Models of Bone Metastasis

Bone metastases are a common occurrence in several malignancies, including breast, prostate, and lung. Once established in bone, tumors are responsible ...

Vanderbilt University

Tennessee Valley Healthcare System (VISN 9)

Expression de la g&egrave;ne suppresseur de tumeur, transforming growth factor type de r&eacute;cepteur b&ecirc;ta II (TbetaRII) est souvent r&eacute;duite en &oelig;strog&egrave;nes positifs pour le r&eacute;cepteur cellules canc&eacute;reuses conduisant &agrave; la croissance des cellules tumorales sans entraves. Une compr&eacute;hension claire de sa r&eacute;glementation est n&eacute;cessaire pour identifier les m&eacute;canismes potentiels pour reformuler ce g&egrave;ne suppresseur de tumeur.

PARP r&eacute;glemente expression de TGF-b&ecirc;ta du r&eacute;cepteur type II dans les lign&eacute;es de cellules canc&eacute;reuses du sein positifs pour le r&eacute;cepteur oestrog&egrave;ne.

Ausdruck des Tumor-Suppressor-Gens, Umwandlung von Wachstumsfaktor-Beta-Rezeptor-Typ II (TbetaRII) wird oft in &Ouml;strogen Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs-Zellen zu Tabulos Tumor Zelle Wachstum reduziert. Ein klares Verst&auml;ndnis ihrer Verordnung ist notwendig, um m&ouml;gliche Mechanismen um diese Tumor-Suppressor-Gens re-express zu identifizieren.

PARP regelt TGF-Beta-Rezeptor Typ II Ausdruck in &Ouml;strogen-Rezeptor-positiven Brustkrebs Krebs-Zelllinien.

Espressione del gene soppressore tumorale, trasformando il fattore di crescita beta recettore di tipo II (TbetaRII) &egrave; spesso ridotto in cellule tumorali di mammella recettore-positivo estrogeni che porta alla crescita delle cellule tumorali disinibito. Una chiara comprensione del suo regolamento &egrave; necessaria identificare potenziali meccanismi per riesprimerlo questo gene soppressore tumorale.

PARP regola l&#39;espressione di TGF-beta del recettore tipo II in linee cellulari di estrogeno recettore-positivo al seno cancro.

&#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC720;&#xD615; II (TbetaRII)&#xC758; &#xD45C;&#xC815;&#xC740; &#xC885;&#xC885; &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC591;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB178;&#xACE8;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC18C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xD589; &#xADDC;&#xCE59;&#xC758; &#xBA85;&#xD655;&#xD55C; &#xC774;&#xD574;&#xB294;&#xC774; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC7AC;&#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;.

PARP TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC720;&#xD615; II &#xC2DD;&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC591;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC744; &#xC870;&#xC808;.

Expresi&oacute;n del gen supresor tumoral, transformar el tipo de receptor de factor de crecimiento beta II (TbetaRII) se reduce a menudo en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama positivo para receptores de estr&oacute;genos hacia el crecimiento de c&eacute;lulas tumorales desinhibido. Una comprensi&oacute;n clara de su regulaci&oacute;n es necesaria identificar posibles mecanismos para vuelven expresarse de este gen supresor de tumor.

PARP regula la expresi&oacute;n de TGF-beta del receptor tipo II en l&iacute;neas de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama positivo para receptores de estr&oacute;geno.

&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; II (TbetaRII) &#x3092;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x5954;&#x653E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x967D;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x524A;&#x6E1B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3053;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x518D;&#x4F5C;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7279;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

PARP &#x306F;&#x3001;TGF-&beta; &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; II &#x5F0F;&#x306E;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x967D;&#x6027;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#x53D7;&#x4F53;&#x7C7B;&#x578B; II &#xFF08;TbetaRII&#xFF09; &#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F80;&#x5F80;&#x4F1A;&#x524A;&#x51CF;&#x5728;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x9633;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8C6A;&#x653E;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x6E05;&#x695A;&#x5730;&#x4E86;&#x89E3;&#x5176;&#x76D1;&#x7BA1;&#x6709;&#x5FC5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x91CD;&#x65B0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6B64;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x6CE2;&#x5170;&#x8C03;&#x8282;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x9633;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A; TGF-&beta; &#x53D7;&#x4F53;&#x7C7B;&#x578B; II &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Expression of the tumor suppressor gene, transforming growth factor beta receptor type II (TbetaRII) is often reduced in estrogen receptor-positive breast cancer cells leading to uninhibited tumor cell growth. A clear understanding of its regulation is necessary to identify potential mechanisms to re-express this tumor suppressor gene.

PARP regulates TGF-beta receptor type II expression in estrogen receptor-positive breast cancer cell lines.

&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x80BD; (PTHrP) &#x662F;&#x53C2;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#x81F4;&#x5DF2;&#x6269;&#x6563;&#x81F3;&#x9AA8;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x8C03;&#x89E3;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x56E0;&#x4E3A; Hh &#x901A;&#x8DEF;&#x8C03;&#x8282;&#x751F;&#x7406; PTHrP &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x677F; Gli2&#xFF0C;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6548;&#x5E94; Hedgehog (Hh) &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x89C4;&#x7BA1; PTHrP &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Gli2 &#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x51E0;&#x4E2A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x75C5;&#x53D8;&#x548C;&#x4EA7;&#x751F;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A; &#xFF08;MDA-MB-231&#x3001; RWGT2 &#x548C; PC-3&#xFF09;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x8868;&#x793A;&#x505A;&#x4E0D;&#x5206;&#x6CCC;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x7684; nonosteolytic &#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB; (MCF-7&#xFF0C;&#x9506;-75 &#x548C; T47D)&#x3002;Gli2 &#x4E19;&#x4E8C;&#x919B;-MB-231 &#x548C; MCF 7 &#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x77AC;&#x65F6;&#x8868;&#x8FBE;&#x72EC;&#x7ACB;&#x589E;&#x52A0;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;-&#x8367;&#x5149;&#x7D20;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x5242;&#x91CF;&#x3002;Gli2 &#x4E19;&#x4E8C;&#x919B;-MB-231 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x57F9;&#x517B;&#x6DB2;&#x4E2D;&#x6709;&#x6240;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x6216;&#x8005;&#xFF0C;MDA-MB-231 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8F6C;&#x67D3; Gli2-EnR&#xFF0C;&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x7684; Gli2 &#x6D3B;&#x52A8;&#x5C55;&#x793A;&#x5B9E;&#x65F6;&#x8367;&#x5149;&#x5B9A;&#x91CF; PCR &#x4E0E;&#x63A7;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x6BD4;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A; mRNA &#x7684;&#x8DCC;&#x5E45;&#x4E3A; 72%&#x81F3; 93%&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x68C0;&#x67E5;&#x9AA8;&#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6EB6;&#x89E3;&#x4F53;&#x5185;&#x5BF9; Gli2 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x88F8;&#x9F20;&#x88AB;&#x63A5;&#x79CD; MDA-MB-231 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8868;&#x8FBE; Gli2 &#x6216;&#x7A7A;&#x7684;&#x5411;&#x91CF;&#x3002;&#x540E;&#x7ECF;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63A5;&#x79CD;&#xFF0C;Gli2 &#x8868;&#x793A;&#x80BF;&#x7624;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x591A;&#x5F97;&#x591A;&#x7684;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; PTHrP &#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81F3;&#x5C11;&#x90E8;&#x5206;&#x7531; Gli2&#x3002;

&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50; Gli2 &#x523A;&#x732C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x80BD;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) is a major factor involved in tumor-induced osteolysis caused by breast cancers that have metastasized to bone. However, the molecular mechanisms that mediate PTHrP production by breast cancer cells are not entirely clear. We hypothesized that Gli2, a downstream transcriptional effector of the Hedgehog (Hh) signaling pathway, regulates PTHrP expression in metastatic breast cancer because the Hh pathway regulates physiologic PTHrP expression in the developing growth plate. Here, we show that Gli2 is expressed in several human cancer cell lines that cause osteolytic lesions in vivo and produce PTHrP (MDA-MB-231, RWGT2, and PC-3) but is not expressed in nonosteolytic cancer cell lines that do not secrete PTHrP (MCF-7, ZR-75, and T47D). Transient expression of Gli2 in MDA-MB-231 and MCF-7 breast cancer cells increased PTHrP promoter-luciferase activity dose dependently. Stable expression of Gli2 in MDA-MB-231 cells resulted in an increase in PTHrP protein in the conditioned medium. Alternatively, MDA-MB-231 cells stably transfected with Gli2-EnR, a repressor of Gli2 activity, exhibited a 72% to 93% decrease in PTHrP mRNA by quantitative real-time PCR when compared with control cells. To examine the effects of Gli2 on breast cancer-mediated osteolysis in vivo, athymic nude mice were inoculated with MDA-MB-231 cells stably expressing Gli2 or the empty vector. Following tumor cell inoculation via the left cardiac ventricle, Gli2-expressing tumors caused significantly more osteolysis. Together, these data suggest that PTHrP expression and osteolysis in vivo in human breast cancer cells is driven at least in part by Gli2.

The hedgehog signaling molecule Gli2 induces parathyroid hormone-related peptide expression and osteolysis in metastatic human breast cancer cells.

Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) est un facteur impliqu&eacute; dans l&#39;ost&eacute;olyse induite par la tumeur provoqu&eacute;e par les cancers du sein qui ont m&eacute;tastas&eacute; aux os. Cependant, les m&eacute;canismes mol&eacute;culaires qui m&eacute;dient PTHrP production par les cellules canc&eacute;reuses du sein ne sont pas tout &agrave; fait claires. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que Gli2, un effecteur transcriptionnel de la Hedgehog (Hh) voie, de signalisation r&eacute;gule l&#39;expression de PTHrP dans le cancer du sein m&eacute;tastatique car la voie Hh r&eacute;gule l&#39;expression PTHrP physiologique dans la plaque de croissance en d&eacute;veloppement. Ici, nous montrons que Gli2 est exprim&eacute;e dans plusieurs lign&eacute;es de cellules canc&eacute;reuses humaines qui provoquent des l&eacute;sions ost&eacute;olytiques in vivo et produisent PTHrP (MDA-MB-231, RWGT2 et PC-3), mais n&#39;est pas exprim&eacute;e dans les lign&eacute;es cellulaires de cancer du nonosteolytic que ne pas s&eacute;cr&eacute;ter PTHrP (MCF-7, ZR-75 et T47D). Expression transitoire de Gli2 MDA-MB-231 et cellules de cancer du sein MCF-7 ont augment&eacute; de dose de PTHrP promoteur-lucif&eacute;rase activit&eacute; d&eacute;pendante. Expression stable de Gli2 dans les cellules MDA-MB-231 a entra&icirc;n&eacute; une augmentation en PTHrP prot&eacute;ines en milieu conditionn&eacute;. Alternativement, les cellules MDA-MB-231 stablement transfect&eacute;s avec Gli2-EnR, un r&eacute;presseur de l&#39;activit&eacute; de Gli2, pr&eacute;sentaient une diminution de 72 % &agrave; 93 % de PTHrP ARNm par quantitative PCR en temps r&eacute;el par rapport aux cellules contr&ocirc;les. Afin d&#39;examiner les effets de Gli2 sur ost&eacute;olyse d&#39;induite par le cancer du sein in vivo, souris nude athymique ont &eacute;t&eacute; inocul&eacute;es avec des cellules MDA-MB-231, exprimant de mani&egrave;re stable Gli2 ou le vecteur vide. Apr&egrave;s inoculation de cellules tumorales via le ventricule cardiaque gauche, tumeurs exprimant Gli2 caus&eacute; beaucoup plus ost&eacute;olyse. Ensemble, ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que la PTHrP expression et ost&eacute;olyse in vivo dans les cellules canc&eacute;reuses du sein humain est aliment&eacute; au moins en partie par Gli2.

Le h&eacute;risson signalisation mol&eacute;cule Gli2 induit l&#39;expression parathyroid hormone-related peptide et ost&eacute;olyse en cellules de cancer du sein m&eacute;tastatique.

Parathormon-related-Peptide (PTHrP) ist ein wichtiger Faktor, die Tumor-induzierte Osteolyse, die durch b&ouml;sartige Neubildungen der Brust, die Knochen Metastasen haben beteiligt. Die molekularen Mechanismen, die PTHrP-Produktion von Brustkrebszellen zu vermitteln sind jedoch nicht ganz klar. Wir die Hypothese, dass Gli2, eine nachgeschaltete transkriptionelle Effektor der Igel (Hh) signalisieren Weg, PTHrP Ausdruck bei metastasierendem Brustkrebs regelt, weil die Hh-Pathway physiologische PTHrP-Ausdruck in der Entwicklung-Wachstum-Platte regelt. Hier zeigen wir, dass Gli2 in mehrere menschliche Krebszelllinien, die osteolytischen L&auml;sionen in-vivo und produzieren PTHrP (MDA-MB-231, RWGT2 und PC-3) angegeben, jedoch nicht in nonosteolytic Krebszelllinien, die nicht PTHrP absondern ausgedr&uuml;ckt (MCF-7, ZR-75 und T47D). Transiente Ausdruck des Gli2 im MDA-MB-231 und MCF-7-Brustkrebszellen erh&ouml;hte PTHrP Projekttr&auml;ger-Luciferase Aktivit&auml;t Dosis in Abh&auml;ngigkeit. Stabile Ausdruck des Gli2 in den MDA-MB-231 Zellen f&uuml;hrte zu eine Zunahme der PTHrP-Protein im konditionierten Medium. Alternativ ausgestellt MDA-MB-231-Zellen, die transfected stabil mit Gli2-EnR, ein Verdr&auml;nger von Gli2 Aktivit&auml;t, einen R&uuml;ckgang der PTHrP-mRNA durch quantitative Echtzeit-PCR Kontrolle Zellen gegen&uuml;ber 72 % bis 93 %. Um die Auswirkungen der Gli2 auf der Brust-Krebs-vermittelte-Osteolyse in-vivo zu untersuchen, wurden athymischen nackte M&auml;use mit MDA-MB-231-Zellen stabil ausdr&uuml;ckt, Gli2 oder die leeren Vektor verimpft. Nach Tumor Zelle Inokulation &uuml;ber dem linken Herz Ventrikel verursacht Gli2-Ausdruck Tumoren deutlich mehr Osteolyse. Diese Daten zufolge gemeinsam PTHrP Ausdruck und Osteolyse in-vivo in menschlichen Brustkrebszellen ist zumindest teilweise durch Gli2 getrieben.

Der Igel-signalisieren Molek&uuml;l Gli2 induziert Parathormon-related Peptide Ausdruck und Osteolyse bei metastasierendem menschlichen Brustkrebszellen.

Peptide correlato al paratormone (PTHrP) &egrave; un importante fattore coinvolto nella osteolisi indotta da tumore causato da tumori al seno che hanno metastatizzato alle ossa. Tuttavia, i meccanismi molecolari che mediano PTHrP produzione di cellule di cancro al seno non sono completamente chiari. Abbiamo ipotizzato che Gli2, un effector downstream transcriptional del Hedgehog (Hh) signaling pathway, regola l&#39;espressione di PTHrP nel cancro della mammella metastatico perch&eacute; il pathway Hh regola l&#39;espressione di PTHrP fisiologico nella piastra di crescita in via di sviluppo. Qui, vi mostriamo che Gli2 &egrave; espressa in diverse linee di cellule tumorali umane che causano lesioni osteolitiche in vivo e producono PTHrP (MDA-MB-231, RWGT2 e PC-3) ma non &egrave; espressa in linee cellulari di cancro nonosteolytic che non secernono PTHrP (MCF-7, ZR-75 e T47D). Espressione transiente di Gli2 in MDA-MB-231 e le cellule di cancro al seno MCF-7 aumentata dose di PTHrP promotore-luciferase attivit&agrave; dipendente. Espressione stabile di Gli2 in cellule MDA-MB-231 ha provocato un aumento di PTHrP proteine a medio e condizionato. In alternativa, le cellule MDA-MB-231 stabile transfected con Gli2-EnR, un repressore dell&#39;attivit&agrave; Gli2, esposta una diminuzione di 72% a 93% di PTHrP mRNA di PCR quantitativa in tempo reale rispetto alle cellule di controllo. Per esaminare gli effetti di Gli2 su osteolisi mediata da cancro al seno in vivo, atimico topi nudi sono stati inoculati con cellule MDA-MB-231 che esprimono in modo stabile Gli2 o il vettore vuoto. A seguito di inoculazione di cellule tumorali attraverso il ventricolo cardiaco sinistro, tumori che esprimono Gli2 causato significativamente pi&ugrave; osteolisi. Insieme, questi dati suggeriscono che la PTHrP espressione e osteolisi in vivo nelle cellule di cancro al seno umano &egrave; guidato almeno in parte da Gli2.

The hedgehog signaling molecola Gli2 induce espressione peptide correlato al paratormone e osteolisi in cellule di cancro metastatico del seno umano.

&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; (PTHrP) &#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3057;&#x305F;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x8A98;&#x8D77;&#x878D;&#x89E3;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B; PTHrP &#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x660E;&#x78BA;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x751F;&#x7406;&#x7684; PTHrP &#x5F0F;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x677F;&#x3067; Hh &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B; Gli2&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; &#x30FB; &#x30B6; &#x30FB; &#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0; (Hh) &#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; PTHrP &#x5F0F;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; Gli2 &#x304C; in vivo &#x306E;&#x764C;&#x75C5;&#x5909;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;PTHrP (MDA MB 231&#x3001;RWGT2&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; PC 3&#xFF09; &#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x3072;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x304C; PTHrP &#x5206;&#x6CCC;&#x3057;&#x306A;&#x3044; nonosteolytic &#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;&#x306F;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059; (MCF-7 ZR 75 &#x3068; T47D)&#x3002;MDA MB 231 &#x304A;&#x3088;&#x3073; MCF-7 &#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Gli2 &#x306E;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066; PTHrP &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30EB;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x7DDA;&#x91CF;&#x5897;&#x52A0;&#x3002;MDA MB 231 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Gli2 &#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x767A;&#x73FE; PTHrP &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x99B4;&#x5316;&#x57F9;&#x5730;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;MDA MB 231 &#x7D30;&#x80DE;&#x5B89;&#x5B9A;&#x767A;&#x73FE; Gli2 &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC; Gli2 EnR &#x306E; PTHrP mrna &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x5236;&#x5FA1;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0; PCR &#x306B;&#x3088;&#x308B; 72 &#xFF5E; 93% &#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E73;&#x623F;&#x304C;&#x3093;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x878D;&#x89E3; in vivo &#x3067;&#x306E; Gli2 &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7121;&#x80F8;&#x817A;&#x30CC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5B89;&#x5B9A; Gli2 &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7A7A;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B; MDA MB 231 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5FC3;&#x81D3;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x7D4C;&#x7531;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7A2E;&#x6B21; Gli2 &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x878D;&#x89E3;&#x304C;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; in vivo &#x878D;&#x89E3;&#x3067;&#x3059;&#x99C6;&#x52D5;&#x3053;&#x3068;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x4E00;&#x90E8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; Gli2 &#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x5206;&#x5B50; Gli2 &#x30FB; &#x30B6; &#x30FB; &#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x306F;&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; (PTHrP) &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xBC1C; osteolysis&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0; Pthrp&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Hh &#xD1B5;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC131;&#xC7A5; &#xD310;&#xC5D0; &#xC0DD;&#xB9AC; PTHrP &#xC2DD; &#xADDC;&#xC81C; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; Gli2, &#xD1B5;&#xB85C;, &#xC2E0;&#xD638; (Hh) &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; transcriptional &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; PTHrP &#xC2DD; &#xC870;&#xC808; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; Gli2 PTHrP (MDA-MB-231, RWGT2, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; PC&#xC5D0;-3)&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558; &#xACE0; in vivo osteolytic &#xBCD1; &#xBCC0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; PTHrP &#xBD84; &#xBE44; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; nonosteolytic &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; (MCF-7 ZR-75, &#xBC0F; T47D). MDA-MB-231 &#xBC0F; MCF 7 &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; gli2&#xC758; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801; &#xD45C;&#xD604; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; PTHrP &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xB8E8;&#xC2DC;&#xD398;&#xB77C;&#xC544;&#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. MDA-MB-231 &#xC140;&#xC5D0; gli2&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC2DD; &#xBC14;&#xB978;&#xB41C; &#xB9E4;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Pthrp&#xC758;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xB610;&#xB294; MDA-MB-231 &#xC140; Gli2-EnR, Gli2 &#xD65C;&#xB3D9;, &#xC9C4;&#xC555;&#xACFC; &#xC548;&#xC815;&#xC801; &#xD398; &#xC804;&#xC2DC; PTHrP mRNA &#xC815;&#xB7C9; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xAC04; PCR &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xC140;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC5EC; 72% ~ 93% &#xAC10;&#xC18C;. &#xC720; &#xBC29; &#xC554;-&#xC911;&#xC7AC; osteolysis in vivo&#xC5D0; gli2&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC80;&#xC0AC;&#xD560; athymic &#xB204;&#xB4DC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; MDA-MB-231 &#xC140; Gli2 &#xB610;&#xB294; &#xBE48; &#xBCA1;&#xD130;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC67C;&#xCABD;&#xB41C; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xD1B5;&#xD574; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xC885;, &#xB2E4;&#xC74C; Gli2 &#xD45C;&#xD604; &#xC885;&#xC591; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB9CE;&#xC740; osteolysis&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; PTHrP &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; in vivo osteolysis gli2&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801; &#xAD6C;&#xB3D9; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790; Gli2 &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xC720;&#xB3C4; &#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xC2DD; &#xBC0F; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC778;&#xAC04; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; osteolysis.

