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A Visual Description of the Dissection of the Cerebral Surface Vasculature and Associated Meninges and the Choroid Plexus from Rat Brain

This video presentation was created to show a method of harvesting the two most important highly vascular structures, not residing within the brain ...

National Center for Toxicological Research

One of the limitations of transgenesis is low efficiency. In this study, we generated transgenic mice harboring the enhanced green fluorescent protein (EGFP) gene, under the control of chicken-beta-actin promoter and cytomegalovirus enhancer, using two approaches and compared their efficiencies. One involved culture of EGFP-injected embryos developing through EGFP-expressing "green" blastocysts, followed by their transfer to uterus. The second was oviductal-transfer of EGFP-injected-eggs. Embryo culture-based-transgenesis (ECBT) produced 100% transgenic mice, unlike the second approach. Moreover, ECBT required reduced number of recipients and markedly increased pregnancy rates. Of the nine founders, seven exhibited ubiquitous EGFP-expression, one (GU1) was a mosaic and the other (G18) was non-expressing. The molecular basis for this was attributed to repeat-induced gene silencing, since the G18 had a high copy number (approximately 99/genome) of the non-mutated and non-rearranged EGFP-transgene integrated at a single site. Our results show the superiority of ECBT over the conventional oviductal approach for generating transgenic "green" mice.

Embryo culture-based generation of enhanced green fluorescent protein-transgenic mice.

&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6280;&#x672F;&#x7684;&#x5C40;&#x9650;&#x6027;&#x4E4B;&#x4E00;&#x662F;&#x6548;&#x7387;&#x4F4E;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x7A9D;&#x85CF;&#x7684;&#x589E;&#x5F3A;&#x578B;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D; (EGFP) &#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x9E21;-&beta;-&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x548C;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5242;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E24;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0B;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x6548;&#x7387;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x6D89;&#x53CA;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x901A;&#x8FC7;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&quot;&#x7EFF;&#x8272;&quot;&#x7684;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x6CE8;&#x5C04;&#x80DA;&#x80CE;&#x57F9;&#x517B;&#x56CA;&#x80DA;&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x5B50;&#x5BAB;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x662F;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#x8F6C;&#x8BA9;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x6CE8;&#x5165;&#x9E21;&#x86CB;&#x3002;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x80DA;&#x80CE;&#x6587;&#x5316;-&#x57FA;&#x4E8E;-&#x6280;&#x672F; (ECBT) &#x5236;&#x4F5C; 100%&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;ECBT &#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x548C;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6000;&#x5B55;&#x7387;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x4E5D;&#x4E2A;&#x521B;&#x529E;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x4E03;&#x4E2A;&#x5C55;&#x793A;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x5728;&#x7684;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x3001; &#x4E4B;&#x4E00; (GU1) &#x662F;&#x9A6C;&#x8D5B;&#x514B;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6; (G18) &#x88AB;&#x975E;&#x8868;&#x793A;&#x3002;&#x8FD9;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#x5F52;&#x56E0;&#x4E8E;&#x91CD;&#x590D;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6C89;&#x9ED8;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; G18 &#x4E86;&#x975E;&#x7A81;&#x53D8;&#x548C;&#x975E;&#x91CD;&#x65B0;&#x6392;&#x5217;&#x7684;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x9AD8;&#x62F7;&#x8D1D;&#x6570; &#xFF08;&#x5927;&#x7EA6; 99/&#x57FA;&#x56E0;&#xFF09; &#x96C6;&#x6210;&#x5728;&#x5355;&#x4E2A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x6BD4;&#x5E38;&#x89C4;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#x65B9;&#x6CD5;&#x4EA7;&#x751F;&quot;&#x7EFF;&#x8272;&quot;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x62E5;&#x6709; ECBT &#x7684;&#x4F18;&#x52BF;&#x3002;

&#x80DA;&#x80CE;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6587;&#x5316;&#x589E;&#x5F3A;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x751F;&#x6210;&#x3002;

Une des limites de la transgen&egrave;se est faible efficacit&eacute;. Dans cette &eacute;tude, nous avons produit des souris transg&eacute;niques contenant le g&egrave;ne de la prot&eacute;ine fluorescente verte am&eacute;lior&eacute;e (EGFP), sous le contr&ocirc;le du promoteur de poulet-beta-actine et exhausteur de cytom&eacute;galovirus, &agrave; l&#39;aide de deux approches et compar&eacute; leur efficacit&eacute;. L&#39;un concernait la culture des embryons inject&eacute;s EGFP d&eacute;veloppe par le biais d&#39;exprimant EGFP &laquo; vert &raquo; blastocystes, suivies de leur transfert vers l&#39;ut&eacute;rus. Le second &eacute;tait oviducte-transfert d&#39;EGFP-inject&eacute;-oeufs. Embryon culture-base-transgen&egrave;se (ECBT) produit 100 % des souris transg&eacute;niques, contrairement &agrave; la deuxi&egrave;me approche. En outre, ECBT requis r&eacute;duit nombre de b&eacute;n&eacute;ficiaires et les taux de grossesse nettement accrue. Des neuf fondateurs, sept expos&eacute; expression EGFP omnipr&eacute;sente, un (GU1) &eacute;tait une mosa&iuml;que et les autres (G18) &eacute;tait non exprimant. La base mol&eacute;culaire de cette a &eacute;t&eacute; attribu&eacute;e &agrave; silen&ccedil;age g&eacute;nique induite par la r&eacute;p&eacute;tition, puisque le G18 avait un grand nombre (environ 99/g&eacute;nome) de copies non mut&eacute; et non r&eacute;arrang&eacute; EGFP-transg&egrave;ne int&eacute;gr&eacute; dans un seul endroit. Nos r&eacute;sultats d&eacute;montrent la sup&eacute;riorit&eacute; de ECBT par l&#39;approche conventionnelle oviducte pour g&eacute;n&eacute;rer des souris transg&eacute;niques &laquo; verts &raquo;.

G&eacute;n&eacute;ration du embryon bas&eacute;e sur la culture am&eacute;lior&eacute;e vert fluorescent protein-transg&eacute;niques.

Eine Beschr&auml;nkung der Transgenese ist die geringe Effizienz. In dieser Studie haben wir generierten transgene M&auml;use beherbergen das verbesserte gr&uuml;n fluoreszierendes Protein (EGFP)-Gen unter der Kontrolle der Huhn-Beta-Actin Projekttr&auml;ger und Zytomegalievirus-Enhancer, mit beiden Ans&auml;tzen und verglichen ihre Effizienz. Einer beteiligt Kultur EGFP gesch&auml;umtes Embryonen entwickeln durch EGFP-Ausdr&uuml;cken &quot;gr&uuml;n&quot; Blastozysten, gefolgt von ihrer &Uuml;bertragung in Geb&auml;rmutter. Der zweite war oviductal-&Uuml;bertragung von EGFP-gespritzt-Eier. Embryo Kultur-Basis-Transgenese (ECBT) produziert 100 % transgene M&auml;use, im Gegensatz zu den zweiten Ansatz. Zudem reduziert ECBT erforderliche Anzahl von Empf&auml;ngern und deutlich erh&ouml;hte Schwangerschaftsraten. Der neun Gr&uuml;nder sieben ausgestellt allgegenw&auml;rtigen EGFP-Expression, eine (GU1) war ein Mosaik und die anderen (G18) wurde nicht zum Ausdruck bringen. Molekulare Grundlage hierf&uuml;r war zur&uuml;ckzuf&uuml;hren auf Gen induziert durch Wiederholung zum Schweigen, da die G18 hatte eine hohe Kopie (ca. 99/Genom) die nicht mutiert und nicht neu geordnet-EGFP-Transgene integriert an einem einzigen Standort. Unsere Ergebnisse zeigen die &Uuml;berlegenheit des ECBT gegen&uuml;ber dem konventionellen oviductal Ansatz zur Generierung von Transgene M&auml;usen der &quot;gr&uuml;ne&quot;.

Embryo kulturbasierte Generation erweiterte gr&uuml;n fluoreszierendes Protein-transgenen M&auml;usen.

Uno dei limiti della transgenesi &egrave; bassa efficienza. In questo studio, abbiamo generato topi transgenici harboring il gene della proteina fluorescente verde migliorato (EGFP), sotto il controllo del promotore di pollo-beta-actina e citomegalovirus enhancer, utilizzando due approcci e rispetto la loro efficienza. Uno coinvolto coltura degli embrioni iniettati EGFP sviluppando attraverso EGFP esprimendo &quot;verde&quot; blastocisti, seguite da loro trasferimento all&#39;utero. Il secondo era ovidotto-trasferimento di EGFP-iniettato-uova. Embrione cultura-base-transgenesi (ECBT) prodotto topi transgenici 100%, a differenza del secondo approccio. Inoltre, ECBT richiesto ridotto numero di destinatari e tassi di gravidanza marcatamente aumentata. Dei nove fondatori, sette esposto EGFP-espressione onnipresente, uno (GU1) &egrave; stato un mosaico e l&#39;altro (G18) era non esprimendo. La base molecolare per questo &egrave; stata attribuita al silenziamento genico indotto da ripetere, poich&eacute; la G18 ha avuto un numero di copia alto (circa 99/genoma) del non-mutato e non riordinati EGFP-transgene integrato in un unico sito. I nostri risultati dimostrano la superiorit&agrave; del ECBT rispetto l&#39;approccio ovidotto convenzionale per la generazione di topi transgenici &quot;verdi&quot;.

Generazione di embrione basata sulla cultura di topi transgenici per la proteina fluorescenti verdi avanzati.

&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x306E;&#x9650;&#x754C;&#x306E; 1 &#x3064;&#x306F;&#x3001;&#x4F4E;&#x52B9;&#x7387;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;, &#x9D8F;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068; 2 &#x3064;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30AC;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; &#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x5F37;&#x5316;&#x7DD1;&#x8272;&#x86CD;&#x5149;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (EGFP) &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x304B;&#x304F;&#x307E;&#x3063;&#x3066;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x52B9;&#x7387;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;1 &#x3064;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E; EGFP &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x300C;&#x30B0;&#x30EA;&#x30FC;&#x30F3;&#x300D;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x958B;&#x767A; EGFP &#x6CE8;&#x5165;&#x80DA;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x80DA;&#x76E4;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x8EE2;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B50;&#x5BAE;&#x306B;&#x7D9A;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E; EGFP &#x6CE8;&#x5165;&#x5375;&#x306E;&#x5375;&#x7BA1;&#x8EE2;&#x9001;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x80DA;&#x6587;&#x5316;-&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;-&#x5C0E;&#x5165; &#xFF08;ECBT&#xFF09; 2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092; 100 &#xFF05; &#x751F;&#x7523;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A; ECBT &#x306E;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x3068;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x598A;&#x5A20;&#x7387;&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;9 &#x3064;&#x306E;&#x5275;&#x8A2D;&#x8005;&#x306E;&#x4E03;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30BF;&#x30B9; EGFP &#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3001;1 &#x3064; (GU1) &#x30E2;&#x30B6;&#x30A4;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6; (G18&#xFF09; &#x975E;&#x8868;&#x73FE;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x76E4;&#x304C;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x305F;&#x3001;G18 &#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x975E;&#x5909;&#x7570;&#x3057;&#x3001;&#x518D;&#x914D;&#x7F6E;&#x975E; EGFP &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x6570; (&#x7D04; 99/&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;)&#x3001;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x7D71;&#x5408;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x300C;&#x7DD1;&#x300D;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x5375;&#x7BA1;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E; ECBT &#x306E;&#x512A;&#x4F4D;&#x3092;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x80DA;&#x6587;&#x5316;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x5F37;&#x5316;&#x7DD1;&#x8272;&#x86CD;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x3002;

Transgenesis&#xC758; &#xD55C;&#xACC4; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xB0AE;&#xC740; &#xD6A8;&#xC728;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xB179;&#xC0C9; &#xD615;&#xAD11; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (EGFP) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xCE58;&#xD0A8;-&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xB9D0;&#xB77C; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xAC15;, &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC81C;&#xC5B4;&#xB97C; &#xC740;&#xB2C9; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131;&#xC744; &#xBE44;&#xAD50;. &#xD558;&#xB098; EGFP &#xC8FC;&#xC785; &#xBC30;&#xC544; EGFP &#xD45C;&#xD604; &quot;&#xADF8;&#xB9B0;&quot;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xBB38;&#xD654; &#xCC38;&#xC5EC; blastocysts, &#xB2E4;&#xC74C;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xC790; &#xAD81;. &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8;&#xB294; EGFP &#xC8FC;&#xC785; &#xACC4;&#xB780;&#xC758; oviductal &#xC804;&#xC1A1;. &#xBC30;&#xC544; &#xBB38;&#xD654;-&#xAE30;&#xBC18;-transgenesis (ECBT) &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD; &#xB2EC;&#xB9AC; 100% &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD544;&#xC694;&#xD55C; ECBT &#xBC88;&#xD638; &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C; &#xD558; &#xACE0; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC784;&#xC2E0; &#xC728;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;. 9 &#xC124;&#xB9BD;&#xC790;&#xC758; 7 &#xC720;&#xBE44; &#xCFFC;&#xD130; &#xC2A4; EGFP &#xC2DD; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xD558;&#xB098; (GU1) &#xBAA8;&#xC790;&#xC774;&#xD06C;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; (G18) &#xBE44;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB300; &#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xC720;&#xB3C4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE68;&#xBB35;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;, &#xB192;&#xC740; &#xC0AC;&#xBCF8; &#xBC88;&#xD638; (&#xC57D; 99/&#xAC8C;&#xB188;) &#xBE44; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBC0F; &#xBE44; &#xC7AC;&#xBC30;&#xC5F4; EGFP transgene&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD1B5;&#xD569; &#xC774;&#xD6C4;&#xB294; G18 &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &quot;&#xB179;&#xC0C9;&quot; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; oviductal &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; ECBT&#xC758; &#xC6B0;&#xC6D4;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xB179;&#xC0C9; &#xD615;&#xAD11; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xBC30;&#xC544; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xB454; &#xC138;&#xB300;.

Una de las limitaciones de la transg&eacute;nesis es baja eficiencia. En este estudio, hemos generado ratones transg&eacute;nicos que el gen de la prote&iacute;na verde fluorescente mejorada (EGFP), bajo el control del promotor de pollo-beta-actina y potenciador del citomegalovirus, utilizando los dos enfoques y en comparaci&oacute;n con su eficiencia. Uno implic&oacute; el cultivo de embriones de inyecci&oacute;n EGFP desarrollando a trav&eacute;s de EGFP-expresando &quot;verde&quot; blastocistos, seguidas de su transferencia al &uacute;tero. El segundo fue oviducto transferencia de EGFP-inyectado-huevos. Embri&oacute;n cultura-base-transg&eacute;nesis (ECBT) producen 100% ratones transg&eacute;nicos, a diferencia del segundo enfoque. Por otra parte, ECBT necesaria redujo el n&uacute;mero de destinatarios y las tasas de embarazo marcado creciente. De los nueve fundadores, siete exhibi&oacute; EGFP-expresi&oacute;n ubicua, uno (GU1) era un mosaico y los otros (G18) era no-expresi&oacute;n. La base molecular para esto fue atribuida al silenciamiento g&eacute;nico inducido por la repetici&oacute;n, puesto que el G18 ten&iacute;a un n&uacute;mero de copia de alto (aproximadamente 99/genoma) del no-transformado y reorganizado no EGFP-transg&eacute;n integrado en un solo lugar. Nuestros resultados demuestran la superioridad de ECBT sobre el abordaje oviducto convencional para la generaci&oacute;n de ratones transg&eacute;nicos &quot;verdes&quot;.

Generaci&oacute;n basada en el cultivo del embri&oacute;n de ratones transg&eacute;nicas prote&iacute;na fluorescentes verdes mejoradas.

