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Non-invasive Imaging of Acute Allograft Rejection after Rat Renal Transplantation Using <sup>18</sup>F-FDG PET

The number of patients with end-stage renal  disease, and the number of kidney allograft recipients continuously increases.  Episodes of acute cellular ...

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Induction of an Inflammatory Response in Primary Hepatocyte Cultures from Mice

The liver plays a decisive role in the regulation of systemic inflammation. In chronic kidney disease in particular, the liver reacts in response to the ...

University of Münster

University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine

&#x6162;&#x6027;&#x80BE;&#x810F;&#x75C5;&#x662F;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E0E;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x5E76;&#x53D1;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5FC3;&#x810F;&#x91CD;&#x5851;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x3001; &#x80A5;&#x539A;&#x3001; &#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x662F;&#x7ECF;&#x5E38;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x80BE;&#x810F;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x8981;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x6291;&#x5236;&#x5242; (CNI) &#x5BF9;&#x5FC3;&#x810F;&#x91CD;&#x6784;&#x53CA;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x80BE;&#x810F;&#x75C5;&#x5927;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x80BE;&#x810F;&#x75BE;&#x75C5;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x6291;&#x5236;&#x5FC3;&#x810F;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Chronic kidney disease is directly associated with cardiovascular complications. Heart remodelling, including fibrosis, hypertrophy, and decreased vascularization, is frequently present in renal diseases. Our objective was to investigate the impact of calcineurin inhibitors (CNI) on cardiac remodelling and function in a rat model of renal disease.

Cardioprotective effect of calcineurin inhibition in an animal model of renal disease.

Insuffisance r&eacute;nale chronique est directement associ&eacute;e &agrave; des complications cardiovasculaires. Coeur de remodelage, fibrose, hypertrophie et une diminution de vascularisation, est fr&eacute;quemment pr&eacute;sente dans les maladies r&eacute;nales. Notre objectif &eacute;tait d&#39;&eacute;tudier l&#39;impact des inhibiteurs de la calcineurine (CNI) sur le remodelage cardiaque et de la fonction dans un mod&egrave;le de rat de la maladie r&eacute;nale.

Effet cardioprotecteur de l&#39;inhibition de la calcineurine dans un mod&egrave;le animal de maladie r&eacute;nale.

Chronischer Nierenerkrankung ist direkt verbunden mit Herz-Kreislauf-Komplikationen. Herz Umbau, ist einschlie&szlig;lich Fibrose, Hypertrophie und verminderte Vaskularisierung, h&auml;ufig in Nierenkrankheiten vorhanden. Unser Ziel war es, die Auswirkungen der Calcineurin-Inhibitoren (CNI) auf kardiale Umbau und Funktion in einem Rattenmodell f&uuml;r Nierenerkrankung zu untersuchen.

Kardioprotektive Wirkung von Calcineurin-Hemmung in einem Tiermodell der Nierenerkrankung.

La malattia renale cronica &egrave; direttamente associato a complicanze cardiovascolari. Rimodellamento del cuore, tra cui fibrosi, ipertrofia e diminuita vascolarizzazione, &egrave; frequentemente presente nelle malattie renali. Nostro obiettivo era quello di indagare l&#39;impatto degli inibitori della calcineurina (CNI) sul rimodellamento cardiaco e funzione in un modello del ratto di malattia renale.

Effetti cardioprotettivi dell&#39;inibizione della calcineurina in un modello animale della malattia renale.

&#x6162;&#x6027;&#x814E;&#x81D3;&#x75C5;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x7CFB;&#x306E;&#x5408;&#x4F75;&#x75C7;&#x3002;&#x5FC3;&#x81D3;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;, &#x80A5;&#x5927;&#x3001;&#x6E1B;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x814E;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x85AC; &#xFF08;CNI&#xFF09; &#x5FC3;&#x81D3;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x814E;&#x75BE;&#x60A3;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x814E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x5FC3;&#x4FDD;&#x8B77;&#x52B9;&#x679C;&#x3002;

&#xB9CC;&#xC131; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC9C8;&#xD658;&#xC740; &#xC9C1;&#xC811; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xD608;&#xAD00; &#xD569;&#xBCD1;&#xC99D;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;. &#xC2EC;&#xC7A5; &#xAC1C;&#xC7A5;, &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;, &#xBE44; &#xB300;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xAC10;&#xC18C; vascularization, &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC790;&#xC8FC;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC9C8;&#xD658;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; calcineurin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; (CNI) &#xAC1C;&#xC7A5; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC950; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xC2E0;&#xC7A5; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5B5;&#xC81C; calcineurin Cardioprotective &#xD6A8;&#xACFC;.

Enfermedad renal cr&oacute;nica est&aacute; directamente asociada a complicaciones cardiovasculares. Remodelaci&oacute;n del coraz&oacute;n, incluyendo fibrosis, hipertrofia y disminuci&oacute;n de la vascularizaci&oacute;n, est&aacute; con frecuencia presente en enfermedades renales. Nuestro objetivo era investigar el impacto de los inhibidores de la calcineurina (CNI) sobre remodelaci&oacute;n cardiaca y la funci&oacute;n en un modelo de rata de la enfermedad renal.

Efecto cardioprotector de la inhibici&oacute;n de la calcineurina en un modelo animal de enfermedad renal.

&#x80BE;&#x79FB;&#x690D; (RTx) &#x5BFC;&#x81F4;&#x665A;&#x671F;&#x80BE;&#x529F;&#x80FD;&#x8870;&#x7AED;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x6539;&#x8FDB;&#x3002;&#x5185;&#x76AE;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x529B;) &#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5728;&#x6B64;&#x4FEE;&#x590D;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x786E;&#x5B9A; RTx &#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x5FAA;&#x73AF;&#x529B;&#x6570;&#x91CF;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x5FAA;&#x73AF;&#x5185;&#x76AE;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80BE;&#x79FB;&#x690D;&#x60A3;&#x8005;&#x3002;

Kidney transplantation (RTx) leads to amelioration of endothelial function in patients with advanced renal failure. Endothelial progenitor cells (EPCs) may play a key role in this repair process. The aim of this study was to determine the impact of RTx and immunosuppressive therapy on the number of circulating EPCs.

Circulating endothelial progenitor cells in kidney transplant patients.

Transplantation r&eacute;nale (RTx) conduit &agrave; l&#39;am&eacute;lioration de la fonction endoth&eacute;liale chez les patients atteints d&#39;insuffisance r&eacute;nale avanc&eacute;e. Cellules endoth&eacute;liales prog&eacute;nitrices (EPCs) peuvent jouer un r&ocirc;le cl&eacute; dans ce processus de r&eacute;paration. Le but de cette &eacute;tude &eacute;tait de d&eacute;terminer l&#39;impact des RTx et th&eacute;rapie immunosuppressive sur le nombre de circulation EPCs.

Cellules prog&eacute;nitrices endoth&eacute;liales circulantes dans les reins des patients greff&eacute;s.

Nierentransplantation (RTx) f&uuml;hrt zur Verbesserung der endothelialen Funktion bei Patienten mit fortgeschrittenen Nierenversagen. Endothelial Progenitor Cells (EPCs) k&ouml;nnen in diesem Reparaturprozess eine Schl&uuml;sselrolle spielen. Ziel dieser Studie war die Auswirkung der RTx und immunsuppressive Therapie auf die Anzahl der zirkulierenden EPC bestimmen.

Zirkulierenden endothelialen Vorl&auml;uferzellen in Niere transplant Patienten.