P&eacute;ptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) es un factor importante en la oste&oacute;lisis inducida por tumor causado por c&aacute;nceres de mama que se han diseminado al hueso. Sin embargo, los mecanismos moleculares que median la producci&oacute;n de PTHrP por las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama no est&aacute;n totalmente claros. Presumimos que Gli2, un efector transcripcional aguas abajo del Hedgehog (Hh) se&ntilde;alizaci&oacute;n v&iacute;a, regula la expresi&oacute;n de PTHrP en c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico porque la v&iacute;a de Hh regula la expresi&oacute;n de PTHrP fisiol&oacute;gica en la placa de crecimiento en desarrollo. A continuaci&oacute;n, os mostramos que Gli2 se expresa en varias l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer humano que causan lesiones osteol&iacute;ticas en vivo y producen PTHrP (MDA-MB-231, RWGT2 y PC-3) pero no se expresa en l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer de nonosteolytic que no secretan PTHrP (MCF-7, ZR-75 y T47D). La expresi&oacute;n transitoria de Gli2 en MDA-MB-231 y las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama MCF-7 aumento dosis de PTHrP promotor-luciferasa actividad dependiente. Expresi&oacute;n estable de Gli2 en las c&eacute;lulas MDA-MB-231 result&oacute; en un incremento en la prote&iacute;na de PTHrP en el medio condicionado. Por otra parte, las c&eacute;lulas MDA-MB-231 transfectadas estable con Gli2-EnR, represor de la actividad Gli2, exhibieron una disminuci&oacute;n de 72% a 93% en el mRNA de PTHrP por PCR cuantitativa en tiempo real en comparaci&oacute;n con las c&eacute;lulas del control. Para examinar los efectos de Gli2 en vivo en oste&oacute;lisis mediada por c&aacute;ncer de mama, se inocularon ratones desnudos athymic con las c&eacute;lulas MDA-MB-231 expresando estable Gli2 o el vector vac&iacute;o. Despu&eacute;s de la inoculaci&oacute;n de c&eacute;lulas de tumor v&iacute;a el ventr&iacute;culo cardiaco izquierdo, tumores Gli2-expresando causaron oste&oacute;lisis significativamente m&aacute;s. Juntos, estos datos sugieren que la expresi&oacute;n de PTHrP y oste&oacute;lisis en vivo en las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama humano es conducido por al menos en parte por Gli2.

El erizo se&ntilde;alizaci&oacute;n mol&eacute;cula Gli2 induce la expresi&oacute;n del p&eacute;ptido relacionado con la hormona paratiroidea y oste&oacute;lisis en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico.

&#x5B83;&#x662F;&#x9AA8;&#x7684;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x660E;&#x663E;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F71;&#x54CD;&#x764C;&#x75C7;&#x578B;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x65B9;&#x9762;&#xFF0C;&#x6709;&#x5229;&#x4E8E;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x575A;&#x6301;&#x5230;&#x9AA8;&#x77E9;&#x9635;&#x548C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7834;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x662F;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x548C;&#x6210;&#x957F;&#x7684;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;&#x51E0;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x4EA7;&#x54C1;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C; (&#x5982;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x3001; &#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-11&#x3001; IL-8) &#x8868;&#x660E;&#x53EF;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E8E;&#x9AA8;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7834;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x8FC7;&#x591A;&#x7684;&#x9AA8;&#x5438;&#x6536;&#x7684;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x77E9;&#x9635;&#x6D3E;&#x751F;&#x589E;&#x957F;&#x56E0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F; TGF-&beta;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x91CA;&#x653E;&#x884C;&#x4E3A;&#x56DE;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x4FBF;&#x5229;&#x80BF;&#x7624;&#x6269;&#x5927;&#x548C;&#x52A0;&#x5F3A;&#x751F;&#x4EA7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8FD8;&#x547C;&#x5401;&#x6210;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x538B;&#x5236;&#x3002;&#x8FD9;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x81EA;&#x6211;&#x4FDD;&#x6301;&#x7684;&#x5468;&#x671F;&#x5185;&#x9AA8;&#x67B6;&#x9AA8;&#x4E22;&#x5931;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x5176;&#x4ED6;&#x56E0;&#x7D20;&#x6709;&#x5229;&#x4E8E;&#x80BF;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x548C;&#x9AA8;&#x4E2D;&#x7684;&#x6B96;&#x6C11;&#x5316;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x521A;&#x5EA6;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x73AF;&#x5883; (&#x5982;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x57FA;&#x8D28;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x4EFB;&#x4F55;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x53D1;&#x751F;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x5B58;&#x6B3E;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6837;&#x66F4;&#x6709;&#x5229;&#x4E8E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4E5F;&#x662F;&#x660E;&#x663E;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F00;&#x59CB;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0D;&#x540C;&#x9AA8;&#x7279;&#x5F02;&#x86CB;&#x767D;&#x4EE5;&#x53CA;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x4E73;&#x817A;&#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x6CCC;&#x4E73;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x5B83;&#x4EEC;&#x5728;&#x9AA8;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x523A;&#x6FC0;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E0D;&#x65AD;&#x65B0;&#x5174;&#x7814;&#x7A76;&#x9886;&#x57DF;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x9776;&#x5411;&#x6CBB;&#x7597;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x548C;&#x6F5C;&#x529B;&#x5730;&#x533A;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x65B0;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x764C;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x8FDB;&#x5C55;&#xFF1A; &#x9AA8;&#x67B6;&#x5982;&#x4F55;&#x5F71;&#x54CD;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;

It is increasingly evident that the microenvironment of bone can influence the cancer phenotype in many ways that favor growth in bone. The ability of cancer cells to adhere to bone matrix and to promote osteoclast formation are key requirements for the establishment and growth of bone metastases. Several cytokine products of breast cancers (e.g. PTHrP, IL-11, IL-8) have been shown to act upon host cells of the bone microenvironment to promote osteoclast formation, allowing for excessive bone resorption. The increased release of matrix-derived growth factors, especially TGF-Î², acts back upon the tumor to facilitate further tumor expansion and enhance cytokine production, and also upon osteoblasts to suppress bone formation. This provides a self-perpetuating cycle of bone loss and tumor growth within the skeleton. Other contributing factors favoring tumor metastasis and colonization in bone include the unique structure and stiffness of skeletal tissue, along with the diverse cellular composition of the marrow environment (e.g. bone cells, stromal fibroblasts, immune cells), any of which can contribute to the phenotypic changes that can take place in metastatic deposits that favor their survival. Additionally, it is also apparent that breast cancer cells begin to express different bone specific proteins as well as proteins important for normal breast development and lactation that allow them to grow in bone and stimulate bone destruction. Taken together, these continually emerging areas of study suggest new potential pathways important in the pathogenesis of bone metastasis and potential areas for targeting therapeutics.

Advances in the biology of bone metastasis: how the skeleton affects tumor behavior.

Il est de plus en plus &eacute;vident que le microenvironnement osseux peut influencer le ph&eacute;notype du cancer &agrave; bien des &eacute;gards qui favorisent la croissance osseuse. La capacit&eacute; des cellules canc&eacute;reuses d&#39;adh&eacute;rer &agrave; la matrice osseuse et de promouvoir la formation des ost&eacute;oclastes sont indispensables pour l&#39;&eacute;tablissement et la croissance des m&eacute;tastases osseuses. Plusieurs produits de cytokine des cancers du sein (p. ex. PTHrP, IL-11, IL-8) ont d&eacute;montr&eacute; qu&#39;agissent sur les cellules de l&#39;h&ocirc;te du microenvironnement osseux pour promouvoir la formation des ost&eacute;oclastes, permettant une r&eacute;sorption osseuse excessive. La lib&eacute;ration accrue de facteurs de croissance d&eacute;riv&eacute;s de matrice, surtout le TGF-&beta;, agit sur la tumeur &agrave; faciliter davantage l&#39;expansion de la tumeur et &agrave; am&eacute;liorer la production de cytokines et aussi sur les ost&eacute;oblastes pour r&eacute;primer la formation osseuse. C&#39;est un cercle vicieux de la croissance tumorale et de la perte osseuse dans le squelette. Autres facteurs favorisant les m&eacute;tastases tumorales et la colonisation dans l&#39;OS incluent la structure unique et la rigidit&eacute; du tissu squelettique, ainsi que de la composition cellulaire diverse de l&#39;environnement de la moelle osseuse (cellules osseuses, stromales fibroblastes, cellules immunitaires), chacun d&#39;entre eux peut contribuer aux changements ph&eacute;notypiques qui peuvent avoir lieu dans des d&eacute;p&ocirc;ts m&eacute;tastatiques qui favorisent leur survie. En outre, il est &eacute;galement &eacute;vident que les cellules canc&eacute;reuses du sein commencent &agrave; exprimer les prot&eacute;ines sp&eacute;cifiques de diff&eacute;rents OS ainsi que des prot&eacute;ines importantes pour le d&eacute;veloppement des seins normaux et lactation qui leur permettent de se d&eacute;velopper dans l&#39;os et de stimuler l&#39;OS destruction. Ensemble, ces continuellement de nouveaux domaines d&#39;&eacute;tude sugg&egrave;rent de nouvelles voies d&#39;acc&egrave;s potentiels importants dans la pathogen&egrave;se des zones de potentiel et des m&eacute;tastases osseuses pour le ciblage th&eacute;rapeutique.

Progr&egrave;s de la biologie des m&eacute;tastases osseuses : comment le squelette affecte le comportement de la tumeur.

Es wird immer offensichtlicher, dass das Mikromilieu des Knochens der Krebs-Ph&auml;notyp in vielerlei Hinsicht beeinflussen kann, die Wachstum in den Knochen beg&uuml;nstigen. Die F&auml;higkeit von Krebszellen Knochenmatrix einzuhalten und zur F&ouml;rderung der Osteoklast Bildung sind wichtige Voraussetzungen f&uuml;r die Gr&uuml;ndung und das Wachstum von Knochenmetastasen. Mehrere Zytokin-Produkte Brustkrebserkrankungen (z.B. PTHrP, IL-11, IL-8) nachweislich auf Wirtszellen von den Knochen Mikromilieu, Osteoklast Bildung, zulassend &uuml;berm&auml;&szlig;igen Knochenabbau zu f&ouml;rdern. Die erh&ouml;hte Freisetzung von Matrix-abgeleitet von Wachstumsfaktoren, insbesondere TGF-&beta;, wirkt zur&uuml;ck auf den Tumor zu erleichtern weitere Tumor Erweiterung und Verbesserung der Zytokin-Produktion, und auch auf Osteoblasten Knochenbildung zu unterdr&uuml;cken. Dadurch wird einen Selbstl&auml;ufer Zyklus von Knochen-Verlust und Tumor-Wachstum innerhalb des Skeletts. Andere Faktoren beg&uuml;nstigt, Metastasierung und Kolonisation im Knochen geh&ouml;ren die einzigartige Struktur und Steifigkeit der Skelett-Gewebe, sowie die vielf&auml;ltige zellul&auml;re Zusammensetzung des Knochenmark Umwelt (z.B. Knochenzellen, stromale Fibroblasten, Immunzellen), von die jeder auf die ph&auml;notypischen Ver&auml;nderungen beitragen k&ouml;nnen, die an metastasierendem Einlagen stattfinden kann, die ihr &Uuml;berleben zu beg&uuml;nstigen. Zus&auml;tzlich ist es auch klar, dass Brustkrebs-Zellen beginnen zu verschiedenen Knochen spezifische Proteine schnelles sowie Proteine wichtig f&uuml;r normale Brustentwicklung und Stillzeit, die es ihnen erm&ouml;glichen, wachsen in den Knochen und stimulieren Zerst&ouml;rung Knochen. Zusammengenommen, schlagen diese st&auml;ndig neuen Bereichen der Studie neue potenzielle Wege wichtig in der Pathogenese von Knochen Metastasen und potentielle Bereiche Targeting Therapeutika.

Fortschritte in der Biologie von Knochen Metastasen: wie das Skelett Tumor Verhalten auswirkt.

&Egrave; sempre pi&ugrave; evidente che il microambiente dell&#39;osso pu&ograve; influenzare il fenotipo di cancro in molti modi che favoriscono la crescita ossea. La capacit&agrave; delle cellule tumorali di aderire alla matrice ossea e di promuovere la formazione degli osteoclasti sono requisiti fondamentali per la creazione e la crescita delle metastasi ossee. Diversi prodotti di cytokine di tumori al seno (per esempio PTHrP, IL-11, IL-8) hanno dimostrati di agire su cellule ospiti del microambiente osseo per promuovere la formazione degli osteoclasti, consentendo il riassorbimento osseo eccessivo. Il maggiore rilascio di fattori di crescita derivati da matrix, particolare TGF-&beta;, atti torna sul tumore per facilitare l&#39;ulteriore espansione del tumore e migliorare la produzione di citochine e anche su osteoblasti per sopprimere la formazione ossea. Questo fornisce un ciclo si autoalimenta di osso perdita e la crescita tumorale all&#39;interno lo scheletro. Altri fattori che contribuiscono favorendo la colonizzazione in osso e metastasi del tumore includono la struttura unica e la rigidit&agrave; del tessuto scheletrico, insieme con la varia composizione cellulare dell&#39;ambiente del midollo (cellule ossee, fibroblasti stromali, cellule del sistema immunitario), che possono contribuire a cambiamenti fenotipici che possono avvenire in depositi metastatici che favoriscono la loro sopravvivenza. Inoltre, &egrave; anche evidente che le cellule di cancro al seno cominciano ad esprimere le proteine specifiche differenti osso cos&igrave; come le proteine importanti per lo sviluppo normale del seno e l&#39;allattamento che permettono loro di crescere in osso e stimolare la distruzione dell&#39;osso. Prese insieme, queste aree di studio continuamente emergenti suggeriscono nuovi potenziali percorsi importanti nella patogenesi dell&#39;osso metastasi e potenziali aree per il targeting therapeutics.

I progressi della biologia delle metastasi ossee: come lo scheletro influisce sul comportamento del tumore.

&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x3059;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x9AA8;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x304C;&#x3093;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x9AA8;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x652F;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x9AA8;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306B;&#x4ED8;&#x7740;&#x3057;&#x3066;&#x7834;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3068;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x88FD;&#x54C1;&#x4E73;&#x764C; (&#x4F8B;&#x3048;&#x3070; PTHrP&#x3001;IL 11&#x3001;IL-8) &#x306E;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x306A;&#x9AA8;&#x5438;&#x53CE;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x7834;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x9AA8;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x7531;&#x6765;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;&#x7279;&#x306B; TGF-&beta; &#x306E;&#x9AD8;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x623B;&#x3063;&#x3066;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x3082;&#x9AA8;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30B1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;&#x9AA8;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3068;&#x9AA8;&#x306E;&#x690D;&#x6C11;&#x5730;&#x5316;&#x3092;&#x597D;&#x3080;&#x4ED6;&#x306E;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x3069;&#x308C;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x8CDB;&#x6210;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x9810;&#x91D1;&#x306E;&#x5834;&#x6240;&#x3092;&#x53D6;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x74B0;&#x5883; (&#x4F8B;&#x3048;&#x3070;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;, &#x9593;&#x8CEA;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;, &#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;) &#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x69CB;&#x6210;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x9AA8;&#x683C;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x525B;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3082;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x9AA8;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x958B;&#x59CB;&#x3053;&#x3068;&#x660E;&#x767D;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x9AA8;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x4E73;&#x623F;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6388;&#x4E73;&#x671F;&#x306E;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5206;&#x91CE;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3068;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x533A;&#x57DF;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;: &#x30B9;&#x30B1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30F3;&#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6319;&#x52D5;&#x306B;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC810;&#xC810; &#xB354; &#xBD84;&#xBA85; &#xBF08; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC120;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBC29;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; &#xC554; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218;&#xB294; &#xBF08;&#xC758; microenvironment&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBF08; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC900;&#xC218; &#xD558; &#xACE0; osteoclast &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC124;&#xB9BD; &#xBC0F; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720; &#xBC29; &#xC554; (&#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xBA74; PTHrP, &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-11, IL-8)&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; cytokine &#xC81C;&#xD488; &#xD64D;&#xBCF4; osteoclast &#xD615;&#xC131;, &#xACFC;&#xB3C4; &#xD55C; &#xBF08; &#xC7AC;&#xD761;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xBF08; microenvironment&#xC758; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC140;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;, &#xD2B9;&#xD788; TGF-&beta;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC885;&#xC591; &#xC885;&#xC591; &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xB354;&#xC6B1; &#xCD09;&#xC9C4; &#xBC0F; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xACE8; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; osteoblasts&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACE8;&#xACA9; &#xB0B4;&#xC758; &#xBF08;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xACFC; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC758; &#xC790;&#xAE30; &#xC601;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC8FC;&#xAE30;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; &#xC804;&#xC774; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC560; &#xC6A9; &#xAE30;&#xC5EC; &#xC694;&#xC778; &#xB2E4;&#xB978; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xACE8;&#xACA9; &#xC870;&#xC9C1;, &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC120;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC608;&#xAE08;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xB9AC;&#xB97C; &#xCC28;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; phenotypic &#xBCC0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xACE8; &#xC218; &#xD658;&#xACBD; (&#xC608;: &#xBF08; &#xC138;&#xD3EC;, stromal &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;, &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;)&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAD6C;&#xC131; &#xD568;&#xAED8; &#xAC15;&#xC131; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB2E4;&#xB978; &#xBF08; &#xD2B9;&#xC815; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xAE30; &#xC2DC;&#xC791; &#xBD84;&#xBA85; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC720; &#xBC29; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC218; &#xC720; &#xBF08; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xC790;&#xADF9; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C;. &#xD568;&#xAED8; &#xACB0;&#xD569;&#xC774; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD765; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xACBD;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD559;&#xC744; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xBC0F; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC81C;&#xC548;.

&#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC758; &#xBC1C;&#xC804;: &#xACE8;&#xACA9; &#xC885;&#xC591; &#xB3D9;&#xC791;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;.

Es cada vez m&aacute;s evidente que el microambiente del hueso puede influyen en el fenotipo de c&aacute;ncer en muchos aspectos que favorecen el crecimiento de hueso. La capacidad de las c&eacute;lulas cancerosas se adhieren a la matriz &oacute;sea y promover la formaci&oacute;n de osteoclastos son requisitos fundamentales para el establecimiento y crecimiento de las met&aacute;stasis &oacute;seas. Varios productos de citoquinas de c&aacute;nceres de mama (e.g. PTHrP, IL-11, IL-8) han demostrado que act&uacute;an sobre las c&eacute;lulas del hu&eacute;sped del microambiente &oacute;seo para promover la formaci&oacute;n de osteoclastos, permitiendo resorci&oacute;n &oacute;sea excesiva. La mayor liberaci&oacute;n de factores de crecimiento derivados de matriz, especialmente TGF-&beta;, act&uacute;a nuevamente en el tumor para facilitar a&uacute;n m&aacute;s la expansi&oacute;n del tumor y mejorar la producci&oacute;n de citoquinas y tambi&eacute;n sobre los osteoblastos para suprimir la formaci&oacute;n de hueso. Esto proporciona un vicioso del crecimiento de p&eacute;rdida y tumor de hueso en el esqueleto. Otros factores que favorecen la met&aacute;stasis del tumor y la colonizaci&oacute;n en hueso incluyen la estructura &uacute;nica y la rigidez del tejido esquel&eacute;tico, junto con la diversa composici&oacute;n celular del medio ambiente de la m&eacute;dula &oacute;sea (por ejemplo las c&eacute;lulas &oacute;seas, stromal fibroblastos, c&eacute;lulas inmunes), cualquiera de las cuales pueden contribuir a los cambios fenot&iacute;picos que pueden ocurrir en dep&oacute;sitos metast&aacute;ticos que favorecen su supervivencia. Adem&aacute;s, tambi&eacute;n es evidente que las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama comienzan a expresar prote&iacute;nas espec&iacute;ficas diferentes hueso as&iacute; como prote&iacute;nas importantes para el desarrollo mamario normal y lactancia que permitan crecer en hueso y estimular la destrucci&oacute;n del hueso. Tomados juntos, estas continuamente nuevas &aacute;reas de estudio sugieren nuevos caminos potenciales importantes en la patogenia de las zonas de met&aacute;stasis y potencial de hueso para orientaci&oacute;n terap&eacute;utica.

Avances en la biolog&iacute;a de la met&aacute;stasis del hueso: c&oacute;mo el esqueleto afecta el comportamiento del tumor.