&#x80AF;&#x5C3C;&#x8FEA;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x662F;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x6269;&#x5927;&#x7684;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (AR) &#x6C28;&#x57FA;&#x603B;&#x7AD9;&#x9644;&#x8FD1;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x9053;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x969C;&#x788D;&#x3002;&#x53D7;&#x4F53;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#x662F;&#x5173;&#x8054;&#x53CA;&#x5176;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x7684;&#x82E5;&#x5E72;&#x4FEE;&#x6539;&#xFF0C;&#x4F46;&#x751A;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F71;&#x54CD;&#x7A81;&#x53D8;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x73B0;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; AR &#x4E2D;&#x7684;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178;&#x6B8B;&#x7559;&#x91CF;&#xFF0C;&#x901A;&#x5E38;&#x4E59;&#x9170;&#x914D;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x6A21;&#x4EFF;&#x5BF9;&#x53D7;&#x4F53;&#x8D29;&#x5356;&#x3001; &#x6298;&#x53E0;&#xFF0C;&#x548C;&#x805A;&#x5408;&#x6269;&#x5927;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x9053;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; lysines 630 &#x6216; 632 &#x548C;&#x5BF9;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178; 633 &#x663E;&#x8457;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x914D;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6838;&#x6613;&#x4F4D;&#x3002;K632A/K633A &#x7A81;&#x53D8;&#x4E5F;&#x7ECF;&#x5386;&#x914D;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x805A;&#x5408;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x6269;&#x5927;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x9053;&#x4EBA;&#x624D;&#x57F9;&#x8BAD;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3002;&#x6B64;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x7F51;&#x7AD9; co-localize Hsp40&#x3001; &#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6CDB;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D; isopeptide &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176; &#xFF08;E3&#xFF09; &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x7FA7;&#x57FA;&#x7684;&#x7EC8;&#x70B9;&#x7AD9; Hsc70 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;&#x82AF;&#x7247;&#xFF09; &#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x805A;&#x5408;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C55;&#x54C1;&#x914D;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56; 1 2 &#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7; radicicol&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x963B;&#x6B62;&#x6298;&#x53E0;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6838;&#x6613;&#x4F4D;&#x548C; K632A/K633A &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x76D1;&#x7BA1;&#x8005;&#x7684;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x4E9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5E03;&#x548C;&#x6298;&#x53E0;&#x65B0;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#x914D;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x4E0D;&#x53D8;&#x7684;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 &#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x7F51;&#x7AD9;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8D29;&#x8FD0;&#x7F3A;&#x9677;&#x3001; &#x6298;&#x53E0;&#xFF0C;&#x548C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x6269;&#x5927;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x5927;&#x7247;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x3002;

Kennedy's disease is a degenerative disorder of motor neurons caused by the expansion of a glutamine tract near the amino terminus of the androgen receptor (AR). Ligand binding to the receptor is associated with several post-translational modifications, but it is poorly understood whether these affect the toxicity of the mutant protein. Our studies now demonstrate that mutation of lysine residues in wild-type AR that are normally acetylated in a ligand-dependent manner mimics the effects of the expanded glutamine tract on receptor trafficking, misfolding, and aggregation. Mutation of lysines 630 or 632 and 633 to alanine markedly delays ligand-dependent nuclear translocation. The K632A/K633A mutant also undergoes ligand-dependent misfolding and aggregation similar to the expanded glutamine tract AR. This acetylation site mutant exhibits ligand-dependent 1C2 immunoreactivity, forms aggregates that co-localize with Hsp40, Hsp70, and the ubiquitin-protein isopeptide ligase (E3) ubiquitin ligase carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP), and inhibits proteasome function. Ligand-dependent nuclear translocation of the wild-type receptor and misfolding and aggregation of the K632A/K633A mutant are blocked by radicicol, an Hsp90 inhibitor. These data identify a novel role for the acetylation site as a regulator of androgen receptor subcellular distribution and folding and indicate that ligand-dependent aggregation is dependent upon intact Hsp90 function.

Androgen receptor acetylation site mutations cause trafficking defects, misfolding, and aggregation similar to expanded glutamine tracts.

Maladie de Kennedy est une affection d&eacute;g&eacute;n&eacute;rative des neurones moteurs caus&eacute;e par l&#39;expansion d&#39;une parcelle de glutamine pr&egrave;s de l&#39;extr&eacute;mit&eacute; amin&eacute;e du r&eacute;cepteur des androg&egrave;nes (AR). Liaison du ligand au r&eacute;cepteur est associ&eacute; &agrave; plusieurs modifications post-traductionnelles, mais elle est mal comprise si ceux-ci portent atteinte &agrave; la toxicit&eacute; de la prot&eacute;ine mutante. Maintenant, nos &eacute;tudes d&eacute;montrent que la mutation des r&eacute;sidus de lysine dans le sauvage-type AR qui sont ac&eacute;tyl&eacute;s normalement en fonction de ligand imite les effets du tractus glutamine &eacute;largie sur le r&eacute;cepteur de trafic, un mauvais repliement et agr&eacute;gation. Mutation des lysines 630 ou 632 et 633 en alanine retarde sensiblement translocation nucl&eacute;aire de ligand-d&eacute;pendants. Le mutant K632A/K633A subit aussi un mauvais repliement de ligand-d&eacute;pendants et agr&eacute;gation similaire au tractus glutamine &eacute;largi AR. Cette ac&eacute;tylation site mutant expositions d&eacute;pendants du ligand 1 2 immunor&eacute;activit&eacute;, agr&eacute;gats de formes co-localize avec Hsp40 Hsp70 et l&#39;ubiquitine-prot&eacute;ine isopeptidique ligase (E3) ubiquitine ligase carboxyle terminal de Hsc70-interacting protein (CHIP), qui inhibe la fonction du prot&eacute;asome. Translocation nucl&eacute;aire d&eacute;pendants du ligand du r&eacute;cepteur de type sauvage et un mauvais repliement et l&#39;agr&eacute;gation du mutant K632A/K633A sont bloqu&eacute;s par le radicicol, un inhibiteur de Hsp90. Ces donn&eacute;es identifient un nouveau r&ocirc;le pour le site d&#39;ac&eacute;tylation comme r&eacute;gulateur de la distribution subcellulaire des r&eacute;cepteurs aux androg&egrave;nes et pliage et indiquent que le ligand-d&eacute;pendants agr&eacute;gation est d&eacute;pendante de la fonction de Hsp90 intacte.

Mutations aux sites de l&#39;ac&eacute;tylation du r&eacute;cepteur aux androg&egrave;nes causent trafic d&eacute;fauts, mauvais repliement et un regroupement semblable aux &eacute;tendues de glutamine &eacute;largi.

Kennedy-Krankheit ist eine degenerative Erkrankung von Motoneuronen, die durch den Ausbau des ein Glutamin-Trakt nahe der amino-Station von der Androgenrezeptor (AR). Ligand-Bindung an den Rezeptor mehrere &Uuml;bersetzungs&auml;nderungen zugeordnet ist, aber es ist schlecht verstanden, ob diese die Toxizit&auml;t des mutierten Proteins beeinflussen. Unsere Studien zeigen nun, dass Mutation von Lysin-R&uuml;ckst&auml;nden in Wildtyp AR, die normalerweise in gewissem Sinne Ligand-abh&auml;ngige acetylierte sind die Auswirkungen des erweiterten Glutamin Trakt auf Rezeptor Menschenhandel misfolding und Aggregation imitiert. Mutation von Lysin 630 oder 632 und 633 zu Alanin verz&ouml;gert deutlich Ligand-abh&auml;ngigen nuklearen Translokation. Der K632A/K633A-Mutant erf&auml;hrt auch Ligand-abh&auml;ngige misfolding und Aggregation &auml;hnlich den erweiterten Glutamin-Trakt AR. Diese Acetylierung Website mutant Exponate Ligand-abh&auml;ngige 1 2 Immunoreactivity, Formen-Aggregate, die co-localize mit Hsp40, Hsp70 und das Ubiquitin-Protein Isopeptid Ligase (E3) Ubiquitin Ligase Karboxyl-Terminus des Proteins Hsc70-Interaktion (CHIP), und hemmt Proteasom-Funktion. Ligand-abh&auml;ngigen nuklearen Translokation der Wildtyp Rezeptor und misfolding und Aggregation von den K632A/K633A-Mutanten werden von Radicicol, ein Hsp90-Hemmer blockiert. Diese Daten identifizieren eine neuartige Rolle f&uuml;r die Acetylierung-Website als Regulator der Androgen-Rezeptor subzellul&auml;re Verteilung und Falten und anzugeben, dass Ligand-abh&auml;ngige Aggregation intakt Hsp90 Funktion abh&auml;ngig ist.

Androgen-Rezeptor Acetylierung Website Mutationen verursachen Menschenhandel M&auml;ngel misfolding und Aggregation &auml;hnlich dem erweiterten Glutamin Traktate.

La malattia di Kennedy &egrave; una malattia degenerativa dei motoneuroni causata dall&#39;espansione di un tratto di glutammina vicino capolinea amino del recettore degli androgeni (AR). Associazione del ligando al recettore &egrave; associato con parecchi traslazionali, ma &egrave; scarsamente capito se questi influenzano la tossicit&agrave; della proteina mutante. I nostri studi ora dimostrano che la mutazione dei residui di lisina nel selvaggio-tipo AR che normalmente sono acetilato in modo ligando-dipendente imita gli effetti del tratto espanso glutammina sul recettore traffico, misfolding e aggregazione. Mutazione di Lisine 630 o 632 e 633 di alanina marcatamente ritarda la traslocazione nucleare ligando-dipendente. Il mutante K632A/K633A subisce anche ligando-dipendente misfolding e aggregazione simile al tratto espanso glutammina AR. Questo sito di acetilazione mutante esposizioni ligando-dipendente 1 2 immunoreattivit&agrave;, aggregazioni di forme co-localize con Hsp40, Hsp70 e della proteina di ubiquitin isopeptide ligasi (E3) ubiquitina ligasi carbossilico capolinea della Hsc70-interacting protein (CHIP), che inibisce la funzione del proteasoma. Traslocazione nucleare ligando-dipendente del recettore wild-type e misfolding e aggregazione di mutante K632A/K633A sono bloccati da radicicol, un inibitore Hsp90. Questi dati identificano un romanzo ruolo del sito di acetilazione come regolatore di distribuzione sottocellulare di recettore degli androgeni e pieghevole e indicano che ligando-dipendente aggregazione dipende dalla funzione Hsp90 intatto.

Androgeno recettori acetilazione sito mutazioni causano traffico difetti misfolding e aggregazione simili a tratti di glutammina espanso.

&#x30B1;&#x30CD;&#x30C7;&#x30A3;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (AR) &#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x672B;&#x7AEF;&#x8FD1;&#x304F;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x7BA1;&#x306E;&#x81A8;&#x5F35;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x306F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x7FFB;&#x8A33;&#x306E;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x4ECA;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x306F;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; AR &#x306E;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30C8;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3; &#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x53CA;&#x3073;&#x51DD;&#x96C6;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x62E1;&#x5F35;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x7BA1;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3; 630 &#x307E;&#x305F;&#x306F; 632 &#x304A;&#x3088;&#x3073; 633 &#x3092;&#x30A2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x6838;&#x79FB;&#x884C;&#x9045;&#x5EF6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;K632A/K633A &#x5909;&#x7570;&#x3082;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x3068;&#x96C6;&#x8A08;&#x306F;&#x3001;&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x7BA1;&#x7740;&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x5C55;&#x793A;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58; 1 2 &#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; isopeptide &#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC; (E3) &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; &#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC; &#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B7;&#x30EB;&#x57FA;&#x5074;&#x306E; Hsc70 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; &#xFF08;&#x30C1;&#x30C3;&#x30D7;&#xFF09;&#x3001;Hsp40 &#x3084; Hsp70&#x3001;co-localize &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x96C6;&#x8A08;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x6838;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x7570;&#x5E38;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x3068;&#x96C6;&#x8A08; K632A/K633A &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E; Hsp90 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3067;&#x3042;&#x308B; radicicol &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x5206;&#x5E03;&#x3068;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x65B0;&#x898F;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3001;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x51DD;&#x96C6;&#x304C;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E; Hsp90 &#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x72B6;&#x614B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x53CA;&#x3073;&#x96C6;&#x8A08;&#x62E1;&#x5F35;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x5E83;&#x5927;&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xCF00;&#xB124;&#xB514;&#xC758; &#xBCD1; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AR)&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xB9D0;&#xB2E8; &#xADFC;&#xCC98; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC7A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xB2E4;. Ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xB294; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD3EC;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC88;&#xC5ED; &#xC0C1; &#xC218;&#xC815; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC798;&#xBABB;&#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131; &#xC5EC;&#xBD80;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC9C0;&#xAE08; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; ligand &#xC758;&#xC874; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; acetylated &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; lysine &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;, misfolding, &#xBC0F; &#xC9D1;&#xACC4; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC;&#xC73C;&#xB85C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBAA8;&#xBC29;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. 630 &#xB610;&#xB294; 632 &#xBC0F; 633 &#xC54C;&#xB77C;&#xB2CC;&#xC744; lysines&#xC758; &#xBCC0;&#xC774; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; ligand &#xC758;&#xC874; &#xD575; &#xC804; &#xC9C0;&#xC5F0;. K632A/K633A &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xACAA; &#xC2B5; ligand &#xC758;&#xC874; misfolding &#xBC0F; &#xC9D1;&#xACC4; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; acetylation &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC804;&#xC2DC; ligand &#xC758;&#xC874; 1 2 immunoreactivity, co-localize Hsp40, Hsp70&#xC640; Hsc70 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xCE69;)&#xC758; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; isopeptide &#xB9AC;&#xAC00; (E3) &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB9AC;&#xAC00; carboxyl &#xC885;&#xCC29;&#xC5ED; &#xD3FC; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC0F; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBC0F; misfolding ligand &#xC758;&#xC874; &#xD575; &#xC804; &#xACE0; K632A/K633A &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4; radicicol, Hsp90 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; subcellular &#xC720;&#xD1B5; &#xBC0F; &#xC811;&#xB294;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; acetylation &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xC885;&#xC18D; &#xC9D1;&#xACC4; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; Hsp90 &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; acetylation &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778; &#xBC00;&#xB9E4; &#xACB0;&#xD568;, misfolding, &#xBC0F; &#xC9D1;&#xACC4; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xCC45;&#xC790;&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Enfermedad de Kennedy es un desorden degenerativo de las neuronas motoras causadas por la expansi&oacute;n de una zona de glutamina cerca el amino terminal del receptor de andr&oacute;genos (AR). Ligando al receptor se asocia con varias modificaciones post-traduccionales, pero se entiende mal si &eacute;stos afectan la toxicidad de la prote&iacute;na mutada. Nuestros estudios ahora demuestran que mutaci&oacute;n de residuos de lisina en salvaje-tipo AR que son normalmente acetilado de manera dependiente de ligando imita los efectos de la zona ampliada de la glutamina en el receptor de tr&aacute;fico, mal plegamiento y agregaci&oacute;n. Mutaci&oacute;n de lisinas 630 o 632 y 633 a alanina retrasa notablemente translocaci&oacute;n nuclear dependiente de ligando. El mutante de K632A/K633A tambi&eacute;n sufre dependiente de ligando mal plegamiento y agregaci&oacute;n similar a la zona ampliada de la glutamina AR. Esta acetilaci&oacute;n sitio mutante exhibe dependiente de ligando 1 2 inmunoreactividad, agregados de formas que co-localizan con Hsp40, Hsp70 y la Ubiquitina-prote&iacute;na isopeptide ligasa (E3) ubiquitina ligasa carboxilo terminal de prote&iacute;nas Hsc70-interacci&oacute;n (CHIP) e inhibe la funci&oacute;n del proteasoma. Translocaci&oacute;n nuclear dependiente de ligando del receptor de tipo salvaje y mal plegamiento y agregaci&oacute;n de los mutantes de K632A/K633A son bloqueados por el radicicol, un inhibidor de la Hsp90. Estos datos identifican un papel nuevo para el sitio de acetilaci&oacute;n como regulador de la distribuci&oacute;n subcelular del receptor de andr&oacute;geno y plegable e indican que dependiente de ligando agregaci&oacute;n depende de funci&oacute;n Hsp90 intacta.

