de file dans le mod&egrave;le de souris DIO.

&Eacute;tudes de relation structure-activit&eacute; des nouveaux carboxamides pyrazole et imidazole comme antagonistes de cannabinoid-1 (CB1).

Die Synthese und biologische Beurteilung von Roman Pyrazol und Imidazol-Carboxamides als CB1-Antagonisten werden beschrieben. Als Teil der &ouml;stlichen Amid SAR wurden verschiedene chemisch unterschiedliche Motive auf Rimonabant Vorlage eingef&uuml;hrt. Auch wurde der zentrale pyrazol-Kern mit seiner konformationsgehinderten eingeschr&auml;nkten Motiv und Imidazol Adsorptionseigenschaften ersetzt. In der Regel eine Reihe von &Auml;nderungen wurden gut vertragen. Mehrere Molek&uuml;le mit niedrigen und Sub-Nanomolar Potenzen wurden als potenter CB1-Rezeptor-Antagonisten identifiziert. Der in-vivo Nachweis der Grundsatz f&uuml;r die Gewichtsabnahme ist mit einem Areal in DIO M&auml;use Modell gezeigt.

Struktur-Aktivit&auml;ts-Beziehungen Studium der Roman pyrazol und Imidazol-Carboxamides als Cannabinoid-1 (CB1) Antagonisten.

La sintesi e valutazione biologica di romanzo carboxamides pirazolo e imidazolo come antagonisti CB1 sono descritti. Come parte della eastern ammide SAR, sono stati introdotti vari motivi chimicamente diverse sul modello di rimonabant. Il nucleo centrale pirazolo inoltre &egrave; stato sostituito con relativo conformazionalmente vincolata moiety motif e imidazolo. In generale, una serie di modifiche sono state ben tollerate. Diverse molecole con potenze basse e sub-nanomolari furono identificati come potenti antagonisti dei recettori CB1. La prova in vivo di principio per la perdita di peso &egrave; dimostrata con un lead compound nel modello di topi DIO.

Studi di relazione struttura-attivit&agrave; del romanzo carboxamides pirazolo e imidazolo come antagonisti dei cannabinoidi-1 (CB1).

&#x5408;&#x6210;&#x3068;&#x65B0;&#x898F;&#x30D4;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x30A4;&#x30DF;&#x30C0;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB; &#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B5;&#x30DF;&#x30C9;&#x985E;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x8A55;&#x4FA1; CB1 &#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8A18;&#x8FF0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6771;&#x90E8;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9; SAR &#x306E;&#x4E00;&#x74B0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; &#x30EA;&#x30E2;&#x30CA;&#x30D0;&#x30F3; &#x30C6;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x306B;&#x5C0E;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E2D;&#x592E;&#x30D4;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB; &#x30B3;&#x30A2;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x305D;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DB;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5236;&#x7D04;&#x4ED8;&#x304D;&#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x30A4;&#x30DF;&#x30C0;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x9396;&#x3067;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x822C;&#x306B;&#x3001;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x5BB9;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3082;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x4F4E;&#x3068;&#x30B5;&#x30D6; &#x30CA;&#x30CE;&#x30E2;&#x30EB; &#x30DD;&#x30FC;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30FC;&#x3068;&#x5F37;&#x529B;&#x306A; CB1 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6E1B;&#x91CF;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x539F;&#x5247;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x8A3C;&#x660E; DIO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x925B;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x69CB;&#x9020;&#x6D3B;&#x6027;&#x76F8;&#x95A2;&#x7814;&#x7A76;&#x65B0;&#x898F;&#x30D4;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x30A4;&#x30DF;&#x30C0;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB; &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B7;&#x30E9;&#x30F3; &#x30AB;&#x30F3;&#x30CA;&#x30D3;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9; 1 (CB1) &#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3002;