&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x548C;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x5C06;&#x4F1A;&#x60A3;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x3002;&#x5236;&#x5B9A;&#x4E86;&#x764C;&#x75C7;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x65E0;&#x6570;&#x5C0F;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x6765;&#x7814;&#x7A76;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6210;&#x50CF;&#x65B9;&#x5F0F;&#x5229;&#x7528;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5730;&#x4F4D;&#x5DF2;&#x5927;&#x5927;&#x843D;&#x540E;&#x4E8E;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5F71;&#x50CF;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6709;&#x91CD;&#x5927;&#x9700;&#x8981;&#x6539;&#x8FDB;&#x5730;&#x5C0F;&#x52A8;&#x7269;&#x6210;&#x50CF;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x83B7;&#x5F97;&#x9AD8;&#x5206;&#x8FA8;&#x7387;&#x56FE;&#x50CF;&#x7EB5;&#x5411;&#x7684;&#x6570;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x6D3B;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x5FAE;&#x578B;&#x8BA1;&#x7B97;&#x5C42;&#x6790;&#x6210;&#x50CF;&#x6280;&#x672F; (&mu;CT) &#x83B7;&#x5F97;&#x4E86;&#x77E5;&#x540D;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x7531;&#x4E8E;&#x5B83;&#x80FD;&#x591F;&#x83B7;&#x5F97;&#x9AD8;&#x5206;&#x8FA8;&#x7387;&#x7684;&#x4E09;&#x7EF4;&#x56FE;&#x50CF;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&mu;CT &#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6548;&#x7528;&#x5DF2;&#x88AB;&#x9650;&#x5236;&#x4E3A;&#x7EC8;&#x70B9;&#x5206;&#x6790;&#x7531;&#x4E8E;&#x504F;&#x79BB;&#x76EE;&#x6807;&#x8F90;&#x5C04;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x8FD9;&#x6D3B;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x4F53;&#x5185; &mu;CT &#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x4E8E;&#x6267;&#x884C;&#x4E2D;&#x8377;&#x7624;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9AA8;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x9AA8;&#x5377;&#x91CD;&#x73B0;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7EB5;&#x5411;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5229;&#x7528;&#x4E19;&#x4E8C;&#x919B;-MB-231 &#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63A5;&#x79CD;&#x76F4;&#x63A5;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x88F8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80EB;&#x9AA8;&#x6BCF;&#x5468;&#x7531; Faxitron (&#x6444;&#x5F71;) Imtek &mu;CT &#xFF08;&#x4F53;&#x5185;&#xFF09;&#xFF0C;&#x548C;&#x5927;&#x5E08; (&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x6210;&#x50CF;&#xFF09;&#x3002;&#x640F;&#x51FA;&#x6DB2; &mu;CT &#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x7684;&#x7ED3;&#x675F;&#x70B9;&#x3002;Imtek CT &#x4E3A;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E00;&#x4E2A;&#x9AD8;&#x5206;&#x8FA8;&#x7387;&#x7684;&#x626B;&#x63CF;&#x534F;&#x8BAE;&#x540E;, &#x6211;&#x4EEC;&#x51B3;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x660E;&#x786E;&#x3001; &#x53EF;&#x8861;&#x91CF;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x9AA8;&#x5377;&#x5747;&#x53EF;&#x63A2;&#x6D4B;&#x672F;&#x53CC;&#x81A6;&#x9178;&#x76D0;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684; &mu;CT &#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x4E8E;&#x83B7;&#x53D6;&#x53EF;&#x91CF;&#x5316;&#x548C;&#x7EB5;&#x5411;&#x56FE;&#x50CF;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x9AA8;&#x8D28;&#x7834;&#x574F;&#xFF0C;&#x968F;&#x7740;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x63A8;&#x79FB;&#x800C;&#x4E0D;&#x6539;&#x53D8;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5C3D;&#x65E9;&#x4E3A; 1&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x53EF;&#x7528;&#x4E8E;&#x76D1;&#x6D4B;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BF9;&#x9AA8;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5468;&#x68C0;&#x6D4B;&#x75C5;&#x53D8;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x4F53;&#x5185; &mu;CT &#x662F;&#x7EB5;&#x5411;&#x76D1;&#x6D4B;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9AA8;&#x75BE;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x6709;&#x6548;&#x548C;&#x53EF;&#x91CD;&#x73B0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

&#x7EB5;&#x5411;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7269;&#x5FAE; CT &#x53EF;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x7684;&#x5B9A;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x3002;

The majority of breast cancer and prostate cancer patients with metastatic disease will go on to develop bone metastases, which contribute largely to the patient's morbidity and mortality. Numerous small animal models of cancer metastasis to bone have been developed to study tumor-induced bone destruction, but the advancement of imaging modalities utilized for these models has lagged significantly behind clinical imaging. Therefore, there is a significant need for improvements to live small animal imaging, particularly when obtaining high-resolution images for longitudinal quantitative analyses. Recently, live animal micro-computed tomography (Î¼CT) has gained popularity due to its ability to obtain high-resolution 3-dimensional images. However, the utility of Î¼CT in bone metastasis models has been limited to end-point analyses due to off-target radiation effects on tumor cells. We hypothesized that live animal in vivo Î¼CT can be utilized to perform reproducible and quantitative longitudinal analyses of bone volume in tumor-bearing mice, particularly in a drug treatment model of breast cancer metastasis to bone. To test this hypothesis, we utilized the MDA-MB-231 osteolytic breast cancer model in which the tumor cells are inoculated directly into the tibia of athymic nude mice and imaged mice weekly by Faxitron (radiography), Imtek Î¼CT (in vivo), and Maestro (GFP-imaging). Exvivo Î¼CT and histology were performed at end point for validation. After establishing a high-resolution scanning protocol for the Imtek CT, we determined whether clear, measurable differences in bone volume were detectable in mice undergoing bisphosphonate drug treatments. We found that in vivo Î¼CT could be used to obtain quantifiable and longitudinal images of the progression of bone destruction over time without altering tumor cell growth. In addition, we found that we could detect lesions as early as week 1 and that this approach could be used to monitor the effect of drug treatment on bone. Taken together, these data indicate that in vivo Î¼CT is an effective and reproducible method for longitudinal monitoring of tumor-associated bone destruction in mouse models of tumor-induced bone disease.

Longitudinal live animal micro-CT allows for quantitative analysis of tumor-induced bone destruction.

La majorit&eacute; des breast cancer et la prostate cancer patients avec une maladie m&eacute;tastatique s&#39;allume pour d&eacute;velopper des m&eacute;tastases osseuses, qui contribuent largement &agrave; la morbidit&eacute; et la mortalit&eacute; du patient. Nombreux petits mod&egrave;les animaux des m&eacute;tastases canc&eacute;reuses &agrave; l&#39;os ont &eacute;t&eacute; d&eacute;velopp&eacute;s pour &eacute;tudier la destruction osseuse induite par la tumeur, mais l&#39;avancement des modalit&eacute;s utilis&eacute;es pour ces mod&egrave;les d&#39;imagerie a pris consid&eacute;rablement du retard imagerie clinique. Par cons&eacute;quent, il y a un besoin important d&#39;am&eacute;liorations vivre l&#39;imagerie petit animal, en particulier lors de l&#39;obtention d&#39;images &agrave; haute r&eacute;solution pour des analyses quantitatives longitudinales. R&eacute;cemment, animal vivant micro-calcul&eacute; tomographie (&mu;CT) a gagn&eacute; en popularit&eacute; en raison de sa capacit&eacute; &agrave; obtenir des images tridimensionnelles. Toutefois, l&#39;utilit&eacute; de &mu;CT dans les mod&egrave;les de m&eacute;tastase osseuse a &eacute;t&eacute; limit&eacute;e &agrave; des analyses de point d&#39;arr&ecirc;t en raison des effets des rayonnements hors cible sur les cellules tumorales. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que des animaux in vivo &mu;CT peut &ecirc;tre utilis&eacute; pour effectuer des analyses longitudinales reproductibles et quantitatives du volume osseux chez les souris avec tumeur, en particulier dans un mod&egrave;le de traitement de drogue de cancer du sein &agrave; l&#39;OS. Pour tester cette hypoth&egrave;se, nous avons utilis&eacute; le mod&egrave;le de cancer du sein ost&eacute;olytiques MDA-MB-231 dans lequel les cellules tumorales sont inocul&eacute;s directement dans le tibia de souris nude athymique et souris mis en image par semaine de Faxitron (radiographie), Imtek &mu;CT (in vivo) et Maestro (GFP-imagerie). Exvivo &mu;CT et histologiques ont &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;es au point final pour la validation. Apr&egrave;s avoir &eacute;tabli un protocole de balayage &agrave; haute r&eacute;solution pour le CT de Imtek, nous avons d&eacute;termin&eacute; si les diff&eacute;rences claires et mesurables dans le volume osseux &eacute;taient d&eacute;celables chez les souris, subissant des traitements m&eacute;dicamenteux bisphosphonate. Nous avons trouv&eacute; que &mu;CT in vivo pourrait &ecirc;tre utilis&eacute; pour obtenir des images quantifiables et longitudinales de la progression de la destruction osseuse au fil du temps sans alt&eacute;rer la croissance des cellules tumorales. En outre, nous avons constat&eacute; que nous pouvons d&eacute;tecter des l&eacute;sions d&egrave;s la semaine que 1 et que cette approche pourrait &ecirc;tre utilis&eacute;e pour surveiller l&#39;effet du traitement de la toxicomanie sur les os. Pris ensemble, ces donn&eacute;es indiquent que &mu;CT in vivo est une m&eacute;thode efficace et reproductible pour le suivi longitudinal d&#39;une destruction osseuse associ&eacute;es aux tumeurs dans des mod&egrave;les murins de la maladie osseuse induite par la tumeur.

Micro-CT animaux vivant longitudinal permet l&#39;analyse quantitative de la destruction osseuse induite par la tumeur.

Die Mehrheit der Brust-Krebs und Prostata-Krebs-Patienten mit Metastasen wird weitergehen, um Knochenmetastasen, zu entwickeln, die weitgehend auf Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t des Patienten beitragen. Zahlreiche kleine Tiermodellen der Krebsmetastase Knochen wurden entwickelt, um die Knochen Tumor-induzierte Zerst&ouml;rung zu studieren, aber die Weiterentwicklung von bildgebenden Modalit&auml;ten f&uuml;r diese Modelle genutzt hat klinische Bildgebung deutlich zur&uuml;ckgeblieben. Es gibt deshalb einen erheblichen Verbesserungsbedarf kleine Tier Bildgebung, zu leben, besonders wenn hochaufl&ouml;sende Bilder f&uuml;r Quantitative L&auml;ngsschnittanalysen zu erhalten. Vor kurzem, Mikro-berechneten lebendes Tier Tomographie (&Mu;ct) hat die Popularit&auml;t wegen seiner F&auml;higkeit, dreidimensionale Bilder in hoher Aufl&ouml;sung zu erhalten. Die N&uuml;tzlichkeit des &Mu;ct in Knochen Metastasen Modellen wurde jedoch beschr&auml;nkt auf Endpunkt-Analysen aufgrund der aus den Zielgruppen Strahlenwirkungen auf Tumorzellen. Wir die Hypothese, dass Leben Tieres in-vivo &Mu;ct kann verwendet werden, um reproduzierbare und quantitative L&auml;ngsschnittanalysen der Knochen Volume Tumor-tragenden M&auml;usen, besonders in einem Drogen-Behandlung-Modell von Brust-Krebs-Metastasen Knochen f&uuml;hren. Um diese Hypothese zu testen, nutzen wir das MDA-MB-231 osteolytischen Brust Krebs-Modell, in dem die Tumorzellen direkt in der Tibia von athymischen nackte M&auml;use und abgebildete Maus w&ouml;chentlich von Faxitron (R&ouml;ntgen), Imtek geimpft sind, &Mu;ct (in vivo) und Maestro (GFP-Imaging). Exvivo &Mu;ct und Histologie am Endpunkt f&uuml;r die Validierung durchgef&uuml;hrt wurden. Nachdem ein hochaufl&ouml;sender Scan-Protokoll f&uuml;r die Imtek-CT haben, haben wir festgestellt, ob klare, messbare Unterschiede in Knochen Band nachweisbar bei M&auml;usen Bisphosphonat medikament&ouml;se Behandlungen unterzogen wurden. Wir fanden, dass dieses in-vivo &Mu;ct quantifizierbar und L&auml;ngsschnitt Bilder Fortschreiten von Knochen Zerst&ouml;rung im Laufe der Zeit zu erhalten, ohne Tumor Zellwachstum Verf&auml;lschung verwendet werden k&ouml;nnte. Dar&uuml;ber hinaus fanden wir, dass wir L&auml;sionen schon Woche erkennen k&ouml;nnte, was 1 und dass dieser Ansatz verwendet werden k&ouml;nnte, um die Wirkung der medikament&ouml;sen Behandlung am Knochen zu &uuml;berwachen. Zusammengenommen hindeuten diese Daten die in-vivo &Mu;ct eine effektive und reproduzierbare Methode zur &Uuml;berwachung der l&auml;ngs der Tumor-assoziierte Knochen Zerst&ouml;rung in Mausmodelle der Tumor-induzierte Knochenerkrankung.

L&auml;ngs live Tier Mikro-CT erm&ouml;glicht eine Quantitative Analyse der Knochen Tumor-induzierte Zerst&ouml;rung.

La maggior parte dei pazienti di cancro prostata e il cancro al seno con malattia metastatica continuer&agrave; a sviluppare metastasi ossee, che contribuiscono in larga misura alla morbilit&agrave; e mortalit&agrave; del paziente. Numerosi modelli animali piccoli di metastasi del cancro alle ossa sono state sviluppate per studiare la distruzione ossea indotta dal tumore, ma l&#39;avanzamento della modalit&agrave; utilizzata per questi modelli di imaging ha tardato significativamente dietro imaging clinico. Quindi, c&#39;&egrave; un forte bisogno di miglioramenti a vivere piccole immagini di animali, specialmente quando si ottengono immagini ad alta risoluzione per analisi quantitative longitudinale. Recentemente, animale vivo micro-computed tomography (&mu;CT) ha guadagnato la popolarit&agrave; grazie alla sua capacit&agrave; di ottenere immagini tridimensionali ad alta risoluzione. Tuttavia, l&#39;utilit&agrave; di &mu;CT in modelli di metastasi ossee &egrave; stata limitata alle analisi di endpoint a causa degli effetti di radiazioni fuori bersaglio sulle cellule tumorali. Abbiamo ipotizzato che animale vivo &mu;CT in vivo pu&ograve; essere utilizzato per eseguire analisi longitudinale riproducibile e quantitative del volume osseo nei topi del tumore-cuscinetto, particolarmente in un modello di trattamento farmaco di metastasi cancro al seno all&#39;osso. Per verificare questa ipotesi, abbiamo utilizzato il modello di cancro al seno osteolitiche MDA-MB-231 in cui le cellule tumorali vengono inoculate direttamente nella tibia immagine topi e topi nudo atimico settimanale da Faxitron (radiografia), Imtek &mu;CT (in vivo) e Maestro (GFP-imaging). Exvivo &mu;CT e istologia sono stati eseguiti a punto finale per la convalida. Dopo la definizione di un protocollo di scansione ad alta risoluzione per il CT Imtek, abbiamo determinato se chiare e misurabili differenze nel volume osseo erano rilevabili nei topi sottoposti a trattamenti farmacologici di bifosfonati. Abbiamo trovato che &mu;CT in vivo potrebbe essere utilizzato per ottenere immagini quantificabili e longitudinale della progressione della distruzione di osso nel tempo senza alterare la crescita delle cellule tumorali. Inoltre, abbiamo scoperto che potevamo rilevare lesioni pi&ugrave; presto settimana che 1 e che questo approccio potrebbe essere utilizzato per monitorare l&#39;effetto del trattamento farmacologico sull&#39;osso. Presi insieme, questi dati indicano che &mu;CT in vivo &egrave; un metodo efficace e riproducibile per il monitoraggio longitudinale di distruzione ossea tumore-associati in modelli murini di patologia ossea indotta dal tumore.

Micro-CT animali vivi longitudinale consente per analisi quantitativa di distruzione ossea indotta dal tumore.

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- &#x30C8;&#x30E2;&#x30B0;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3; (&mu; CT) &#x9AD8;&#x89E3;&#x50CF;&#x5EA6; 3&#x6B21;&#x5143;&#x753B;&#x50CF;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4EBA;&#x6C17;&#x3092;&#x535A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8A08;&#x7B97;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&mu; CT &#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5185;&#x306E;&#x30E6;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x306F;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; &#x30AA;&#x30D5;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x751F;&#x304D;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x52D5;&#x7269;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F; in vivo &mu; CT &#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x62C5;&#x816B;&#x760D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x764C;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x85AC;&#x7269;&#x6CBB;&#x7642;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x7279;&#x306B;&#x9AA8;&#x91CF;&#x306E;&#x518D;&#x73FE;&#x6027;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x306E;&#x7E26;&#x65AD;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x63A5;&#x7A2E;&#x7121;&#x80F8;&#x817A;&#x30CC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x811B;&#x9AA8;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x9031;&#x9593;&#x3067; Faxitron &#xFF08;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C8;&#x30B2;&#x30F3;&#xFF09;&#x3001;&#x30D5;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EB;&#x30AF;&#x5927;&#x5B66; MDA MB 231 &#x764C;&#x306E;&#x4E73;&#x623F;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5229;&#x7528; &mu; CT (in vivo) &#x3068;&#x30DE;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#xFF08;GFP &#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#xFF09;&#x3002;Exvivo &mu; CT &#x3068;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x3067;&#x691C;&#x8A3C;&#x306E;&#x7D42;&#x4E86;&#x70B9;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30D5;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EB;&#x30AF;&#x5927;&#x5B66; CT &#x7528;&#x9AD8;&#x5206;&#x89E3;&#x80FD;&#x8D70;&#x67FB;&#x578B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30B3;&#x30EB;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x3001;&#x9AA8;&#x91CF;&#x306E;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x304C;&#x30D3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30CD;&#x30FC;&#x30C8;&#x85AC;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x304C;&#x6C7A;&#x307E;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; in vivo &#x3067;&#x306E; &mu; CT &#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;&#x304C;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x304B;&#x3051;&#x3066;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7E26;&#x306E;&#x753B;&#x50CF;&#x304C;&#x53D6;&#x5F97;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; 1 &#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x9AA8;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x85AC;&#x7269;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x76E3;&#x8996;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x9031;&#x306B;&#x306F;&#x65E9;&#x304F;&#x3082;&#x75C5;&#x5909;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; in vivo &#x3067;&#x306E; &mu; CT &#x816B;&#x760D;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x95A2;&#x9023;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x306E;&#x7E26;&#x65AD;&#x7684;&#x76E3;&#x8996;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x304B;&#x3064;&#x518D;&#x73FE;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x624B;&#x6CD5;&#x3092;&#x793A;&#x3059;.

&#x7E26;&#x65AD;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x52D5;&#x7269;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; CT &#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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Exvivo &mu;CT &#xBC0F; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xB05D;&#xC810; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xD589; &#xD588;&#xB2E4;. Imtek CT&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACE0;&#xD574;&#xC0C1;&#xB3C4; &#xC2A4;&#xCE94; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0;&#xCF5C;&#xC744; &#xC124;&#xC815;&#xD55C; &#xD6C4; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBF08; &#xBCFC;&#xB968;&#xC758; &#xBA85;&#xD655;&#xD55C;, &#xC7B4; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xCC28;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4; &#xC950; bisphosphonate &#xC57D;&#xBB3C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xBC1B;&#xACE0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80; &#xACB0;&#xC815;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &Mu;ct&#xC740; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC774; &#xC9C0;&#xB098;&#xBA74;&#xC11C; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xC815;&#xB7C9; &#xBC0F; &#xACBD;&#xB3C4; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9C0;&#xB97C; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC77C;&#xCC0D; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC57D;&#xBB3C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1; &#xD558; 1 &#xD558; &#xACE0;&#xB294;&#xC774; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC8FC; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC774; &#xAC10;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &Mu;ct&#xC740; &#xBF08; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xBC1C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xC758; &#xACBD;&#xB3C4; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC7AC;&#xD604; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBC29;&#xBC95; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xACBD;&#xB3C4; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xB9C8;&#xC774;&#xD06C;&#xB85C;-CT&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xBC1C; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xC758; &#xC815;&#xB7C9; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La mayor&iacute;a de los pacientes de c&aacute;ncer de mama c&aacute;ncer y de pr&oacute;stata con met&aacute;stasis pasar&aacute;n a desarrollar met&aacute;stasis &oacute;seas, que contribuyen en gran medida a la morbilidad y la mortalidad del paciente. Se han desarrollado numerosos modelos animales peque&ntilde;os de met&aacute;stasis del c&aacute;ncer a los huesos para estudiar la destrucci&oacute;n &oacute;sea inducida por el tumor, pero el adelanto de las modalidades utilizadas para estos modelos de proyecci&oacute;n de imagen se rezag&oacute; significativamente con la proyecci&oacute;n de imagen cl&iacute;nica. Por lo tanto, hay una necesidad importante de mejoras en vivo im&aacute;genes de animales peque&ntilde;os, particularmente cuando la obtenci&oacute;n de im&aacute;genes de alta resoluci&oacute;n para longitudinales an&aacute;lisis cuantitativos. Recientemente, animal vivo micro-computado tomograf&iacute;a (&mu;CT) ha ganado popularidad debido a su capacidad para obtener im&aacute;genes tridimensionales de alta resoluci&oacute;n. Sin embargo, la utilidad de &mu;CT en modelos de met&aacute;stasis del hueso se ha limitado a an&aacute;lisis de punto final debido a los efectos de la radiaci&oacute;n fuera de plazo en las c&eacute;lulas del tumor. Presumimos que animal vivo &mu;CT en vivo puede ser utilizado para realizar an&aacute;lisis longitudinales cuantitativos y reproducibles de volumen del hueso en ratones portadores de tumor, particularmente en un modelo de tratamiento de drogas de la met&aacute;stasis del c&aacute;ncer de mama al hueso. Para probar esta hip&oacute;tesis, se utiliz&oacute; el modelo de c&aacute;ncer de mama osteol&iacute;ticas MDA-MB-231 en el cual las c&eacute;lulas del tumor se inoculan directamente en la tibia de ratones desnudos athymic y ratones reflejadas semanalmente por Faxitron (radiograf&iacute;a), Imtek &mu;CT (in vivo) y el Maestro (GFP-imagen). Exvivo &mu;CT e histolog&iacute;a fueron realizados en el punto final para la validaci&oacute;n. Despu&eacute;s de establecer un protocolo de exploraci&oacute;n de alta resoluci&oacute;n para la CT Imtek, determinamos si diferencias claras y medibles en volumen del hueso eran perceptibles en ratones sometidos a tratamientos farmacol&oacute;gicos de bifosfonato. Encontramos que &mu;ct en vivo podr&iacute;a utilizarse para obtener im&aacute;genes cuantificables y longitudinales de la progresi&oacute;n de la destrucci&oacute;n del hueso con el tiempo sin alterar el crecimiento de c&eacute;lulas tumorales. Adem&aacute;s, hemos encontrado que pudimos detectar lesiones tan pronto como la semana que 1 y que este enfoque podr&iacute;a utilizarse para controlar el efecto del tratamiento farmacol&oacute;gico en hueso. Tomados en conjunto, estos datos indican que &mu;ct in vivo es un m&eacute;todo eficaz y reproducible para seguimiento longitudinal de la destrucci&oacute;n del hueso tumor-asociados en modelos de rat&oacute;n de la enfermedad &oacute;sea inducida por el tumor.