Mutaciones del sitio de la acetilaci&oacute;n de la del receptor de andr&oacute;geno causan tr&aacute;fico defectos, mal plegamiento y agregaci&oacute;n similar para extensiones de glutamina ampliado.

&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x4E0E;&#x65BD;&#x80A5;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x91C7;&#x96C6;&#x76F8;&#x5173;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x53EA;&#x5F00;&#x59CB;&#x7406;&#x89E3;&#x3002;&#x8BB0;&#x8F7D;&#x4E86;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x819C;&#x53D8;&#x5316;&#x4E0E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x63A2;&#x9488;&#x6765;&#x6807;&#x8BC6;&#x7531;&#x4E8E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x7684;&#x8001;&#x9F20;&#x7CBE;&#x5B50;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x66F4;&#x6539;&#x3002;&#x516B;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20; (LEA&#x3001; PSA&#x3001; &#x5DF4;&#x52D2;&#x65AF;&#x5766;&#x6C11;&#x65CF;&#x6743;&#x529B;&#x673A;&#x6784;&#x3001; AAA&#x3001; &#x4E1C;&#x5B89;&#x683C;&#x5229;&#x4E9A;&#x5927;&#x5B66; 1&#x3001; WGA&#x3001; STA &#x548C; TPA) &#x67D3;&#x9F20;&#x6807;&#x7CBE;&#x5B50;&#x5934;&#x3001; &#x5C3E;&#xFF0C;&#x6216;&#x4E24;&#x8005;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x5F53;&#x7CBE;&#x5B50;&#x88AB;&#x5B75;&#x5316;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x5C3E;&#x67D3;&#x8272;&#x683C;&#x5C40;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;7 8 &#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x67D3;&#x8272;&#x6A21;&#x5F0F;&#x800C;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x57F9;&#x80B2;&#x7684;&#x7CBE;&#x5B50;&#x5934;&#x90E8;&#x660E;&#x663E;&#x8F6C;&#x53D8;&#x3002;&#x91CF;&#x5316;&#x67D3;&#x8272;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x8BDD;&#xFF0C;&#x5F53;&#x6709;&#x4EBA;&#x6307;&#x51FA;&#x5185;&#x7CBE;&#x5B50;&#x4EBA;&#x53E3;&#x660E;&#x663E;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x3002;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x4E2D;&#x65E2;&#x65E0;&#x5BB9;&#x91CF;&#x9650;&#x5236;&#x548C;&#x95EE;&#x9898;&#x6C42;&#x89E3;&#x7684;&#x7CBE;&#x5B50;&#x6837;&#x672C;&#x663E;&#x793A; 3 &#x4E0D;&#x540C;&#x67D3;&#x8272;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x56FE;&#x6848;&#x4EE3;&#x8868;&#x9876;&#x4F53;&#x53CD;&#x5E94; &#xFF08;AR&#xFF09; &#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x5730;&#x8BC4;&#x4F30;&#x4E86;&#x7684; ionophoretreated &#x7CBE;&#x5B50;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x67D3;&#x8272; &gt; 95 %ar &#x6839;&#x636E;&#x9A6C;&#x65AF;&#x67D3;&#x8272;&#x6765;&#x5224;&#x65AD;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E24;&#x79CD;&#x4E3B;&#x8981;&#x67D3;&#x8272;&#x6A21;&#x5F0F;&#x76F8;&#x4E92;&#x8F6C;&#x53D8;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5206;&#x5E03;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x6784;&#x6210;&#x6240;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x5728;&#x6B64;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x83B7;&#x5F97;&#x7684;&#x7CBE;&#x5B50;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;

&#x7CBE;&#x5B50;&#x819C;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x53D8;&#x5316;&#x8BC4;&#x4F30;&#x4E2D;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x8367;&#x5149;&#x4E4B;&#x524D;&#x548C;&#x4E4B;&#x540E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x3002;

Sperm capacitation is correlated with acquisition of fertilizing ability, and the molecular events underlying this process are only beginning to be understood. A number of membrane changes associated with capacitation have been documented. In this study we used lectin probes to identify changes in glycoprotein localization as a result of capacitation of mouse sperm. Eight lectins (LEA, PSA, PNA, AAA, UEA-1, WGA, STA, and TPA) stained regions of the mouse sperm head, tail, or both. No changes in tail staining patterns were detected when sperm were incubated under capacitating conditions. In contrast, 7 of 8 lectins tested showed clear shifts in staining patterns in the sperm head as a result of incubation under capacitating conditions. When staining patterns were quantified, a distinct heterogeneity within the sperm population was observed. Each lectin displayed 3 distinct staining patterns in both uncapacitated and capacitated sperm samples. The least common pattern represented the acrosome-reacted (AR) pattern, as independently assessed by lectin staining of ionophoretreated sperm that were >95% AR as judged by Coomassie staining. However, a reciprocal shift in the two predominant staining patterns was correlated with capacitation and suggests that changes in distribution of cell surface proteins during capacitation constitute part of the molecular changes which result in changes in sperm function acquired during this process.

Sperm membrane dynamics assessed by changes in lectin fluorescence before and after capacitation.

Capacitation des spermatozo&iuml;des est corr&eacute;l&eacute;e avec l&#39;acquisition de la capacit&eacute; de fertilisation, et les &eacute;v&eacute;nements mol&eacute;culaires qui sous-tendent ce processus commencent seulement &agrave; &ecirc;tre compris. Un certain nombre de modifications membranaires associ&eacute; de capacitation ont &eacute;t&eacute; document&eacute;. Dans cette &eacute;tude nous avons utilis&eacute; la lectine sondes pour identifier les changements dans la localisation de la glycoprot&eacute;ine par suite de la capacitation des spermatozo&iuml;des de souris. Huit lectines (LEA, PSA, ANP, AAA, UEA-1, WGA, STA et TPA) colorent des r&eacute;gions de la t&ecirc;te de spermatozo&iuml;des de souris, la queue ou les deux. Aucun changement dans les patrons de coloration de queue ont &eacute;t&eacute; d&eacute;tect&eacute;s lorsque les spermatozo&iuml;des sont incub&eacute;es sous des conditions de permettre. En revanche, 7 des 8 lectines test&eacute;s a montr&eacute; des quarts de travail clairs souillant les motifs dans la t&ecirc;te des spermatozo&iuml;des &agrave; la suite d&#39;incubation sous des conditions de permettre. Quand on a quantifi&eacute; les patrons de coloration, une h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; distincte au sein de la population de spermatozo&iuml;des a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e. Chaque lectine affiche 3 patrons de coloration distincts dans les deux &eacute;chantillons de sperme uncapacitated et capacit&eacute;s. Le mod&egrave;le moins commun repr&eacute;sent&eacute; le mod&egrave;le (AR) a r&eacute;agi l&#39;acrosome, individuellement &eacute;valu&eacute; par lectine coloration des spermatozo&iuml;des ionophoretreated qui &eacute;taient &amp;gt; 95 % AR si l&#39;on en juge par la coloration de Coomassie. Toutefois, un changement r&eacute;ciproque dans les deux patrons de coloration dominante est en corr&eacute;lation avec la capacitation et sugg&egrave;re que les changements dans la distribution des prot&eacute;ines de surface cellulaire durant la capacitation font partie des changements mol&eacute;culaires qui entra&icirc;nent des changements dans la fonction spermatique acquises au cours de ce processus.

Dynamique de membrane de sperme &eacute;valu&eacute;e par des changements de fluorescence de la lectine avant et apr&egrave;s la capacitation.

Kapazitation der Spermien ist korreliert mit Erwerb der F&auml;higkeit zu befruchten, und die molekularen Ereignisse zugrunde liegen dabei nur zu verstehen beginnen. Eine Reihe von Membran-&Auml;nderungen, die Kapazitation zugeordnet wurden dokumentiert. In dieser Studie haben wir Lektin-Sonden verwendet, um &Auml;nderungen in der Glykoprotein-Lokalisierung durch Kapazitation der Spermien Maus zu identifizieren. Acht Lektine (LEA, PSA, PNA, AAA, UEA-1, WGA, STA und TPA) gef&auml;rbt Regionen von der Maus Sperma Kopf, Schwanz oder beides. Keine &Auml;nderungen im Schwanz Beflecken Muster wurden erkannt, wenn Samenzellen unter capacitating Bedingungen inkubiert wurden. 7 Von 8 Lektine getestet zeigte dagegen klare Verschiebungen Beflecken Muster in den Kopf der Spermien durch Inkubation unter capacitating Bedingungen. Wenn die F&auml;rbung Muster beziffert wurden, wurde eine deutliche Heterogenit&auml;t innerhalb der Sperma-Bev&ouml;lkerung beobachtet. Jede Lektin 3 unterschiedliche F&auml;rbung Muster in beide uncapacitated und capacitated Sperma Proben angezeigt. Das kleinste gemeinsame Muster vertreten das Akrosom reagiert (AR)-Muster, so unabh&auml;ngig von Lektin F&auml;rbung der Ionophoretreated Spermien, die waren bewertet &gt; 95 % AR Schreibraten von Coomassie-F&auml;rbung. Jedoch eine gegenseitige Verschiebung in den zwei vorherrschende F&auml;rbung Muster war korreliert mit Rechtsf&auml;higkeit und legt nahe, dass Ver&auml;nderungen in der Verteilung der Zelle Oberfl&auml;che Proteine w&auml;hrend Kapazitation Teil der molekularen &Auml;nderungen darstellen, die &Auml;nderungen in der Spermienfunktion erworben w&auml;hrend dieses Prozesses f&uuml;hren.

Sperma Membrandynamik &Auml;nderungen Lektin Fluoreszenz vor und nach der Rechtsf&auml;higkeit beurteilt.

Capacitazione degli spermatozoi &egrave; correlata con l&#39;acquisizione della capacit&agrave; di fertilizzazione, e gli eventi molecolari alla base di questo processo sono solo cominciando a essere capito. Una serie di modifiche di membrana associati con capacitazione &egrave; stata documentata. In questo studio abbiamo utilizzato lectina sonde per identificare i cambiamenti nella localizzazione di glicoproteina a seguito di capacitazione degli spermatozoi del mouse. Otto lectine (LEA, PSA, PNA, AAA, UEA-1, WGA, STA e TPA) tinto regioni della testa degli spermatozoi mouse, coda o entrambi. Nessuna modifica in coda schemi di colorazione sono stata rilevata quando lo sperma sono stato incubato in capacitating condizioni. In contrasto, 7 delle 8 lectine testate hanno mostrato turni chiari modelli nella testa degli spermatozoi a seguito di incubazione sotto capacitating condizioni della colorazione. Quando sono stati quantificati pattern di colorazione, &egrave; stata osservata un&#39;eterogeneit&agrave; distinte all&#39;interno della popolazione di spermatozoi. Ciascuna lectina visualizzato 3 distinti pattern di colorazione in entrambi i campioni di spermatozoi capacitati e uncapacitated. Il modello meno comune rappresentato il modello ha reagito acrosomiale (AR), come autonomamente valutato da lectina colorazione dello sperma ionophoretreated che era &amp;gt; 95% AR giudicata macchiando Coomassie. Tuttavia, uno spostamento reciproco i due modelli di colorazione predominanti &egrave; stato correlato con capacitazione e suggerisce che i cambiamenti nella distribuzione delle proteine della superficie cellulare durante la capacitazione costituiscono parte dei cambiamenti molecolari che provocano cambiamenti nella funzione di sperma acquisito durante questo processo.

Dinamiche di membrana degli spermatozoi valutato dai cambiamenti in fluorescenza lectina prima e dopo la capacitazione.

&#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x80FD;&#x529B;&#x3001;&#x80A5;&#x3084;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x7372;&#x5F97;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x306E;&#x307F;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3057;&#x59CB;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x819C;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x8A18;&#x8F09;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5C40;&#x5728;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D6;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;8 &#x3064;&#x306E;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; (LEA, PSA, PNA&#x3001;AAA&#x3001;UEA 1&#x3001;WGA&#x3001;STA&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TPA) &#x5730;&#x57DF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7CBE;&#x5B50;&#x982D;&#x90E8;&#x3001;&#x5C3E;&#x90E8;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C9; &#x30B0;&#x30E9;&#x30B9;&#x3002;&#x7CBE;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092; capacitating &#x306E;&#x4E0B;&#x3067;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x3001;&#x5C3E;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;.&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;7 &#x30C6;&#x30B9;&#x30C8; 8 &#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3; capacitating &#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x7D50;&#x679C;&#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x982D;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x306E;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x67D3;&#x8272;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x5B9A;&#x91CF;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x4E0D;&#x5747;&#x8CEA;&#x7CBE;&#x5B50;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4EE5;&#x5185;&#x304C;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5404;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; 3 &#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x4E21;&#x65B9;&#x5BB9;&#x91CF;&#x306A;&#x3057;&#x3068;&#x914D;&#x9001;&#x8A08;&#x753B;&#x306E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x3067;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F; ionophoretreated &#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x67D3;&#x8272;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306E;&#x5148;&#x4F53;&#x53CD;&#x5FDC; (AR) &#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x8868;&#x3055;&#x76EE; 95 &#xFF05; Coomassie &#x306E;&#x6C5A;&#x640D;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5224;&#x65AD;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E; AR&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x512A;&#x52E2;&#x306A;&#x67D3;&#x8272;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x76F8;&#x4E92;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x4E2D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x5E03;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x3053;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x4E2D;&#x306B;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x305F;&#x7CBE;&#x5B50;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x5206;&#x5B50;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x819C;&#x52D5;&#x614B;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x86CD;&#x5149;&#x53D7;&#x7CBE;&#x524D;&#x5F8C;&#x306E;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3002;

&#xC815;&#xC790; capacitation &#xC218;&#xC9D1; &#xB2A5;&#xB825;, &#xBE44; &#xC625;&#xC758; &#xC0C1;&#xAD00; &#xBC0F; &#xBD84;&#xC790; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xAE30;&#xBCF8;&#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xB9CC; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xC2DC;&#xC791; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C9; &#xBCC0;&#xACBD; capacitation &#xC5F0;&#xAD00; &#xC218; &#xBB38;&#xC11C;&#xD654; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; capacitation &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC815;&#xC790;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB0B4;&#xC6A9;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; lectin &#xD504;&#xB85C;&#xBE0C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. (&#xB808; &#xC544;, PSA, PNA, AAA, UEA 1, WGA, STA &#xBC0F; TPA) 8 lectins &#xC2A4;&#xD14C;&#xC778;&#xB4DC; &#xC601;&#xC5ED; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC815;&#xC790; &#xBA38;&#xB9AC;, &#xAF2C;&#xB9AC;, &#xB610;&#xB294; &#xB458; &#xB2E4;&#xC758;. &#xC815;&#xC790; capacitating &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; incubated &#xD588;&#xB2E4; &#xB54C; &#xAF2C;&#xB9AC; &#xC5BC;&#xB8E9; &#xD328;&#xD134;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xD654;&#xAC00; &#xAC10;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, 8 lectins &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC911; 7 &#xD328;&#xD134; capacitating &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80; &#xD654; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xC815;&#xC790; &#xBA38;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC5D0; &#xBD84;&#xBA85; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC5BC;&#xB8E9; &#xD328;&#xD134; &#xACC4;&#xB7C9; &#xD588;&#xB2E4; &#xC815;&#xC790; &#xC778;&#xAD6C; &#xB0B4;&#xC758; &#xBCC4;&#xAC1C;&#xC774; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xAC01; lectin &#xB450; uncapacitated &#xBC0F; capacitated &#xC815;&#xC790; &#xC0D8;&#xD50C; 3 &#xAC00;&#xC9C0; &#xC5BC;&#xB8E9; &#xD328;&#xD134; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xCD5C;&#xC18C; &#xACF5;&#xD1B5; &#xD328;&#xD134; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; lectin &#xD588;&#xB2E4; ionophoretreated &#xC815;&#xC790;&#xC758; &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00; acrosome &#xBC18;&#xC751; (AR) &#xD328;&#xD134; &amp;gt; 95 %ar Coomassie &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD310;&#xB2E8;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC8FC;&#xB41C; &#xC5BC;&#xB8E9; &#xD328;&#xD134;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xBCC0;&#xD654; capacitation &#xC0C1;&#xD638; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xACE0; capacitation &#xB3D9;&#xC548; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBD84;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xAC00; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5BB;&#xC740; &#xC815;&#xC790; &#xD568;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBCC0;&#xD654;&#xC758; &#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xAD6C;&#xC131; &#xC81C;&#xC548;.