Trapianto di rene (RTx) conduce al miglioramento della funzione endoteliale in pazienti con insufficienza renale avanzata. Cellule progenitrici endoteliali (EPC) possono giocare un ruolo chiave in questo processo di riparazione. Lo scopo di questo studio era di determinare l&#39;impatto di RTx e terapia immunosoppressiva sul numero di EPC circolanti.

Cellule progenitrici endoteliali circolanti nel rene transplant pazienti.

&#x814E;&#x81D3;&#x79FB;&#x690D; (RTx) &#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306A;&#x814E;&#x4E0D;&#x5168;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5185;&#x76AE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x306B; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE; (Epc) &#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x51E6;&#x7406;&#x3067;&#x30AD;&#x30FC;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x62C5;&#x3046;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;RTx &#x3068;&#x5FAA;&#x74B0; EPCs &#x306E;&#x6570;&#x306B;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3057;&#x305F;.

&#x5FAA;&#x74B0;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x814E;&#x81D3;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3002;

&#xC2E0;&#xC7A5; &#xC774;&#xC2DD; (RTx) &#xACE0;&#xAE09; &#xC2E0;&#xBD80;&#xC804; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB0B4; &#xD53C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xAC1C;&#xB7C9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB0B4; &#xD53C; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; (Epc)&#xC774; &#xC218;&#xB9AC; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575;&#xC2EC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB2F4;&#xB2F9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; RTx &#xBC0F; &#xBA74;&#xC5ED; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC21C;&#xD658; Epc &#xC218;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xC21C;&#xD658; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC774;&#xC2DD; &#xD658;&#xC790;.

Trasplante de ri&ntilde;&oacute;n (RTx) conduce al mejoramiento de la funci&oacute;n endotelial en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Las c&eacute;lulas progenitoras endoteliales (EPCs) pueden desempe&ntilde;ar un papel clave en este proceso de reparaci&oacute;n. El objetivo de este estudio fue determinar el impacto de RTx y terapia inmunosupresora en el n&uacute;mero de circulaci&oacute;n EPCs.

Pacientes de trasplante de c&eacute;lulas progenitoras endoteliales circulantes en el ri&ntilde;&oacute;n.

&#x80BE;&#x7F3A;&#x8840;&#x518D;&#x704C;&#x6CE8; &#xFF08;IR&#xFF09; &#x635F;&#x4F24; (IRI) &#x662F;&#x5E38;&#x89C1;&#x548C;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x80BE;&#x635F;&#x4F24; (AKI) &#x89E6;&#x53D1;&#x5668;&#x3002;&#x5B83;&#x4E0D;&#x53EF;&#x907F;&#x514D;&#x5730;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x79FB;&#x690D;&#x3002;IRI &#x6D89;&#x53CA;&#x4E24;&#x65B9;&#x9762;&#xFF0C;&#x5148;&#x5929;&#x548C;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x65E0;&#x83CC;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5438;&#x5F15;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x95F4;&#x8D28;&#x6210;&#x8F6E;&#x56DE;&#x662F;&#x4E0E;&#x589E;&#x52A0;&#x8840;&#x7BA1;&#x901A;&#x900F;&#x6027;&#x548C;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CA;&#x80BE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x635F;&#x5931;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8003;&#x8651;&#x5230;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x53D7; RhoGTPases&#xFF0C;IRI &#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x9884;&#x9632;&#x6027;&#x3001; &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236; Rho &#x6548;&#x5E94; Rho &#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x87BA;&#x65CB;&#x7684;&#x7EBF;&#x5708;&#x542B;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (&#x5CA9;) &#x7684; hydroxyfasudil &#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x6539;&#x5584;&#x80BE; IRI &#x6210;&#x679C;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x57FA;&#x4E8E; IRI &#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x95F4;&#x8DDD;&#x5728;&#x7537;&#x6027;&#x65AF;&#x666E;&#x62C9;&#x683C;&#x5927;&#x9F20;&#xFF0C;hydroxyfasudil &#x663E;&#x793A;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x51CF;&#x5C11;&#x86CB;&#x767D;&#x5C3F;&#x548C;&#x591A;&#x5C3F;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x589E;&#x52A0;&#x5C3F;&#x6DB2;&#x6E17;&#x900F;&#x538B;&#x4E0E;&#x6DF1;&#x6C34;&#x5BF9;&#x5F85;&#x52A8;&#x7269;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x80BE;&#x810F;&#x704C;&#x6CE8; (&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5206;&#x644A; (18) &#x7531; F-&#x6C1F;&#x5316;&#x7269;&#x6B63;&#x7535;&#x5B50;&#x53D1;&#x5C04;&#x65AD;&#x5C42;&#x626B;&#x63CF; (PET)&#xFF09;&#xFF0C;&#x808C;&#x9150;&#x548C;&#x5C3F;&#x7D20;&#x95F4;&#x9699;&#x663E;&#x8457;&#x6539;&#x5584;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x76AE;&#x6E17;&#x6F0F;&#x548C;&#x80BE;&#x810F;&#x708E;&#x75C7;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x7531;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x3001; (18) F-fluordesoxyglucose-microautoradiography&#x3001; &#x84DD;&#x8272;&#x57C3;&#x6587;&#x65AF;&#x548C;&#x5B9E;&#x65F6; PCR &#x5206;&#x6790;&#x8BA4;&#x5B9A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECE;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5F97;&#x51FA;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x5CA9;&#x6291;&#x5236;&#x7531; hydroxyfasudil &#x5927;&#x5927;&#x6539;&#x5584;&#x80BE;&#x529F;&#x80FD;&#x6025;&#x6027;&#x80BE; IRI &#x5927;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x65B0;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;

ROCK1 &#x53CA; ROCK2 Hydroxyfasudil &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4E86;&#x5927;&#x9F20;&#x6025;&#x6027;&#x80BE;&#x7F3A;&#x8840;&#x518D;&#x704C;&#x6CE8;&#x635F;&#x4F24;&#x80BE;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

Renal ischemia-reperfusion (IR) injury (IRI) is a common and important trigger of acute renal injury (AKI). It is inevitably linked to transplantation. Involving both, the innate and the adaptive immune response, IRI causes subsequent sterile inflammation. Attraction to and transmigration of immune cells into the interstitium is associated with increased vascular permeability and loss of endothelial and tubular epithelial cell integrity. Considering the important role of cytoskeletal reorganization, mainly regulated by RhoGTPases, in the development of IRI we hypothesized that a preventive, selective inhibition of the Rho effector Rho-associated coiled coil containing protein kinase (ROCK) by hydroxyfasudil may improve renal IRI outcome. Using an IRI-based animal model of AKI in male Sprague Dawley rats, animals treated with hydroxyfasudil showed reduced proteinuria and polyuria as well as increased urine osmolarity when compared with sham-treated animals. In addition, renal perfusion (as assessed by (18)F-fluoride Positron Emission Tomography (PET)), creatinine- and urea-clearances improved significantly. Moreover, endothelial leakage and renal inflammation was significantly reduced as determined by histology, (18)F-fluordesoxyglucose-microautoradiography, Evans Blue, and real-time PCR analysis. We conclude from our study that ROCK-inhibition by hydroxyfasudil significantly improves kidney function in a rat model of acute renal IRI and is therefore a potential new therapeutic option in humans.

Hydroxyfasudil-mediated inhibition of ROCK1 and ROCK2 improves kidney function in rat renal acute ischemia-reperfusion injury.