Animal vivo longitudinal micro-CT permite el an&aacute;lisis cuantitativo de destrucci&oacute;n &oacute;sea inducida por el tumor.

&#x8FD1; 70%&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x665A;&#x671F;&#x75BE;&#x75C5;&#x5C06;&#x5236;&#x5B9A;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x4E00;&#x65E6;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x9AA8;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F1A;&#x4EA7;&#x751F;&#x6B63;&#x5E38;&#x9AA8;&#x91CD;&#x5851;&#xFF0C;&#x5982;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP) &#x5F15;&#x8D77;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x540C;&#x65F6;&#x52A0;&#x5F3A;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x5DF2;&#x77E5;&#x523A;&#x6FC0;&#x7834;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;resorb &#x9AA8;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x5728;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x764C;&#x75C5;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x56E0;&#x7D20;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6240;&#x793A;&#x5DF2;&#x77E5;&#x79FB;&#x8F6C;&#x5230;&#x9AA8;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x589E;&#x52A0;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x751F;&#x4EA7;&#x54CD;&#x5E94; 2D &#x57FA;&#x8D28;&#x7684;&#x50F5;&#x5316;&#xFF0C;&#x9AA8;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x76F8;&#x5AB2;&#x7F8E;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x88AB;&#x53D7;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684; TGF-&beta; &#x7684; Rho &#x4F9D;&#x8D56;&#x8089;&#x6536;&#x7F29;&#x3002;&#x5173;&#x8054; Rho &#x6FC0;&#x9176; (&#x5CA9;) &#x4F7F;&#x7528;&#x836F;&#x7406;&#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#x6291;&#x5236;&#x4E0B;&#x8DCC; PTHrP &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x8D1F;&#x9762;&#x7684;&#x663E;&#x6027; TGF-&beta; &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x7A97;&#x4F53;&#x6CA1;&#x6709;&#x56DE;&#x5E94;&#x57FA;&#x677F;&#x521A;&#x6027;&#x548C;&#x5CA9;&#x77F3;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0B;&#x964D; PTHrP &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x5916;&#x6E90; TGF-&beta; &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x8868;&#x660E;&#x4E86;&#x4F5C;&#x7528;&#x5DEE;&#x52A8;&#x521A;&#x5EA6;&#x7684;&#x77FF;&#x5316;&#x9AA8;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x5728;&#x8F6C;&#x79FB;&#x764C;&#x4EE5;&#x6765;&#x8BB8;&#x591A;&#x764C;&#x75C7; (&#x5982;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x548C;&#x80BA;&#x764C;) &#x4F18;&#x5148;&#x79FB;&#x8F6C;&#x5230;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x3002;

&#x77E9;&#x9635;&#x521A;&#x5EA6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Nearly 70% of breast cancer patients with advanced disease will develop bone metastases. Once established in bone, tumor cells produce factors that cause changes in normal bone remodeling, such as parathyroid hormone-related protein (PTHrP). While enhanced expression of PTHrP is known to stimulate osteoclasts to resorb bone, the environmental factors driving tumor cells to express PTHrP in the early stages of development of metastatic bone disease are unknown. In this study, we have shown that tumor cells known to metastasize to bone respond to 2D substrates with rigidities comparable to that of the bone microenvironment by increasing expression and production of PTHrP. The cellular response is regulated by Rho-dependent actomyosin contractility mediated by TGF-ÃŸ signaling. Inhibition of Rho-associated kinase (ROCK) using both pharmacological and genetic approaches decreased PTHrP expression. Furthermore, cells expressing a dominant negative form of the TGF-ÃŸ receptor did not respond to substrate rigidity, and inhibition of ROCK decreased PTHrP expression induced by exogenous TGF-ÃŸ. These observations suggest a role for the differential rigidity of the mineralized bone microenvironment in early stages of tumor-induced osteolysis, which is especially important in metastatic cancer since many cancers (such as those of the breast and lung) preferentially metastasize to bone.

Matrix rigidity induces osteolytic gene expression of metastatic breast cancer cells.

Presque 70 % des patients atteints de cancer du sein avec une maladie avanc&eacute;e &eacute;laborera des m&eacute;tastases osseuses. Une fois &eacute;tablie dans les os, les cellules tumorales produisent des facteurs qui causent des changements dans le remodelage des os normal, comme la prot&eacute;ine parathyroid hormone-related (PTHrP). Alors que l&#39;expression accrue de PTHrP est connue pour stimuler les ost&eacute;oclastes pour r&eacute;sorber l&#39;OS, les facteurs environnementaux pour exprimer la PTHrP dans les premiers stades du d&eacute;veloppement d&#39;une maladie osseuse m&eacute;tastatique des cellules tumorales sont inconnus. Dans cette &eacute;tude, nous avons montr&eacute; que les cellules tumorales connus &agrave; m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS r&eacute;pondent aux substrats 2D avec rigidit&eacute; comparable &agrave; celle du microenvironnement osseux en augmentant l&#39;expression et la production de PTHrP. La r&eacute;ponse cellulaire est r&eacute;gul&eacute;e par la contractilit&eacute; actomyosine Rho d&eacute;pendante m&eacute;di&eacute;e par le TGF-&szlig; de signalisation. Inhibition de la kinase associ&eacute;e &agrave; Rho (ROCK) en utilisant des approches g&eacute;n&eacute;tiques et pharmacologiques ont diminu&eacute; de PTHrP expression. En outre, les cellules exprimant un dominant n&eacute;gatif forme du r&eacute;cepteur TGF-&szlig; n&#39;a pas r&eacute;pondu &agrave; la rigidit&eacute; du substrat, et inhibition de roche diminu&eacute; PTHrP expression induite par le TGF-&szlig; exog&egrave;ne. Ces observations sugg&egrave;rent un r&ocirc;le pour la rigidit&eacute; diff&eacute;rentielle de l&#39;OS min&eacute;ralis&eacute; microenvironnement dans les premiers stades de l&#39;ost&eacute;olyse induite par la tumeur, ce qui est particuli&egrave;rement important dans le cancer m&eacute;tastatique depuis plusieurs types de cancer (comme ceux du sein et du poumon) pr&eacute;f&eacute;rentiellement m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS.

Rigidit&eacute; de la matrice induit l&#39;expression de g&egrave;ne ost&eacute;olytiques des cellules canc&eacute;reuses du sein m&eacute;tastatique.

Fast entwickeln 70 % der Patientinnen mit Brustkrebs mit fortgeschrittener Krankheit Knochenmetastasen. Sobald im Knochen, produzieren Tumorzellen Faktoren, die die &Auml;nderungen in das normale Knochen umgestaltet, wie Parathormon-related Protein (PTHrP). W&auml;hrend erh&ouml;hte Expression von PTHrP Osteoklasten um resorb Knochen stimulieren bekannt ist, sind die Umweltfaktoren fahren Tumorzellen PTHrP in den fr&uuml;hen Phasen der Entwicklung von metastasiertem Knochenerkrankung auszudr&uuml;cken unbekannt. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass Tumorzellen, die bekannterma&szlig;en zu Knochen metastasieren auf 2D-Substraten mit Verkrustungen vergleichbar mit der der Knochen Mikromilieu reagieren, indem mehr Ausdruck und Produktion von PTHrP. Die zellul&auml;re Antwort ist Rho-abh&auml;ngigen Actomyosin Kontraktilit&auml;t von TGF-&szlig;-Signalisierung vermittelt geregelt. Hemmung der Rho-assoziierten Kinase (ROCK) mit sowohl genetische als auch pharmakologische Ans&auml;tze verringert PTHrP Ausdruck. Des weiteren Zellen auszudr&uuml;cken eine dominante negative Form der TGF-&szlig;-Rezeptor reagierte nicht auf Substrat Steifigkeit, und Hemmung der ROCK ab PTHrP Ausdruck induziert durch exogene TGF-&szlig;. Diese Beobachtungen legen nahe, eine Rolle f&uuml;r die differenzielle Steifigkeit der mineralisierten Knochen metastasieren Mikromilieu in fr&uuml;hen Stadien der Tumor-induzierte Osteolyse, was besonders wichtig bei metastasierendem seit vielen Krebsarten (z. B. von Brust- und Lungenkrebs) bevorzugt an Knochen.

Matrix Steifigkeit induziert osteolytischen Genexpression von metastasierendem Brustkrebs-Zellen.

Quasi il 70% dei pazienti affetti da cancro al seno con malattia avanzata si svilupper&agrave; metastasi ossee. Una volta stabilito in osso, le cellule tumorali producono fattori che causano cambiamenti nel rimodellamento osseo normale, come ad esempio l&#39;ormone paratiroideo-related protein (PTHrP). Mentre una maggiore espressione di PTHrP &egrave; noto per stimolare gli osteoclasti per riassorbir&agrave; osso, i fattori ambientali che guida le cellule tumorali per esprimere PTHrP nelle prime fasi di sviluppo della malattia ossea metastatica sono sconosciuti. In questo studio, abbiamo dimostrato che cellule tumorali conosciute per metastasi all&#39;osso rispondano a substrati 2D con rigidit&agrave; paragonabile a quella del microambiente osseo aumentando l&#39;espressione e la produzione di PTHrP. La risposta cellulare &egrave; regolata da contrattilit&agrave; actomiosina Rho-dipendente mediata dalla segnalazione di TGF-&szlig;. L&#39;inibizione della chinasi associata a Rho (ROCK) utilizzando approcci farmacologici e genetici diminuita espressione di PTHrP. Inoltre, le cellule che esprimono una dominante negativa forma del recettore TGF-&szlig; non ha risposto alla rigidit&agrave; del substrato, e inibizione della roccia diminuita espressione di PTHrP indotti dal TGF-&szlig; esogeno. Queste osservazioni suggeriscono un ruolo per la rigidit&agrave; dell&#39;osso mineralizzato differenziale microambiente nelle fasi iniziali di osteolisi indotta da tumore, che &egrave; particolarmente importante nel cancro metastatico da molti tumori (come quelli del seno e del polmone) preferenzialmente metastasi alle ossa.

Rigidit&agrave; di matrice induce espressione genica osteolitiche delle cellule di cancro al seno metastatico.

&#x307B;&#x307C; 70 &#xFF05; &#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x4E73;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9AA8;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3068;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP) &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x9AA8;&#x3001;&#x6539;&#x9020;&#x306B;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x9AA8;&#x306B;&#x7834;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;, PTHrP &#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x9AA8;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x904B;&#x8EE2;&#x74B0;&#x5883;&#x8981;&#x56E0;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x786C;&#x76F4;&#x9AA8;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x5339;&#x6575;&#x3059;&#x308B; 2D &#x57FA;&#x677F;&#x5F0F;&#x3068; PTHrP &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x3001;TGF-&beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB; Rho &#x4F9D;&#x5B58;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C8;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x53CE;&#x7E2E;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Rho &#x95A2;&#x9023;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; &#xFF08;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#xFF09; &#x306E;&#x963B;&#x5BB3; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x767A;&#x73FE;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0; TGF-&beta; &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x306E;&#x525B;&#x6027;&#x3092;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x5CA9;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5916;&#x56E0;&#x6027; TGF-&beta; &#x8A98;&#x5C0E; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306F;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x9271;&#x5316;&#x9AA8;&#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x525B;&#x6027;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x304C;&#x3093; &#xFF08;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x3001;&#x80BA;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x306A;&#x3069;&#xFF09; &#x4EE5;&#x6765;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x764C;&#x3067;&#x306F;&#x7279;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x8A98;&#x767A;&#x306E;&#x878D;&#x89E3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x8EE2;&#x79FB;&#x9AA8;&#x306B;&#x3002;

&#x525B;&#x6027;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6027;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xAC70;&#xC758; &#xACE0;&#xAE09; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xC758; 70%&#xB294; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xD560; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBF08;&#xC5D0; &#xC124;&#xB9BD; &#xB418; &#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC815;&#xC0C1; &#xBF08; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;, &#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PTHrP) &#xB4F1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pthrp&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC2DD; osteoclasts resorb &#xBF08;&#xB97C; &#xC790;&#xADF9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838;, &#xB3D9;&#xC548; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xBF08; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; Pthrp&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC6B4;&#xC804; &#xD658;&#xACBD; &#xC694;&#xC778;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; Pthrp&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E8;&#xB2E8; &#xBF08; microenvironment&#xC758; &#xBE44;&#xAD50;&#xC640; 2D &#xAE30;&#xD310; &#xC751;&#xB2F5; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD734;&#xB300; &#xC804;&#xD654; &#xC751;&#xB2F5; Rho &#xC885;&#xC18D; actomyosin &#xC218;&#xCD95; TGF-&szlig; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD0A4; (&#xBC14;&#xC704;) &#xC57D;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5B5;&#xC81C; &#xAC10;&#xC18C; PTHrP &#xC2DD;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC140; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD45C;&#xD604; &szlig; TGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C; &#xAE30;&#xD310; &#xAC15;&#xC131;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBC14;&#xC704;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xAC10;&#xC18C; PTHrP &#xC2DD; exogenous TGF-&szlig;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; &#xC81C;&#xC548; &#xC5ED;&#xD560; mineralized &#xBF08;&#xC758; &#xCC28;&#xB4F1; &#xAC15;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9CE;&#xC740; &#xC554; (&#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xBC0F; &#xD3D0;&#xC554; &#xB4F1;) &#xC774;&#xD6C4; &#xD2B9;&#xD788; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; osteolysis&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; microenvironment&#xB294; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774;.

&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xAC15;&#xC131; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; osteolytic &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;.

Casi el 70% de los pacientes de c&aacute;ncer de mama con enfermedad avanzada desarrollar&aacute;n met&aacute;stasis &oacute;seas. Una vez establecido en hueso, las c&eacute;lulas tumorales producen factores que causan cambios en la remodelaci&oacute;n &oacute;sea normal, como la prote&iacute;na relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). Aunque la expresi&oacute;n realzada de PTHrP se sabe que estimulan los osteoclastos para reabsorben hueso, los factores ambientales que conduce a las c&eacute;lulas del tumor para expresar PTHrP en las primeras etapas de desarrollo de la enfermedad metast&aacute;tica del hueso son a&uacute;n desconocidos. En este estudio, hemos demostrado que las c&eacute;lulas del tumor conocidas met&aacute;stasis al hueso responden a sustratos 2D con rigideces comparables a la del microambiente &oacute;seo mediante el aumento de la expresi&oacute;n y producci&oacute;n de PTHrP. La respuesta celular est&aacute; regulada por la contractilidad de actomyosin Rho-dependiente mediada por TGF-&szlig; se&ntilde;alizaci&oacute;n. Inhibici&oacute;n de la quinasa asociada a Rho (ROCK) utilizando enfoques tanto farmacol&oacute;gicos y gen&eacute;ticos hab&iacute;a disminuido PTHrP expresi&oacute;n. Adem&aacute;s, las c&eacute;lulas que expresan un dominante negativo consistir&aacute; en el receptor de TGF-&szlig; no respondieron a la rigidez del sustrato, e inhibici&oacute;n de roca disminuy&oacute; PTHrP expresi&oacute;n inducida por TGF-&szlig; ex&oacute;geno. Estas observaciones sugieren un papel para la rigidez diferencial del hueso mineralizado microambiente en etapas tempranas de la oste&oacute;lisis inducida por el tumor, que es especialmente importante en el c&aacute;ncer metast&aacute;tico desde muchos tipos de c&aacute;ncer (como los de mama y pulm&oacute;n) preferencial met&aacute;stasis al hueso.

Rigidez de la matriz induce la expresi&oacute;n de las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico osteol&iacute;ticas genes.

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7ECF;&#x5E38;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x9AA8;&#x9ABC;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x63A5;&#x6536;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x662F; TGF-&beta;&#xFF0C;&#x54EA;&#x4E2A;&#x4E0A;&#x8C03;&#x8868;&#x8FBE; Hedgehog (Hh) &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;Gli2&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#x53C8;&#x589E;&#x52A0;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x56E0;&#x7D20;&#x5982;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP)&#x3002;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6291;&#x5236;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#xFF0C;&#x800C; Gli2 &#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86; Hh &#x6291;&#x5236;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x5C06;&#x4F1A;&#x51CF;&#x5C11;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x56E0;&#x6B64;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5F53;&#x5C0F;&#x9F20;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x4E0E; MDA-MB-231 &#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597; Hh &#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242; cyclopamine&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x8D1F;&#x62C5;&#x6216;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Hh &#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x7406;&#x987A;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; Hh &#x72EC;&#x7ACB;&#x8C03;&#x63A7;&#x673A;&#x5236;&#x7684; Gli2&#x3002;&#x963B;&#x6B62;&#x4E0E; Gli2-&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC; Gli (Gli2-rep) &#x51CF;&#x5C11;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x548C; TGF-&beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Gli2 Rep &#x8868;&#x793A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63A5;&#x79CD;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5C55;&#x793A;&#x9AA8;&#x6EB6;&#x89E3;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; Gli2 &#x6291;&#x5236;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x963B;&#x6B62; TGF-&beta; &#x7E41;&#x6B96;&#x7684;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6B64; MDA-MB-231 &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7684;&#x8DCC;&#x5E45;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; Gli2 &#x8868;&#x8FBE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x7F3A;&#x5E2D;&#xFF0C;&#x800C;&#x5F3A;&#x5236;&#x6267;&#x884C;&#x7684;&#x8FC7;&#x8868;&#x8FBE; Gli2 &#x4F1A;&#x8FD8;&#x539F;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Gli2 &#x662F; TGF-&beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x8868;&#x8FBE;&#x9700;&#x8981;&#x548C;&#x963B;&#x585E; Hh &#x72EC;&#x7ACB; Gli2 &#x6D3B;&#x52A8;&#x5C06;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x3002;

TGF-&beta; &#x63D0;&#x5021; Gli2 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x56E0;&#x7D20;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x89C4;&#x8303;&#x523A;&#x732C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Breast cancer frequently metastasizes to bone, in which tumor cells receive signals from the bone marrow microenvironment. One relevant factor is TGF-Î², which upregulates expression of the Hedgehog (Hh) signaling molecule, Gli2, which in turn increases secretion of important osteolytic factors such as parathyroid hormone-related protein (PTHrP). PTHrP inhibition can prevent tumor-induced bone destruction, whereas Gli2 overexpression in tumor cells can promote osteolysis. In this study, we tested the hypothesis that Hh inhibition in bone metastatic breast cancer would decrease PTHrP expression and therefore osteolytic bone destruction. However, when mice engrafted with human MDA-MB-231 breast cancer cells were treated with the Hh receptor antagonist cyclopamine, we observed no effect on tumor burden or bone destruction. In vitro analyses revealed that osteolytic tumor cells lack expression of the Hh receptor, Smoothened, suggesting an Hh-independent mechanism of Gli2 regulation. Blocking Gli signaling in metastatic breast cancer cells with a Gli2-repressor gene (Gli2-rep) reduced endogenous and TGF-Î²-stimulated PTHrP mRNA expression, but did not alter tumor cell proliferation. Furthermore, mice inoculated with Gli2-Rep-expressing cells exhibited a decrease in osteolysis, suggesting that Gli2 inhibition may block TGF-Î² propagation of a vicious osteolytic cycle in this MDA-MB-231 model of bone metastasis. Accordingly, in the absence of TGF-Î² signaling, Gli2 expression was downregulated in cells, whereas enforced overexpression of Gli2 restored PTHrP activity. Taken together, our findings suggest that Gli2 is required for TGF-Î² to stimulate PTHrP expression and that blocking Hh-independent Gli2 activity will inhibit tumor-induced bone destruction.

TGF-beta promotion of Gli2-induced expression of parathyroid hormone-related protein, an important osteolytic factor in bone metastasis, is independent of canonical Hedgehog signaling.

Le cancer du sein m&eacute;tastase fr&eacute;quemment dans OS, dans lequel les cellules tumorales recevoir les signaux du microenvironnement de la moelle osseuse. Un facteur pertinent est TGF-&beta;, expression r&eacute;gule &agrave; la hausse de la Hedgehog (Hh) signalisation mol&eacute;cule, Gli2, qui &agrave; son tour, augmente la s&eacute;cr&eacute;tion des facteurs ost&eacute;olytiques importants tels que parathyroid hormone-related protein (PTHrP). PTHrP inhibition peut emp&ecirc;cher une destruction osseuse induite par la tumeur, tandis que Gli2 surexpression dans les cellules tumorales peut promouvoir l&#39;ost&eacute;olyse. Dans cette &eacute;tude, nous avons test&eacute; l&#39;hypoth&egrave;se que l&#39;inhibition de Hh dans le cancer du sein m&eacute;tastatique osseuse diminuerait PTHrP expression et la destruction osseuse donc ost&eacute;olytiques. Toutefois, lorsque la souris greff&eacute;e avec cellules MDA-MB-231 canc&eacute;reuses humaines ont &eacute;t&eacute; trait&eacute;s avec la cyclopamine d&#39;antagoniste de r&eacute;cepteur Hh, nous avons n&#39;observ&eacute; aucun effet sur la destruction de fardeau ou OS de tumeur. Dans des analyses in vitro ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; que les cellules tumorales ost&eacute;olytiques n&#39;ont pas l&#39;expression du r&eacute;cepteur de l&#39;Hh, liss&eacute;es, ce qui sugg&egrave;re un m&eacute;canisme ind&eacute;pendant du Hh Gli2 dur&egrave;glement. Blocage Gli la signalisation dans les cellules du cancer du sein m&eacute;tastatique avec un g&egrave;ne r&eacute;presseur-Gli2 (Gli2-rep) r&eacute;duit l&#39;expression des ARNm de PTHrP endog&egrave;ne et stimul&eacute;e par le TGF-&beta;, mais n&#39;alt&egrave;re pas la prolif&eacute;ration des cellules tumorales. En outre, souris inocul&eacute;es avec des cellules exprimant Gli2-Rep ont montr&eacute; une diminution de l&#39;ost&eacute;olyse, sugg&eacute;rant que Gli2 inhibition peut bloquer la propagation du TGF-&beta; d&#39;un cercle vicieux dans ce mod&egrave;le de MDA-MB-231 de m&eacute;tastases osseuses ost&eacute;olytiques. En cons&eacute;quence, en l&#39;absence de TGF-&beta;, signalisation, Gli2 expression &eacute;tait diminu&eacute;e dans les cellules, tandis que forc&eacute;e de la surexpression de Gli2 restaure PTHrP activit&eacute;. Ensemble, nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent qu&#39;il faut pour le TGF-&beta; stimuler l&#39;expression de PTHrP Gli2 et que bloquant l&#39;activit&eacute; ind&eacute;pendante Hh Gli2 va inhiber la destruction osseuse induite par la tumeur.