&#xD569;&#xC131; &#xBC0F; CB1 &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xB85C; &#xC18C;&#xC124; pyrazole&#xC640; &#xC774;&#xBBF8; carboxamides&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB300;&#xD574;&#xC11C;&#xB294; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3D9;&#xBD80; &#xC544; &#xBBF8;&#xB4DC; &#xD2B9;&#xBCC4; &#xD589;&#xC815;&#xAD6C;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB85C;, &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD654;&#xD559;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; rimonabant &#xC11C;&#xC2DD; &#xD30C;&#xC77C;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC785; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC559; pyrazole &#xCF54;&#xC5B4;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; conformationally &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC640; &#xC774;&#xBBF8; moieties &#xBC14;&#xB01D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC218;&#xC815; &#xC798; &#xC6A9;&#xB0A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB0AE;&#xC740; &#xD558;&#xC704; nanomolar potencies&#xC640; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xBD84;&#xC790; &#xC801; &#xC815;&#xB7C9; CB1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xB410;&#xB2E4;. &#xCCB4;&#xC911; &#xAC10;&#xB7C9;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC6D0;&#xCE59; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xBA85; DIO &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xD569; &#xB9AC;&#xB4DC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAD6C;&#xC870; &#xD65C;&#xB3D9; cannabinoid-1 (CB1) &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xB85C; &#xC18C;&#xC124; pyrazole&#xC640; &#xC774;&#xBBF8; carboxamides&#xC758; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5F0;&#xAD6C;.

&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x65F6;&#x949F;&#x90FD;&#x57FA;&#x4E8E;&#x5728;&#x5176;&#x4E2D;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6291;&#x5236;&#x7531;&#x9690;&#x82B1;&#x8272;&#x7D20;&#xFF0C;CRY1 &#x548C; CRY2&#xFF0C;&#x6838;&#x5FC3;&#x662F;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x8D1F;&#x9762;&#x53CD;&#x9988;&#x5FAA;&#x73AF;&#x3002;&#x5E8F;&#x5217;&#x3001; &#x57DF;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x751F;&#x5316;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x76F8;&#x4F3C;&#x4E4B;&#x5904;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5728;&#x65F6;&#x949F;&#x529F;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x72EC;&#x7279;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x7684;&#x751F;&#x5316;&#x7814;&#x7A76;&#x4E0D;&#x662F;&#x7B80;&#x5355;&#x660E;&#x4E86;&#xFF0C;&#x54ED;&#x529F;&#x80FD;&#x5C1A;&#x672A;&#x4E88;&#x4EE5;&#x5BA1;&#x67E5;&#x5728;&#x5B9E;&#x9645;&#x65F6;&#x949F;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x6D4B;&#x91CF;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6F14;&#x793A;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x57FA;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9057;&#x4F20;&#x4E92;&#x8865;&#x548C;&#x5B9E;&#x65F6;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x8BB0;&#x5F55;&#xFF0C;&#x8BE5; Cry1 &#x4EC5;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x7EF4;&#x6301;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x4E3B;&#x8282;&#x5F8B;&#x800C; Cry2 &#x4E0D;&#x80FD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6D4B;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x627E;&#x51FA;&#x9274;&#x522B; &alpha; &#x87BA;&#x65CB;&#x57DF;&#x5185;&#x5149;&#x89E3;&#x9176;&#x540C;&#x6E90;&#x533A; (PHR) &#x7684; CRY1&#xFF0C;&#x88AB;&#x6307;&#x5B9A;&#x4E3A; CRY1-PHR(313-426)&#xFF0C;&#x65F6;&#x949F;&#x529F;&#x80FD;&#x9700;&#x8981;&#x548C; CRY1 &#x5F00;&#x6765; CRY2 &#x9690;&#x82B1;&#x8272;&#x7D20;&#x3002;&#x4E0E;&#x6295;&#x673A;&#xFF0C;&#x53D1;&#x6563;&#x7FA7;&#x57FA;&#x672B;&#x7AEF;&#x57DF; (CTD) &#x662F;&#x53EF;&#x6709;&#x53EF;&#x65E0;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x8C03;&#x8282;&#x8282;&#x594F;&#x632F;&#x5E45;&#x548C;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x957F;&#x5EA6;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x51FA;&#x5176;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x529F;&#x80FD; &#xFF1B; &#x7684;&#x751F;&#x5316;&#x57FA;&#x7840;CRY1 &#x662F;&#x6BD4; CRY2&#xFF0C;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x548C;&#x538B;&#x5236;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x54ED;&#x6CE3;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x663E;&#x8457;&#x5173;&#x8054;&#x8282;&#x594F;&#x632F;&#x5E45;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; CRY1-PHR(313-426)&#xFF0C;&#x4E0D;&#x53D1;&#x6563;&#x7684; CTD&#xFF0C;&#x65F6;&#x949F;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B; flavoproteins &#x7684;&#x5149;&#x89E3;&#x9176;/&#x9690;&#x82B1;&#x8272;&#x7D20;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x5404;&#x9879;&#x804C;&#x80FD;&#x7684;&#x6F14;&#x53D8;&#x7684;&#x65B0;&#x89C1;&#x89E3;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x54ED;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x673A;&#x7406;&#x7814;&#x7A76;&#x65B0;&#x7684;&#x673A;&#x4F1A;&#x3002;