L&eacute;sion d&#39;isch&eacute;mie-reperfusion r&eacute;nale (IR) (IRI) est un d&eacute;clencheur commun et important des l&eacute;sions r&eacute;nales aigu&euml;s (AKI). Il est in&eacute;vitablement li&eacute;e &agrave; la transplantation. Mettant en cause les deux, l&#39;inn&eacute; et la r&eacute;ponse immunitaire adaptative, IRI causes subs&eacute;quente inflammation st&eacute;rile. Attraction &agrave; et la transmigration des cellules immunitaires dans l&#39;interstitium est associ&eacute;e &agrave; une augmentation de la perm&eacute;abilit&eacute; vasculaire et la perte de l&#39;int&eacute;grit&eacute; des cellules &eacute;pith&eacute;liales tubulaires et endoth&eacute;liales. Compte tenu de l&#39;importance du r&ocirc;le de la r&eacute;organisation du cytosquelette, relevant principalement de la RhoGTPases, dans le d&eacute;veloppement de l&#39;IRI, nous avons suppos&eacute; qu&#39;une inhibition s&eacute;lective de pr&eacute;vention, de la Rho effecteur associ&eacute;e &agrave; Rho d&#39;enroulement lov&eacute; contenant prot&eacute;ine kinase (ROCK) de hydroxyfasudil peut am&eacute;liorer l&#39;issue IRI r&eacute;nale. &Agrave; l&#39;aide d&#39;un mod&egrave;le animal IRI-bas&eacute; de AKI chez des rats Sprague Dawley, animaux trait&eacute;s avec hydroxyfasudil a montr&eacute; r&eacute;duit la prot&eacute;inurie et polyurie ainsi qu&#39;une osmolarit&eacute; urinaire comparativement aux animaux trait&eacute;s &agrave; l&#39;imposture. En outre, la perfusion r&eacute;nale (comme mises en recouvrement par (18) F-fluorure de tomographie par &eacute;mission de positrons (PET)), autorisations de cr&eacute;atinine et d&#39;ur&eacute;e consid&eacute;rablement am&eacute;lior&eacute;e. En outre, fuite endoth&eacute;liale et inflammation r&eacute;nale &eacute;tait significativement r&eacute;duite tel que d&eacute;termin&eacute; par l&#39;histologie, F-fluordesoxyglucose-microautoradiographie (18), le bleu Evans et analyse PCR en temps r&eacute;el. Nous concluons de notre &eacute;tude que ROCK-inhibition par hydroxyfasudil consid&eacute;rablement am&eacute;liore la fonction r&eacute;nale chez un mod&egrave;le de rat de IRI r&eacute;nale aigu&euml; et donc une &eacute;ventuelle nouvelle option th&eacute;rapeutique chez l&#39;homme.

Inhibition de ROCK1 et ROCK2 par Hydroxyfasudil am&eacute;liore la fonction de rein chez le rat r&eacute;nale aigu&euml; isch&eacute;mie-reperfusion.

Renale Isch&auml;mie-Reperfusion (IR) Verletzung (IRI) ist eine h&auml;ufige und wichtige Trigger akute renale Sch&auml;digung (AKI). Es wird unweigerlich bis zur Transplantation verbunden. Bei denen sowohl die angeborene und adaptive Immunantwort, verursacht IRI nachfolgende sterilen Entz&uuml;ndung. Anziehungskraft und Seelenwanderung von Immunzellen in das Interstitium ist erh&ouml;hte vaskul&auml;re Permeabilit&auml;t und Verlust der Integrit&auml;t der endothelial und tubul&auml;re Epithelzellen zugeordnet. In Anbetracht der wichtigen Rolle der Zytoskelett Reorganisation, haupts&auml;chlich durch RhoGTPases geregelt, in der Entwicklung von IRI vermutet wir, dass eine vorbeugende, selektive Hemmung der der Rho Effektor Rho-assoziierte Spulengebiet enthaltenden Proteinkinase (ROCK) von Hydroxyfasudil renale IRI-Ergebnis verbessern kann. Mit IRI-basierte Tiermodell aki bei m&auml;nnlichen Sprague-Dawley Ratten, Tiere, behandelt mit Hydroxyfasudil zeigte verminderte Proteinurie und Polyurie sowie erh&ouml;hte Urin-Osmolarit&auml;t Schein-behandelten Tieren gegen&uuml;ber. Dar&uuml;ber hinaus die renale Perfusion (als beurteilt (18) F-Fluorid Positronen-Emissions-Tomographie (PET)), Kreatinin und Harnstoff-Freigaben deutlich verbessert. Dar&uuml;ber hinaus endothelial Leckage und renalen Entz&uuml;ndung war deutlich reduziert durch Histologie, F-Fluordesoxyglucose-Microautoradiography (18), Evans Blue und Echtzeit-PCR-Analyse bestimmt. Wir schlie&szlig;en unsere Studie, dass ROCK-Hemmung von Hydroxyfasudil erheblich verbessert die Nierenfunktion in einem Rattenmodell f&uuml;r akute renale IRI und daher eine m&ouml;gliche neue Therapieoption beim Menschen ist.

Hydroxyfasudil-vermittelte Hemmung der ROCK1 und ROCK2 verbessert die Nierenfunktion Ratte renale akute Isch&auml;mie-Reperfusion Verletzungen.

Lesioni renali ischemia-reperfusion (IR) (IRI) sono un trigger comune e importante del danno renale acuto (AKI). &Egrave; inevitabilmente collegato al trapianto. Che coinvolgono sia l&#39;innata e la risposta immunitaria adattativa, IRI provoca infiammazione sterile successiva. Attrazione a e trasmigrazione delle cellule del sistema immunitario nell&#39;interstizio &egrave; associato con aumento della permeabilit&agrave; vascolare e perdita di integrit&agrave; endoteliale e tubolare delle cellule epiteliali. Considerando il ruolo importante di riorganizzazione del citoscheletro, regolato principalmente da RhoGTPases, nello sviluppo dell&#39;IRI abbiamo ipotizzato che una preventiva, selettiva inibizione della Rho effettrici bobina arrotolata Rho-associato contenente chinasi di proteina (ROCK) da hydroxyfasudil pu&ograve; migliorare il risultato IRI renale. Utilizzando un modello animale basata su IRI di AKI in ratti maschi Sprague Dawley, animali trattati con hydroxyfasudil ha mostrato ridotta proteinuria e poliuria come pure aumentata osmolarit&agrave; delle urine se confrontato con gli animali trattati con sham. In aggiunta, la perfusione renale (come valutato da (18) F-fluoruro tomografia ad emissione di positroni (PET)), creatinina e urea distanze migliorato significativamente. Inoltre, perdita endoteliale e l&#39;infiammazione renale riduceva significativamente come determinato dall&#39;istologia, F-fluordesoxyglucose-microautoradiography (18), blu di Evans e analisi PCR in tempo reale. Concludiamo il nostro studio che ROCK-inibizione di hydroxyfasudil significativamente migliora la funzione del rene in un modello del ratto di IRI renale acuta ed &egrave; pertanto una potenziale nuova opzione terapeutica nell&#39;uomo.

Inibizione mediata da Hydroxyfasudil di ROCK1 e ROCK2 migliora la funzione renale in lesioni renali acute ischemia-reperfusion rat.