Promotion de TGF-b&ecirc;ta de Gli2 induite par l&#39;expression de la prot&eacute;ine de parathyroid hormone-related, facteur important ost&eacute;olytiques dans les m&eacute;tastases osseuses, est ind&eacute;pendante de la signalisation de h&eacute;risson canonique.

Brustkrebs metastasiert h&auml;ufig in Knochen, in denen Tumorzellen aus dem Knochenmark Mikromilieu Signale empfangen. Ein relevanter Faktor ist TGF-&beta;, welche Upregulates Ausdruck der Igel (Hh) signalisieren Molek&uuml;l, Gli2, die wiederum erh&ouml;ht Sekretion von osteolytischen Risikofaktoren wie Parathormon-related Protein (PTHrP). PTHrP Hemmung kann Knochen Tumor-induzierte Zerst&ouml;rung verhindern, w&auml;hrend Gli2 eine &Uuml;berexpression in Tumorzellen Osteolyse f&ouml;rdern kann. In dieser Studie testeten wir die Hypothese, dass Hh-Hemmung bei metastasierendem Brustkrebs Knochen PTHrP Ausdruck und daher osteolytischen Knochen Zerst&ouml;rung verringern w&uuml;rde. Jedoch beim Abbau der M&auml;use mit menschliche Brustkrebszellen von MDA-MB-231 mit der Hh-Rezeptor-Antagonist Cyclopamine behandelt wurden, beobachteten wir keine Auswirkung auf die Tumor-Belastung oder Knochen-Zerst&ouml;rung. In Vitro-Analysen ergeben, dass osteolytischen Tumorzellen Ausdruck des Hh-Rezeptors, fehlt gegl&auml;ttet, vorschlagen einen Hh-unabh&auml;ngigen Mechanismus der Gli2-Verordnung. Blockieren, Gli signalisieren in metastasierendem Brustkrebs-Zellen mit einem Gli2-Hemmer-gen (Gli2-Rep) endogene und TGF-&beta;-stimuliert PTHrP mRNA Ausdruck reduziert, aber Tumor-Zell-Proliferationen nicht &auml;ndern. Dar&uuml;ber hinaus stellte M&auml;use mit Gli2-Rep-Ausdruck Zellen beimpft einen R&uuml;ckgang der Osteolyse, darauf hindeutet, dass die Gli2 Hemmung TGF-&beta;-Ausbreitung von osteolytischen Teufelskreis in diesem MDA-MB-231-Modell von Knochen Metastasen blockieren kann. Dementsprechend restauriert in Ermangelung von TGF-&beta;-Signalisierung, Gli2 Ausdruck Downregulated in Zellen war, w&auml;hrend eine &Uuml;berexpression von erzwungen Gli2 PTHrP-Aktivit&auml;t. Zusammengenommen empfehlen unsere Ergebnisse, dass Gli2 f&uuml;r TGF-&beta;, PTHrP Ausdruck anzuregen ben&ouml;tigt und Hh-unabh&auml;ngige Gli2 Aktivit&auml;t blockiert Knochen Tumor-induzierte Zerst&ouml;rung hemmen wird.

TGF-Beta-F&ouml;rderung der Gli2 induziert Ausdruck von Parathormon-bezogene Protein, ein wichtiger osteolytischen Faktor bei Knochen-Metastasen, ist unabh&auml;ngig von der kanonischen Igel-Signalisierung.

Cancro della mammella metastatizza frequentemente all&#39;osso, in cui le cellule tumorali ricevono segnali dal microambiente del midollo osseo. Un fattore rilevante &egrave; il TGF-&beta;, che sopraregola le expression of the Hedgehog (Hh) segnalazione molecola, Gli2, che a sua volta aumenta la secrezione di fattori importanti osteolitiche come ormone paratiroideo-related protein (PTHrP). PTHrP inibizione pu&ograve; impedire la distruzione ossea indotta dal tumore, mentre Gli2 sovraespressione in cellule tumorali pu&ograve; promuovere l&#39;osteolisi. In questo studio, abbiamo testato l&#39;ipotesi che l&#39;inibizione di Hh nel cancro della mammella metastatico osseo diminuirebbe PTHrP espressione e distruzione ossee osteolitiche quindi. Tuttavia, quando i topi trapiantati con le cellule umane di cancro di seno MDA-MB-231 sono state trattate con l&#39;Hh del recettore antagonista cyclopamine, abbiamo non osservato alcun effetto sulla distruzione di onere o osso tumorale. In vitro analisi ha rivelati che le cellule tumorali osteolitiche mancano di espressione del recettore Hh, lisciato, suggerendo un meccanismo indipendente dal Hh Gli2 regolamento. Bloccando Gli segnalazione in cellule tumorali di carcinoma mammario metastatico con un gene repressore Gli2 (Gli2-rep) ridotta espressione del mRNA di PTHrP endogeno e TGF-&beta;-stimolata, ma non ha modificato la proliferazione delle cellule tumorali. Inoltre, topi inoculati con cellule che esprimono Rep Gli2 esposto una diminuzione di osteolisi, suggerendo che l&#39;inibizione Gli2 pu&ograve; bloccare la propagazione di TGF-&beta; di un circolo vizioso in questo modello di MDA-MB-231 di metastasi ossee osteolitiche. Di conseguenza, in assenza di TGF-&beta;, segnalazione, Gli2 espressione era downregolata nelle cellule, mentre applicate la sovraespressione di Gli2 restaurato PTHrP attivit&agrave;. Presi insieme, i nostri risultati suggeriscono che Gli2 &egrave; necessaria per stimolare la PTHrP espressione del TGF-&beta; e che il blocco Gli2 Hh-indipendente attivit&agrave; inibiscono la distruzione ossea indotta dal tumore.

Promozione di TGF-beta di espressione Gli2-indotta di ormone paratiroideo-related protein, un importante fattore osteolitiche in metastasi ossee, &egrave; indipendente dalla canonica Hedgehog signaling.

&#x4E73;&#x764C;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x304B;&#x3089;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x53D7;&#x4FE1;&#x3001;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;1 &#x3064;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x8981;&#x56E0; TGF-&beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x5206;&#x5B50;&#x3001;Gli2&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x5F0F;&#x30FB; &#x30B6; &#x30FB; &#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0; (Hh) &#x306F;&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x306B;&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP) &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x764C;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x5206;&#x6CCC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Gli2 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x878D;&#x89E3;&#x4FC3;&#x9032;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; PTHrP &#x963B;&#x5BB3;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Hh &#x963B;&#x5BB3;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x764C;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x3057;&#x307F;&#x8FBC;&#x3093;&#x3067;&#x3068;&#x304D;&#x4EBA;&#x9593; MDA MB 231 &#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F; Hh &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC; cyclopamine &#x3068;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x8CA0;&#x62C5;&#x3084;&#x9AA8;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306A;&#x3057;&#x3002;In vitro &#x89E3;&#x6790;&#x3067;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x764C;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C; Hh &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6ED1;&#x3089;&#x304B;&#x3001;Gli2 &#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F; Hh &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Gli Gli2 &#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF; (Gli2 rep) &#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TGF &beta; &#x523A;&#x6FC0;&#x306E; PTHrP mRNA &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Gli2 Rep &#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; Gli2 &#x963B;&#x5BB3; TGF-&beta; &#x4F1D;&#x64AD;&#x3053;&#x306E; MDA MB 231 &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x764C;&#x306E;&#x60AA;&#x5FAA;&#x74B0;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x878D;&#x89E3;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;TGF-&beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3001;Gli2 &#x5F0F; downregulated &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x5236;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; Gli2 PTHrP &#x6D3B;&#x52D5;&#x5FA9;&#x5143;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;Gli2 &#x304C; TGF-&beta; &#x306E; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;Hh &#x72EC;&#x7ACB; Gli2 &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3; &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;, &#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x764C;&#x8981;&#x56E0;&#x306E; Gli2 &#x8A98;&#x5C0E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E; TGF &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x6B63;&#x898F;&#x306E;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xACE8; &#xC218; microenvironment&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC218;&#xC2E0; &#xD558;&#xB294; &#xBF08;&#xB97C; &#xC790;&#xC8FC; metastasizes. &#xAD00;&#xB828; &#xC694;&#xC18C; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PTHrP) &#xB4F1; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; osteolytic &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBD84; &#xBE44; &#xCC28;&#xB840; TGF-&beta;, &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; (Hh)&#xC758; &#xBD84;&#xC790;, Gli2, &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; upregulates &#xC2DD;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. PTHrP &#xC800;&#xD574; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; Gli2 overexpression osteolysis&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xBC1C; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; Hh &#xC800;&#xD574; PTHrP &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; osteolytic &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xAC83;&#xC774; &#xAC00;&#xC124; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC950;&#xC640; engrafted Hh &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; cyclopamine&#xB85C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; MDA-MB-231 &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD588;&#xB2E4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAD00;&#xCC30; &#xC885;&#xC591; &#xBD80;&#xB2F4;&#xC774; &#xB098; &#xBF08;&#xC758; &#xD30C;&#xAD34;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBD84;&#xC11D; &#xACF5;&#xAC1C;&#xC5D0; &#xD750;&#xB824;&#xC838; osteolytic &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2DD; Hh &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;, Gli2 &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC758; Hh &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548;. Gli Gli2 &#xC9C4;&#xC555; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; (Gli2 rep) &#xC0DD; &#xBC0F; TGF-&beta; &#xC790;&#xADF9; PTHrP mRNA &#xC2DD; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC140; Gli2 &#xB2F4;&#xB2F9;&#xC790; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xC0DD;&#xC950; &#xC804;&#xC2DC; osteolysis, Gli2 &#xC800;&#xD574; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC758;&#xC774; MDA-MB-231 &#xBAA8;&#xB378; osteolytic &#xC545;&#xC21C;&#xD658;&#xC758; TGF-&beta; &#xC804;&#xD30C;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; TGF-&beta; &#xC2E0;&#xD638;, Gli2 &#xC2DD; &#xC140;&#xC5D0; downregulated&#xB294; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC758; overexpression&#xB97C; &#xC801;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; Gli2 &#xBCF5;&#xC6D0; PTHrP &#xD65C;&#xB3D9;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC; &#xAC74;&#xC758; Gli2 PTHrP &#xC2DD; &#xC790;&#xADF9; TGF-&beta;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; Hh &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; Gli2 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xB9C9;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xBC1C; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; osteolytic &#xC694;&#xC18C;&#xAC00; Gli2 &#xC720;&#xB3C4; &#xC2DD;&#xC758; &#xD64D;&#xBCF4; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC815;&#xC2DD; &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El c&aacute;ncer de mama con frecuencia metastatiza al hueso, en el que las c&eacute;lulas tumorales reciban se&ntilde;ales del microambiente de la m&eacute;dula &oacute;sea. Un factor relevante es TGF-&beta;, que estimula la expresi&oacute;n del Hedgehog (Hh) se&ntilde;alizaci&oacute;n mol&eacute;cula, Gli2, que a su vez aumenta la secreci&oacute;n de factores importantes osteol&iacute;ticas como prote&iacute;na relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). Inhibici&oacute;n de PTHrP puede prevenir la destrucci&oacute;n del hueso inducida por el tumor, mientras que la sobreexpresi&oacute;n de Gli2 en las c&eacute;lulas tumorales puede promover oste&oacute;lisis. En este estudio, probamos la hip&oacute;tesis que la inhibici&oacute;n Hh en c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico del hueso disminuir&iacute;a PTHrP expresi&oacute;n y destrucci&oacute;n &oacute;sea osteol&iacute;tica por lo tanto. Sin embargo, cuando los ratones engrafted con c&eacute;lulas humanas de c&aacute;ncer de pecho MDA-MB-231 fueron tratadas con el Ciclopamina de antagonista del receptor de Hh, no se observ&oacute; ning&uacute;n efecto sobre la destrucci&oacute;n del hueso o la carga del tumor. En vitro an&aacute;lisis revelaron que las c&eacute;lulas tumorales osteol&iacute;ticas carecen de expresi&oacute;n de los receptores de Hh, alisado, sugiriendo un mecanismo independiente del Hh de regulaci&oacute;n de Gli2. Bloqueo Gli se&ntilde;alizaci&oacute;n en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico con un gen de la Gli2-represor (Gli2-rep) redujo la expresi&oacute;n de ARNm de PTHrP end&oacute;geno y TGF-&beta;-estimulado, pero no alter&oacute; la proliferaci&oacute;n celular tumoral. Adem&aacute;s, ratones inoculados con c&eacute;lulas Gli2-Rep-expresi&oacute;n exhibieron una disminuci&oacute;n de osteolisis, sugiriendo que Gli2 inhibici&oacute;n puede bloquear la propagaci&oacute;n de TGF-&beta; de un c&iacute;rculo vicioso osteol&iacute;tico en este modelo de MDA-MB-231 de la met&aacute;stasis del hueso. Por consiguiente, en ausencia de TGF-&beta;, se&ntilde;alizaci&oacute;n, Gli2 expresi&oacute;n fue regulada en las c&eacute;lulas, mientras que aplica la sobreexpresi&oacute;n de Gli2 restaurado PTHrP actividad. Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren que la Gli2 se requiere para TGF-&beta; estimular la expresi&oacute;n de PTHrP y que bloqueando Hh-independiente Gli2 actividad inhibir&aacute; la destrucci&oacute;n &oacute;sea inducida por el tumor.

Promoci&oacute;n de TGF-beta de expresi&oacute;n inducida por el Gli2 de la prote&iacute;na relacionada con la hormona paratiroidea, factor importante osteol&iacute;tica en met&aacute;stasis en hueso, es independiente de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de Hedgehog can&oacute;nica.

Tumores de mama, de pulm&oacute;n y pr&oacute;stata con frecuencia metastatizan al hueso, donde pueden causar dolor intratable y aumentar el riesgo de fractura en pacientes. Cuando las c&eacute;lulas del tumor se extienden por met&aacute;stasis a hueso, interact&uacute;an con el microambiente para promover la destrucci&oacute;n del hueso principalmente a trav&eacute;s de la secreci&oacute;n de factores osteol&iacute;ticas por las c&eacute;lulas del tumor y la posterior liberaci&oacute;n de factores de crecimiento del hueso. Nuestros datos recientes sugieren que la rigidez diferencial del microambiente hueso mineralizado en relaci&oacute;n a la de los tejidos blandos regula la expresi&oacute;n de factores osteol&iacute;ticas por las c&eacute;lulas del tumor. El concepto de que la rigidez de la matriz regula el crecimiento del tumor est&aacute; bien establecido en tumores de mama s&oacute;lido, donde estimula la rigidez creciente invasi&oacute;n de la c&eacute;lula tumoral y la met&aacute;stasis. Nuestros estudios han indicado que un factor de crecimiento transformante-&beta; (TGF-&beta;) y asociada a Rho cinasa (ROCK)-mecanismo dependiente est&aacute; implicado en la respuesta de las c&eacute;lulas del tumor metast&aacute;tico a la matriz &oacute;sea mineralizada r&iacute;gido. En esta revisi&oacute;n, discutiremos las interacciones entre ROCK y TGF-&beta; se&ntilde;alizaci&oacute;n, as&iacute; como posibles nuevas terapias dirigidas estas v&iacute;as.

Componentes estructurales de hueso regular sitios de met&aacute;stasis tumoral.

&#x5982;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x3001; &#x80BA;&#x764C;&#x548C;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7ECF;&#x5E38;&#x79FB;&#x8F6C;&#x5230;&#x9AA8;&#x9ABC;&#xFF0C;&#x53EF;&#x5F15;&#x8D77;&#x987D;&#x56FA;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x60A3;&#x8005;&#x53D1;&#x751F;&#x9AA8;&#x6298;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x3002;&#x5F53;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5411;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x65F6;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x4E0E;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x4ECE;&#x9AA8;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x540E;&#x7EED;&#x7248;&#x672C;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5DEE;&#x52A8;&#x521A;&#x5EA6;&#x7684;&#x77FF;&#x5316;&#x7684;&#x9AA8;&#x4E0E;&#x8F6F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x8C03;&#x8282;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x77E9;&#x9635;&#x521A;&#x5EA6;&#x8C03;&#x8282;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#x662F;&#x786E;&#x7ACB;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x521A;&#x5EA6;&#x53EF;&#x4EE5;&#x523A;&#x6FC0;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&beta; (TGF-&beta;) &#x548C;&#x5173;&#x8054; Rho &#x6FC0;&#x9176; (&#x5CA9;)-&#x4F9D;&#x8D56;&#x673A;&#x5236;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5BF9;&#x521A;&#x6027;&#x77FF;&#x5316;&#x7684;&#x9AA8;&#x77E9;&#x9635;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x5CA9;&#x77F3;&#x548C; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6F5C;&#x5728;&#x65B0;&#x7597;&#x6CD5;&#x9488;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8DEF;&#x5F84;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x9AA8;&#x7ED3;&#x6784;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x8C03;&#x63A7;&#x80BF;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x7AD9;&#x70B9;&#x3002;

Tumors such as breast, lung, and prostate frequently metastasize to bone, where they can cause intractable pain and increase the risk of fracture in patients. When tumor cells metastasize to bone, they interact with the microenvironment to promote bone destruction primarily through the secretion of osteolytic factors by the tumor cells and the subsequent release of growth factors from the bone. Our recent data suggest that the differential rigidity of the mineralized bone microenvironment relative to that of soft tissue regulates the expression of osteolytic factors by the tumor cells. The concept that matrix rigidity regulates tumor growth is well established in solid breast tumors, where increased rigidity stimulates tumor cell invasion and metastasis. Our studies have indicated that a transforming growth factor-Î² (TGF-Î²) and Rho-associated kinase (ROCK)-dependent mechanism is involved in the response of metastatic tumor cells to the rigid mineralized bone matrix. In this review, we will discuss the interactions between ROCK and TGF-Î² signaling, as well as potential new therapies that target these pathways.

Bone structural components regulating sites of tumor metastasis.

Tumeurs telles que le cancer du sein, des poumons et de la prostate est fr&eacute;quemment m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS, o&ugrave; ils peuvent provoquer des douleurs insolubles et augmentent le risque de fracture chez les patients. Lorsque les cellules tumorales m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS, ils interagissent avec le microenvironnement pour promouvoir la destruction osseuse principalement par le biais de la s&eacute;cr&eacute;tion de facteurs ost&eacute;olytiques par les cellules tumorales et la lib&eacute;ration subs&eacute;quente de facteurs de croissance de l&#39;OS. Nos donn&eacute;es r&eacute;centes sugg&egrave;rent que la rigidit&eacute; diff&eacute;rentielle du microenvironnement osseux min&eacute;ralis&eacute; par rapport &agrave; celle des tissus mous r&eacute;gule l&#39;expression de facteurs ost&eacute;olytiques par les cellules tumorales. Le concept que la rigidit&eacute; de la matrice r&eacute;gule la croissance tumorale est bien &eacute;tabli dans les tumeurs du sein solide, o&ugrave; une plus grande rigidit&eacute; stimule invasion cellulaire tumorale et les m&eacute;tastases. Nos &eacute;tudes ont montr&eacute; qu&#39;un facteur de croissance transformant-&beta; (TGF-&beta;) et la kinase associ&eacute;e &agrave; Rho (ROCK)-m&eacute;canisme d&eacute;pendant est impliqu&eacute; dans la r&eacute;ponse des cellules de tumeur m&eacute;tastatique de la matrice osseuse min&eacute;ralis&eacute;e rigide. Dans cette revue, nous allons discuter des interactions entre le ROCK et le TGF-&beta; signalisation, ainsi que de possibles nouvelles th&eacute;rapies qui ciblent ces voies.

Composants structuraux d&#39;os r&eacute;glementant les sites de m&eacute;tastases tumorales.

Tumoren wie Brust-, Lungen- und Prostata metastasieren h&auml;ufig in Knochen, wo sie nicht therapierbaren Schmerzen verursachen und erh&ouml;hen das Risiko f&uuml;r Knochenbr&uuml;che bei Patienten. Wenn Tumorzellen zu Knochen metastasieren, interagieren sie mit das Mikromilieu, Knochen Zerst&ouml;rung in erster Linie durch die Sekretion von osteolytischen Faktoren durch die Tumorzellen und die nachfolgende Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus dem Knochen zu f&ouml;rdern. Unsere j&uuml;ngsten Daten zufolge die differenzielle Starrheit der mineralisierten Knochen Mikromilieu im Verh&auml;ltnis zu dem des weichen Gewebes den Ausdruck osteolytischen Faktoren durch die Tumorzellen reguliert. Das Konzept, dass Matrix Steifigkeit Tumorwachstum regelt ist weit verbreitet in solide Brusttumoren, wo erh&ouml;hte Steifigkeit stimuliert, Invasion und Metastasierung. Unsere Untersuchungen haben ergeben, dass ein transforming Growth Factor-&beta; (TGF-&beta;) und Rho-assoziierten Kinase (ROCK)-abh&auml;ngige Mechanismus ist die Reaktion des metastasierenden Tumorzellen auf die starre mineralisierten Knochenmatrix beteiligt. In diesem Bericht besprechen wir die Interaktionen zwischen ROCK und TGF-&beta; Signalisierung sowie potenzielle neue Therapien, die auf diese Pfade abzielen.