&#x65B0;&#x578B;&#x9690;&#x82B1;&#x8272;&#x7D20;&#x9274;&#x522B;&#x53CD;&#x9988;&#x9547;&#x538B;&#x5728;&#x751F;&#x7269;&#x949F;&#x529F;&#x80FD;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x57DF;&#x7684;&#x6807;&#x8BC6;&#x3002;

Circadian clocks in mammals are based on a negative feedback loop in which transcriptional repression by the cryptochromes, CRY1 and CRY2, lies at the heart of the mechanism. Despite similarities in sequence, domain structure, and biochemical activity, they play distinct roles in clock function. However, detailed biochemical studies have not been straightforward and Cry function has not been examined in real clock cells using kinetic measurements. In this study, we demonstrate, through cell-based genetic complementation and real-time molecular recording, that Cry1 alone is able to maintain cell-autonomous circadian rhythms, whereas Cry2 cannot. Using this novel functional assay, we identify a cryptochrome differentiating Î±-helical domain within the photolyase homology region (PHR) of CRY1, designated as CRY1-PHR(313-426), that is required for clock function and distinguishes CRY1 from CRY2. Contrary to speculation, the divergent carboxyl-terminal tail domain (CTD) is dispensable, but serves to modulate rhythm amplitude and period length. Finally, we identify the biochemical basis of their distinct function; CRY1 is a much more potent transcriptional repressor than CRY2, and the strength of repression by various forms of CRY proteins significantly correlates with rhythm amplitude. Taken together, our results demonstrate that CRY1-PHR(313-426), not the divergent CTD, is critical for clock function. These findings provide novel insights into the evolution of the diverse functions of the photolyase/cryptochrome family of flavoproteins and offer new opportunities for mechanistic studies of CRY function.

Identification of a novel cryptochrome differentiating domain required for feedback repression in circadian clock function.

Des horloges circadiennes chez les mammif&egrave;res sont bas&eacute;s sur une boucle de r&eacute;troaction n&eacute;gative dans laquelle la r&eacute;pression transcriptionnelle par les cryptochromes, CRY1 et CRY2, se situe au c&oelig;ur du m&eacute;canisme. Malgr&eacute; les similitudes dans la s&eacute;quence, la structure du domaine et l&#39;activit&eacute; biochimique, ils jouent un r&ocirc;le distinct dans la fonction horloge. Toutefois, des &eacute;tudes biochimiques d&eacute;taill&eacute;es n&#39;ont pas &eacute;t&eacute; simples et fonction cri n&#39;a pas &eacute;t&eacute; examin&eacute;e dans des cellules d&#39;horloge r&eacute;elle &agrave; l&#39;aide de mesures cin&eacute;tiques. Dans cette &eacute;tude, nous d&eacute;montrons, par compl&eacute;mentation g&eacute;n&eacute;tique ax&eacute;e sur la cellule et enregistrement en temps r&eacute;el de mol&eacute;culaire, que Cry1 seul est capable de maintenir la cellules autonomes des rythmes circadiens, tandis que Cry2 ne peut. En utilisant ce nouveau dosage fonctionnel, nous identifions un cryptochrome diff&eacute;renciant les domaines &alpha;-h&eacute;lico&iuml;dale dans la r&eacute;gion d&#39;homologie photolyase (PHR) de CRY1, appel&eacute;es CRY1-PHR(313-426), qui est requis pour la fonction horloge et distingue CRY1 CRY2. Contrairement aux sp&eacute;culations, le domaine de la queue de carboxyl terminal divergents (CTD) n&#39;est pas indispensable, mais sert &agrave; moduler l&#39;amplitude de rythme et de la longueur de la p&eacute;riode. Enfin, nous identifions la base biochimique de leur fonction distincte ; CRY1 est un r&eacute;presseur transcriptionnel beaucoup plus puissant que CRY2, et la force de r&eacute;pression par diverses formes de prot&eacute;ines CRY est corr&eacute;l&eacute;e significativement avec une amplitude de rythme. Pris ensemble, nos r&eacute;sultats d&eacute;montrent que les CRY1-PHR(313-426), pas la CTD divergent, est critique pour la fonction horloge. Ces r&eacute;sultats fournissent de nouveaux aper&ccedil;us de l&#39;&eacute;volution des diverses fonctions de la famille photolyase/cryptochrome de flavoproteins et offrent de nouvelles opportunit&eacute;s pour des &eacute;tudes m&eacute;canistes de la fonction de cri.