&#x814E;&#x865A;&#x8840;-&#x518D;&#x704C;&#x6D41; (IR) &#x640D;&#x50B7; (IRI) &#x6025;&#x6027;&#x814E;&#x969C;&#x5BB3; &#xFF08;&#x30A2;&#x30AD;&#xFF09; &#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x5FC5;&#x7136;&#x7684;&#x306B;&#x79FB;&#x690D;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x3068;&#x9069;&#x5FDC;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;IRI &#x5F8C;&#x7D9A;&#x6EC5;&#x83CC;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9B45;&#x529B;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x9593;&#x8CEA;&#x306B;&#x8F2A;&#x5EFB;&#x306F;&#x8840;&#x7BA1;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x4EA2;&#x9032;&#x3068;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5C3F;&#x7D30;&#x7BA1;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3002;&#x4E88;&#x9632;&#x7684;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F; Rho &#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Rho &#x95A2;&#x9023;&#x30B3;&#x30A4;&#x30EB;&#x30C9; &#x30B3;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#xFF09; &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; hydroxyfasudil &#x306E;&#x814E;&#x306E; IRI &#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x4E3B;&#x306B; RhoGTPases &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x518D;&#x7DE8;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8003;&#x3048;&#x308B; IRI &#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F;.IRI &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5B89;&#x82B8;&#x96C4; Sd &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F; hydroxyfasudil &#x3068;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x52D5;&#x7269;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30B7;&#x30E3;&#x30E0;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x52D5;&#x7269;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306E;&#x5C3F;&#x6D78;&#x900F;&#x5727;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x86CB;&#x767D;&#x5C3F;&#x3068;&#x591A;&#x5C3F;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x814E;&#x6F45;&#x6D41; (&#x3068;&#x3057;&#x3066; (18) &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3055;&#x308C;&#x305F; F &#x30D5;&#x30C3;&#x5316;&#x30DD;&#x30B8;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x65AD;&#x5C64;&#x6CD5; (PET))&#x3001;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A2;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x3068;&#x5C3F;&#x7D20;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6539;&#x5584;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5185;&#x76AE;&#x6F0F;&#x308C;&#x3084;&#x814E;&#x708E;&#x75C7;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66; (18) F-fluordesoxyglucose-&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x30B0;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x3001;&#x30A8;&#x30D0;&#x30F3;&#x30B9; &#x30D6;&#x30EB;&#x30FC;&#x3001;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0; PCR &#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x304B;&#x3089; hydroxyfasudil &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5CA9;&#x76E4;&#x963B;&#x5BB3;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6025;&#x6027;&#x814E; IRI &#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x814E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x30AA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x3059;&#x3092;&#x7DE0;&#x7D50;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

ROCK1 &#x3068; ROCK2 &#x306E; Hydroxyfasudil &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x814E;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x865A;&#x8840;-&#x518D;&#x704C;&#x6D41;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x814E;&#x81D3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC2E0;&#xC7A5; &#xD5C8; &#xD608;-reperfusion (IR) &#xBD80;&#xC0C1; (IRI) &#xAE09;&#xC131; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC190;&#xC0C1; (&#xC544;&#xD0A4;)&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC29; &#xC544; &#xC1E0; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xBD88;&#xAC00;&#xD53C; &#xD558; &#xAC8C; &#xC774;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB458; &#xB2E4;&#xB294; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBC0F; &#xC801;&#xC751;&#xD615; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751; &#xAD00;&#xB828;, IRI &#xD6C4;&#xC18D; &#xC0B4; &#xADE0; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9E4;&#xB825;&#xC744; &#xD558; &#xACE0;&#xB294; interstitium&#xC5D0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD658;&#xC0DD; &#xD608;&#xAD00; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; &#xB0B4; &#xD53C;&#xACFC; &#xAD00; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Cytoskeletal &#xAC1C;&#xD3B8;, &#xC8FC;&#xB85C; RhoGTPases, &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACE0;&#xB824; &#xD558;&#xBA74; IRI&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAC00;&#xC124; &#xC608;&#xBC29;, &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB294; Rho &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xCF54;&#xC77C;&#xB41C; &#xCF54;&#xC77C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; (&#xB77D;) hydroxyfasudil&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E0;&#xC7A5; IRI &#xACB0;&#xACFC; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB0A8;&#xC131; Sprague Dawley &#xC950;, &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; hydroxyfasudil&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC544;&#xD0A4;&#xC758; IRI &#xAE30;&#xBC18; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; proteinuria&#xC640; polyuria&#xB85C; &#xC18C;&#xBCC0; osmolarity &#xAC00;&#xC9DC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC2E0;&#xC7A5; &#xAD00;&#xB958; (&#xC73C;&#xB85C; &#xD3C9;&#xAC00; (18)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; F-&#xBD88; &#xC18C; &#xC591;&#xC804;&#xC790; &#xBC29;&#xCD9C; &#xB2E8;&#xCE35; &#xCD2C;&#xC601; (PET)), creatinine&#xACFC; &#xC6B0; &#xB808; &#xC544; &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC1C;&#xC120;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB0B4; &#xD53C; &#xB204;&#xC124; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559;, (18) F-fluordesoxyglucose-microautoradiography, &#xC5D0;&#xBC18;&#xC2A4; &#xBE14;&#xB8E8;&#xC640; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xAC04; PCR &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACB0;&#xC815; &#xB418; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E4;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; hydroxyfasudil&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC14;&#xC704;-&#xC800;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAE09;&#xC131; &#xC2E0;&#xC7A5; IRI&#xC758; &#xC950; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC740; &#xACB0;&#xB860; &#xC9C0;&#xC5C8;&#xB2E4;.

ROCK1 &#xBC0F; ROCK2 Hydroxyfasudil &#xC911;&#xC7AC; &#xC800;&#xD574; &#xC950; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xAE09;&#xC131; &#xD5C8; &#xD608; reperfusion &#xBD80;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Lesi&oacute;n de isquemia-reperfusi&oacute;n renal (IR) (IRI) es un disparador com&uacute;n e importante de lesi&oacute;n renal aguda (AKI). Est&aacute; inevitablemente ligada al trasplante. Que implica tanto la innata y la respuesta inmune adaptativa, IRI causa inflamaci&oacute;n est&eacute;ril posterior. Atracci&oacute;n y transmigraci&oacute;n de c&eacute;lulas inmunes en el intersticio se asocia con aumento de la permeabilidad vascular y la p&eacute;rdida de la integridad de la c&eacute;lula epitelial endotelial y tubular. Teniendo en cuenta el importante papel de reorganizaci&oacute;n citoesquel&eacute;tica, regulada principalmente por RhoGTPases, en el desarrollo de IRI presumimos que una inhibici&oacute;n selectiva, preventiva de la Rho efectoras Rho-asociado de bobina en espiral que contiene prote&iacute;na cinasa (roca) por hydroxyfasudil puede mejorar el resultado IRI renal. Utilizando un modelo animal basadas en IRI de AKI en ratas Sprague Dawley macho, animales tratados con hydroxyfasudil demostrada reduce la proteinuria y la poliuria as&iacute; como aumenta la osmolaridad de la orina en comparaci&oacute;n con los animales tratados con tratamiento simulado. Adem&aacute;s, la perfusi&oacute;n renal (como cuotas por (18) F-fluoruro tomograf&iacute;a por emisi&oacute;n de positrones (PET)), espacios de la creatinina y la urea mejor&oacute; significativamente. Por otra parte, salida endotelial e inflamaci&oacute;n renal se redujo significativamente seg&uacute;n lo determinado por la histolog&iacute;a, F-fluordesoxyglucose-microautoradiography (18), azul de Evans y an&aacute;lisis PCR en tiempo real. Concluimos de nuestro estudio que ROCK-inhibici&oacute;n por hydroxyfasudil significativamente mejora la funci&oacute;n renal en un modelo de rata de IRI renal aguda y por lo tanto es una nueva opci&oacute;n terap&eacute;utica potencial en seres humanos.