Knochen Strukturbestandteile Regulierung von Seiten der Metastasierung.

Tumori come il seno, del polmone e della prostata frequentemente metastatizzano alle ossa, dove possono causare dolore intrattabile e aumentare il rischio di fratture nei pazienti. Quando le cellule tumorali metastatizzano all&#39;osso, interagiscono con il microambiente per promuovere la distruzione ossea principalmente attraverso la secrezione di fattori osteolitiche dalle cellule del tumore e il conseguente rilascio di fattori di crescita dall&#39;osso. I nostri dati recenti suggeriscono che la rigidit&agrave; differenziale il microambiente di osso mineralizzato rispetto a quello dei tessuti molli regola l&#39;espressione dei fattori osteolitiche da parte delle cellule tumorali. Il concetto che rigidit&agrave; matrix regola la crescita del tumore &egrave; ben consolidato in tumori solidi del seno, dove maggiore rigidit&agrave; stimola invasione delle cellule tumorali e le metastasi. I nostri studi hanno indicato che un fattore di crescita trasformante-&beta; (TGF-&beta;) e Rho-associated kinase (ROCK)-dipendente dal meccanismo &egrave; coinvolto nella risposta delle cellule del tumore metastatico alla matrice ossea mineralizzata rigida. In questa recensione, si discuter&agrave; delle interazioni tra ROCK e TGF-&beta; segnalazione, cos&igrave; come potenziali nuove terapie che questi percorsi di destinazione.

Componenti strutturali che regolano i siti di metastasi del tumore dell&#39;osso.

&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x3001;&#x80BA;&#x304C;&#x3093;&#x3001;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x5F7C;&#x3089;&#x96E3;&#x6CBB;&#x6027;&#x306E;&#x75DB;&#x307F;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x9AA8;&#x6298;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x9AA8;&#x304B;&#x3089;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x4E3B;&#x306B;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x764C;&#x8981;&#x56E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x3068;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x8EDF;&#x90E8;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306A;&#x77F3;&#x7070;&#x5316;&#x9AA8;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x525B;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x525B;&#x6027;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x6982;&#x5FF5;&#x5897;&#x52A0;&#x525B;&#x6027;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x30FB;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x56FA;&#x4F53;&#x306E;&#x4E73;&#x623F;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x304C;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5909;&#x63DB;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#xFF08;TGF-&beta;) &#x3068; Rho &#x95A2;&#x9023;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#xFF09;-&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x786C;&#x8CEA;&#x77F3;&#x7070;&#x5316;&#x9AA8;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x3078;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; &#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TGF-&beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9AA8;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3002;

&#xC720; &#xBC29;, &#xD3D0;, &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xB4F1; &#xC885;&#xC591; &#xC790;&#xC8FC; &#xB2E4;&#xB8E8;&#xAE30; &#xD798;&#xB4E0; &#xD1B5;&#xC99D;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE8;&#xC808;&#xC758; &#xC704;&#xD5D8;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774;. &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xBF08;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; osteolytic &#xC694;&#xC18C;&#xC758; &#xBD84; &#xBE44; &#xBC0F; &#xC131;&#xC7A5; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xACE8; &#xD30C;&#xAD34;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; microenvironment&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; mineralized &#xBF08; microenvironment&#xC758; &#xCC28;&#xB4F1; &#xAC15;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; osteolytic &#xC694;&#xC18C;&#xC758; &#xC2DD; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xC2DC;&#xAE30; &#xBC14;&#xB78D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xAC15;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xB150;&#xC740; &#xB2E8;&#xB2E8;&#xD55C; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD; &#xC99D;&#xAC00; &#xAC15;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xC785;&#xACFC; &#xC804;&#xC774; &#xC790;&#xADF9;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xD45C;&#xBA85; &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-&beta; (TGF-&beta;) &#xACE0;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD0A4; (&#xBC14;&#xC704;)-&#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xB531;&#xB531;&#xD55C; mineralized &#xBF08; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xC704;&#xC640; TGF-&beta; &#xC2E0;&#xD638; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBF08; &#xAD6C;&#xC870; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC885;&#xC591; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD2B9;&#xC815; &#xC885;&#xC591;, &#xC720; &#xBC29;, &#xB4F1;&#xC740; &#xC790;&#xC8FC; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774;. &#xD604;&#xC7AC;&#xB85C; &#xC11C;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xBF08; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xBC1C; &#xC9C8;&#xD658;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xBF08; microenvironment&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC798;. &#xC9C0;&#xB09C; 20 &#xB144; &#xB3D9;&#xC548; &#xB9CE;&#xC740; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC774;&#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xACE0; &#xACB0;&#xC815; &#xC8FC;&#xC694; &#xC694;&#xC778;; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xBC0F; &#xC140; &#xB3D9;&#xC791;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC804;&#xC774; &#xC5F0; &#xC870;&#xC9C1; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xACE0; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC99D;&#xAC00; microenvironment &#xAC15;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xB3D9;&#xC791; &#xC2DD; &#xADDC;&#xC81C; &#xC218; &#xACB0;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBF08; &#xC885;&#xC591; &#xC720;&#xBC1C; &#xC9C8;&#xD658;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xB531;&#xB531;&#xD55C; &#xBF08; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xAE30; &#xC2DC;&#xC791; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBF08;&#xC758; &#xAC15;&#xC131; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PTHrP)&#xC640; &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &beta; (TGF-&beta;) &#xBC0F; mechanotransduction &#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; Gli2 &#xC2DD; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; mechanotransduction &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C;&#xC774; TGF-&beta; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; osteolytic &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5; &#xC694;&#xC57D;.

&#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC804;&#xC774; &#xBF08;&#xB97C; &#xBF08; &#xC870;&#xC9C1; &#xBAA8;&#xB4C8;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;.

&#x67D0;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x5982;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x3001; &#x7ECF;&#x5E38;&#x5230;&#x90A3;&#x91CC;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x9AA8;&#x8D28;&#x7834;&#x574F;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x5E7F;&#x4E3A;&#x5E02;&#x6C11;&#x63A5;&#x53D7;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x5230;&#x5176;&#x4ED6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x9AA8;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x9AA8;&#x75BE;&#x75C5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x3002;&#x8FC7;&#x53BB; 20 &#x591A;&#x5E74;&#x6765;&#xFF0C;&#x5F88;&#x591A;&#x56E2;&#x4F53;&#x5DF2;&#x7814;&#x7A76;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x4FC3;&#x6210;&#x56E0;&#x7D20; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x89E3;&#x91CA;&#x65F6;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x51FA;&#x73B0;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x7FA4;&#x4F53;&#x5B66;&#x4E60;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x8F6F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7AD9;&#x70B9;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x521A;&#x5EA6;&#x7684;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x8F6F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8C03;&#x8282;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x884C;&#x4E3A;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x59CB;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x521A;&#x6027;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x9AA8;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x9AA8;&#x7684;&#x521A;&#x5EA6;&#x5177;&#x4F53;&#x7BA1;&#x5236;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP) &#x548C; Gli2 &#x8868;&#x8FBE;&#x8F6C;&#x5316;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &beta; (TGF-&beta;) &#x548C;&#x529B;&#x5B66;&#x4F20;&#x9012;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x603B;&#x7ED3;&#x529B;&#x5B66;&#x4F20;&#x9012;&#x4FE1;&#x53F7;&#x9014;&#x5F84;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x5BF9; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9AA8;&#x5BF9;&#x9AA8;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5F39;&#x6027;&#x6A21;&#x91CF;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;

Certain tumors, such as breast, frequently metastasize to bone where they can induce bone destruction. Currently, it is well-accepted that the tumor cells are influenced by other cells and growth factors present in the bone microenvironment that lead to tumor-induced bone disease. Over the past 20Â years, many groups have studied this process and determined the major contributing factors; however, these results do not fully explain the changes in gene expression and cell behavior that occur when tumor cells metastasize to bone. More recently, groups studying metastasis from soft tissue sites have determined that the rigidity of the microenvironment, which increases during tumor progression in soft tissue, can regulate tumor cell behavior and gene expression. Therefore, we began to investigate the role of the rigid bone extracellular matrix in the regulation of genes that stimulate tumor-induced bone disease. We found that the rigidity of bone specifically regulates parathyroid hormone-related protein (PTHrP) and Gli2 expression in a transforming growth factor Î² (TGF-Î²) and mechanotransduction-dependent mechanism. In this review, we summarize the mechanotransduction signaling pathway and how this influences TGF-Î² signaling and osteolytic gene expression.

Contribution of bone tissue modulus to breast cancer metastasis to bone.

Certaines tumeurs, comme le sein, fr&eacute;quemment m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS, o&ugrave; elles peuvent provoquer la destruction osseuse. Actuellement, il est bien accept&eacute; que les cellules tumorales sont influenc&eacute;s par d&#39;autres cellules et facteurs de croissance pr&eacute;sents dans le micro-environnement osseux qui m&egrave;nent &agrave; la maladie osseuse induite par la tumeur. Au cours des 20 derni&egrave;res ann&eacute;es, de nombreux groupes ont &eacute;tudi&eacute; ce processus et d&eacute;termine les principaux facteurs contributifs ; Cependant, ces r&eacute;sultats n&#39;expliquent pas compl&egrave;tement les changements dans l&#39;expression des g&egrave;nes et le comportement de la cellule qui se produisent lorsque les cellules tumorales m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS. Plus r&eacute;cemment, &eacute;tudient des m&eacute;tastases provenant de sites de tissus mous ont d&eacute;termin&eacute; que la rigidit&eacute; du microenvironnement, qui augmente au cours de la progression de la tumeur dans les tissus mous, peut r&eacute;guler la tumeur cellulaire comportement et l&#39;expression g&eacute;nique. Par cons&eacute;quent, nous avons commenc&eacute; &agrave; enqu&ecirc;ter sur le r&ocirc;le de la matrice extracellulaire osseuse rigide dans la r&eacute;gulation des g&egrave;nes qui stimulent la maladie osseuse induite par la tumeur. Nous avons trouv&eacute; que la rigidit&eacute; de l&#39;OS r&eacute;glemente en particulier parathyroid hormone-related protein (PTHrP) et l&#39;expression de Gli2 dans un m&eacute;canisme d&eacute;pendant de la m&eacute;canotransduction transformant &beta; de facteur de croissance (TGF-&beta;). Dans cette revue, nous r&eacute;sumons la m&eacute;canotransduction signalisation voie et comment cela influe sur la signalisation TGF-&beta; et l&#39;expression des g&egrave;nes ost&eacute;olytiques.

Contribution du module de tissus osseux de m&eacute;tastases du cancer du sein &agrave; l&#39;OS.

Bestimmte Tumoren wie Brust-, metastasieren h&auml;ufig in Knochen, wo sie Knochen Zerst&ouml;rung hervorrufen k&ouml;nnen. Derzeit ist es allgemein anerkannten, dass die Tumorzellen beeinflusst werden, von anderen Zellen und Wachstumsfaktoren in die Knochen Mikromilieu vorhanden, die zur Tumor-induzierte Knochenerkrankung f&uuml;hren. Viele Gruppen haben in den letzten 20 Jahren studierte dabei und bestimmt die wichtigsten Einflussfaktoren; jedoch erkl&auml;ren diese Ergebnisse nicht vollst&auml;ndig die Ver&auml;nderungen der Genexpression und Zelle Verhalten, die auftreten, wenn die Tumorzellen an Knochen metastasieren. In j&uuml;ngerer Zeit, haben Gruppen studieren Metastasierung von Weichteil-Sites bestimmt, dass die Steifigkeit des die Untersuchungsverfahren, die w&auml;hrend der Tumor Fortschreiten im Gewebe erh&ouml;ht, Tumor Zelle Verhalten und Gen-Ausdruck regulieren kann. Daher haben wir begonnen, die Rolle der extrazellul&auml;ren Matrix der starren Knochen bei der Regulierung der Gene zu untersuchen, die Tumor-induzierte Knochenerkrankung zu stimulieren. Wir fanden, dass die Steifigkeit des Knochens speziell Parathormon-related Protein (PTHrP) und Gli2 Ausdruck in einem transforming Growth Factor &beta; (TGF-&beta;) und Mechanotransduction-abh&auml;ngige Mechanismus reguliert. In diesem Bericht fassen wir die Mechanotransduction signalisieren Weg und wie dies Signalisierung von TGF-&beta; und osteolytischen Genexpression beeinflusst.

Beitrag von Knochen Gewebe Elastizit&auml;tsmodul zur Brust Krebsmetastase Knochen.

Alcuni tumori, come il seno, frequentemente metastatizzano alle ossa dove possono indurre distruzione ossea. Attualmente, &egrave; ben accettato che le cellule tumorali sono influenzate da altre cellule e fattori di crescita presenti nel microambiente dell&#39;osso che portano alla malattia ossea indotta dal tumore. Negli ultimi 20 anni, molti gruppi hanno studiato questo processo e determinato i fattori principali che contribuiscono; Tuttavia, questi risultati non pienamente spiegare i cambiamenti nell&#39;espressione genica e il comportamento delle cellule che si verificano quando le cellule tumorali metastatizzano all&#39;osso. Pi&ugrave; recentemente, gruppi studiare metastasi da siti di tessuti molli hanno determinato che la rigidit&agrave; del microambiente, che aumenta durante la progressione del tumore nei tessuti molli, pu&ograve; regolare il tumore delle cellule comportamento e gene expression. Pertanto, abbiamo cominciato a indagare il ruolo della matrice extracellulare dell&#39;osso rigida nella regolazione dei geni che stimolano la malattia ossea indotta dal tumore. Abbiamo trovato che la rigidit&agrave; dell&#39;osso in particolare regola ormone paratiroideo-related protein (PTHrP) e Gli2 espressione in transforming growth factor &beta; (TGF-&beta;) e meccanismo mechanotransduction-dipendente. In questa recensione, riassumiamo il mechanotransduction signaling pathway e come questo influenzi la segnalazione di TGF-&beta; ed espressione genica osteolitiche.

Contributo del modulo tessuto osseo da metastasi di cancro al seno all&#39;osso.

&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x4ED6;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x9AA8;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x904E;&#x53BB; 20 &#x5E74;&#x9593;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8CA2;&#x732E;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;; &#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6319;&#x52D5;&#x3092;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8EDF;&#x90E8;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x52C9;&#x5F37;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x8EDF;&#x90E8;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x4E2D;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x525B;&#x6027;&#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6319;&#x52D5;&#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3068;&#x5224;&#x65AD;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x525B;&#x4F53;&#x9AA8;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x816B;&#x760D;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x59CB;&#x3081;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x306E;&#x525B;&#x6027;&#x306F;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP) &#x3068; Gli2 &#x5F0F;&#x5909;&#x5F62;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50; &beta; &#xFF08;TGF-&beta;) &#x3068;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CE;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C0;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7DCF;&#x8AAC;&#x3067;&#x306F;, &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3053;&#x308C; TGF-&beta; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CE;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C0;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x8981;&#x7D04;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3059;&#x308B;&#x9AA8;&#x7D44;&#x7E54;&#x5F3E;&#x6027;&#x7387;&#x306E;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3002;

Ciertos tumores, como mama, con frecuencia metastatizan al hueso donde puedan inducir la destrucci&oacute;n del hueso. Actualmente, es bien aceptado que las c&eacute;lulas del tumor est&aacute;n influenciadas por otras c&eacute;lulas y factores de crecimiento presentes en el microambiente &oacute;seo que conducen a la enfermedad &oacute;sea inducida por el tumor. En los &uacute;ltimos 20 a&ntilde;os, muchos grupos han estudiado este proceso y determinar los principales factores que contribuyen; sin embargo, estos resultados no explican completamente los cambios en la expresi&oacute;n g&eacute;nica y el comportamiento de la c&eacute;lula que ocurren cuando las c&eacute;lulas del tumor se extienden por met&aacute;stasis a hueso. M&aacute;s recientemente, grupos de estudio de met&aacute;stasis de sitios de tejidos blandos han determinado que la rigidez del microambiente, que aumenta durante la progresi&oacute;n del tumor en los tejidos blandos, puede regular la expresi&oacute;n de comportamiento y gene celular tumoral. Por lo tanto, empezamos a investigar el papel de la matriz extracelular del hueso r&iacute;gido en la regulaci&oacute;n de genes que estimulan la enfermedad &oacute;sea inducida por el tumor. Encontramos que la rigidez del hueso regula espec&iacute;ficamente la prote&iacute;na relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y expresi&oacute;n de Gli2 en un mecanismo dependiente de mecanotransducci&oacute;n &beta; de factor de crecimiento transformante (TGF-&beta;). En esta revisi&oacute;n, se resumieron la mecanotransducci&oacute;n se&ntilde;alizaci&oacute;n v&iacute;a y c&oacute;mo esto influye en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TGF-&beta; y expresi&oacute;n g&eacute;nica osteol&iacute;ticas.

Contribuci&oacute;n de m&oacute;dulo de tejido &oacute;seo a la met&aacute;stasis del c&aacute;ncer de mama al hueso.

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x5E38;&#x79FB;&#x8F6C;&#x5230;&#x9AA8;&#xFF0C;&#x90A3;&#x91CC;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5411;&#x4E0A;-&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; GLI2 &#x548C;&#x4E0B;&#x6E38;&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x56E0;&#x5B50;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; (PTHrP)&#x3002;&#x9E1F;&#x82F7;&#x6838;&#x82F7;&#x9178; 6-thioguanine &#xFF08;6-TG&#xFF09; &#x6291;&#x5236;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x8868;&#x8FBE;&#x5E76;&#x963B;&#x6B62;&#x5C0F;&#x9F20;&#x63A5;&#x79CD;&#x4E0E;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF1B; &#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; 6 TG &#x6291;&#x5236;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE; 6 TG &#x6291;&#x5236;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x901A;&#x8FC7; GLI2 &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

6 Thioguanine &#x6291;&#x5236;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC; GLI2&#x3002;

Breast cancer cells frequently metastasize to bone, where they up-regulate their expression of the transcription factor GLI2 and the downstream osteolytic factor parathyroid hormone-related protein (PTHrP). The guanosine nucleotide 6-thioguanine (6-TG) inhibits PTHrP expression and blocks osteolytic bone destruction in mice inoculated with bone metastatic cells; however, the mechanism by which 6-TG inhibits PTHrP remains unclear. We hypothesized that 6-TG inhibition of PTHrP is mediated through GLI2 signaling.

6-Thioguanine inhibition of parathyroid hormone-related protein expression is mediated by GLI2.

Cellules canc&eacute;reuses mammaires fr&eacute;quemment m&eacute;tastaser &agrave; l&#39;OS, o&ugrave; elles haut-r&egrave;glent leur expression du facteur de transcription GLI2 et la prot&eacute;ine de parathyroid hormone-related facteur ost&eacute;olytiques en aval (PTHrP). La guanosine nucl&eacute;otides 6-thioguanine (6-TG) inhibe l&#39;expression PTHrP et bloque une destruction osseuse ost&eacute;olytiques chez les souris inocul&eacute;es avec des cellules m&eacute;tastatiques osseuses ; Toutefois, le m&eacute;canisme par lequel 6-TG inhibe la PTHrP reste peu clair. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que l&#39;inhibition 6-TG de PTHrP est v&eacute;hicul&eacute;e par le biais de GLI2 signalisation.

6-Thioguanine inhibition de l&#39;expression de la prot&eacute;ine li&eacute;e &agrave; l&#39;hormone parathyro&iuml;dienne est m&eacute;di&eacute;e par GLI2.

Brustkrebszellen metastasieren h&auml;ufig in Knochen, wo sie bis-ihren Ausdruck des Transkriptionsfaktors GLI2 und das nachgeschaltete osteolytischen Faktor im Zusammenhang mit Parathormon Protein (PTHrP) Regeln. Guanosin Nukleotid 6-Thioguanin (6-TG) hemmt PTHrP Ausdruck und osteolytischen Knochen Zerst&ouml;rung bei M&auml;usen mit metastasierendem Knochenzellen beimpft blockiert; der Mechanismus, mit dem 6-TG PTHrP hemmt, bleibt jedoch unklar. Wir die Hypothese, dass 6-TG-Hemmung der PTHrP vermittelt, ist durch GLI2 zu signalisieren.

6-Thioguanin Hemmung der Parathormon-bezogene Proteinexpression ist durch GLI2 vermittelt.

Le cellule di cancro al seno frequentemente metastatizzano alle ossa, dove up-regolano loro espressione del fattore di trascrizione GLI2 e l&#39;ormone paratiroideo-related protein fattore osteolitiche a valle (PTHrP). Il nucleotide guanosina 6-tioguanina (6-TG) inibisce la espressione di PTHrP e blocca la distruzione ossee osteolitiche nei topi inoculati con cellule metastatiche ossee; Tuttavia, il meccanismo mediante il quale 6-TG inibisce PTHrP rimane poco chiaro. Abbiamo ipotizzato che l&#39;inibizione della 6-TG di PTHrP &egrave; mediata attraverso GLI2 segnalazione.

6-Tioguanina inibizione dell&#39;espressione della proteina ormone paratiroideo-correlati &egrave; mediata da GLI2.