&#xC815;&#xC790; &#xB9C9; &#xC5ED;&#xD559; lectin &#xD615;&#xAD11; capacitation &#xC804;&#xD6C4;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00;.

La capacitaci&oacute;n esperm&aacute;tica se correlaciona con la adquisici&oacute;n de la capacidad de fertilizaci&oacute;n, y los eventos moleculares que subyace a este proceso s&oacute;lo est&aacute;n empezando a entenderse. Se ha documentado una serie de cambios de la membrana asociada a capacitaci&oacute;n. En este estudio hemos utilizado lectinas sondas para identificar cambios en la localizaci&oacute;n de la glicoprote&iacute;na como resultado de la capacitaci&oacute;n de los espermatozoides de rat&oacute;n. Ocho lectinas (LEA, PSA, PNA, AAA, UEA-1, WGA, STA y TPA) hab&iacute;an te&ntilde;ido de regiones de la cabeza del espermatozoide de rat&oacute;n, cola o ambos. Cambios en los patrones de coloraci&oacute;n de la cola no fueron detectados cuando el esperma se incubaron bajo condiciones de capacitaci&oacute;n. Por el contrario, 7 de 8 lectinas probadas mostraron cambios claros patrones en la cabeza del espermatozoide como resultado de la incubaci&oacute;n bajo condiciones de capacitaci&oacute;n de la tinci&oacute;n. Cuando se cuantificaron los patrones de coloraci&oacute;n, se observ&oacute; una heterogeneidad distinta dentro de la poblaci&oacute;n de espermatozoides. Cada lectina muestra 3 patrones de tinci&oacute;n distintos en ambas muestras de esperma uncapacitated y capacitados. El patr&oacute;n menos com&uacute;n representa el patr&oacute;n (AR) acrosoma-reaccion&oacute;, como revisores evaluado lectinas manchas de esperma de ionophoretreated que fueron &gt; 95% AR seg&uacute;n lo juzgado por tinci&oacute;n de Coomassie. Sin embargo, un cambio rec&iacute;proco de los dos patrones de coloraci&oacute;n predominantes se correlacion&oacute; con la capacitaci&oacute;n y sugiere que los cambios en la distribuci&oacute;n de prote&iacute;nas de la superficie de la c&eacute;lula durante la capacitaci&oacute;n constituyen parte de los cambios moleculares que resultan en cambios en la funci&oacute;n del esperma adquirido durante este proceso.

Din&aacute;mica de membrana de espermatozoides evaluado por cambios en la fluorescencia de la lectina antes y despu&eacute;s de la capacitaci&oacute;n.

&#x80AF;&#x5C3C;&#x8FEA;&#x75BE;&#x75C5;&#x3001; &#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x7D0A;&#x4E71;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x6269;&#x5927;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x9053;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (AR) &#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x4E2D;&#x65AD;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; (ER) &#x5E94;&#x529B;&#x548C;&#x611F;&#x5E94;&#x7684;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54; (UPR)&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x9014;&#x5F84;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (AR16Q) &#x6216;&#x7A81;&#x53D8; (AR112Q) &#x7684;&#x6C28;&#x57FA;&#x7AEF;&#x7247;&#x6BB5; AR &#x89E6;&#x53D1;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x957F;&#x5EA6;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5E76;&#x6FC0;&#x6D3B; ER &#x5E94;&#x529B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8BC4;&#x4F30;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x4E09;&#x4E2A;&#x8FD1;&#x7AEF;&#x4F20;&#x611F;&#x5668;&#x7684;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#xFF1A; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; 6 (ATF6) &#x808C;&#x9187;&#x8981;&#x6C42; 1 (IRE1) &#x548C;&#x6551;&#x6D4E;&#x6B3E;&#x6837;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x6FC0;&#x9176; (PERK)&#x3002;AR112Q &#x6BD2;&#x6027;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5360;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x5730;&#x4F4D;&#x7684;&#x6D88;&#x6781; ATF6 &#x7A81;&#x53D8;&#x548C;&#x663E;&#x8457;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x4E00;&#x79EF;&#x6781;&#x7684; ATF6 &#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; ATF6 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8054;&#x5408;&#x8F6C;&#x67D3;&#x4E0E;&#x4E09;&#x4E2A;&#x5355;&#x72EC; IRE1alpha &#x663E;&#x6027;&#x8D1F;&#x7A81;&#x53D8;&#x672A;&#x80FD;&#x6539;&#x53D8;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x4F9D;&#x8D56;&#x957F;&#x5EA6;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x6B64;&#x81C2;&#x7684;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x5E76;&#x4E0D;&#x660E;&#x663E;&#x5F71;&#x54CD; AR112Q &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x516C;&#x56ED;&#xFF0C;ER &#x8DE8;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5B83;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7B2C;&#x4E09;&#x6B21;&#x7684;&#x8FD1;&#x7AEF; UPR &#x4F20;&#x611F;&#x5668;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4F9D;&#x8D56;&#x957F;&#x5EA6;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x5E8F;&#x5217;-&#x548C;&#x6838;&#x51FA;&#x53E3;&#x76EE;&#x6807;&#x5E8F;&#x5217;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E00;&#x9014;&#x5F84;&#x66F4;&#x591A;&#x5148;&#x5929;&#x5F71;&#x54CD;&#x6BD2;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x9488;&#x5BF9;&#x5411;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x65F6;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x8868;&#x793A;&#x957F;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x5927;&#x7247;&#x4E2D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x9014;&#x5F84;&#x8C03;&#x8282; polyglutamine &#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54;&#x8C03;&#x8282;&#x6269;&#x5927;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

Kennedy disease, a degenerative disorder caused by an expanded glutamine tract, is mediated by misfolding of the mutant androgen receptor (AR) protein, a process that may disrupt proteasome function. We hypothesized that this might lead to endoplasmic reticulum (ER) stress and induction of the unfolded protein response (UPR), a complex physiologic pathway that regulates cell survival. To test this hypothesis, we used aminoterminal fragments of wild type (AR16Q) or mutant (AR112Q) AR that triggered glutamine length-dependent cell death and activated an ER stress-inducible promoter. To evaluate the role of the UPR, we examined the contributions of three proximal sensors of ER stress: activating transcription factor 6 (ATF6), inositol requiring 1 (IRE1), and PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK). AR112Q toxicity was significantly increased by a dominant negative ATF6 mutant and significantly decreased by a constitutively active ATF6 mutant, indicating that ATF6 promoted cell survival. In contrast, co-transfection with three separate IRE1alpha dominant negative mutants failed to alter glutamine length-dependent toxicity, suggesting that this arm of the UPR did not significantly affect AR112Q induced cell death. Activation of PERK, an ER transmembrane protein that functions as the third proximal UPR sensor, promoted glutamine length-dependent toxicity. Although nuclear localization sequence- and nuclear export sequence-targeted proteins both activated the UPR, this pathway more potently influenced toxicity when proteins were targeted to the cytoplasm. Taken together, our data demonstrate that the UPR is activated in cells expressing long glutamine tracts and that this pathway modulates polyglutamine toxicity.

The unfolded protein response modulates toxicity of the expanded glutamine androgen receptor.

La maladie de Kennedy, une affection d&eacute;g&eacute;n&eacute;rative caus&eacute;e par un tract de glutamine &eacute;largie, est un mauvais repliement de la prot&eacute;ine r&eacute;ceptrice (AR) de mutant d&#39;androg&egrave;nes, ce qui peut perturber la fonction de prot&eacute;asome. Nous avons suppos&eacute; que cela aboutisse &agrave; des stress du r&eacute;ticulum endoplasmique (ER) et l&#39;induction de la r&eacute;ponse de prot&eacute;ine d&eacute;pli&eacute;e (EPU), une voie physiologique complexe qui r&eacute;git la survie cellulaire. Pour tester cette hypoth&egrave;se, nous avons utilis&eacute; des fragments aminoterminal de type sauvage (AR16Q) ou mutant (AR112Q) AR qui a d&eacute;clench&eacute; la mort cellulaire d&eacute;pendant de la longueur de glutamine et activ&eacute; un promoteur inductible par contrainte ER. Pour &eacute;valuer le r&ocirc;le de l&#39;EPU, nous avons examin&eacute; les contributions des trois capteurs proximales du stress du Re: facteur d&#39;activation de transcription 6 (ATF6), inositol, n&eacute;cessitant 1 (IRE1) et le r&eacute;ticulum endoplasmique PKR-like kinase (PERK). AR112Q toxicit&eacute; &eacute;tait significativement accrue par un mutant dominant de ATF6 n&eacute;gatif et un mutant ATF6 constitutivement actif, en indiquant que ATF6 favoris&eacute; la survie cellulaire a consid&eacute;rablement diminu&eacute;e. En revanche, les co-transfection avec trois s&eacute;par&eacute;s IRE1alpha mutants dominants n&eacute;gatifs n&#39;a pu alt&eacute;rer toxicit&eacute; de longueur-d&eacute;pendante de glutamine, ce qui sugg&egrave;re que ce bras de l&#39;EPU n&#39;affectait pas significativement AR112Q induit la mort des cellules. Activation de PERK, une prot&eacute;ine transmembranaire de ER qui fonctionne comme le troisi&egrave;me capteur EPU proximal, promu toxicit&eacute; d&eacute;pendante de la longueur de glutamine. Bien que la s&eacute;quence de localisation nucl&eacute;aire - et les exportations nucl&eacute;aires s&eacute;quence ciblant prot&eacute;ines fois activ&eacute; l&#39;EPU, cette toxicit&eacute; de voie plus puissamment influenc&eacute; quand les prot&eacute;ines ont &eacute;t&eacute; cibl&eacute;s vers le cytoplasme. Pris ensemble, nos r&eacute;sultats d&eacute;montrent que l&#39;EPU est activ&eacute; dans les cellules exprimant des &eacute;tendues de glutamine long et que cette voie module polyglutamine toxicit&eacute;.

La r&eacute;ponse de prot&eacute;ine d&eacute;pli&eacute;e module toxicit&eacute; du r&eacute;cepteur des androg&egrave;nes glutamine &eacute;largi.

Kennedy-Krankheit, eine degenerative Erkrankung, verursacht durch eine erweiterte Glutamin-Trakt, wird vermittelt durch misfolding der mutierten Androgen-Rezeptor (AR)-Protein, ein Prozess, der Proteasom-Funktion st&ouml;ren kann. Wir die Hypothese f&uuml;hren k&ouml;nnte, Endoplasmatisches Reticulum (ER) Stress und Induktion der entfaltet Protein Antwort (UPR), einen komplexen physiologischen Weg, das &Uuml;berleben der Zelle reguliert. Um diese Hypothese zu testen, verwendeten wir eine Fragmente der Wildtyp (AR16Q) oder Mutant (AR112Q) AR die Glutamin L&auml;nge-abh&auml;ngige Zelltod ausgel&ouml;st und aktiviert ein ER-Spannung durch Induktion-F&ouml;rderer. Um die Rolle der UPR zu bewerten, pr&uuml;fen wir die Beitr&auml;ge der drei proximalen Sensoren ER Stress: Aktivierung der Transkription Faktor 6 (ATF6), Inosit, 1 (IRE1) und PKR-wie Endoplasmatisches Reticulum Kinase (PERK) erfordern. AR112Q Toxizit&auml;t war deutlich erh&ouml;ht durch eine dominante negative ATF6 mutierte und deutlich verringerten konstitutiv aktive ATF6 Mutanten, darauf hinweist, dass ATF6 Zelle &uuml;berleben gef&ouml;rdert. Im Gegensatz dazu konnte Co-transfection mit drei separaten IRE1alpha dominante negative Mutanten &auml;ndern Glutamin L&auml;nge-abh&auml;ngige Toxizit&auml;t, was darauf hindeutet, dass dieser Arm des UPR AR112Q induzierte Zelltod nicht wesentlich beeinflussten. Aktivierung von PERK, ein ER-Transmembranprotein, das als der dritten proximalen UPR-Sensor dient bef&ouml;rdert Glutamin L&auml;nge-abh&auml;ngige Toxizit&auml;t. Obwohl nukleare Lokalisierung Sequenz und nukleare Export Sequenz gezielt aktiviert beide Proteine UPR, dieser Weg mehr stark beeinflusst-Toxizit&auml;t, wenn Proteine zu des Zytoplasmas gerichtet waren. Zusammengenommen zeigen unsere Daten, dass UPR in Zellen auszudr&uuml;cken lange Glutamin Traktate aktiviert ist und dass diese Option bei Polyglutamin-Toxizit&auml;t moduliert.

Die Antwort entfaltet Protein moduliert Toxizit&auml;t von den erweiterten Glutamin Androgen-Rezeptor.

Malattia di Kennedy, una malattia degenerativa causata da un tratto di glutammina espanso, &egrave; mediata da misfolding della proteina mutante androgeno recettore (AR), un processo che potrebbe compromettere la funzione del proteasoma. Abbiamo ipotizzato che questo potrebbe portare a stress del reticolo endoplasmatico (ER) e induzione della risposta spiegata della proteina (UPR), un complesso percorso fisiologico che regola la sopravvivenza delle cellule. Per verificare questa ipotesi, abbiamo utilizzato determina frammenti di tipo selvatico (AR16Q) o mutante (AR112Q) AR che ha attivato la morte delle cellule dipendenti dalla lunghezza di glutamina e attivato un promotore inducibile stress ER. Per valutare il ruolo dell&#39;UPR, abbiamo esaminato i contributi di tre sensori prossimale dello stress ER: fattore di trascrizione di attivazione 6 (ATF6), inositolo che richiedono 1 (IRE1) e reticolo endoplasmatico PKR-like chinasi (PERK). AR112Q tossicit&agrave; era significativamente aumentata di un dominante negativo ATF6 mutante e significativamente diminuita da un mutante costitutivamente attivo di ATF6, indicando che ATF6 promosso la sopravvivenza delle cellule. Al contrario, co-transfection con tre distinti IRE1alpha dominante negativi mutanti impossibile alterare tossicit&agrave; dipendente dalla lunghezza di glutamina, suggerendo che questo braccio dell&#39;UPR non influisce in modo significativo sulla morte cellulare indotta da AR112Q. Attivazione di PERK, una proteina transmembrana di ER che funziona come il terzo sensore prossimale UPR, promosso tossicit&agrave; dipendente dalla lunghezza di glutammina. Anche se la sequenza di localizzazione nucleare - e nucleare esportazione sequenza targeting proteine sia attivato UPR, questa tossicit&agrave; pathway pi&ugrave; potentemente influenzato quando le proteine sono state mirate al citoplasma. Presi insieme, i nostri dati dimostrano che la UPR &egrave; attivato nelle cellule esprimendo tratti lunghi glutammina e che questo percorso modula delle poliglutamine tossicit&agrave;.

La risposta spiegata della proteina modula tossicit&agrave; del recettore androgeno espanse glutamina.