Inhibici&oacute;n mediada por Hydroxyfasudil de ROCK1 y ROCK2 mejora la funci&oacute;n renal en rata renal aguda isquemia-reperfusi&oacute;n.

Human organic cation transporter 2 (hOCT2) is involved in transport of many endogenous and exogenous organic cations, mainly in kidney and brain cells. Because the quaternary structure of transmembrane proteins plays an essential role for their cellular trafficking and function, we investigated whether hOCT2 forms oligomeric complexes, and if so, which part of the transporter is involved in the oligomerization. A yeast 2-hybrid mating-based split-ubiquitin system (mbSUS), fluorescence resonance energy transfer, Western blot analysis, cross-linking experiments, immunofluorescence, and uptake measurements of the fluorescent organic cation 4-(4-(dimethylamino)styryl)-N-methylpyridinium were applied to human embryonic kidney 293 (HEK293) cells transfected with hOCT2 and partly also to freshly isolated human proximal tubules. The role of cysteines for oligomerization and trafficking of the transporter to the plasma membranes was investigated in cysteine mutants of hOCT2. hOCT2 formed oligomers both in the HEK293 expression system and in native human kidneys. The cysteines of the large extracellular loop are important to enable correct folding, oligomeric assembly, and plasma membrane insertion of hOCT2. Mutation of the first and the last cysteines of the loop at positions 51 and 143 abolished oligomer formation. Thus, the cysteines of the extracellular loop are important for correct trafficking of the transporter to the plasma membrane and for its oligomerization.

The cysteines of the extracellular loop are crucial for trafficking of human organic cation transporter 2 to the plasma membrane and are involved in oligomerization.

Le transporteur de cations organiques humaine 2 (Oct2) est impliqu&eacute; dans le transport de nombreux cations organiques endog&egrave;nes et exog&egrave;nes, principalement dans les cellules r&eacute;nales et c&eacute;r&eacute;brales. Parce que la structure quaternaire des prot&eacute;ines transmembranaires joue un r&ocirc;le essentiel pour leur trafic cellulaire et la fonction, nous avons &eacute;tudi&eacute; si Oct2 forme oligom&eacute;riques complexes, et si oui, quelle partie du transporteur est impliqu&eacute; dans l&#39;oligom&eacute;risation. Un syst&egrave;me de levure 2-hybride bas&eacute; sur l&#39;accouplement split-ubiquitine (mbSUS), transfert d&#39;&eacute;nergie de fluorescence resonance, analyse par Western blot, r&eacute;ticulation, exp&eacute;riences, immunofluorescence et des mesures d&#39;absorption du cation organique fluorescente 4-(4-(dim&eacute;thylamino) styryl) - N - m&eacute;thyl pyridinium ont &eacute;t&eacute; appliqu&eacute;s aux reins embryonnaires humaines 293 (HEK293) cellules transfect&eacute;es avec Oct2 et en partie aussi &agrave; des tubules proximaux humaines fra&icirc;chement isol&eacute;es. Le r&ocirc;le des cyst&eacute;ines d&#39;oligom&eacute;risation et le trafic d&#39;un transporteur pour les membranes de plasma a &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;es chez les mutants de cyst&eacute;ine de l&#39;Oct2. Oct2 form&eacute; des oligom&egrave;res dans le syst&egrave;me d&#39;expression HEK293 et dans les reins humains natifs. Les cyst&eacute;ines de la grande boucle extracellulaire sont importants permettre un pliage correct, Assembl&eacute;e oligom&eacute;rique et insertion de la membrane plasmique de l&#39;Oct2. Mutation de la premi&egrave;re et les derni&egrave;res cyst&eacute;ines de la boucle &agrave; la formation d&#39;oligom&egrave;res positions 51 et 143 aboli. Ainsi, les cyst&eacute;ines de la boucle extracellulaire sont importantes pour un trafic correct du transporteur &agrave; la membrane plasmique et oligom&eacute;risation.

Les cyst&eacute;ines de la boucle extracellulaire sont cruciales pour le trafic de transporteur de cations organiques humains 2 vers la membrane plasmique et sont impliqu&eacute;s dans l&#39;oligom&eacute;risation.

Trasportatore di cationi organici umani 2 (hOCT2) &egrave; coinvolto nel trasporto di molti cationi organici endogeni ed esogeni, principalmente nelle cellule renali e cerebrali. Perch&eacute; la struttura quaternaria di proteine transmembrana gioca un ruolo essenziale per il loro traffico cellulare e funzione, abbiamo studiato se hOCT2 forma complessi oligomerici, e se cos&igrave;, quale parte del trasportatore &egrave; coinvolto nell&#39;oligomerizzazione. Un sistema 2-ibrido basato su accoppiamento split-ubiquitina lievito (mbSUS), il trasferimento di energia di risonanza di fluorescenza, analisi Western blot, cross-linking esperimenti, immunofluorescenza e misure di assorbimento del catione organico fluorescente 4-(4-(dimetilammino) styryl) - N - methylpyridinium sono stati applicati alle reni embrionali umane 293 (HEK293) celle transfected con hOCT2 e in parte anche ai tubuli prossimali umani appena isolati. Il ruolo delle cisteine per oligomerizzazione e traffico del trasportatore per le membrane del plasma &egrave; stati studiati in mutanti di cisteina di hOCT2. hOCT2 formano oligomeri del sistema di espressione HEK293 e nei reni umani nativi. Cisteine del grande ciclo extracellulare sono importanti per attivare pieghevole corretto, assemblaggio oligomerici e inserimento della membrana del plasma di hOCT2. Mutazione del primo e l&#39;ultimi cisteine del ciclo alla formazione oligomero posizioni 51 e 143 abolita. Cos&igrave;, le cisteine del ciclo extracellulare sono importanti per traffico corretta del trasportatore di membrana del plasma e per sua oligomerizzazione.

Cisteine del ciclo extracellulare sono di importanza cruciale per il traffico del trasportatore di cationi organici umani 2 alla membrana plasmatica e sono coinvolti nella oligomerizzazione.

Transportador de cationes org&aacute;nicos humano 2 (hOCT2) participa en el transporte de muchos cationes org&aacute;nicos end&oacute;genos y ex&oacute;genos, principalmente en c&eacute;lulas de ri&ntilde;&oacute;n y cerebro. Porque la estructura cuaternaria de prote&iacute;nas de transmembrana juega un papel esencial para su funci&oacute;n y tr&aacute;fico celular, investigamos si hOCT2 forma los complejos, y si por lo tanto, que parte del transportador est&aacute; involucrado en la Oligomerizaci&oacute;n. Un sistema de 2 h&iacute;bridas basadas en apareamiento split-ubiquitina de levadura (mbSUS), transferencia de energ&iacute;a de resonancia de fluorescencia, an&aacute;lisis de Western blot, Cross-linking experimentos, inmunofluorescencia y las mediciones de absorci&oacute;n del cati&oacute;n org&aacute;nico fluorescente 4-(4-(dimetilamino) styryl) - N - methylpyridinium se aplicaron a ri&ntilde;&oacute;n embrionario humano 293 (HEK293) c&eacute;lulas transfectadas con hOCT2 y en parte tambi&eacute;n a los t&uacute;bulos proximales humanos reci&eacute;n aislados. El papel de ciste&iacute;nas de oligomerizaci&oacute;n y tr&aacute;fico del transportador a las membranas de plasma fue investigadas en mutantes de ciste&iacute;na de hOCT2. hOCT2 forman olig&oacute;meros tanto en el sistema de expresi&oacute;n HEK293 ri&ntilde;ones humanos nativos. Las ciste&iacute;nas del gran lazo extracelular son importantes para permitir plegamiento correcto, Asamblea oligom&eacute;rica e inserci&oacute;n de la membrana plasm&aacute;tica de la hOCT2. Mutaci&oacute;n de la primera y las &uacute;ltimas ciste&iacute;nas del bucle en la formaci&oacute;n de posiciones 51 y 143 suprimido olig&oacute;mero. As&iacute;, las ciste&iacute;nas de lazo extracelular son importantes para tr&aacute;fico correcto del transportador a la membrana plasm&aacute;tica y la Oligomerizaci&oacute;n.