&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x3069;&#x3053;&#x3067;&#x5F7C;&#x3089;&#x3092;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; GLI2 &#x3068;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x764C;&#x8981;&#x56E0;&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (PTHrP) &#x306E;&#x8ABF;&#x6574;&#x306E;&#x9AA8;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B7;&#x30F3; &#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9; - &#x30C1;&#x30AA;&#x30B0;&#x30A2;&#x30CB;&#x30F3; &#xFF08;6-TG&#xFF09; PTHrP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3066;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x63A5;&#x7A2E;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x764C;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; PTHrP 6 TG &#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; PTHrP &#x306E; 6 TG &#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x4EEE;&#x8AAC; GLI2 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3002;

&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;-&#x30C1;&#x30AA;&#x30B0;&#x30A2;&#x30CB;&#x30F3; GLI2 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xBF08;, &#xC5B4;&#xB514; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xCD5C;&#xB300;-&#xC870;&#xC808; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; GLI2 &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; osteolytic &#xC778;&#xC790; &#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PTHrP)&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC790;&#xC8FC; &#xC5C8;&#xB2E4;&#xACE0;. Guanosine &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; 6-thioguanine (6-TG) PTHrP &#xC2DD;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD55C; &#xC950;&#xC5D0; osteolytic &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, 6 TG Pthrp&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; 6-TG &#xC5B5;&#xC81C; Pthrp&#xC758; &#xC911;&#xC7AC; hypothesized GLI2 &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574;.

&#xBD80; &#xAC11; &#xC0C1;&#xC120; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xC800;&#xD574; 6 Thioguanine gli2&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama con frecuencia metastatizan al hueso, donde arriba-regulan la expresi&oacute;n del factor de transcripci&oacute;n GLI2 y la prote&iacute;na factor osteol&iacute;ticas aguas abajo de relacionadas con la hormona paratiroidea (PTHrP). El nucle&oacute;tido guanosina 6-tioguanina (6-TG) inhibe la expresi&oacute;n de PTHrP y bloquea la destrucci&oacute;n &oacute;sea osteol&iacute;tica en ratones inoculados con c&eacute;lulas metast&aacute;sicas del hueso; sin embargo, el mecanismo por el cual 6-TG inhibe PTHrP sigue siendo confuso. Presumimos que la inhibici&oacute;n 6-TG de PTHrP es mediada a trav&eacute;s de la se&ntilde;alizaci&oacute;n GLI2.

6-Tioguanina inhibici&oacute;n de la expresi&oacute;n de la prote&iacute;na relacionada con la hormona paratiroidea est&aacute; mediada por GLI2.

&#x635F;&#x5931; TGF-&beta; &#x578B; II &#x53D7;&#x4F53; &#xFF08;T&beta;RII&#xFF0C;&#x7F16;&#x7801;&#x7531; Tgfbr2) &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x57FA;&#x8D28;&#x4E2D;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x542F;&#x52A8;&#x3001; &#x8FDB;&#x5C55;&#x3001; &#x548C;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x662F;&#x5426; T&beta;RII &#x635F;&#x5931;&#x4E5F;&#x5F71;&#x54CD;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x589E;&#x957F;&#x3002;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A; T&beta;RII &#x8868;&#x8FBE;&#x8FF7;&#x5931;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x764C;&#x76F8;&#x5173;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6982;&#x62EC;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5904;&#x5883;&#x4E0E;&#x6709;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28; Tgfbr2 &#x6316;&#x7A7A; (Tgfbr2 KO) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x4ECE;&#x5C0F;&#x5B66;&#x57F9;&#x517B;&#x7684; Tgfbr2 KO &#x6216; Tgfbr2 &#x6D41;&#x7A0B;&#x63A7;&#x5236;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6761;&#x4EF6;&#x57F9;&#x517B;&#x57FA; (koPFCM &#x6216; wtPFCM&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;&#xFF09; tibially &#x5AC1;&#x63A5;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E4B;&#x524D;&#x88AB;&#x5E94;&#x7528;&#x5230; C4-2B &#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;koPFCM &#x4FC3;&#x8FDB;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x9AA8;&#x548C;&#x6DF7;&#x5408;&#x6210;&#x9AA8;/&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x65E9;&#x671F;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;koPFCM&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x66F4;&#x5927;&#x7684; C4-2B &#x7C98;&#x9644;&#xFF0C;&#x952E;&#x5165;-&#x6211;&#x80F6;&#x539F;&#x3001; &#x9AA8;&#x77E9;&#x9635;&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4; wtPFCM &#x6CBB;&#x7597; C4-2B &#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x6297;&#x4F53;&#x9635;&#x5217;&#x5206;&#x6790;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;koPFCM &#x8FC7;&#x8D85;&#x8FC7;&#x4E24;&#x500D;&#x62AC;&#x9AD8;&#x7684;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x96C6;&#x843D;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E; wtPFCM &#x7684; CXCL1&#x3001; CXCL16 &#x548C; CXCL5 &#x8A00;&#x8BBA;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;CXCL16 &#x6216; CXCL1 &#x7684;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x5747;&#x80FD;&#x964D;&#x4F4E; koPFCM &#x5173;&#x8054;&#x7684; C4-2B &#x7C7B;&#x578B;-&#x6211;&#x80F6;&#x539F;&#x7C98;&#x9644;&#x5230;&#x4E0E; wtPFCM &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7C98;&#x9644;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5AB2;&#x7F8E;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE; TGF-&beta; &#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4; CXCL16 &#x548C; CXCL1 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0A;&#x8C03;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x65C1;&#x5206;&#x6CCC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x589E;&#x52A0;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x9AA8;&#x77E9;&#x9635;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x73B0;&#x573A;&#x7684;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x53D8;&#x5316;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8C03;&#x89E3;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x4E2D;&#x65E9;&#x65E5;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x548C;&#x652F;&#x6301;&#x968F;&#x540E;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x5C55;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5730;&#x76D8;&#x3002;

TGF-&beta; &#x5728;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x4F1A;&#x6539;&#x53D8;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6DF7;&#x5408;&#x6210;&#x9AA8;/&#x6EB6;&#x9AA8;&#x6027;&#x9AA8;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

Loss of TGF-Î² type II receptor (TÎ²RII, encoded by Tgfbr2) expression in the prostate stroma contributes to prostate cancer initiation, progression, and invasion. We evaluated whether TÎ²RII loss also affected prostate cancer bone metastatic growth. Immunohistologic analysis revealed that TÎ²RII expression was lost in cancer-associated fibroblasts in human prostate cancer bone metastatic tissues. We recapitulated the human situation with a conditional stromal Tgfbr2 knockout (Tgfbr2-KO) mouse model. Conditioned media from primary cultured Tgfbr2-KO or control Tgfbr2-flox prostatic fibroblasts (koPFCM or wtPFCM, respectively) were applied to C4-2B prostate cancer cells before grafting the cells tibially. We found that koPFCM promoted prostate cancer cell growth in the bone and development of early mixed osteoblastic/osteolytic bone lesions. Furthermore, the koPFCM promoted greater C4-2B adhesion to type-I collagen, the major component of bone matrix, compared to wtPFCM-treated C4-2B. Cytokine antibody array analysis revealed that koPFCM had more than two-fold elevation in granulocyte colony-stimulating factor and CXCL1, CXCL16, and CXCL5 expression relative to wtPFCM. Interestingly, neutralizing antibodies of CXCL16 or CXCL1 were able to reduce koPFCM-associated C4-2B type-I collagen adhesion to that comparable with wtPFCM-mediated adhesion. Collectively, our data indicate that loss of TGF-Î² responsiveness in prostatic fibroblasts results in upregulation of CXCL16 and CXCL1 and that these paracrine signals increase prostate cancer cell adhesion in the bone matrix. These microenvironment changes at the primary tumor site can mediate early establishment of prostate cancer cells in the bone and support subsequent tumor development at the metastatic site.

Loss of TGF-Î² responsiveness in prostate stromal cells alters chemokine levels and facilitates the development of mixed osteoblastic/osteolytic bone lesions.

Perte de r&eacute;cepteur de TGF-&beta; type II (T&beta;RII, cod&eacute;e par Tgfbr2) expression dans le stroma de la prostate contribue &agrave; l&#39;initiation du cancer de la prostate, la progression et invasion. Nous avons &eacute;valu&eacute; si perte T&beta;RII a &eacute;galement affect&eacute; la croissance m&eacute;tastatique osseuse cancer de la prostate. Immunohistologiques analyse a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que l&#39;expression T&beta;RII a &eacute;t&eacute; perdue dans les fibroblastes en tissus m&eacute;tastatique de la prostate humain OS associ&eacute;s au cancer. Nous avons r&eacute;capitul&eacute; la situation humaine avec un mod&egrave;le de souris de knockout (KO-Tgfbr2) de Tgfbr2 stromal conditionnel. Conditionn&eacute; m&eacute;dias de primaire cultiv&eacute;e Tgfbr2-KO ou contr&ocirc;le Tgfbr2-flox prostate fibroblastes (koPFCM ou wtPFCM, respectivement) ont &eacute;t&eacute; appliqu&eacute;es &agrave; des cellules de cancer de la prostate C4-2 b avant la greffe de cellules tibially. Nous avons trouv&eacute; que koPFCM favoris&eacute; la croissance de cellules de cancer de la prostate dans l&#39;os et le d&eacute;veloppement des l&eacute;sions osseuses ost&eacute;olytiques/ost&eacute;oblastique mixte pr&eacute;coces. En outre, la koPFCM favoris&eacute; une plus grande adh&eacute;rence C4-2 b &agrave; taper-j&#39;ai collag&egrave;ne, la principale composante de la matrice osseuse, par rapport aux trait&eacute;s wtPFCM C4-2 b. Analyse de cytokine anticorps tableau a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que koPFCM avait plus que double &eacute;l&eacute;vation de granulocyte colony-stimulating factor et CXCL1, CXCL16 et CXCL5 expression par rapport &agrave; wtPFCM. Fait int&eacute;ressant, les anticorps neutralisants de CXCL16 ou CXCL1 ont pu r&eacute;duire associ&eacute;es aux koPFCM type C4-2 b-j&#39;ai adh&eacute;rence de collag&egrave;ne pour que comparable de wtPFCM v&eacute;hicul&eacute;e par adh&eacute;rence. Collectivement, nos donn&eacute;es indiquent que la perte de r&eacute;activit&eacute; du TGF-&beta; dans les fibroblastes prostatiques aboutit &agrave; upregulation de CXCL16 et CXCL1 et que ces signaux paracrines augmente l&#39;adh&eacute;rence cellulaire cancer de la prostate dans la matrice osseuse. Ces changements du microenvironnement sur le site de la tumeur primaire peuvent m&eacute;dier la mise en place rapide des cellules de cancer de la prostate dans l&#39;os et soutenir le d&eacute;veloppement de tumeurs ult&eacute;rieures sur le site m&eacute;tastatique.

Perte de r&eacute;activit&eacute; du TGF-&beta; dans les cellules stromales de la prostate modifie les niveaux de chimiokines et facilite le d&eacute;veloppement des l&eacute;sions osseuses ost&eacute;olytiques/ost&eacute;oblastique mixtes.

Verlust von TGF-&beta;-Typ-II-Rezeptor (T&beta;RII, codiert Tgfbr2) Ausdruck in der Prostata Stroma zu Prostatakrebs Einleitung, fortschreiten und Invasion beitr&auml;gt. Wir beurteilen, ob T&beta;RII Verlust auch metastasierendem Prostatakrebs-Knochenwachstum beeinflusst. Immunohistologic-Analyse ergab, dass T&beta;RII Ausdruck in Krebs-assoziierte Fibroblasten im menschlichen Prostatakrebs Knochen metastasierendem Gewebe verloren war. Wir rekapituliert die menschliche Situation mit einer bedingten stromal Tgfbr2-k.o. (Tgfbr2-KO)-Maus-Modell. Konditioniert Medien aus prim&auml;ren kultivierten Tgfbr2-KO oder Steuerelement Tgfbr2-Flox Prostata Fibroblasten (KoPFCM oder WtPFCM, beziehungsweise) wurden auf C4-2B Prostatakrebszellen angewendet, bevor die Zellen tibially Pfropfen. Wir fanden, dass dieses KoPFCM Prostatakrebs Zellwachstum in den Knochen und die Entwicklung der fr&uuml;hen gemischt osteoblastisch/osteolytischen Knochenl&auml;sionen gef&ouml;rdert. Dar&uuml;ber hinaus f&ouml;rderte die KoPFCM gr&ouml;&szlig;ere C4-2B-Haftung zu geben-ich Kollagen, der Hauptbestandteil der Knochenmatrix, im Vergleich zu WtPFCM-behandelte C4-2B. Cytokine Antik&ouml;rper Array Analyse ergab, dass KoPFCM mehr als der doppelten H&ouml;he in Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor und CXCL1, CXCL16 und CXCL5 Ausdruck relativ WtPFCM hatte. Interessanterweise konnten neutralisierende Antik&ouml;rper des CXCL16 oder CXCL1 KoPFCM-assoziierte C4-2B Typ reduzieren-ich Kollagen Adh&auml;sion, also vergleichbar mit WtPFCM-vermittelte Adh&auml;sion. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass Verlust von TGF-&beta; Reaktionsf&auml;higkeit in Prostata Fibroblasten Hochregulation von CXCL16 und CXCL1 f&uuml;hrt und diese parakrine Signale Prostatakrebs Zelladh&auml;sion in die Knochenmatrix zunehmen. Diese Untersuchungsverfahren-&Auml;nderungen am Standort Prim&auml;rtumor k&ouml;nnen umgehende Einrichtung Prostatakrebszellen im Knochen zu vermitteln und nachfolgenden Tumor Entwicklung am Standort metastasierendem unterst&uuml;tzen.

Verlust von TGF-&beta; Reaktionsf&auml;higkeit in stromal Zellen der Prostata Chemokine Ebenen ver&auml;ndert und erleichtert die Entwicklung von gemischten Osteoblasten/osteolytischen Knochenver&auml;nderungen.

Perdita del recettore II tipo TGF-&beta; (T&beta;RII, codificata da Tgfbr2) espressione nello stroma prostatico contribuisce all&#39;iniziazione del cancro alla prostata, progressione e invasione. Abbiamo valutato se la perdita T&beta;RII colpito anche crescita metastatica ossea di cancro alla prostata. Immunohistologic analisi hanno rivelato che espressione di T&beta;RII &egrave; stato perso in fibroblasti tumore-associati nei tessuti metastatici cancro alla prostata umano osso. Abbiamo ricapitolato la situazione umana con un condizionale stroma Tgfbr2 knockout (KO-Tgfbr2) modello di mouse. Condizionata media da primario colta Tgfbr2-KO o controllo Tgfbr2-flox prostatica fibroblasti (koPFCM o wtPFCM, rispettivamente) sono stati applicati su cellule tumorali della prostata C4-2B prima l&#39;innesto delle cellule tibially. Abbiamo trovato che koPFCM promosso crescita cellulare cancro alla prostata in osso e lo sviluppo di lesioni ossee osteoblastiche/osteolitiche misto precoce. Inoltre, la koPFCM promosso maggiore C4-2B aderenza al tipo-io collagene, i principali componenti della matrice ossea, rispetto ai trattati wtPFCM C4-2B. Cytokine anticorpo matrice analisi hanno rivelato che koPFCM aveva pi&ugrave; di duplice elevazione nel colony-stimulating factor di granulociti e CXCL1, CXCL16 e CXCL5 espressione rispetto alla wtPFCM. &Egrave; interessante notare, anticorpi neutralizzanti di CXCL16 o CXCL1 erano in grado di ridurre koPFCM-associated tipo C4-2B-mi adesione collagene che paragonabile con adesione mediata da wtPFCM. Collettivamente, i nostri dati indicano che perdita della reattivit&agrave; di TGF-&beta; in fibroblasti prostatico provoca upregulation di CXCL16 e CXCL1 e che questi segnali paracrina aumentano adesione delle cellule di cancro alla prostata nella matrice ossea. Queste modifiche del microambiente presso il sito del tumore primario possono mediare istituzione precoce di cellule tumorali della prostata in osso e sostenere lo sviluppo del tumore successive al sito metastatico.

Perdita della capacit&agrave; di risposta del TGF-&beta; nelle cellule stromale prostatiche altera i livelli delle chemochine e facilita lo sviluppo di lesioni ossee osteolitiche/osteoblastica misto.

&#x640D;&#x5931; TGF-&beta; &#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; II &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (T&beta;RII&#x3001;Tgfbr2 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;) &#x5F0F;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x306E;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x306E;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x3001;&#x9032;&#x884C;&#x3068;&#x4FB5;&#x7565;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; T&beta;RII &#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3082;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x764C;&#x95A2;&#x9023;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3072;&#x3068;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x7D44;&#x7E54; T&beta;RII &#x5F0F;&#x304C;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x7BA1;&#x9593;&#x8CEA; Tgfbr2 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; (Tgfbr2-KO) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x72B6;&#x6CC1;&#x3092;&#x518D;&#x8868;&#x73FE;&#x3002;&#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3; &#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A2;&#x304B;&#x3089;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x57F9;&#x990A; Tgfbr2 KO &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5236;&#x5FA1; Tgfbr2 flox &#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE; (koPFCM &#x307E;&#x305F;&#x306F; wtPFCM&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;) C4 2B &#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B; tibially &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x79FB;&#x690D;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x9069;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x306E; koPFCM &#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x9AA8;&#x3068;&#x65E9;&#x671F;&#x6DF7;&#x5408;&#x9AA8;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x9AA8;&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x4FC3;&#x9032;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5165;&#x529B;&#x3059;&#x308B;&#x5927;&#x304D;&#x3044; C4 2B &#x63A5;&#x7740;&#x3001;koPFCM &#x3092;&#x63A8;&#x9032;-&#x79C1;&#x306F;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3001;wtPFCM &#x6271;&#x308F; C4 2B &#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30DC;&#x30FC;&#x30F3;&#x884C;&#x5217;&#x306E;&#x4E3B;&#x6210;&#x5206;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x6297;&#x4F53;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x89E3;&#x6790;&#x3088;&#x308A;&#x3082; 2 &#x500D;&#x6A19;&#x9AD8;&#x9846;&#x7C92;&#x7403;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068; CXCL1&#x3001;CXCL16&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; CXCL5 &#x5F0F; wtPFCM &#x3092;&#x57FA;&#x6E96;&#x306B;&#x305D;&#x306E; koPFCM &#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x306F; CXCL16 &#x307E;&#x305F;&#x306F; CXCL1 &#x306E; koPFCM &#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F; C4 2B &#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x305F;-&#x79C1;&#x306F; wtPFCM &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x63A5;&#x7740;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x5339;&#x6575;&#x3059;&#x308B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3001;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D50;&#x679C;&#x3067; CXCL16 &#x3068; CXCL1 &#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; TGF-&beta; &#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x3092;&#x5931;&#x3046;&#x3068;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7740;&#x306E;&#x9AA8;&#x306E;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x5909;&#x66F4;&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3067;&#x306F;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9AA8;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; TGF-&beta; &#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x3001;&#x6DF7;&#x5408;&#x9AA8;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x9AA8;&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x304C;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC190;&#xC2E4; TGF-&beta; &#xC720;&#xD615; II &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (T&beta;RII, tgfbr2&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xB41C;)&#xC758; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xAE30;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC2DD; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xAC1C;&#xC2DC;, &#xC9C4;&#xD589;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xCE68;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;. T&beta;RII &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xBF08;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Immunohistologic &#xBD84;&#xC11D; T&beta;RII &#xC2DD; &#xC554; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE38;&#xC744; &#xC783; &#xC5C8; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; stromal Tgfbr2 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; (Tgfbr2 KO) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD669;&#xC744; recapitulated. &#xAE30;&#xBCF8; &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; Tgfbr2-&#xCF54; &#xB610;&#xB294; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; Tgfbr2 flox &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xAC8C;&#xC7AC; &#xBBF8;&#xB514;&#xC5B4; &#xC870;&#xAC74; (koPFCM &#xB610;&#xB294; wtPFCM, &#xAC01;&#xAC01;) tibially &#xC140;&#xC744; &#xC811;&#xBAA9; &#xD558;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; c 4-2B &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; koPFCM &#xC2B9;&#xC9C4; &#xBF08;&#xC640; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCD08;&#xAE30; &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; osteoblastic/osteolytic &#xBF08; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB610;&#xD55C;,&#xB294; koPFCM &#xC785;&#xB825;&#xC5D0; &#xD070; c 4-2B &#xC811;&#xCC29; &#xC2B9;&#xC9C4;-&#xB098; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90;, wtPFCM &#xCC98;&#xB9AC; c 4-2b&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xBF08; &#xD589;&#xB82C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;. Cytokine &#xD56D; &#xCCB4; &#xBC30;&#xC5F4; &#xBD84;&#xC11D; &#xACF5;&#xAC1C;&#xB294; koPFCM &#xC774;&#xC0C1; granulocyte &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xC790;&#xADF9; &#xC778;&#xC790;&#xC640; wtPFCM &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; CXCL1, CXCL16, &#xBC0F; CXCL5 &#xC2DD; 2 &#xBC30; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, CXCL16 &#xB610;&#xB294; cxcl1&#xC758; &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4; c 4-2B &#xD615;&#xC2DD; koPFCM &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;-&#xB098; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC811;&#xCC29; &#xB825;&#xC744; &#xADF8; &#xC811;&#xCC29; wtPFCM-&#xC911;&#xC7AC;&#xC640; &#xBE44;&#xAD50;. &#xD1B5;&#xCE6D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC190;&#xC2E4; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; TGF-&beta; &#xC751;&#xB2F5;&#xC131;&#xC758; CXCL16 &#xBC0F; cxcl1&#xC758; upregulation &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xACE0; paracrine &#xC2E0;&#xD638; &#xC99D;&#xAC00; &#xBF08; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xCC29;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xBCF8; &#xC885;&#xC591; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; microenvironment &#xBCC0;&#xACBD; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBF08;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xC124;&#xB9BD;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558; &#xACE0; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC885;&#xC591; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC804;&#xB9BD;&#xC120; stromal &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; TGF-&beta; &#xC751;&#xB2F5; &#xC18D;&#xB3C4;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; chemokine &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558; &#xACE0; osteoblastic/osteolytic &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; &#xBF08; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C;.