Identification d&#39;un roman cryptochrome diff&eacute;renciant le domaine requis pour la r&eacute;pression de la r&eacute;troaction en fonction de l&#39;horloge circadienne.

Circadiane Uhren bei S&auml;ugetieren basieren auf einer negativen R&uuml;ckkopplung, in denen transkriptionelle Unterdr&uuml;ckung durch die Cryptochromes, CRY1 und CRY2, den Kern des Mechanismus bildet. Trotz der &Auml;hnlichkeiten in der Sequenz, Dom&auml;nenstruktur und biochemische Aktivit&auml;t spielen sie verschiedene Rollen im Clock-Funktion. Jedoch detaillierte biochemische Untersuchungen wurden nicht unkompliziert und Cry-Funktion ist nicht in real Taktgeber Zellen mittels kinetische Messungen untersucht worden. In dieser Studie zeigen wir, kann durch genetische Komplementation zellbasierte und Echtzeit-Molekulare Aufnahme, dass allein Cry1 Zelle-autonome Tagesrhythmus beibehalten Cry2 jedoch nicht. Verwenden dieses neuartige funktionelle Assays, identifizieren wir ein Cryptochrom Differenzierung &alpha;-Kegelrad Dom&auml;ne innerhalb der Photolyasen Homologie Region (PHR) CRY1, als CRY1-PHR(313-426), die f&uuml;r die Clock-Funktion ist erforderlich und CRY2 CRY1 unterscheidet. Im Gegensatz zu Spekulationen die divergierenden Karboxyl--Terminal-Schwanz-Dom&auml;ne (CTD) ist entbehrlich, sondern dient, Rhythmus-Amplitude und die Periodenl&auml;nge modulieren. Schlie&szlig;lich identifizieren wir die Biochemische Grundlagen der distinct-Funktion; CRY1 ist ein sehr potenter transkriptionelle Verdr&auml;nger als CRY2 und die St&auml;rke der Unterdr&uuml;ckung durch verschiedene Formen der CRY-Proteine signifikant korreliert mit Rhythmus-Amplitude. Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse, dass CRY1-PHR(313-426), nicht abweichende CTD, kritische f&uuml;r Clock-Funktion. Diese Befunde geben neue Einblicke in die Entwicklung der vielf&auml;ltigen Funktionen der Familie Photolyasen/Cryptochrom Flavoproteine und bietet neue Chancen f&uuml;r mechanistische Untersuchungen der Schrei-Funktion.

Kennung f&uuml;r eine neuartige Cryptochrom Differenzierung Dom&auml;ne f&uuml;r Feedback Unterdr&uuml;ckung in circadian Clock-Funktion erforderlich.

Gli orologi circadiani nei mammiferi sono basati su un ciclo di feedback negativo in cui repressione trascrizionale di cryptochromes, CRY1 e CRY2, si trova nel cuore del meccanismo. Nonostante le somiglianze nella sequenza, la struttura di dominio e attivit&agrave; biochimica, essi svolgono ruoli distinti in funzione dell&#39;orologio. Tuttavia, studi biochimici dettagliati non &egrave; stato semplici e funzione di grido non &egrave; stata esaminata in cellule real clock utilizzando misurazioni cinetiche. In questo studio, noi dimostrare, tramite cell-based complementazione genetica e registrazione in tempo reale molecolare, che Cry1 da solo &egrave; in grado di mantenere i ritmi circadiani cella-autonomi, mentre Cry2 non pu&ograve;. Usando questa romanzo analisi funzionale, identifichiamo un ablazione differenziando dominio &alpha;-elica all&#39;interno della regione di omologia di photolyase (PHR) di CRY1, designato come CRY1-PHR(313-426), che &egrave; richiesto per la funzione di orologio e distingue CRY1 da CRY2. Contrariamente alla speculazione, il dominio divergenti coda carbossi-terminale (CTD) &egrave; superfluo, ma serve per modulare il ritmo ampiezza e durata. Infine, ci identifichiamo la base biochimica della loro funzione distinte; CRY1 &egrave; un repressore trascrizionale molto pi&ugrave; potente rispetto a CRY2, e la forza della repressione di varie forme di proteine CRY correla significativamente con ampiezza di ritmo. Presi insieme, i nostri risultati dimostrano che CRY1-PHR(313-426), non i CTD divergenti, &egrave; critico per la funzione orologio. Questi risultati forniscono approfondimenti romanzo l&#39;evoluzione delle diverse funzioni della famiglia di flavoproteins photolyase/ablazione e offrono nuove opportunit&agrave; per gli Studi meccanicistici della funzione di grido.