Las ciste&iacute;nas de lazo extracelular son cruciales para el tr&aacute;fico de transportador de cationes org&aacute;nicos humanos 2 a la membrana plasm&aacute;tica y participan en la Oligomerizaci&oacute;n.

&#x60A3;&#x8005;&#x9700;&#x8981;&#x6CBB;&#x7597;&#x7EC8;&#x672B;&#x671F;&#x5668;&#x5B98;&#x529F;&#x80FD;&#x8870;&#x7AED;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x79FB;&#x690D;&#x53D7;&#x8005;&#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5B9E;&#x884C;&#x4E86;&#x65B0;&#x7684;&#x548C;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x836F;&#x7269;&#xFF0C;&#x6025;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x514D;&#x75AB;&#x6392;&#x65A5;&#x53CD;&#x5E94; (AR) &#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x79FB;&#x690D;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x98CE;&#x9669;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x65E9;&#x671F;&#x53D1;&#x73B0;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597; AR &#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x9650;&#x5236;&#x708E;&#x75C7;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x548C;&#x7EF4;&#x62A4;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x79FB;&#x690D;&#x3002;&#x4ECA;&#x65F6;&#x4ECA;&#x65E5;&#xFF0C;AR &#x53EF;&#x4EE5;&#x8FDB;&#x884C;&#x660E;&#x786E;&#x8BCA;&#x65AD;&#x7684;&#x6D3B;&#x68C0;&#x3002;&#x4FB5;&#x88AD;&#x6027;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6D3B;&#x68C0;&#x5E26;&#x6765;&#x91CD;&#x5927;&#x79FB;&#x690D;&#x7269;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x548C;&#x5728;&#x670D;&#x7528;&#x6297;&#x51DD;&#x8840;&#x836F;&#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#x662F;&#x4E0D;&#x53EF;&#x884C;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x91C7;&#x6837;&#x7AD9;&#x70B9; &#xFF08;&#x968F;&#x673A;&#x91C7;&#x53D6;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x6781;&#x5C0F;&#x90E8;&#x5206;&#xFF09; &#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x865A;&#x5047;&#x8D1F;&#x9762;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x5373;&#x5F53;&#x62D2;&#x7EDD;&#x91CD;&#x70B9;&#x6216;&#x4FEE;&#x4FEE;&#x8865;&#x8865;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5728;&#x8BCA;&#x65AD;&#xFF0C;&#x5B8C;&#x5168;&#x57FA;&#x4E8E;&#x56FE;&#x50CF;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5C06;&#x4F18;&#x8D8A;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E; AR &#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x5230;&#x62DB;&#x8058;&#x51E0;&#x4E2A;&#x8BCA;&#x65AD;&#x6218;&#x7565;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F1A;&#x68C0;&#x8BA8;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x505A;&#x6CD5; &#xFF08;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x65B9;&#x6848;&#x7279;&#x522B;&#x6CE8;&#x91CD;&#x80BE; AR&#xFF09; &#x5728;&#x6025;&#x6027; AR &#x4F7F;&#x7528;&#x5355;&#x5149;&#x5B50; (&gamma;) &#x6210;&#x50CF;&#x6216;&#x6B63;&#x7535;&#x5B50;&#x53D1;&#x5C04;&#x65AD;&#x5C42;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x65E0;&#x521B;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x8BCA;&#x65AD;&#x3002;

&#x6025;&#x6027;&#x6392;&#x5F02;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684; &gamma; &#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x6838;&#x7D20;&#x663E;&#x50CF;&#x548C;&#x6B63;&#x7535;&#x5B50;&#x53D1;&#x5C04;&#x65AD;&#x5C42;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x975E;&#x4FB5;&#x5165;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#x5F71;&#x50CF;&#x6280;&#x672F;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#x3002;

The number of patients necessitating treatment for end-stage organ failure, and therefore, the number of allograft recipients, increases. Despite the introduction of new and effective immunosuppressive drugs, acute cellular graft rejection (AR) is still a major risk for graft survival. Hence, early detection and treatment of AR is crucial to limit the inflammatory process and preserve the function of the transplant. Nowadays, AR can only be definitively diagnosed by biopsy. As an invasive procedure, biopsy carries the risk of significant graft injury and is not feasible in patients taking anticoagulant medication. Moreover, limited sampling site (randomly taken exceedingly small portions of tissue) may lead to false negative results, i.e., when rejection is focal or patchy. Thus, in diagnostics, entirely image-based methods would be superior. As AR is characterized by recruitment of activated leukocytes into the transplant several diagnostic strategies exist. We herein review the current approaches (experimental and clinical scenarios with a special focus on renal AR) in noninvasive molecular imaging-based diagnostics of acute AR using either single photon (gamma) imaging or positron emission tomography.

Strategies for non-invasive molecular imaging of acute allograft rejection by gamma scintigraphy and positron emission tomography.

Le nombre de patients n&eacute;cessitant un traitement pour l&#39;insuffisance terminale organique et par cons&eacute;quent, le nombre de receveurs d&#39;une allogreffe, augmente. Malgr&eacute; l&#39;introduction de la nouvelles et efficaces des m&eacute;dicaments immunosuppresseurs, le rejet du greffon cellulaire aigu&euml; (AR) est toujours un risque important pour la survie du greffon. La d&eacute;tection pr&eacute;coce et le traitement des AR est donc important de limiter le processus inflammatoire et de pr&eacute;server la fonction du greffon. De nos jours, AR peut seulement &ecirc;tre d&eacute;finitivement diagnostiqu&eacute; par biopsie. Comme une proc&eacute;dure invasive, la biopsie comporte le risque de blessure du greffon significative et n&#39;est pas possible chez les patients prenant des m&eacute;dicaments anticoagulants. En outre, site d&#39;&eacute;chantillonnage restreint (pr&eacute;lev&eacute; au hasard extr&ecirc;mement petites portions de tissu) peut conduire &agrave; des r&eacute;sultats faussement n&eacute;gatifs, c&#39;est-&agrave;-dire lorsque le rejet est focale ou in&eacute;gale. Ainsi, dans le diagnostic, les m&eacute;thodes enti&egrave;rement ax&eacute;e sur l&#39;image serait sup&eacute;rieurs. AR est caract&eacute;ris&eacute;e par le recrutement des leucocytes activ&eacute;s dans la transplantation, il existe plusieurs strat&eacute;gies de diagnostic. Nous passons en revue ci-apr&egrave;s les approches actuelles (sc&eacute;narios exp&eacute;rimentales et cliniques avec un accent particulier sur l&#39;AR r&eacute;nale) dans le diagnostic d&#39;ax&eacute;e sur l&#39;imagerie mol&eacute;culaire non invasif d&#39;AR aigu&euml; en utilisant l&#39;imagerie monophotonique (gamma) ou tomographie par &eacute;mission de positrons.