&#x30B1;&#x30CD;&#x30C7;&#x30A3;&#x75C5;&#x6C17;&#x3001;&#x539F;&#x56E0;&#x62E1;&#x5927;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x7BA1;&#x3067;&#x306F;, &#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x306A;&#x7121;&#x79E9;&#x5E8F;&#x306F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x304C;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (AR) &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;.&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5FDC;&#x7B54; (UPR) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; &#xFF08;AR16Q&#xFF09; &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; (AR112Q) &#x306E; aminoterminal &#x65AD;&#x7247;&#x4F7F;&#x7528; AR &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9577;&#x3055;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;UPR &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;3 &#x3064;&#x306E;&#x8FD1;&#x4F4D;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x5EA6;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;: &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50; 6 (ATF6)&#x3001;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; 1 (IRE1) &#x3068; PKR &#x306E;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (&#x7279;&#x5178;) &#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AR112Q &#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x8CA0; ATF6 &#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;ATF6 &#x30BB;&#x30EB;&#x5B58;&#x7D9A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x6052;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027; ATF6 &#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;3 &#x3064;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F; IRE1alpha &#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9577;&#x3055;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x8155;&#x306E; UPR &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E; AR112Q &#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7279;&#x5178; 3 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x8FD1;&#x4F4D; UPR &#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x578B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9577;&#x3055;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6BD2;&#x6027;&#x6607;&#x683C;&#x3002;&#x6838;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9; - &#x3068;&#x6838;&#x8F38;&#x51FA;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x5BFE;&#x8C61;&#x304C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x4E21;&#x65B9; UPR, &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3078;&#x76EE;&#x6A19;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x3053;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x5F71;&#x97FF;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3088;&#x308A;&#x6BD2;&#x6027;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;UPR &#x9577;&#x3044;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x5E83;&#x5927;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30BB;&#x30EB;&#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5FDC;&#x7B54;&#x62E1;&#x5927;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; &#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xCF00;&#xB124;&#xB514; &#xBCD1;, &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xAD00;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AR) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC911;&#xB2E8; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; misfolding&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAC00;&#xC124;&#xC774; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (ER) &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC18;&#xC751; (&#xB0B4;) &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xC870;&#xC808; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801;&#xC778; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; (AR16Q) &#xB610;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; (AR112Q)&#xC758; aminoterminal &#xD30C;&#xD3B8;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294;&#xC774; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xAE38;&#xC774; &#xC885;&#xC18D; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294;. &#xB0B4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558; &#xC6B0;&#xB9AC; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC758; 3 &#xADFC; &#xC704; &#xC13C;&#xC11C;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB294; &#xAC80;&#xC0AC;: 6 (ATF6), &#xC774;&#xB178; &#xC2DC; &#xD1A8; 1 (IRE1) &#xBC0F; PKR &#xAC19;&#xC740; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xB2C8; (PERK) &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. AR112Q &#xB3C5;&#xC131; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; ATF6 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; ATF6 &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC2B9;&#xC9C4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; constitutively &#xD65C;&#xC131; ATF6 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC138; &#xBA85;&#xC758; &#xBCC4;&#xB3C4; IRE1alpha &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; co-transfection &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xAE38;&#xC774; &#xC885;&#xC18D; &#xB3C5;&#xC131;, &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xB0B4;&#xAC00;&#xC774; &#xD314; AR112Q &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xD070; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xAD8C;, 3 &#xADFC; &#xC704; &#xB0B4; &#xC13C;&#xC11C;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xCD94;&#xC9C4; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xAE38;&#xC774; &#xC885;&#xC18D; &#xB3C5;&#xC131;. &#xBE44;&#xB85D; &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;-&#xBC0F; &#xD575; &#xC218;&#xCD9C; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xD0C0;&#xAC9F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBAA8;&#xB450; &#xB0B4;,&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C;&#xAC00; &#xB354; potently &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xB3C5;&#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC744; &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD588;&#xB2E4; &#xB54C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xB0B4; &#xAE34; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xCC45;&#xC790;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C; &#xBCC0;&#xC870; polyglutamine &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC751;&#xB2F5; &#xBCC0;&#xC870; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;.

Enfermedad de Kennedy, un desorden degenerativo causado por una zona ampliada de la glutamina, es mediada por mal plegamiento de la prote&iacute;na mutante andr&oacute;geno del receptor (AR), un proceso que puede interrumpir la funci&oacute;n del proteasoma. Presumimos que esto podr&iacute;a llevar al estr&eacute;s del ret&iacute;culo endopl&aacute;smico (ER) y la inducci&oacute;n de la respuesta de prote&iacute;nas desdobladas (EPU), un complejo camino fisiol&oacute;gica que regula la supervivencia celular. Para probar esta hip&oacute;tesis, se utilizaron fragmentos de poder de tipo salvaje (AR16Q) o mutante (AR112Q) AR que desencaden&oacute; la muerte de la c&eacute;lula de longitud dependiente de glutamina y activa un promotor inducible por estr&eacute;s de ER. Para evaluar el papel de la UPR, examinamos las contribuciones de los tres sensores proximales del estr&eacute;s ER: activaci&oacute;n de la transcripci&oacute;n factor 6 (ATF6), inositol que requieren 1 (IRE1) y PKR-como ret&iacute;culo endopl&aacute;smico quinasa (PERK). AR112Q fue significativamente incrementada por un mutante dominante de ATF6 negativo y disminuy&oacute; significativamente por un mutante constitutivamente activo de ATF6, indicando que ATF6 promueve la supervivencia celular. Por el contrario, co-transfection con tres separados IRE1alpha dominantes negativos mutantes no alterar la toxicidad de longitud dependiente de glutamina, sugiriendo que este brazo de la UPR no afect&oacute; significativamente la muerte celular inducida por AR112Q. Activaci&oacute;n de PERK, una prote&iacute;na transmembrana de ER que funciona como el tercer sensor proximal de la UPR, promovi&oacute; la toxicidad de longitud dependiente de glutamina. Aunque la secuencia de localizaci&oacute;n nuclear - y las exportaciones nucleares dirigidos secuencia prote&iacute;nas tanto activan la UPR, esta toxicidad v&iacute;a m&aacute;s influido potentemente cuando las prote&iacute;nas fueron dirigidas hacia el citoplasma. Tomados en conjunto, nuestros datos demuestran que la UPR se activa en las c&eacute;lulas que expresan extensiones largas de la glutamina y que esta v&iacute;a modula poliglutaminas toxicidad.

La respuesta de prote&iacute;nas desdobladas modula la toxicidad del receptor del andr&oacute;geno de glutamina ampliado.

&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 &#x5DF2;&#x6210;&#x4E3A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x764C;&#x75C7;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; polyglutamine &#x6269;&#x5F20;&#x7684;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x80FD;&#x591F;&#x8C03;&#x8282;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x548C;&#x8D29;&#x8FD0;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E0E;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x805A;&#x96C6;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x7406;&#x7531;&#x5DF2;&#x7531;&#x683C;&#x5C14;&#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 &#x6291;&#x5236;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x56E0;&#x5B50; 1 (HSF1) &#x8BF1;&#x4F7F;&#x4F34;&#x4FA3;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70 &#x548C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5206;&#x7C7B;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x7684; hsp40 &#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8FD9;&#x91CC;&#x7684;&#x683C;&#x5C14;&#x5FB7;&#x9709;&#x7D20; Hsf1(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4F34;&#x4FA3;&#x4E0D;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80AF;&#x5C3C;&#x8FEA;&#x75C5;&#x7684;&#x5757;&#x603B;&#x91CF;&#x6269;&#x5927;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (AR112Q) &#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x683C;&#x5C14;&#x5FB7;&#x9709;&#x7D20;&#x6B64;&#x5916;&#x95FB;&#x540D;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 &#x4F9D;&#x8D56;&#x86CB;&#x767D;&#x8D29;&#x8FD0;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5BA2;&#x6237;&#x7AEF;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 cochaperone p23 &#x4E5F;&#x4FC3;&#x8FDB; AR112Q &#x9000;&#x5316;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6291;&#x5236; AR &#x8D29;&#x8FD0;&#x548C; AR112Q &#x805A;&#x5408;&#x800C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70 &#x6216; hsp40 &#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5DF2;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E86;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 &#x7684;&#x8D29;&#x8FD0;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x548C;&#x5B83;&#x663E;&#x793A;&#x8D29;&#x5356;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684;&#x673A;&#x68B0;&#x7684;&#x5173;&#x952E; immunophilin (IMM) &#x7EC4;&#x4EF6; polyglutamine &#x96C6;&#x6599;&#x80AF;&#x5C3C;&#x8FEA;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x6291;&#x5236;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 &#x4F9D;&#x8D56;&#x8D29;&#x8FD0;&#x673A;&#x5236;&#x9632;&#x6B62;&#x6269;&#x5927;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6253;&#x5F00;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x65B0;&#x6CBB;&#x7597;&#x529E;&#x6CD5;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x805A;&#x5408;&#x3002;

&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6291;&#x5236;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 &#x4F9D;&#x8D56;&#x8D29;&#x5356;&#x4EBA;&#x53E3;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x805A;&#x5408;&#x5E76;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6269;&#x5927;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0D;&#x5E94;&#x6FC0;&#x86CB;&#x767D;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x3002;

The molecular chaperone hsp90 has emerged as an important therapeutic target in cancer and neurodegenerative diseases, including the polyglutamine expansion disorders, because of its ability to regulate the activity, turnover and trafficking of many proteins. For neurodegenerative disorders associated with protein aggregation, the rationale has been that inhibition of hsp90 by geldanamycin and related compounds activates heat shock factor 1 (HSF1) to induce the production of the chaperones hsp70 and hsp40 that promote disaggregation and protein degradation. However, we show here that geldanamycin blocks the development of aggregates of the expanded glutamine androgen receptor (AR112Q) of Kennedy disease in Hsf1(-/-) mouse embryonic fibroblasts where these chaperones are not induced. Geldanamycin is additionally known to inhibit hsp90-dependent protein trafficking and to promote proteasomal degradation of client proteins. Overexpression of the hsp90 cochaperone p23 also promotes AR112Q degradation, and inhibits both AR trafficking and AR112Q aggregation without altering levels of hsp70 or hsp40. The hsp90-dependent trafficking mechanism has been defined, and it is shown that key immunophilin (IMM) components of the trafficking machinery are present in polyglutamine aggregates in cell and mouse models of Kennedy disease. Our results indicate that inhibition of the hsp90-dependent trafficking mechanism prevents aggregation of the expanded glutamine androgen receptor, thereby opening a variety of novel therapeutic approaches to these neurodegenerative disorders.

Pharmacologic and genetic inhibition of hsp90-dependent trafficking reduces aggregation and promotes degradation of the expanded glutamine androgen receptor without stress protein induction.

La hsp90 chaperon mol&eacute;culaire a &eacute;merg&eacute; comme une cible th&eacute;rapeutique importante dans le cancer et les maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives, y compris les troubles des polyglutamine expansion, en raison de sa capacit&eacute; &agrave; r&eacute;guler l&#39;activit&eacute;, chiffre d&#39;affaires et le trafic de plusieurs prot&eacute;ines. Les troubles neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratifs associ&eacute;s &agrave; l&#39;agr&eacute;gation des prot&eacute;ines, la raison d&#39;&ecirc;tre depuis qu&#39;inhibition de la hsp90 geldanamycine et compos&eacute;s apparent&eacute;s l&#39;active facteur 1 (HSF1) pour induire la production des chaperonnes hsp70 et hsp40 favorisant la ventilation et la d&eacute;gradation des prot&eacute;ines de choc thermique. Cependant, nous montrons ici que geldanamycine bloque le d&eacute;veloppement des agr&eacute;gats de r&eacute;cepteur d&#39;androg&egrave;ne glutamine &eacute;largi (AR112Q) de la maladie de Kennedy dans les fibroblastes embryonnaires de souris de Hsf1(-/-) o&ugrave; ces accompagnateurs ne sont pas induits. Geldanamycine est en outre connu pour inhiber la prot&eacute;ine hsp90 d&eacute;pendant traite et promouvoir proteasome d&eacute;gradation des prot&eacute;ines de client. La surexpression de la hsp90 cochaperons p23 aussi favorise la d&eacute;gradation AR112Q et inhibe AR traite tant l&#39;agr&eacute;gation AR112Q sans alt&eacute;rer les niveaux de hsp70 ou hsp40. Le m&eacute;canisme de trafic de hsp90-d&eacute;pendante a &eacute;t&eacute; d&eacute;fini, et il est d&eacute;montr&eacute; que les composants cl&eacute;s immunophilin (IMM) de la machine de traite sont pr&eacute;sents dans agr&eacute;gats polyglutamine dans des mod&egrave;les cellulaires et de la souris de la maladie de Kennedy. Nos r&eacute;sultats indiquent que l&#39;inhibition du m&eacute;canisme trafic d&eacute;pendante de hsp90 emp&ecirc;che agr&eacute;gation du r&eacute;cepteur des androg&egrave;nes glutamine &eacute;largi, ouvrant ainsi une vari&eacute;t&eacute; de nouvelles approches th&eacute;rapeutiques dans ces maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives.

Inhibition pharmacologique et g&eacute;n&eacute;tique de la hsp90 d&eacute;pendant traite r&eacute;duit l&#39;agr&eacute;gation et favorise la d&eacute;gradation du r&eacute;cepteur des androg&egrave;nes glutamine &eacute;largie sans induction de prot&eacute;ines de stress.

Die molekularen Chaperon hsp90 entstanden als wichtiges therapeutisches Ziel bei Krebs und neurodegenerativen Krankheiten, einschlie&szlig;lich der bei Polyglutamin-Ausbau-Erkrankungen, wegen seiner F&auml;higkeit, die Aktivit&auml;t zu regulieren Umsatz und Menschenhandel viele Proteine. F&uuml;r Neurodegenerative Erkrankungen Proteinanh&auml;ufung zugeordnet wurde die Begr&uuml;ndung, dass die Hemmung der hsp90 von Geldanamycin und verwandte Verbindungen aktiviert Hitze-Schock-Faktor 1 (HSF1) veranlassen die Produktion der Chaperone hsp70 und hsp40, die Entzweiung und Proteinabbau zu f&ouml;rdern. Aber wir zeigen hier, dass Geldanamycin blockiert die Entwicklung der Aggregate von den erweiterten Glutamin Androgen-Rezeptor (AR112Q) der Kennedy-Krankheit in M&auml;useembryonalen f&uuml;r die Hsf1(-/-) wo diese Chaperone nicht herbeigef&uuml;hrt werden. Geldanamycin ist zus&auml;tzlich hsp90-abh&auml;ngige Protein Menschenhandel zu hemmen und zur F&ouml;rderung der Proteasomal Abbau von Client-Proteine bekannt. Eine &Uuml;berexpression von hsp90-Cochaperone-p23 auch f&ouml;rdert AR112Q Abbau- und AR Menschenhandel und AR112Q Aggregation ohne Ver&auml;nderung von hsp70 oder hsp40 hemmt. Der Menschenhandel hsp90-abh&auml;ngige-Mechanismus definiert wurde und nachgewiesen wird, dass wichtige Immunophilin (IMM) Bestandteile der Menschenhandel Maschinerie in bei Polyglutamin-Aggregate in Zelle und Maus-Modellen der Kennedy-Krankheit vorliegen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung des Menschenhandels hsp90-abh&auml;ngige Mechanismus verhindert die Aggregation von der erweiterten Glutamin Androgenrezeptor, dadurch &ouml;ffnen verschiedene neuartige therapeutische Ans&auml;tze f&uuml;r diese neurodegenerativen Erkrankungen.

Pharmakologische und genetische Hemmung des Menschenhandels hsp90-abh&auml;ngige reduziert Aggregation und f&ouml;rdert Abbau von der erweiterten Glutamin Androgenrezeptor ohne Stress-Protein-Induktion.