Identificazione di un romanzo ablazione differenziando dominio richiesto per la repressione di feedback in funzione dell&#39;orologio circadiano.

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x6982;&#x65E5;&#x6642;&#x8A08;&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8; &#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;&#x3001;CRY1 &#x3068; CRY2&#x3001;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8EE2;&#x5199;&#x6291;&#x5236;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x90E8;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3001;&#x8CA0;&#x5E30;&#x9084;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x3001;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x69CB;&#x9020;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x985E;&#x4F3C;&#x6027;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x6642;&#x8A08;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3067;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x7C21;&#x5358;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x6CE3;&#x304F;&#x95A2;&#x6570;&#x30AD;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x5B9F;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;Cry2 &#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x88DC;&#x5B8C;&#x3068;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x8A18;&#x9332;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x305D;&#x306E; Cry1 &#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x30BB;&#x30EB;&#x81EA;&#x5F8B;&#x306E;&#x6982;&#x65E5;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x3001;&alpha; &#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30EB; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x3001;CRY1 CRY2 &#x304B;&#x3089;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B; CRY1-PHR(313-426) &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6307;&#x5B9A; CRY1 &#x30D5;&#x30A9;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x76F8;&#x540C;&#x9818;&#x57DF; (PHR) &#x3067;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8; &#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x61B6;&#x6E2C;&#x306B;&#x53CD;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x6563;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B7;&#x30EB;&#x57FA;&#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; &#xFF08;CTD&#xFF09; &#x306F;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3001;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x632F;&#x5E45;&#x3068;&#x5468;&#x671F;&#x9577;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3061;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;distinct &#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;;CRY1 CRY2 &#x3088;&#x308A;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x8EE2;&#x5199;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x6291;&#x5727; CRY &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x5F62;&#x614B;&#x3067;&#x306E;&#x5F37;&#x5EA6;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x632F;&#x5E45;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;CRY1-PHR(313-426)&#x3001;&#x306A;&#x3044;&#x767A;&#x6563;&#x306E; CTD&#x3001;&#x6642;&#x8A08;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x30D5;&#x30A9;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;/&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8; &#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30D5;&#x30E9;&#x30D3;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x306B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x6CE3;&#x304F;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x6A5F;&#x69CB;&#x89E3;&#x660E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6A5F;&#x4F1A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x6291;&#x5727;&#x6982;&#x65E5;&#x6642;&#x8A08;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3067;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8; &#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;&#x306E; id&#x3002;

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; circadian &#xC2DC;&#xACC4; cryptochromes, CRY1 &#xBC0F; CRY2, &#xC758;&#xD574; transcriptional &#xC5B5;&#xC555; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC2EC;&#xC7A5;&#xBD80;&#xC5D0; &#xB193;&#xC5EC; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504;&#xB97C; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;, &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xC0DD; &#xD654; &#xD655; &#xC801;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC720;&#xC0AC;&#xC131;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC2DC;&#xACC4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC0DD;&#xD654;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xAC04;&#xB2E8; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xBC0F; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xCE21;&#xC815;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC2E4;&#xC81C; &#xC2DC;&#xACC4; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC678;&#xCE68; &#xAE30;&#xB2A5; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558;&#xC9C0;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC720;&#xC804; &#xBCF4;&#xC644;&#xC131; &#xC140; &#xAE30;&#xBC18; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xAC04; &#xBD84;&#xC790; &#xB179;&#xC74C;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD63C;&#xC790; &#xADF8; cry1&#xC740; &#xC140; &#xC790;&#xCE58; circadian &#xB9AC;&#xB4EC;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xAC8C; Cry2 &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC18;&#xBA74;. &#xC6B0;&#xB9AC; cryptochrome CRY1-PHR(313-426) &#xC2DC;&#xACC4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xACE0; cry2&#xC5D0;&#xC11C; cry1&#xB97C; &#xAD6C;&#xBCC4;&#xB85C; &#xC9C0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; cry1&#xC758; photolyase homology &#xC601;&#xC5ED; (PHR) &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &alpha; &#xD5EC;&#xB9AC;&#xCEEC; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC774; &#xC18C;&#xC124; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xD22C;&#xAE30;, &#xBC18;&#xB300; &#xBD84;&#xAE30; carboxyl &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xAF2C;&#xB9AC; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (CTD)&#xC740; &#xD544;&#xC218;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB9AC;&#xB4EC; &#xC9C4;&#xD3ED; &#xBC0F; &#xAE30;&#xAC04; &#xAE38;&#xC774; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xACE0;&#xC720; &#xAE30;&#xB2A5;;&#xC758; &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; CRY1 CRY2, &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; transcriptional &#xC9C4;&#xC555; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC6B8; &#xC5B4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5B5;&#xC555;&#xC758; &#xAC15;&#xB3C4; &#xD06C;&#xAC8C; &#xB9AC;&#xB4EC; &#xC9C4;&#xD3ED;&#xACFC; &#xC5F0;&#xAD00;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; CRY1-PHR(313-426), &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xBD84;&#xAE30; CTD&#xB294; &#xC2DC;&#xACC4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC785;&#xC99D;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; flavoproteins photolyase/cryptochrome &#xC81C;&#xD488;&#xAD70;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC9C4;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B8; &#xC5B4; &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xAE30;&#xACC4; &#xB860; &#xC801;&#xC778; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAE30;&#xD68C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;.