Strat&eacute;gies pour l&#39;imagerie mol&eacute;culaire non invasif du rejet d&#39;allogreffe aigu&euml; par scintigraphie gamma et la tomographie par &eacute;mission de positrons.

Erh&ouml;ht sich die Zahl der Patienten, die Behandlung von terminaler Organversagen und daher die Anzahl der Allograft Empf&auml;nger, erfordern. Trotz der Einf&uuml;hrung neuer und wirksamer Immunsuppressiva ist akute zellul&auml;re Transplantat Ablehnung (AR) immer noch ein gro&szlig;es Risiko f&uuml;r das Transplantat-&uuml;berleben. Fr&uuml;herkennung und Behandlung von AR ist entscheidend f&uuml;r den Entz&uuml;ndungsprozess zu begrenzen und die Funktion der Transplantation zu erhalten. Heutzutage kann AR endg&uuml;ltig nur durch Biopsie diagnostiziert werden. Als ein invasives Verfahren Biopsie tr&auml;gt das Risiko der erheblichen Transplantat Verletzungen und ist nicht m&ouml;glich bei Patienten, die gerinnungshemmende Medikamente. Dar&uuml;ber hinaus kann begrenzte Stichproben-Website (nach dem Zufallsprinzip genommen &uuml;beraus kleine Portionen von Gewebe) zu falsch negative Ergebnisse, d.h. f&uuml;hren Ablehnung fokale oder l&uuml;ckenhaft ist. Somit w&uuml;rde komplett Image-basierte Methoden in der Diagnostik, &uuml;berlegen sein. Wie AR durch Rekrutierung von Gewebsreaktionen in der Transplantation gekennzeichnet ist gibt es mehrere diagnostische Strategien. Hier &uuml;berpr&uuml;fen wir die aktuellen Ans&auml;tze (experimentelle und klinische Szenarien mit besonderem Schwerpunkt auf renale AR) in der nichtinvasiven Bildgebung-basierte Molekulardiagnostik akute AR mit single-Photon (Gamma) Bildgebung oder Positronen-Emissions-Tomographie.

Strategien zur nicht-invasiven Molekulare Bildgebung der akuten Allograft Ablehnung durch Gamma-Szintigraphie und Positronen-Emissions-Tomographie.

Il numero di pazienti che necessita di trattamento per l&#39;insufficienza di organo terminale e quindi, il numero di destinatari allotrapianto, aumenta. Nonostante l&#39;introduzione di nuovi ed efficaci farmaci immunosoppressivi, rigetto acuto cellulare innesto (AR) &egrave; ancora un grave rischio per la sopravvivenza dell&#39;innesto. Quindi, diagnosi precoce e il trattamento dell&#39;AR &egrave; fondamentale per limitare il processo infiammatorio e preservare la funzione del trapianto. Al giorno d&#39;oggi, AR pu&ograve; essere definitivamente diagnosticato solo mediante biopsia. Come una procedura invasiva, biopsia comporta il rischio di lesioni significative dell&#39;innesto e non &egrave; fattibile in pazienti che assumono farmaci anticoagulanti. Inoltre, sito di campionamento limitato (casualmente preso eccessivamente piccole porzioni di tessuto) pu&ograve; portare a risultati falsi negativi, cio&egrave;, quando il rifiuto &egrave; focale o chiazze. Cos&igrave;, nella diagnostica, interamente basata su immagine metodi sarebbe superiori. Come AR &egrave; caratterizzata dal reclutamento dei leucociti attivati nel trapianto, esistono diverse strategie diagnostiche. Qui passiamo in rassegna gli approcci attuali (scenari sperimentali e clinici con un focus particolare sui renale AR) nella diagnostica molecolare non invasiva basata su immagini di AR acuta mediante imaging di singolo fotone (gamma) o tomografia ad emissione di positroni.

Strategie per non-invasive imaging molecolare di rigetto acuto di allotrapianto di gamma scintigrafia e tomografia ad emissione di positroni.

&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9; &#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B8;&#x81D3;&#x5668;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x540C;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x6570;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x3068;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x85AC;&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x62D2;&#x7D76;&#x53CD;&#x5FDC; (AR) &#x307E;&#x3060;&#x30B0;&#x30E9;&#x30D5;&#x30C8;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x6545;&#x306B;&#x3001;AR &#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x898B;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3057;&#x3001;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4ECA;&#x65E5;&#x3067;&#x306F;&#x3001;AR &#x306E;&#x307F;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x7684;&#x306B;&#x751F;&#x691C;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4FB5;&#x8972;&#x7684;&#x624B;&#x6280;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x751F;&#x691C;&#x306F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8840;&#x7BA1;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x3057;&#x3001;&#x6297;&#x51DD;&#x56FA;&#x85AC;&#x670D;&#x7528;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x73FE;&#x5B9F;&#x7684;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x62D2;&#x7D76;&#x53CD;&#x5FDC;&#x304C;&#x7126;&#x70B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6591;&#x72B6;&#x306E;&#x3068;&#x304D;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; &#xFF08;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C0;&#x30E0;&#x306B;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306E;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x90E8;&#x5206;&#x3092;&#x64AE;&#x5F71;&#xFF09; &#x865A;&#x507D;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3067;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8; &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x306F;&#x512A;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3067;&#x3057;&#x3087;&#x3046;&#x3002;AR &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x306F;&#x79FB;&#x690D;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x8A3A;&#x65AD;&#x6226;&#x7565;&#x304C;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x3053;&#x3053; (&#x814E; AR &#x306E;&#x7279;&#x5225;&#x306A;&#x7126;&#x70B9;&#x3068;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x30B7;&#x30CA;&#x30EA;&#x30AA;) &#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x4FB5;&#x8972;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8A3A;&#x65AD;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x5149;&#x5B50; &#xFF08;&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#xFF09; &#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30DD;&#x30B8;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3; ct &#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x6025;&#x6027; AR &#x3067;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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El n&uacute;mero de pacientes que requiere tratamiento para la insuficiencia de &oacute;rgano terminal y por lo tanto, el n&uacute;mero de destinatarios de aloinjerto, aumenta. A pesar de la introducci&oacute;n de nuevas y eficaces f&aacute;rmacos inmunosupresores, rechazo agudo del injerto celular (AR) sigue siendo un riesgo importante para la supervivencia del injerto. Por lo tanto, la detecci&oacute;n temprana y el tratamiento de la AR es crucial para limitar el proceso inflamatorio y preservar la funci&oacute;n del trasplante. Hoy en d&iacute;a, AR s&oacute;lo se puede diagnosticar definitivamente por biopsia. Como un procedimiento invasivo, biopsia conlleva el riesgo de lesi&oacute;n del injerto significativa y no es factible en pacientes que toman medicaci&oacute;n anticoagulante. Por otra parte, sitio de muestreo limitado (tomada al azar excesivamente peque&ntilde;as porciones de tejido) puede llevar a resultados falsos negativos, es decir, cuando el rechazo es focal o desigual. As&iacute;, en el diagn&oacute;stico, m&eacute;todos basados enteramente en imagen ser&iacute;a superiores. AR es caracterizado por el reclutamiento de leucocitos activados en el trasplante existen varias estrategias de diagn&oacute;stico. Aqu&iacute; repasamos los enfoques actuales (escenarios cl&iacute;nicos y experimentales con un enfoque especial en AR renal) en no invasiva diagn&oacute;stico molecular basadas en la proyecci&oacute;n de imagen de AR aguda usando proyecci&oacute;n de imagen de fot&oacute;n &uacute;nico (gamma) o tomograf&iacute;a por emisi&oacute;n de positrones.