Il chaperone molecolare hsp90 &egrave; emerso come un importante obiettivo terapeutico nel cancro e delle malattie neurodegenerative, tra cui i disturbi di espansione delle poliglutamine, a causa della sua capacit&agrave; di regolare l&#39;attivit&agrave;, fatturato e traffico di molte proteine. Per i disturbi neurodegenerativi associati aggregazione proteica, la motivazione &egrave; stata che l&#39;inibizione di hsp90 geldanamycin e composti correlati attiva fattore di scossa di calore 1 (HSF1) per indurre la produzione di chaperoni hsp70 e hsp40 che promuovono la disgregazione e degradazione delle proteine. Tuttavia, vi mostriamo qui che geldanamycin blocca lo sviluppo di aggregati di recettore degli androgeni di glutammina espanso (AR112Q) della malattia di Kennedy in fibroblasti embrionali di Hsf1(-/-) del mouse dove questi accompagnatori non sono indotti. Geldanamycin &egrave; inoltre noto per inibire la proteina hsp90-dipendente dal traffico e per promuovere la degradazione proteosomale delle proteine del client. Sovraespressione della hsp90 cochaperone p23 inoltre promuove la degradazione di AR112Q e inibisce AR traffico e l&#39;aggregazione di AR112Q senza alterare i livelli di hsp70 o hsp40. Il meccanismo di traffico hsp90-dipendente &egrave; stato definito, ed &egrave; dimostrato che componenti chiave immunophilin (IMM) del macchinario traffico sono presenti delle poliglutamine aggregati in modelli cellulari e del mouse della malattia di Kennedy. I nostri risultati indicano che l&#39;inibizione del meccanismo di traffico hsp90-dipendente impedisce l&#39;aggregazione del recettore androgeno espanse glutamina, aprendo cos&igrave; una variet&agrave; di nuovi approcci terapeutici di queste patologie neurodegenerative.

Inibizione farmacologica e genetica di hsp90-dipendente dal traffico riduce l&#39;aggregazione e promuove la degradazione del recettore androgeno glutammina espanso senza induzione della proteina dello stress.

&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3; hsp90 &#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x62E1;&#x5F35;&#x969C;&#x5BB3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x3084;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x58F2;&#x308A;&#x4E0A;&#x3052;&#x9AD8;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x96C6;&#x5408;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7406;&#x8AD6;&#x7684;&#x6839;&#x62E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30B2;&#x30EB;&#x30C0;&#x30CA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x95A2;&#x9023;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306B;&#x3088;&#x308B; hsp90 &#x963B;&#x5BB3;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x8981;&#x56E0; 1 (HSF1 &#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3; hsp70 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3068;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B; hsp40 &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#xFF09; &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3053;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30B2;&#x30EB;&#x30C0;&#x30CA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x62E1;&#x5F35;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; &#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;AR112Q&#xFF09; &#x306E;&#x96C6;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x30B1;&#x30CD;&#x30C7;&#x30A3;&#x75C5; Hsf1(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80DA;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3042;&#x308B;&#x30B2;&#x30EB;&#x30C0;&#x30CA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B; hsp90 &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3066;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x30AF;&#x30E9;&#x30A4;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Hsp90 cochaperone p23 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x307E;&#x305F; AR112Q &#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3066; hsp70 &#x307E;&#x305F;&#x306F; hsp40 &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;&#x304C; AR &#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3068; AR112Q &#x306E;&#x51DD;&#x96C6;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Hsp90 &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x306E;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x30A4;&#x30E0;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3; (IMM) &#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; &#x30B1;&#x30CD;&#x30C7;&#x30A3;&#x75C5;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Hsp90 &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x65B0;&#x898F;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x3092;&#x958B;&#x304F;&#x62E1;&#x5F35;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; &#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x51DD;&#x96C6;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

Hsp90 &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x96C6;&#x7D04;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x3001;&#x5C55;&#x958B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; &#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306A;&#x3057;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; hsp90 &#xC554; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;, polyglutamine &#xD655;&#xC7A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC;, &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4; &#xD68C;&#xC804;&#xC728; &#xBC0F; &#xB9CE;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC5F0;&#xAD00; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADFC;&#xAC70; geldanamycin &#xBC0F; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; hsp90 &#xC800;&#xD574; &#xC5F4; &#xC1FC;&#xD06C; &#xC694;&#xC18C; 1 (HSF1) &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; hsp70 &#xBD95;&#xAD34;&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; hsp40&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xADF8; geldanamycin Hsf1(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xC5C6;&#xB294; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xCF00;&#xB124;&#xB514; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AR112Q)&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xAE30;. Hsp90 &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xD074;&#xB77C;&#xC774;&#xC5B8;&#xD2B8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; proteasomal &#xC800;&#xD558; &#xD64D;&#xBCF4; Geldanamycin &#xB610;&#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Hsp90 cochaperone p23 overexpression &#xB610;&#xD55C; AR112Q &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; &#xBC0F; AR112Q &#xC9D1;&#xACC4; &#xC218;&#xC900;&#xC758; hsp70 &#xB610;&#xB294; hsp40&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. Hsp90 &#xC885;&#xC18D; &#xBC00;&#xB9E4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; &#xAE30;&#xACC4;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; immunophilin (IMM) &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xAC00; polyglutamine &#xC9D1;&#xACC4; &#xCF00;&#xB124;&#xB514; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC140; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; hsp90 &#xC885;&#xC18D; &#xBC00;&#xB9E4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xBC29;&#xC9C0; &#xB418;&#xBBC0;&#xB85C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xC5F4;&#xC5B4; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Hsp90 &#xC885;&#xC18D; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E4;&#xACE0; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720;&#xB3C4; &#xC5C6;&#xC774; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC131;&#xB2A5; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4;.

La hsp90 de chaperonas moleculares se ha convertido en un importante objetivo terap&eacute;utico en c&aacute;ncer y enfermedades neurodegenerativas, como los trastornos de expansi&oacute;n de poliglutaminas, debido a su capacidad para regular la actividad, facturaci&oacute;n y el tr&aacute;fico de muchas prote&iacute;nas. Para trastornos neurodegenerativos asociados con la agregaci&oacute;n de prote&iacute;nas, ha sido el fundamento que inhibici&oacute;n de hsp90 geldanamicina y compuestos relacionados activa el factor de choque de calor 1 (HSF1) para inducir la producci&oacute;n de la hsp70 de acompa&ntilde;antes y hsp40 que promueven la desagregaci&oacute;n y degradaci&oacute;n de las prote&iacute;nas. Sin embargo, mostramos aqu&iacute; eso geldanamicina bloquea el desarrollo de los agregados del receptor del andr&oacute;geno de glutamina ampliado (AR112Q) de la enfermedad de Kennedy en fibroblastos embrionarios de rat&oacute;n Hsf1(-/-) donde estos acompa&ntilde;antes no son inducidos. Geldanamicina Adicionalmente se sabe para inhibir la prote&iacute;na hsp90 dependiente tr&aacute;fico y promover degradaci&oacute;n proteasomal de prote&iacute;nas del cliente. Sobreexpresi&oacute;n de la hsp90 cochaperone p23 tambi&eacute;n promueve la degradaci&oacute;n de la AR112Q e inhibe tanto tr&aacute;fico de AR y AR112Q agregaci&oacute;n sin alterar los niveles de hsp70 o hsp40. Se ha definido el mecanismo trata de hsp90-dependiente, y se muestra que la clave Induccin (IMM) componentes de la maquinaria de tr&aacute;fico est&aacute;n presentes en poliglutaminas agregados en modelos celulares y el rat&oacute;n de la enfermedad de Kennedy. Nuestros resultados indican que inhibici&oacute;n del mecanismo tr&aacute;fico dependiente de hsp90 previene la agregaci&oacute;n de los receptores de andr&oacute;genos glutamina ampliado, abriendo as&iacute; una variedad de nuevos enfoques terap&eacute;uticos para estos trastornos neurodegenerativos.

Inhibici&oacute;n farmacol&oacute;gica y gen&eacute;tica de hsp90 dependiente trata reduce la agregaci&oacute;n y promueve la degradaci&oacute;n del receptor del andr&oacute;geno de glutamina ampliado sin inducci&oacute;n de prote&iacute;nas de estr&eacute;s.

Une des caract&eacute;ristiques de capacitation des spermatozo&iuml;des chez les mammif&egrave;res est la perte du cholest&eacute;rol de la membrane plasmique. Cholest&eacute;rol a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e &agrave; la formation de microdomaines membranaires insolubles d&eacute;tergent dans de nombreux types de cellules, et le sperme de plusieurs esp&egrave;ces de mammif&egrave;res auraient d&ucirc; &ecirc;tre divulgu&eacute;s pour contenir les membranes r&eacute;sistants aux d&eacute;tergents (DRMs). Le changement dans la composition du cholest&eacute;rol de la membrane plasmique de sperme au cours de capacitation soul&egrave;ve la question de savoir si le contenu de la SGDN est modifi&eacute; au cours de ce processus. Dans cette &eacute;tude, nous avons &eacute;tudi&eacute; les changements dans la composition de la prot&eacute;ine du SGDN isol&eacute;s des spermatozo&iuml;des de souris uncapacitated ou capacitated. Membranes insolubles TX-100 ont &eacute;t&eacute; fractionn&eacute;s par centrifugation en gradient de saccharose flottation et analys&eacute;es par Western et lectine buvard et ax&eacute;es sur la capacitation des diff&eacute;rences dans la composition des prot&eacute;ines ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;es. Suite de capacitation, les fractions insolubles d&eacute;tergents s&#39;est d&eacute;plac&eacute; vers des positions plus l&eacute;gers sur les gradients de sucrose, refl&eacute;tant un changement global de densit&eacute; ou de composition. Nous avons identifi&eacute; plusieurs prot&eacute;ines individuelles qui devint enrichis ou appauvries en fractions DRM suite capacitation. Ces donn&eacute;es sugg&egrave;rent que les changements physiologiques dans la motilit&eacute; des spermatozo&iuml;des, capacit&eacute; &agrave; p&eacute;n&eacute;trer la zone pellucide (ZP), r&eacute;activit&eacute; ZP et autres changements de capacitation-d&eacute;pendante, peuvent &ecirc;tre dues en partie &agrave; une r&eacute;organisation fonctionnelle des microdomaines de la membrane plasmique.

R&eacute;organisation des lipides de spermatozo&iuml;des de souris radeaux de capacitation.

Eines der Markenzeichen von S&auml;ugetier-Samenzellen Kapazitation ist der Verlust des Cholesterins von der Plasmamembran. Cholesterin wurde die Bildung von Waschmittel l&ouml;slich Membrane Microdomains in vielen Zelltypen zugeordnet, und Spermien von verschiedenen S&auml;ugetierarten sind gezeigt worden, um reinigungsresistente Membranen (DRMs) enthalten. Die &Auml;nderung in Cholesterin-Zusammensetzung der Plasmamembran Sperma w&auml;hrend Kapazitation wirft die Frage auf, ob die von DRM-Systemen w&auml;hrend dieses Vorgangs ge&auml;ndert werden. In dieser Studie untersuchten wir Ver&auml;nderungen in Protein-Zusammensetzung von DRM-Systemen von uncapacitated oder capacitated Maus Spermien isoliert. TX-100 unl&ouml;sliche Membranen wurden fraktioniert von Saccharose Flotation-Gradienten-Zentrifugierung von West- und Lektin Beflecken analysiert und Kapazitation-bezogene Unterschiede in Protein Zusammensetzung wurden identifiziert. Nach Kapazitation zog die Waschmittel l&ouml;slich Br&uuml;che nach leichter Positionen auf die Saccharose-Farbverl&auml;ufe, eine globale Ver&auml;nderung Dichte oder der Zusammensetzung widerspiegelt. Wir haben mehrere einzelne Proteine, die entweder wurde bereichert oder ersch&ouml;pft in DRM Br&uuml;che nach Kapazitation identifiziert. Diese Daten legen nahe, dass die physiologischen Ver&auml;nderungen in der Spermien-Motilit&auml;t, F&auml;higkeit, dringen in die Zona Pellucida (ZP), ZP-Reaktionen und andere Kapazitation &Auml;nderungen, zum Teil auf eine funktionelle Reorganisation der Plasmamembran Microdomains sein k&ouml;nnen.

Reorganisation der Maus Sperma Lipid rafts von Kapazitation.

&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x4E4B;&#x4E00;&#x662F;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x4ECE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x819C;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x6D17;&#x6DA4;&#x5242;&#x6EB6;&#x819C;&#x5FAE;&#x533A;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5DF2;&#x663E;&#x793A;&#x4E86;&#x51E0;&#x79CD;&#x54FA;&#x4E73;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x7CBE;&#x5B50;&#x542B;&#x6709;&#x6D17;&#x6DA4;&#x5242;&#x8010;&#x819C; &#xFF08;&#x5F53;&#x503C;&#xFF09;&#x3002;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x7684;&#x7CBE;&#x5B50;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x6210;&#x5206;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x5F15;&#x8D77;&#x4E86;&#x5F53;&#x503C;&#x7684;&#x5185;&#x5BB9;&#x662F;&#x5426;&#x5728;&#x6B64;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53D1;&#x751F;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x5F53;&#x503C;&#x4ECE;&#x65E0;&#x5BB9;&#x91CF;&#x9650;&#x5236;&#x6216;&#x975E;&#x6EE1;&#x8F7D;&#x8001;&#x9F20;&#x7CBE;&#x5B50;&#x5206;&#x79BB;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;TX 100 &#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x819C;&#x88AB;&#x5206;&#x7EA7;&#x6D6E;&#x9009;&#x8517;&#x7CD6;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x68AF;&#x5EA6;&#x79BB;&#x5FC3;&#x6CD5;&#x548C;&#x6309;&#x897F;&#x65B9;&#x548C;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x5370;&#x8FF9;&#xFF0C;&#x5206;&#x6790;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x540E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x3001; &#x6D17;&#x6DA4;&#x5242;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x7EC4;&#x5206;&#x79FB;&#x5230;&#x8F83;&#x8F7B;&#x7684;&#x7ACB;&#x573A;&#x4E0A;&#x8517;&#x7CD6;&#x6E10;&#x53D8;&#xFF0C;&#x53CD;&#x6620;&#x5168;&#x7403;&#x53D8;&#x5316;&#x4E2D;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x6216;&#x7EC4;&#x6210;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4E2A;&#x522B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6210;&#x4E3A;&#x5BCC;&#x6216;&#x8D2B;&#x5728; DRM &#x5206;&#x6570;&#x540E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x8FDB;&#x5165;&#x5375;&#x900F;&#x660E;&#x5E26; (ZP)&#x3001; ZP &#x54CD;&#x5E94;&#x80FD;&#x529B;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x80FD;&#x529B;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x53D8;&#x5316;&#x53EF;&#x80FD;&#x90E8;&#x5206;&#x5F52;&#x529F;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x5FAE;&#x533A;&#x529F;&#x80FD;&#x91CD;&#x7EC4;&#x3002;

&#x91CD;&#x7EC4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7CBE;&#x5B50;&#x8102;&#x8D28;&#x7B4F;&#x7531;&#x7CBE;&#x5B50;&#x83B7;&#x80FD;&#x3002;

One of the hallmarks of mammalian sperm capacitation is the loss of cholesterol from the plasma membrane. Cholesterol has been associated with the formation of detergent insoluble membrane microdomains in many cell types, and sperm from several mammalian species have been shown to contain detergent-resistant membranes (DRMs). The change in cholesterol composition of the sperm plasma membrane during capacitation raises the question of whether the contents of DRMs are altered during this process. In this study, we investigated changes in protein composition of DRMs isolated from uncapacitated or capacitated mouse sperm. TX-100 insoluble membranes were fractionated by sucrose flotation gradient centrifugation and analyzed by Western and lectin blotting, and capacitation-related differences in protein composition were identified. Following capacitation, the detergent insoluble fractions moved to lighter positions on the sucrose gradients, reflecting a global change in density or composition. We identified several individual proteins that either became enriched or depleted in DRM fractions following capacitation. These data suggest that the physiological changes in sperm motility, ability to penetrate the zona pellucida (ZP), ZP responsiveness, and other capacitation-dependent changes, may be due in part to a functional reorganization of plasma membrane microdomains.