P&eacute;rdida del receptor de TGF-&beta; tipo II (T&beta;RII, codificada por Tgfbr2) de expresi&oacute;n en el estroma prost&aacute;tico contribuye a la iniciaci&oacute;n del c&aacute;ncer de pr&oacute;stata, progresi&oacute;n y la invasi&oacute;n. Evaluamos si T&beta;RII p&eacute;rdida tambi&eacute;n afectado crecimiento metast&aacute;tico &oacute;seo de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata. Immunohistologic an&aacute;lisis revel&oacute; que la expresi&oacute;n T&beta;RII se perdi&oacute; en fibroblastos asociada al c&aacute;ncer en tejidos met&aacute;stasis de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata humano hueso. Nos recapitul&oacute; la situaci&oacute;n humana con un condicional stromal Tgfbr2 nocaut (KO-Tgfbr2) modelo de rat&oacute;n. Acondicionado medios de cultivo primario Tgfbr2-KO o fibroblastos prost&aacute;tica control Tgfbr2-flox (koPFCM o wtPFCM, respectivamente) se aplicaron a las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata de C4-2B antes de injertar las c&eacute;lulas tibially. Encontramos que kopfcm promovido el crecimiento de la c&eacute;lula de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata en el hueso y el desarrollo de lesiones &oacute;seas osteobl&aacute;sticas/osteol&iacute;ticas mixto tempranas. Adem&aacute;s, el koPFCM promueve una mayor adherencia de C4-2B para escribir-me col&aacute;geno, el principal componente de la matriz &oacute;sea, en comparaci&oacute;n con el tratamiento wtPFCM C4-2B. Citocina anticuerpo matriz an&aacute;lisis revel&oacute; koPFCM ten&iacute;a m&aacute;s de doble elevaci&oacute;n en factor estimulante de colonias de granulocitos y CXCL1, CXCL16 y CXCL5 expresi&oacute;n en relaci&oacute;n con wtPFCM. Curiosamente, anticuerpos neutralizantes de CXCL16 o CXCL1 fueron capaces de reducir asociada a koPFCM tipo de C4-2B-me adherencia de col&aacute;geno para que comparable con adherencia mediada por wtPFCM. En conjunto, nuestros datos indican que la p&eacute;rdida de la sensibilidad de TGF-&beta; en fibroblastos prost&aacute;ticos resulta en upregulation de CXCL16 y CXCL1 y que estas se&ntilde;ales paracrinas aumentan la adhesi&oacute;n de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata en la matriz &oacute;sea. Estos cambios del microambiente en el sitio del tumor primario pueden mediar el pronto establecimiento de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata en el hueso y apoyar el desarrollo posterior del tumor en el sitio metast&aacute;tico.

P&eacute;rdida de la sensibilidad de TGF-&beta; en c&eacute;lulas del estroma prost&aacute;tico altera los niveles de la Quimiocina y facilita el desarrollo de lesiones &oacute;seas osteol&iacute;ticas/osteobl&aacute;stica mixto.

&#x9AA8;&#x3001; &#x80BA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x8D1F;&#x8D23;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#x4E4B;&#x540E;&#x6CBB;&#x7597;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x764C;&#x75C7;&#xFF0C;&#x60C5;&#x611F;&#x548C;&#x5FC3;&#x7406;&#x793E;&#x4F1A;&#x56E0;&#x7D20;&#x5BF9;&#x590D;&#x53D1;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6B64;&#x4EBA;&#x53E3;&#x6C89;&#x6DC0;&#x65F6;&#x95F4;&#x5185;&#x5E95;&#x5C42;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x764C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8BB8;&#x591A;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x540E;&#x679C;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x538B;&#x529B;&#x548C;&#x6291;&#x90C1;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB; MDA 231 &#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B96;&#x6C11;&#x5316;&#x9AA8;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E3B;&#x673A;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6210;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&beta;2AR &#x523A;&#x6FC0;&#x540E; RANKL &#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E; SDF1 CXCR4 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684; MDA 231 &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; &#xFF08;&#x6162;&#x6027;&#x5E94;&#x6FC0;&#xFF09; &#x6216;&#x836F;&#x7406;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5BF9;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x88AB;&#x963B;&#x6B62;&#xFF0C;&#x4E0E; &beta; &#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x666E;&#x8418;&#x6D1B;&#x5C14;&#xFF0C;&#x548C;&#x7531;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x79E9; MDA 231 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; RANKL &#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9AA8;&#x901A;&#x8FC7;&#x5BF9;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x5176;&#x5BF9;&#x9AA8;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x53CA;&#x5176; pro &#x6D04;&#x6E38;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x65B0;&#x5174;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x610F;&#x4E49;&#xFF0C;&#x652F;&#x6301;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x6D41;&#x884C;&#x75C5;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x662F; &beta;AR-&#x53D7;&#x4F53;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x548C;&#x836F;&#x7269;&#x5E72;&#x6270; RANKL &#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982; Denosumab&#xFF0C;&#x53EF;&#x589E;&#x52A0;&#x75C5;&#x4EBA;&#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x7528;&#x4F5C;&#x8F85;&#x52A9;&#x6CBB;&#x7597;&#x4EE5;&#x6291;&#x5236;&#x9AA8;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x6B96;&#x6C11;&#x548C;&#x9AA8;&#x7834;&#x574F;&#x7684;&quot;&#x6076;&#x6027;&#x5FAA;&#x73AF;&quot;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

&#x4E3B;&#x673A;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x523A;&#x6FC0;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;

Bone and lung metastases are responsible for the majority of deaths in patients with breast cancer. Following treatment of the primary cancer, emotional and psychosocial factors within this population precipitate time to recurrence and death, however the underlying mechanism(s) remain unclear. Using a mouse model of bone metastasis, we provide experimental evidence that activation of the sympathetic nervous system, which is one of many pathophysiological consequences of severe stress and depression, promotes MDA-231 breast cancer cell colonization of bone via a neurohormonal effect on the host bone marrow stroma. We demonstrate that induction of RANKL expression in bone marrow osteoblasts, following Î²2AR stimulation, increases the migration of metastatic MDA-231 cells in vitro, independently of SDF1-CXCR4 signaling. We also show that the stimulatory effect of endogenous (chronic stress) or pharmacologic sympathetic activation on breast cancer bone metastasis in vivo can be blocked with the Î²-blocker propranolol, and by knockdown of RANK expression in MDA-231 cells. These findings indicate that RANKL promotes breast cancer cell metastasis to bone via its pro-migratory effect on breast cancer cells, independently of its effect on bone turnover. The emerging clinical implication, supported by recent epidemiological studies, is that Î²AR-blockers and drugs interfering with RANKL signaling, such as Denosumab, could increase patient survival if used as adjuvant therapy to inhibit both the early colonization of bone by metastatic breast cancer cells and the initiation of the "vicious cycle" of bone destruction induced by these cells.

Stimulation of host bone marrow stromal cells by sympathetic nerves promotes breast cancer bone metastasis in mice.

M&eacute;tastases osseuses et pulmonaires sont responsables de la majorit&eacute; des d&eacute;c&egrave;s chez les patients atteints de cancer du sein. Apr&egrave;s le traitement du cancer primaire, des facteurs &eacute;motionnels et psychologiques dans ce d&eacute;lai, population pr&eacute;cipit&eacute;e &agrave; la r&eacute;currence et la mort, cependant l&#39;ou les m&eacute;canismes sous-jacents demeurent incertains. &Agrave; l&#39;aide d&#39;un mod&egrave;le murin de m&eacute;tastase osseuse, nous fournissons des preuves exp&eacute;rimentales que l&#39;activation du syst&egrave;me nerveux sympathique, qui est l&#39;une des nombreuses cons&eacute;quences physiopathologiques de grand stress et d&eacute;pression, favorise la colonisation MDA-231 du sein cancer cell OS via un effet neurohormonaux sur le stroma de la moelle osseuse h&ocirc;te. Nous d&eacute;montrons que l&#39;induction de l&#39;expression de RANKL dans la moelle osseuse ost&eacute;oblastes, suite &agrave; la stimulation &beta;2AR, augmente la migration des cellules de MDA-231 m&eacute;tastatiques in vitro, ind&eacute;pendamment de la signalisation SDF1-CXCR4. Nous montrons aussi que l&#39;effet stimulateur de l&#39;endog&egrave;ne (stress chronique) ou l&#39;activation sympathique pharmacologique sur les m&eacute;tastases d&#39;os du cancer du sein in vivo peut &ecirc;tre bloqu&eacute; avec le propranolol &beta;-bloqueur et par pr&eacute;cipitation d&#39;expression de classement dans les cellules MDA-231. Ces r&eacute;sultats indiquent que le RANKL favorise m&eacute;tastases de cellule du cancer du sein &agrave; l&#39;os par l&#39;interm&eacute;diaire de son effet pro-migrateur sur des cellules de cancer du sein, ind&eacute;pendamment de son effet sur le remodelage osseux. L&#39;implication clinique &eacute;mergente, appuy&eacute;e par des &eacute;tudes &eacute;pid&eacute;miologiques r&eacute;centes est que &beta;-bloquants et les m&eacute;dicaments interf&eacute;rant avec la signalisation de RANKL, comme le Denosumab, pourraient augmenter de survie des patients si utilis&eacute; comme traitement adjuvant pour inhiber les deux le d&eacute;but de la colonisation de l&#39;os par les cellules du cancer du sein m&eacute;tastatique et l&#39;ouverture de la &quot;cercle vicieux&quot; de la destruction osseuse induite par ces cellules.

Favorise la stimulation des cellules stromales de la moelle osseuse h&ocirc;te par les nerfs sympathiques du sein cancer osseux m&eacute;tastases chez la souris.

Knochen und Lunge Metastasen sind verantwortlich f&uuml;r die Mehrheit der Todesf&auml;lle bei Patienten mit Brustkrebs. Im Anschluss an die prim&auml;re Krebsbehandlung, emotionale und psychosoziale Faktoren innerhalb der Bev&ouml;lkerung &uuml;bereilte diesmal Wiederholung und Tod bleiben jedoch die zugrunde liegenden Mechanismen unklar. Mit einem Mausmodell von Knochen-Metastasen, bieten wir experimentelle Beweise, dass die Aktivierung des sympathischen Nervensystems, die eine der vielen pathophysiologische Folgen von schwerem Stress und Depressionen, MDA-231 Brust Krebs Zelle Kolonisation des Knochens &uuml;ber eine neurohormonal Wirkung auf die Host Knochenmark Stroma f&ouml;rdert. Wir zeigen, dass die Induktion von RANKL Ausdruck im Knochenmark Osteoblasten, &beta;2AR Anregung, nach die Migration von metastasierendem MDA-231-Zellen in vitro, unabh&auml;ngig von SDF1-CXCR4 Signalisierung erh&ouml;ht. Wir zeigen auch, dass die stimulierende Wirkung der endogenen (chronischer Stress) oder pharmakologische sympathische Aktivierung auf Brust Knochen Krebsmetastase in-vivo mit der &beta;-Blocker Propranolol und durch Niederschlag von Rang Ausdruck im MDA-231-Zellen blockiert werden kann. Diese Befunde zeigen, dass RANKL Brust Zelle Krebsmetastase &uuml;ber seine Pro-wandernde Wirkung auf Brustkrebszellen, unabh&auml;ngig von seiner Wirkung auf Knochen Umsatz Knochen f&ouml;rdert. Neue ist klinische, unterst&uuml;tzt durch neuere epidemiologische Studien, dass &beta;AR-Blocker und Drogen RANKL signalisieren, wie Denosumab, st&ouml;ren Patienten &uuml;berleben erh&ouml;hen k&ouml;nnte, wenn als adjuvante Therapie verwendet, um sowohl die fr&uuml;he Besiedelung des Bone von metastasierendem Brustkrebs-Zellen zu hemmen und die Einleitung der &quot;Teufelskreis&quot; von Knochen Zerst&ouml;rung durch diese Zellen induziert.

Stimulation der Wirtszellen Knochenmark Stromazellen von sympathischen Nerven f&ouml;rdert Brust Knochen Krebsmetastase in den M&auml;usen.

Metastasi ossee e polmonari sono responsabili per la maggior parte dei decessi nei pazienti con cancro al seno. Dopo il trattamento del tumore primario, fattori emozionali e psicosociali entro questo tempo precipitato popolazione di recidiva e morte, tuttavia i meccanismi sottostanti comprendono rimangono poco chiari. Utilizzando un modello murino di metastasi ossee, forniamo prove sperimentali che favorisce l&#39;attivazione del sistema nervoso simpatico, che &egrave; una delle tante conseguenze patofisiologiche di grave stress e depressione, MDA-231 al seno cancro cellule colonizzazione dell&#39;osso tramite un effetto neuroormonale sullo stroma del midollo osseo di host. Dimostriamo che induzione dell&#39;espressione di RANKL nel midollo osseo osteoblasti, dopo stimolazione &beta;2AR, aumenta la migrazione di metastatiche MDA-231 cellule in vitro, indipendentemente dalla segnalazione SDF1-CXCR4. Ci mostra anche che l&#39;effetto stimolante endogeno (stress cronico) o farmacologica attivazione simpatica su metastasi di seno cancro osseo in vivo pu&ograve; essere bloccato con il propranololo &beta;-bloccanti e di atterramento di rango espressione nelle cellule MDA-231. Questi risultati indicano che il RANKL promuove metastasi di cellule cancro al seno all&#39;osso tramite il suo effetto pro-migratorio sulle cellule del cancro al seno, indipendentemente dal suo effetto sul turnover osseo. L&#39;implicazione clinica emergente, supportato da recenti studi epidemiologici, &egrave; che &beta;AR-bloccanti e farmaci interferenti con segnalazione di RANKL, quali Denosumab, potrebbero aumentare la sopravvivenza del paziente se usato come terapia adiuvante per inibire la colonizzazione sia precoce dell&#39;osso di cellule di cancro al seno metastatico e l&#39;avvio del &quot;circolo vizioso&quot; di distruzione ossea indotta da queste cellule.

La stimolazione del midollo osseo cellule stromali da nervi simpatici promuove metastasi ossee di seno cancro nei topi.

&#x9AA8;&#x3068;&#x80BA;&#x8EE2;&#x79FB;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306E;&#x5927;&#x534A;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B21;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x304C;&#x3093;&#x5185;&#x6C88;&#x6BBF;&#x7269;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4ECA;&#x56DE;&#x518D;&#x767A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6B7B;&#x3001;&#x611F;&#x60C5;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5FC3;&#x7406;&#x793E;&#x4F1A;&#x7684;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x69CB;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;MDA 231 &#x4E73;&#x623F;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x690D;&#x6C11;&#x5730;&#x5316;&#x306F;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8CEA;&#x306B;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9AA8;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7D50;&#x679C;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3068;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; &beta;2AR &#x523A;&#x6FC0;&#x5F8C;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9AA8;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; RANKL &#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x8EE2;&#x79FB; MDA 231 &#x7D30;&#x80DE;: sdf1-CXCR4 &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x4F53;&#x5916;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&beta; &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC; &#x30D7;&#x30ED;&#x30D7;&#x30E9;&#x30CE; &#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068; MDA 231 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9806;&#x4F4D;&#x4ED8;&#x3051;&#x5F0F;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; &#xFF08;&#x6162;&#x6027;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#xFF09; &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E73;&#x764C;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x4FC3;&#x9032;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x963B;&#x6B62;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;.RANKL &#x3078;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;, &#x9AA8;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306E; pro &#x6E21;&#x308A;&#x9CE5;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9AA8;&#x306B;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x75AB;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x65B0;&#x8208;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x610F;&#x7FA9; &beta;AR &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B9;&#x30DE;&#x30D6;&#x306A;&#x3069;&#x306E; RANKL&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x5E72;&#x6E09;&#x85AC;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306F;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x521D;&#x671F;&#x690D;&#x6C11;&#x5730;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x88DC;&#x52A9;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x306E;&#x300C;&#x60AA;&#x5FAA;&#x74B0;&#x300D;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E73;&#x764C;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBF08;&#xC640; &#xD3D0; &#xC804;&#xC774; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC554; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xACFC; &#xC8FD;&#xC74C;, &#xC778;&#xAD6C; &#xCE68;&#xC804; &#xBB3C; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC774; &#xB0B4; &#xAC10;&#xC815; &#xBC0F; &#xC2EC;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xD68C;&#xC801; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xB9C8;&#xB354;&#xBCF4;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC2EC;&#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; pathophysiological &#xACB0;&#xACFC; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xAD50;&#xAC10; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xCD09;&#xC9C4; MDA-231 &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xACE8; &#xAE30;&#xC9C8;&#xC5D0; neurohormonal &#xD6A8;&#xACFC; &#xD1B5;&#xD574; &#xBF08;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801; &#xC99D;&#xAC70; &#xC81C;&#xACF5;. &#xBA85; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xACE8; &#xC218; osteoblasts&#xC5D0;&#xC11C; RANKL &#xC2DD;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xC804;&#xC774;&#xC131; MDA-231 &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;, SDF1 CXCR4 &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC4;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &beta; &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C; propranolol&#xACFC; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; MDA-231 &#xC140; &#xCC28;&#xC218; &#xC2DD;&#xC758; &#xC5EC; &#xC0DD; (&#xB9CC;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;) &#xB610;&#xB294; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xACF5;&#xAC10; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xB85C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xCC28;&#xB2E8;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; RANKL &#xCD09;&#xC9C4; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC804;&#xC774; &#xBF08; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xD504;&#xB85C; &#xCCA0;&#xC0C8; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xBF08;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xD765; &#xC784;&#xC0C1; &#xC554;&#xC2DC;, &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5ED;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xB418;&#xB294; &#xBCF4;&#xC870; &#xC694;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBF08;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0; &#xBAA8;&#xB450;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &beta;AR-&#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; Denosumab, RANKL &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xB9C8;&#xC57D; &#xD658;&#xC790; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC218; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xC758; &quot;&#xC545;&#xC21C;&#xD658;&quot;&#xC758; &#xC2DD;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4;.

&#xAD50;&#xAC10; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xACE8; &#xC218; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC790;&#xADF9; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC554; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las met&aacute;stasis del hueso y del pulm&oacute;n son responsables de la mayor&iacute;a de las muertes en pacientes con c&aacute;ncer de mama. Despu&eacute;s del tratamiento del c&aacute;ncer primario, factores psicosociales y emocionales dentro de este tiempo precipitado de la poblaci&oacute;n a la repetici&oacute;n y la muerte, sin embargo los mecanismos subyacentes siguen siendo confusos. Usando un modelo de rat&oacute;n de met&aacute;stasis en hueso, nos aportan evidencias experimentales que promueve la activaci&oacute;n del sistema nervioso simp&aacute;tico, que es una de muchas consecuencias fisiopatol&oacute;gicas de severo estr&eacute;s y depresi&oacute;n, colonizaci&oacute;n de c&eacute;lulas MDA-231 mama c&aacute;ncer del hueso mediante un efecto neurohormonal en el estroma de la m&eacute;dula &oacute;sea de anfitri&oacute;n. Demostramos que la inducci&oacute;n de la expresi&oacute;n de RANKL en osteoblastos de m&eacute;dula &oacute;sea, despu&eacute;s del est&iacute;mulo &beta;2AR, aumenta la migraci&oacute;n de las c&eacute;lulas MDA-231 metast&aacute;sicas in vitro, independientemente de se&ntilde;alizaci&oacute;n SDF1-CXCR4. Tambi&eacute;n demostramos que se puede bloquear el efecto estimulante del end&oacute;geno (estr&eacute;s cr&oacute;nico) o farmacol&oacute;gica activaci&oacute;n simp&aacute;tica en met&aacute;stasis del hueso de c&aacute;ncer de mama en vivo con el propranolol &beta;-bloqueador y por la ca&iacute;da de fila expresi&oacute;n en las c&eacute;lulas MDA-231. Estos resultados indican que RANKL promueve la met&aacute;stasis del c&aacute;ncer de mama c&eacute;lulas &oacute;seas mediante su efecto pro-migratoria en las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama, independientemente de su efecto sobre el recambio &oacute;seo. La implicaci&oacute;n cl&iacute;nica emergente, apoyada por estudios epidemiol&oacute;gicos recientes, es que &beta;AR-bloqueadores y las drogas que interfieren con la se&ntilde;alizaci&oacute;n de RANKL, como Denosumab, podr&iacute;an aumentar la supervivencia paciente si se utiliza como terapia adyuvante para inhibir tanto la colonizaci&oacute;n temprana del hueso por las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico y el inicio del &quot;c&iacute;rculo vicioso&quot; de la destrucci&oacute;n del hueso inducida por estas c&eacute;lulas.

Estimulaci&oacute;n de las c&eacute;lulas estromales de la m&eacute;dula &oacute;sea del anfitri&oacute;n por los nervios simp&aacute;ticos promueve la met&aacute;stasis &oacute;sea del c&aacute;ncer de mama en ratones.

Article	Year
PARP regulates TGF-beta receptor type II expression in estrogen receptor-positive breast cancer cell lines. Anticancer research\| PubMed ID: 16827122	2006
The hedgehog signaling molecule Gli2 induces parathyroid hormone-related peptide expression and osteolysis in metastatic human breast cancer cells. Cancer research\| PubMed ID: 16885353	2006
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Matrix rigidity induces osteolytic gene expression of metastatic breast cancer cells. PloS one\| PubMed ID: 21085597	2010
TGF-beta promotion of Gli2-induced expression of parathyroid hormone-related protein, an important osteolytic factor in bone metastasis, is independent of canonical Hedgehog signaling. Cancer research\| PubMed ID: 21189326	2011
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Loss of TGF-Î² responsiveness in prostate stromal cells alters chemokine levels and facilitates the development of mixed osteoblastic/osteolytic bone lesions. Molecular cancer research : MCR\| PubMed ID: 22290877	2012
Stimulation of host bone marrow stromal cells by sympathetic nerves promotes breast cancer bone metastasis in mice. PLoS biology\| PubMed ID: 22815651	2012

Julie A. Sterling

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