Estrategias para imagen molecular no-invasivo de rechazo agudo del aloinjerto por escintigraf&iacute;a de gamma y tomograf&iacute;a por emisi&oacute;n de positrones.

We proposed small-animal PET with (18)F-FDG-labeled T lymphocytes as a new method for image-based diagnosis of acute allogeneic renal transplant rejection (AR) established in a rat model.

PET with 18F-FDG-labeled T lymphocytes for diagnosis of acute rat renal allograft rejection.

The endothelial glycocalyx (eGC), a mesh of anionic biopolymers covering the luminal surface of endothelial cells, is considered as an intravascular compartment that protects the vessel wall against pathogenic insults in cardiovascular disease. We hypothesized that chronic kidney disease (CKD) is associated with reduced eGC integrity and subsequent endothelial dysfunction.

Damage of the endothelial glycocalyx in chronic kidney disease.

Molecular imaging techniques such as single photon emission computed tomography (SPECT) or positron emission tomography are promising tools for noninvasive diagnosis of acute allograft rejection (AR). Given the importance of renal transplantation and the limitation of available donors, detailed analysis of factors that affect transplant survival is important. Episodes of acute allograft rejection are a negative prognostic factor for long-term graft survival. Invasive core needle biopsies are still the "goldstandard" in rejection diagnostics. Nevertheless, they are cumbersome to the patient and carry the risk of significant graft injury. Notably, they cannot be performed on patients taking anticoagulant drugs. Therefore, a noninvasive tool assessing the whole organ for specific and fast detection of acute allograft rejection is desirable. We herein review SPECT- and PET-based approaches for noninvasive molecular imaging-based diagnostics of acute transplant rejection.

SPECT- and PET-based approaches for noninvasive diagnosis of acute renal allograft rejection.

Activation of fibroblast growth factor receptor (FGFR)-dependent signalling by FGF23 may contribute to the complex pathogenesis of left ventricular hypertrophy (LVH) in chronic kidney disease (CKD). Pan FGFR blockade by PD173074 prevented development of LVH in the 5/6 nephrectomy rat model of CKD, but its ability to treat and reverse established LVH is unknown.

Treatment of established left ventricular hypertrophy with fibroblast growth factor receptor blockade in an animal model of CKD.

Chronic kidney disease (CKD) is a worldwide public health threat that increases risk of death due to cardiovascular complications, including left ventricular hypertrophy (LVH). Novel therapeutic targets are needed to design treatments to alleviate the cardiovascular burden of CKD. Previously, we demonstrated that circulating concentrations of fibroblast growth factor (FGF) 23 rise progressively in CKD and induce LVH through an unknown FGF receptor (FGFR)-dependent mechanism. Here, we report that FGF23 exclusively activates FGFR4 on cardiac myocytes to stimulate phospholipase Cγ/calcineurin/nuclear factor of activated T cell signaling. A specific FGFR4-blocking antibody inhibits FGF23-induced hypertrophy of isolated cardiac myocytes and attenuates LVH in rats with CKD. Mice lacking FGFR4 do not develop LVH in response to elevated FGF23, whereas knockin mice carrying an FGFR4 gain-of-function mutation spontaneously develop LVH. Thus, FGF23 promotes LVH by activating FGFR4, thereby establishing FGFR4 as a pharmacological target for reducing cardiovascular risk in CKD.

Activation of Cardiac Fibroblast Growth Factor Receptor 4 Causes Left Ventricular Hypertrophy.

In chronic kidney disease (CKD), multiple factors contribute to the development of cardiac hypertrophy by directly targeting the heart or indirectly by inducing systemic changes such as hypertension, anemia, and inflammation. Furthermore, disturbances in phosphate metabolism have been identified as nonclassical risk factors for cardiovascular mortality in these patients. With declining kidney function, the physiologic regulators of phosphate homeostasis undergo changes in their activity as well as their circulating levels, thus potentially contributing to cardiac hypertrophy once they are out of balance. Recently, two of these phosphate regulators, fibroblast growth factor 23 (FGF23) and Klotho, have been shown to affect cardiac remodeling, thereby unveiling a novel pathomechanism of cardiac hypertrophy in CKD. Here we discuss the potential direct versus indirect effects of FGF23 and the soluble form of Klotho on the heart, and their crosstalk in the regulation of cardiac hypertrophy.

The role of fibroblast growth factor 23 and Klotho in uremic cardiomyopathy.

Patients with chronic kidney disease (CKD) develop increased levels of the phosphate-regulating hormone, fibroblast growth factor (FGF) 23, that are associated with a higher risk of mortality. Increases in inflammatory markers are another common feature that predicts poor clinical outcomes. Elevated FGF23 is associated with higher circulating levels of inflammatory cytokines in CKD, which can stimulate osteocyte production of FGF23. Here, we studied whether FGF23 can directly stimulate hepatic production of inflammatory cytokines in the absence of α-klotho, an FGF23 coreceptor in the kidney that is not expressed by hepatocytes. By activating FGF receptor isoform 4 (FGFR4), FGF23 stimulated calcineurin signaling in cultured hepatocytes, which increased the expression and secretion of inflammatory cytokines, including C-reactive protein. Elevating serum FGF23 levels increased hepatic and circulating levels of C-reactive protein in wild-type mice, but not in FGFR4 knockout mice. Administration of an isoform-specific FGFR4 blocking antibody reduced hepatic and circulating levels of C-reactive protein in the 5/6 nephrectomy rat model of CKD. Thus, FGF23 can directly stimulate hepatic secretion of inflammatory cytokines. Our findings indicate a novel mechanism of chronic inflammation in patients with CKD and suggest that FGFR4 blockade might have therapeutic anti-inflammatory effects in CKD.

Fibroblast growth factor 23 directly targets hepatocytes to promote inflammation in chronic kidney disease.

CD63 is a ubiquitously expressed member of the tetraspanin superfamily. Using a mating-based split-ubiquitin-yeast 2-hybrid system, pull-down experiments, total internal reflection fluorescence microscopy, Förster resonance energy transfer, and biotinylation assays, we found that CD63 interacts with human organic cation transporter 2 (hOCT2), which transports endogenous and exogenous substrates, such as neurotransmitters and drugs in several epithelial cells. CD63 overexpression affects cellular localization of hOCT2 expressed in human embryonic kidney (HEK)293 cells. Studies with CD63 knockout mice indicate that in renal proximal tubules, CD63 determines the insertion of the mouse ortholog of the transporter into the proper membrane domain and mediates transporter regulation by trafficking processes. In polarized Madin-Darby kidney canine kidney (MDCK) epithelial cells, CD63 and hOCT2 colocalize with the small GTPase Rab4, which controls the rapid recycling from sorting endosomes back to the cell surface. Suitable negative and positive control experiments were performed for each experimental approach. Empty vector transfected cells and wild-type mice were used as control. CD63 seems to play a role in the recycling of hOCT2 from endosomes to the basolateral membrane in polarized epithelia. These data indicate that CD63 has a previously uncharacterized function in regulating trafficking of specific membrane proteins in polarized cells.-Schulze, U., Brast, S., Grabner, A., Albiker, C., Snieder, B., Holle, S., Schlatter, E., Schröter, R., Pavenstädt, H., Herrmann, E., Lambert, C., Spoden, G. A., Florin, L., Saftig, P., Ciarimboli, G. Tetraspanin CD63 controls basolateral sorting of organic cation transporter 2 in renal proximal tubules.

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Alexander Grabner

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