Reorganization of mouse sperm lipid rafts by capacitation.

Uno dei marchi di capacitazione degli spermatozoi dei mammiferi &egrave; la perdita di colesterolo dalla membrana del plasma. Colesterolo &egrave; stata associata con la formazione della membrana detergente insolubile microdomains in molti tipi di cellule e spermatozoi da diverse specie di mammiferi hanno dimostrati di contenere le membrane resistenti alle detergente (DRM). Il cambiamento nella composizione del colesterolo della membrana plasmatica degli spermatozoi durante la capacitazione solleva la questione se il contenuto dei DRM &egrave; alterato durante questo processo. In questo studio, abbiamo studiato le modifiche nella composizione proteica dei DRM isolato da spermatozoi capacitati o uncapacitated del mouse. TX-100 insolubile membrane erano frazionate mediante centrifugazione gradiente di saccarosio flottazione e analizzate da Western e lectina macchiare e capacitazione relative differenze nella composizione della proteina sono state identificate. Dopo la capacitazione, il detergente frazioni insolubili si trasfer&igrave; a posizioni pi&ugrave; leggeri su pendenze del saccarosio, riflettendo un cambiamento globale nella densit&agrave; o composizione. Abbiamo individuato diverse proteine individuale che &egrave; diventato arricchite o impoverite in frazioni DRM dopo capacitazione. Questi dati suggeriscono che i cambiamenti fisiologici nella motilit&agrave; degli spermatozoi, capacit&agrave; di penetrare la zona pellucida (ZP), la reattivit&agrave; ZP e altre modifiche di capacitazione-dipendente, possono essere dovuti in parte ad una riorganizzazione funzionale della membrana plasmatica microdomains.

Riorganizzazione dei lipidi dello sperma del mouse zattere di capacitazione.

&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x306E; 1 &#x3064;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x819C;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x3001;&#x30C7;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x819C;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x76F8;&#x5206;&#x96E2;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x7A2E;&#x304B;&#x3089;&#x7CBE;&#x5B50;&#x6D17;&#x5264;&#x8010;&#x819C; (DRMs) &#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x53D7;&#x7CBE;&#x306E;&#x7CBE;&#x5B50;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x7D44;&#x6210;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x4E2D;&#x306E; DRMs &#x306E;&#x5185;&#x5BB9;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306E;&#x8CEA;&#x554F;&#x3092;&#x767A;&#x751F;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BB9;&#x91CF;&#x306A;&#x3057;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5BB9;&#x91CF;&#x5236;&#x7D04;&#x3092;&#x3082;&#x3064;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7CBE;&#x5B50;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F; DRMs &#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x7D44;&#x6210;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TX 100 &#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x819C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B7;&#x30E7;&#x7CD6;&#x6D6E;&#x9078;&#x52FE;&#x914D;&#x9060;&#x5FC3;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5206;&#x753B;&#x3057;&#x3001;&#x897F;&#x90E8;&#x3068;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3057;&#x307F;&#x304C;&#x4ED8;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x3001;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5206;&#x6790;&#x3001;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x7D44;&#x6210;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x304C;&#x7279;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C7;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x753B;&#x5206;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3067;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30B8;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30B7;&#x30E7;&#x7CD6;&#x52FE;&#x914D;&#x8EFD;&#x304F;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x306B;&#x79FB;&#x8EE2;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x6B21;&#x306E;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97; DRM &#x5206;&#x6570;&#x3067;&#x67AF;&#x6E07;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x500B;&#x3005; &#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3001;&#x900F;&#x660E;&#x5E2F; &#xFF08;ZP&#xFF09;&#x3001;ZP &#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E;&#x53D7;&#x7CBE;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x8CAB;&#x901A;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3067;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x306E;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x518D;&#x7DE8;&#x306B;&#x4E00;&#x90E8;&#x671F;&#x9650;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

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&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC815;&#xC790; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xAC1C;&#xD3B8; capacitation&#xB85C; &#xBCF4;&#xD2B8;.

Una de las caracter&iacute;sticas distintivas del mam&iacute;fero esperm&aacute;tica es la p&eacute;rdida de colesterol de la membrana plasm&aacute;tica. Colesterol se ha asociado con la formaci&oacute;n de microdominios de membrana insoluble detergente en muchos tipos celulares y esperma de varias especies mam&iacute;feras ha demostrado que contienen detergentes-resistentes membranas (DRM). El cambio en la composici&oacute;n del colesterol de la membrana plasm&aacute;tica de esperma durante la capacitaci&oacute;n plantea la cuesti&oacute;n de si los contenidos de DRM son alterados durante este proceso. En este estudio, investigamos los cambios en la composici&oacute;n de la prote&iacute;na de DRM aislado de esperma de rat&oacute;n uncapacitated o capacitados. Membranas insolubles TX-100 fueron fraccionadas por centrifugaci&oacute;n gradiente de sacarosa flotaci&oacute;n y analizadas por Western y lectinas borrar, y se identificaron diferencias relacionadas con la capacitaci&oacute;n en la composici&oacute;n de la prote&iacute;na. Despu&eacute;s de la capacitaci&oacute;n, las fracciones insolubles detergentes se traslad&oacute; a posiciones m&aacute;s ligeros en los gradientes de sacarosa, lo que refleja un cambio global en densidad o composici&oacute;n. Identificamos varias prote&iacute;nas individuales que lleg&oacute; a ser enriquecidas o empobrecidas en fracciones DRM despu&eacute;s de la capacitaci&oacute;n. Estos datos sugieren que los cambios fisiol&oacute;gicos en la motilidad del esperma, capacidad de penetrar la zona pel&uacute;cida (ZP), capacidad de respuesta de ZP y otros cambios de capacitaci&oacute;n-dependiente, pueden deberse en parte a una reorganizaci&oacute;n funcional de microdominios de membrana plasm&aacute;tica.

Reorganizaci&oacute;n de los l&iacute;pidos de esperma de rat&oacute;n balsas por capacitaci&oacute;n.

Comprendere gli effetti neurotossici di esposizioni di alto-dose acute degli animali da laboratorio di metanfetamine (METH) e anfetamine (AMPH) &egrave; rilevante per la comprensione della neurotossicit&agrave; sostenute negli esseri umani da sovradosaggio o abuso di queste sostanze. Vi presentiamo le recenti scoperte sugli effetti di una singola alta dose di 40 mg/kg e di un&#39;esposizione di 4 dosi di AMPH nel ratto neurodegenerative. Confrontando questi risultati con quelli che abbiamo precedentemente osservato nei roditori esposti a AMPH o METH aiuta ulteriore indirizzo come dose, ipertermia, convulsioni e rottura della barriera emato - encefalica (BBB) interagiscono per produrre la neurodegenerazione. Per quanto riguarda il paradigma 4-dose di esposizione AMPH nel ratto, i nostri dati recenti, combinati con i risultati precedenti, mostrano chiaramente l&#39;importanza della dose e interazioni ipertermica nella produzione di neurodegenerazione. La singola dose elevata di AMPH portato invariabilmente ipertermia estrema e brevi episodi di attivit&agrave; tonico-cloniche sequestro in molti ratti. Tuttavia, motore comportamento indicativo di stato di male epilettico non &egrave; stata osservata nei ratti ricevere 40 mg/kg AMPH, che contrasta con quello che abbiamo visto in precedenza con dose METH 40 mg/kg nel topo. Questo pu&ograve; spiegare perch&eacute;, a differenza dei topi dati METH, c&#39;era minima perturbazione BBB nell&#39;amigdala dei ratti. Tuttavia, in alcuni dei ratti sopravvissuti c&#39;era ampia neurodegenerazione nell&#39;ippocampo e intralaminari e i nuclei talamici nell&AElig;ipotalamo/laterale. Precoce interruzione BBB &egrave; stato visto nell&#39;ippocampo e pu&ograve; giocare un ruolo importante nella neurodegenerazione successiva. Il fatto che lo stato epilettico non si verificano in ratti che hanno maggiore degenerazione hippocampal e talamica indica che tale danno pu&ograve; verificarsi anche in esseri umani esposti a dosi elevate di AMPH o METH in assenza di stato di male epilettico o importanti manifestazioni motore di attivit&agrave; di sequestro.

Profili di neurodegenerative specifiche del cervello mostrando l&#39;importanza relativa della dose di anfetamine, ipertermia, convulsioni e la barriera emato - encefalica.

&#x4E86;&#x89E3;&#x6027;&#x6025;&#x6027;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF;&#x7167;&#x5C04;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x660E;&#x548C;&#x7532;&#x57FA;&#x82EF;&#x4E19;&#x80FA; &#xFF08;&#x7532;&#x57FA;) &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD; &#xFF08;AMPH&#xFF09; &#x662F;&#x4E0E;&#x7406;&#x89E3;&#x800C;&#x62DB;&#x81F4;&#x7684;&#x8FC7;&#x91CF;&#x6216;&#x6EE5;&#x7528;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7269;&#x8D28;&#x4ECE;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x51FA;&#x5355;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF;&#x7684; 40 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#x548C; 4 &#x5242;&#x91CF;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E; AMPH &#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6BD4;&#x8F83;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6210;&#x679C;&#x4E0E;&#x90A3;&#x4E9B;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E; AMPH &#x6216;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5B66;&#x4E13;&#x95E8;&#x5E2E;&#x52A9;&#x5982;&#x4F55;&#x5242;&#x91CF;&#x3001; &#x70ED;&#x7597;&#x3001; &#x7F09;&#x83B7;&#x91CF;&#x548C;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C; (BBB) &#x4E2D;&#x65AD;&#x4EA4;&#x4E92;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x751F;&#x6210;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5904;&#x7406;&#x3002;AMPH &#x66B4;&#x9732;&#x5927;&#x9F20;&#x7684; 4 &#x5242;&#x91CF;&#x8303;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#xFF0C;&#x52A0;&#x4E0A;&#x5148;&#x524D;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x660E;&#x786E;&#x751F;&#x4EA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x663E;&#x793A;&#x5242;&#x91CF;&#x548C;&#x6E29;&#x70ED;&#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x5173;&#x7CFB;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3002;&#x9AD8; AMPH &#x5355;&#x6B21;&#x5FC5;&#x7136;&#x5E26;&#x6765;&#x6781;&#x7AEF;&#x9AD8;&#x6E29;&#x548C;&#x8BB8;&#x591A;&#x5927;&#x9F20;&#x65E0;&#x6027;&#x8865;&#x54C1;&#x6263;&#x62BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x7B80;&#x77ED;&#x5267;&#x96C6;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x6027;&#x766B;&#x75EB;&#x6301;&#x7EED;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E0D;&#x6307;&#x51FA;&#x63A5;&#x6536; 40 &#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4; AMPH&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D; 40 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B; METH &#x5242;&#x91CF;&#x9F20;&#x6807;&#x4E2D;&#x770B;&#x5230;&#x4E86;&#x9C9C;&#x660E;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x3002;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x89E3;&#x91CA;&#x4E3A;&#x4EC0;&#x4E48;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x662F;&#x9274;&#x4E8E; METH &#x7684;&#x8001;&#x9F20;&#xFF0C;&#x6709;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x7684; BBB &#x4E2D;&#x65AD;&#x6700;&#x5C11;&#x5728;&#x674F;&#x4EC1;&#x6838;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E00;&#x4E9B;&#x5E78;&#x5B58;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x662F;&#x6D77;&#x9A6C;&#x548C; intralaminar &#x548C;&#x8179;&#x5185;&#x4FA7;/&#x5916;&#x4FA7;&#x4E18;&#x8111;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x65E9;&#x671F;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C;&#x7834;&#x574F;&#x4E3B;&#x8981;&#x51FA;&#x73B0;&#x5728;&#x6D77;&#x9A6C;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x968F;&#x540E;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8BE5;&#x766B;&#x75EB;&#x6301;&#x7EED;&#x72B6;&#x6001;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x53D1;&#x751F;&#x6709;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x6D77;&#x9A6C;&#x53CA;&#x4E18;&#x8111;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x7684;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x79CD;&#x635F;&#x5BB3;&#x4E5F;&#x53EF;&#x80FD;&#x51FA;&#x73B0;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF;&#x7684; AMPH &#x6216;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5B66;&#x4E13;&#x95E8;&#x5728;&#x766B;&#x75EB;&#x6301;&#x7EED;&#x72B6;&#x6001;&#x6CA1;&#x6709;&#x6216;&#x6263;&#x62BC;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7A81;&#x51FA;&#x7535;&#x673A;&#x8868;&#x73B0;&#x3002;

&#x5927;&#x8111;&#x7279;&#x5B9A;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x82EF;&#x4E19;&#x80FA;&#x5242;&#x91CF;&#x3001; &#x70ED;&#x7597;&#x3001; &#x6536;&#x7F34;&#x3001; &#x548C;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C;&#x7684;&#x76F8;&#x5BF9;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3002;

Understanding the neurotoxic effects of acute high-dose exposures of laboratory animals to methamphetamine (METH) and amphetamine (AMPH) is of relevance to understanding the neurotoxicity incurred in humans from overdose or abuse of these substances. We present recent findings on the neurodegenerative effects of both a single high dose of 40 mg/kg and a 4-dose exposure to AMPH in the rat. Comparing these results with those we have previously observed in rodents exposed to either AMPH or METH helps further address how dose, hyperthermia, seizures and blood-brain barrier (BBB) disruption interact to produce neurodegeneration. With regard to the 4-dose paradigm of AMPH exposure in the rat, our recent data, combined with previous findings, clearly show the importance of dose and hyperthermic interactions in producing neurodegeneration. The single high AMPH dose invariably resulted in extreme hyperthermia and brief episodes of clonic-tonic seizure activity in many rats. However, motor behavior indicative of status epilepticus was not observed in rats receiving the 40 mg/kg AMPH, which contrasts with what we have previously seen with 40 mg/kg METH dose in the mouse. This may explain why, unlike the mice given METH, there was minimal BBB disruption in the amygdala of rats. Nonetheless, in some of the surviving rats there was extensive neurodegeneration in the hippocampus and intralaminar and ventromedial/lateral thalamic nuclei. Early BBB disruption was seen in the hippocampus and may play an important role in the subsequent neurodegeneration. The fact that status epilepticus does not occur in rats that have major hippocampal and thalamic degeneration indicates that such damage may also occur in humans exposed to high doses of AMPH or METH in the absence of status epilepticus or prominent motor manifestations of seizure activity.

Brain region-specific neurodegenerative profiles showing the relative importance of amphetamine dose, hyperthermia, seizures, and the blood-brain barrier.