&#xC18C;&#xC124; cryptochrome circadian &#xC2DC;&#xACC4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;.

Relojes circadianos en mam&iacute;feros se basan en un bucle de realimentaci&oacute;n negativa en que la represi&oacute;n transcripcional de la cryptochromes, CRY1 y CRY2, yace en el coraz&oacute;n del mecanismo. A pesar de las similitudes en la secuencia, estructura de dominios y actividad bioqu&iacute;mica, que juegan papeles distintos en funci&oacute;n del reloj. Sin embargo, detallados estudios bioqu&iacute;micos no han sido sencillos y funci&oacute;n grito no ha sido examinada en las c&eacute;lulas de reloj real usando medidas cin&eacute;ticas. En este estudio, demostramos, a trav&eacute;s de complementaci&oacute;n gen&eacute;tica celular y grabaci&oacute;n en tiempo real molecular, eso Cry1 solo es capaz de mantener los ritmos circadianos c&eacute;lulas aut&oacute;nomos, mientras que Cry2 no. Usando este an&aacute;lisis funcional nuevo, identificamos un Criptocromo diferenciando &alpha;-helicoidal dominio dentro de la regi&oacute;n de homolog&iacute;a photolyase (PHR) de CRY1, denominada CRY1-PHR(313-426), que se requiere para la funci&oacute;n de reloj y distingue CRY1 de CRY2. Contrario a la especulaci&oacute;n, el dominio de la cola de carboxilo-terminal divergentes (CTD) es prescindible, pero sirve para modular la amplitud del ritmo y la duraci&oacute;n. Finalmente, identificamos las bases bioqu&iacute;micas de su funci&oacute;n distinta; CRY1 es un represor transcripcional mucho m&aacute;s potente que CRY2, y la fuerza de la represi&oacute;n de diversas formas de prote&iacute;nas CRY se correlaciona significativamente con la amplitud del ritmo. Tomados en conjunto, nuestros resultados demuestran que CRY1-PHR(313-426), no el CCD divergente, es cr&iacute;tica para la funci&oacute;n de reloj. Estos resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre la evoluci&oacute;n de las diversas funciones de la familia de photolyase/Criptocromo de flavoproteins y ofrecen nuevas oportunidades para el estudio de mecanismos de funci&oacute;n del grito.

Identificaci&oacute;n de una novela Criptocromo diferenciar el dominio necesario para la represi&oacute;n de la regeneraci&oacute;n en funci&oacute;n del reloj circadiano.

Article	Year
Novel astaxanthin prodrug (CDX-085) attenuates thrombosis in a mouse model. Thrombosis research\| PubMed ID: 20728920	2010
Novel pyrazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-1 (CB1) antagonists: journey from non-polar to polar amides. Bioorganic & medicinal chemistry letters\| PubMed ID: 21075633	2011
Circadian regulation of ATP release in astrocytes. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 21653839	2011
Structure-activity relationship studies of novel pyrazole and imidazole carboxamides as cannabinoid-1 (CB1) antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters\| PubMed ID: 21741835	2011
Identification of a novel cryptochrome differentiating domain required for feedback repression in circadian clock function. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 22692217	2012

Sanjoy K. Khan

Biography

JoVE Journal Publications

Other Publications