Comprendre les effets neurotoxiques des expositions aigu&euml;s de fortes doses d&#39;animaux de laboratoire &agrave; l&#39;amph&eacute;tamine et de m&eacute;thamph&eacute;tamine (METH) (AMPH) est pertinente &agrave; la compr&eacute;hension de la neurotoxicit&eacute; engag&eacute;e chez l&#39;homme de surdosage ou d&#39;abus de ces substances. Nous pr&eacute;sentons les d&eacute;couvertes r&eacute;centes sur les effets neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives d&#39;une forte dose unique de 40 mg/kg et une exposition de 4 doses &agrave; AMPH chez le rat. En comparant ces r&eacute;sultats avec ceux que nous avons d&eacute;j&agrave; observ&eacute; chez les rongeurs expos&eacute;s &agrave; AMPH ou METH contribue &agrave; r&eacute;soudre comment dose, hyperthermie, convulsions et rupture de la barri&egrave;re h&eacute;mato - enc&eacute;phalique (BHE) interagissent pour produire la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence. En ce qui concerne le paradigme de 4 doses d&#39;exposition AMPH chez le rat, nos donn&eacute;es r&eacute;centes, combin&eacute;es avec les r&eacute;sultats ant&eacute;rieurs, montrent clairement l&#39;importance de la dose et les interactions hyperthermiques en produisant la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence. La seule dose &eacute;lev&eacute;e de AMPH entra&icirc;ne invariablement hyperthermie extr&ecirc;me et brefs &eacute;pisodes de crises convulsives toniques-cloniques beaucoup de rats. Cependant, moteur comportement r&eacute;v&eacute;lateur de l&#39;&eacute;tat de mal &eacute;pileptique n&#39;a pas &eacute;t&eacute; observ&eacute; chez les rats ayant re&ccedil;u les 40 mg/kg AMPH, qui contraste avec ce que nous avons vu pr&eacute;c&eacute;demment avec la dose de METH 40 mg/kg chez la souris. Ceci peut expliquer pourquoi, contrairement aux souris METH, il y avait un minimum de perturbations dans l&#39;amygdale BBB de rats. N&eacute;anmoins, dans certains des rats survivants a vaste neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans l&#39;hippocampe et les intralaminaires et les noyaux thalamiques lat&eacute;raux ventrom&eacute;dian. Perturbation pr&eacute;coce de BBB a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e dans l&#39;hippocampe et peut jouer un r&ocirc;le important dans la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence ult&eacute;rieur. Le fait que cet &eacute;tat de mal &eacute;pileptique ne se produit pas chez les rats qui ont de grande hippocampique et thalamique d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence indique que ces dommages peuvent &eacute;galement se produire chez des personnes expos&eacute;es &agrave; des doses &eacute;lev&eacute;es de AMPH ou METH en l&#39;absence d&#39;&eacute;tat de mal &eacute;pileptique ou des manifestations moteurs pro&eacute;minentes de crises convulsives.

Profils de neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives sp&eacute;cifiques &agrave; une r&eacute;gion de cerveau montrant l&#39;importance relative de la dose d&#39;amph&eacute;tamine, hyperthermie, convulsions et la barri&egrave;re h&eacute;mato - enc&eacute;phalique.

Verst&auml;ndnis der neurotoxischen Wirkungen der akute Hochdosis-Forderungen von Labortieren Methamphetamin (METH) und Amphetamin ist (Ladeeffekt) relevant f&uuml;r das Verst&auml;ndnis der Neurotoxizit&auml;t, die Menschen von &Uuml;berdosierung oder Missbrauch dieser Substanzen entstehen. Wir pr&auml;sentieren neue Ergebnisse auf die Neurodegenerative Effekte einer einzigen hohen Dosis von 40 mg/kg und eine 4-Dosis Exposition gegen&uuml;ber Ladeeffekt bei Ratten. Vergleicht man diese Ergebnisse mit denen, die wir zuvor bei Nagern, die entweder Ladeeffekt oder METH ausgesetzt beobachtet haben, hilft weitere Adresse wie Dosis, Hyperthermie, Krampfanf&auml;lle und St&ouml;rungen der Blut - Hirn-Schranke (BBB) interagieren, um Neurodegeneration zu produzieren. Im Hinblick auf die 4-Dosis-Paradigma der Ladeeffekt Exposition bei der Ratte zeigen unsere j&uuml;ngsten Daten, kombiniert mit fr&uuml;here Ergebnisse, deutlich die Bedeutung der Dosis und hyperthermic Interaktionen in der Herstellung von Neurodegeneration. Die hohe Ladeeffekt Einzeldosis f&uuml;hrte unweigerlich extreme Hyperthermie und kurze Episoden von tonisch-klonischen Anfall Aktivit&auml;t bei vielen Ratten. Jedoch war motor bezeichnend f&uuml;r Status Epilepticus nicht beobachtete Verhalten bei Ratten 40 mg/kg Ladeeffekt, die wir zuvor mit 40 mg/kg-METH-Dosis in der Maus gesehen haben, im Gegensatz zu empfangen. Dies mag erkl&auml;ren, warum wurde im Gegensatz zu den M&auml;usen gegeben METH, minimaler Unterbrechung der BBB in der Amygdala von Ratten. Dennoch gab es in einigen der &Uuml;berlebenden Ratten umfangreiche Neurodegeneration im Hippokampus und Intralaminar und ventromedialen/Lateral Thalamuskernen. Fr&uuml;he BBB-St&ouml;rung galt im Hippocampus und kann eine wichtige Rolle in der nachfolgenden Neurodegeneration. Die Tatsache, dass dieser Status Epilepticus tritt nicht bei Ratten, die gr&ouml;&szlig;ere hippocampal und Thalamus Degeneration haben zeigt, dass solche Sch&auml;den auch in zu hohen Dosen von Ladeeffekt oder METH in Ermangelung des Status Epilepticus oder Prominenten motor Manifestationen der Beschlagnahme Aktivit&auml;t exponierte Personen auftreten kann.

Gehirn regionsspezifische Neurodegenerative Profile zeigen die relative Bedeutung der Amphetamin-Dosis, Hyperthermie, Krampfanf&auml;lle und die Blut - Hirn-Schranke.

&#x30E1;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; &#xFF08;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#xFF09; &#x3068;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x5B9F;&#x9A13;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x66B4;&#x9732;&#x6BD2;&#x6027;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x7406;&#x89E3; (AMPH) &#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x6442;&#x53D6;&#x3084;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E71;&#x7528;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;40 Mg/kg &#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x3068; amph &#x542B;&#x6709;&#x3059;&#x308B; 4 &#x7528;&#x91CF;&#x66DD;&#x9732;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D; AMPH &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30E1;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x9F67;&#x6B6F;&#x52D5;&#x7269;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x7DDA;&#x91CF;&#x3001;&#x52A0;&#x6E29;&#x3001;&#x767A;&#x4F5C;&#x3001;&#x8840;&#x6DB2;&#x8133;&#x95A2;&#x9580; (BBB) &#x4E2D;&#x65AD;&#x306B;&#x66F4;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x306B;&#x95A2;&#x3057;&#x3066; 4 &#x7528;&#x91CF;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0; AMPH &#x66B4;&#x9732;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x524D;&#x306E;&#x6240;&#x898B;&#x3068;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306B;&#x7DDA;&#x91CF;&#x3068;&#x6E29;&#x71B1;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5358;&#x4E00;&#x9AD8; AMPH &#x7DDA;&#x91CF;&#x53EF;&#x5909;&#x6975;&#x7AEF;&#x306A;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D1;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x30DF;&#x30A2;&#x3068;&#x5F37;&#x76F4;&#x9593;&#x4EE3;&#x767A;&#x4F5C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x7C21;&#x5358;&#x306A;&#x30A8;&#x30D4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;40 mg/kg &#x6211;&#x3005; &#x4EE5;&#x524D; 40 mg/kg &#x30E1;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x6295;&#x4E0E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3067;&#x898B;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684; AMPH &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x904B;&#x52D5;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x767A;&#x4F5C;&#x91CD;&#x7A4D;&#x72B6;&#x614B;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3082;&#x306E;&#x306F;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;.&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x306A;&#x305C;&#x3001;&#x30E1;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x6241;&#x6843;&#x4F53;&#x306F; BBB &#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x8AAC;&#x660E;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5B58;&#x7D9A;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x305D;&#x3053;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x3068;&#x8996;&#x5E8A;&#x9AC4;&#x677F;&#x5185;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8179;&#x5185;&#x5074;/&#x5916;&#x5074;&#x8996;&#x5E8A;&#x6838;&#x3067;&#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x521D;&#x671F;&#x306E; BBB &#x6DF7;&#x4E71;&#x306F;&#x6D77;&#x99AC;&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3067;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x91CD;&#x7A4D;&#x4E3B;&#x8981;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x3068;&#x8996;&#x5E8A;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3001;&#x5B9F;&#x969B;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x640D;&#x5BB3;&#x307E;&#x305F; AMPH &#x3084;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#x306E;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x767A;&#x4F5C;&#x91CD;&#x7A4D;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x767A;&#x4F5C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x904B;&#x52D5;&#x75C7;&#x72B6;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306B;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8133;&#x5730;&#x57DF;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x6295;&#x4E0E;&#x3001;&#x52A0;&#x6E29;&#x3001;&#x767A;&#x4F5C;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8840;&#x6DB2;&#x8133;&#x95A2;&#x9580;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306A;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBA54; &#xB2F4; &#xD398;&#xD0C0; &#xBBFC; (&#xD544;&#xB85C; &#xD3F0;)&#xACFC; &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC;&#xC744; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC2E4; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xAE09;&#xC131; &#xB192;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xB178;&#xCD9C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC774;&#xD574; (AMPH) &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xACFC;&#xB2E4; &#xBCF5;&#xC6A9; &#xB610;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; &#xB0A8;&#xC6A9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotoxicity &#xC774;&#xD574; &#xAD00;&#xB828;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; 40 mg/kg&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xB192;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xACFC; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; AMPH 4 &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xB178;&#xCD9C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC1C;&#xD45C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; AMPH &#xB610;&#xB294; &#xB9C8;&#xC57D;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB41C; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xD574;&#xC57C; &#xADF8;&#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xBE44;&#xAD50; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;, &#xACE0; &#xC5F4;, &#xBC1C;&#xC791;&#xACFC; &#xD608;&#xC561;-&#xB1CC; &#xC7A5;&#xBCBD; (BBB) &#xC911;&#xB2E8; neurodegeneration&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xCD94;&#xAC00; &#xC8FC;&#xC18C;&#xB97C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC950;&#xC5D0; AMPH &#xB178;&#xCD9C; 4 &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD574;&#xC11C;&#xB294; &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB370;&#xC774;&#xD130; neurodegeneration &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xBC0F; &#xD758;&#xB9AC;&#xAE30; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xC77C; AMPH &#xACE0;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xBCC0;&#xD568;&#xC5C6;&#xC774; &#xADF9;&#xB2E8;&#xC801;&#xC778; &#xACE0; &#xC5F4; &#xBC0F; &#xB9CE;&#xC740; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD1A0; &#xB2C9; clonic &#xBC1C;&#xC791; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xAC04;&#xB7B5; &#xD55C; &#xC5D0;&#xD53C;&#xC18C;&#xB4DC; &#xC5C6;&#xB294; &#xACB0;&#xACFC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xBAA8;&#xD130; &#xB3D9;&#xC791; &#xC0C1;&#xD0DC; epilepticus&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xD558;&#xC9C0; 40mg/kg AMPH, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; 40mg/kg &#xB9C8;&#xC57D; &#xD22C;&#xC5EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF8; &#xAC83;&#xACFC; &#xB300;&#xC870;&#xB97C; &#xBC1B;&#xC740; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xC65C; &#xB9C8;&#xC57D;&#xC744; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC950;&#xC640; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xAC70;&#xAE30; &#xC950;&#xC758; &#xD3B8;&#xB3C4; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; BBB &#xC911;&#xB2E8;&#xC744; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xC124;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7FC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0;, &#xC77C;&#xBD80; &#xC0B4;&#xC544;&#xB0A8;&#xC740; &#xC950;&#xC758; &#xD574; &#xB9C8;&#xC640; intralaminar ventromedial/&#xCE21;&#xBA74; thalamic &#xD575;&#xC5D0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; neurodegeneration&#xC774; &#xD588;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xAE30; BBB &#xC911;&#xB2E8; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC0F; &#xD6C4;&#xC18D; neurodegeneration&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8; &#xC0C1;&#xD0DC; epilepticus &#xC8FC;&#xC694; hippocampal &#xBC0F; thalamic &#xBCC0;&#xC131;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC0AC;&#xC2E4; &#xADF8;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC190;&#xC0C1;&#xB3C4; &#xC778;&#xAC04; &#xC0C1;&#xD0DC; epilepticus &#xBD80;&#xC7AC; &#xB610;&#xB294; &#xBC1C;&#xC791; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xBA85;&#xD55C; &#xBAA8;&#xD130; &#xBC1C;&#xD604; AMPH &#xB098; &#xD544;&#xB85C; &#xD3F0;&#xC758; &#xACE0;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xBCF5;&#xC6A9;, &#xACE0; &#xC5F4;, &#xBC1C;&#xC791;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD608;&#xC561;-&#xB1CC; &#xC7A5;&#xBCBD;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xB1CC; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xBCC4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;.

Entender los efectos neurot&oacute;xicos de exposiciones de altas dosis agudas de animales de laboratorio a la metanfetamina (METH) y la anfetamina (AMPH) es importante para entender la neurotoxicidad incurrida en seres humanos de sobredosis o abuso de estas sustancias. Presentamos los hallazgos recientes sobre los efectos neurodegenerativos de una sola dosis alta de 40 mg/kg y una exposici&oacute;n de 4 dosis a AMPH en la rata. Comparar estos resultados con los que hemos observado previamente en roedores expuestos a AMPH o metanfetamina ayuda a otra direcci&oacute;n c&oacute;mo dosis, hipertermia, convulsiones y la interrupci&oacute;n de la barrera hematoencef&aacute;lica (BHE) interact&uacute;an para producir neurodegeneraci&oacute;n. En relaci&oacute;n con el paradigma de 4 dosis de exposici&oacute;n AMPH en la rata, nuestros datos recientes, combinados con los resultados anteriores, muestran claramente la importancia de la dosis e interacciones hipert&eacute;rmica en producir neurodegeneraci&oacute;n. La dosis &uacute;nica de AMPH alta invariablemente result&oacute; en extrema hipertermia y breves episodios de actividad de asimiento cl&oacute;nico t&oacute;nico en muchas ratas. Sin embargo, conducta motora indicativo del estado epil&eacute;ptico no se observ&oacute; en ratas recibiendo los 40 mg/kg AMPH, que contrasta con lo que hemos visto previamente con dosis de 40 mg/kg de metanfetamina en el rat&oacute;n. Esto puede explicar por qu&eacute;, a diferencia de los ratones dados METH, hubo una interrupci&oacute;n m&iacute;nima BBB en la am&iacute;gdala de ratas. No obstante, en algunas de las ratas supervivientes hab&iacute;a extensa neurodegeneraci&oacute;n en el hipocampo e intralaminares y n&uacute;cleos tal&aacute;micos ventromedial/lateral. Interrupci&oacute;n temprana de BBB se observ&oacute; en el hipocampo y puede desempe&ntilde;ar un papel importante en la neurodegeneraci&oacute;n posterior. El hecho de que estado epil&eacute;ptico no ocurre en las ratas que tienen mayor degeneraci&oacute;n de hipocampo y tal&aacute;mica indica que dichos da&ntilde;os tambi&eacute;n pueden ocurrir en seres humanos expuestos a altas dosis de AMPH o metanfetamina en la ausencia de estado epil&eacute;ptico o manifestaciones prominentes del motor de la actividad convulsiva.

Perfiles de cada regi&oacute;n neurodegenerativas cerebro mostrando la importancia relativa de la dosis de anfetaminas, hipertermia, convulsiones y la barrera hemato - encef&aacute;lica.

&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x810A;&#x67F1;&#x548C;&#x5EF6;&#x9AD3;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x6216;&#x80AF;&#x5C3C;&#x8FEA;&#x75C5;&#x7531;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (AR) &#x57FA;&#x56E0;&#x5185; CAG &#x4E09;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x91CD;&#x590D;&#x6269;&#x5F20;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;N &#x7EC8;&#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x5448;&#x73B0; AR &#x6613;&#x53D1;&#x751F;&#x914D;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x548C;&#x805A;&#x5408;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x4EA7;&#x751F;&#x6269;&#x5927;&#x7684; polyglutamine &#x9053;&#x3002;&#x5982;&#x4F55; AR &#x6298;&#x53E0;&#x53D7;&#x53CA;&#x5176;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x662F;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;AR &#x662F;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;SUMOylation&#xFF0C;&#x548C;&#x6B64;&#x4FEE;&#x6539;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x6291;&#x5236; AR &#x6D3B;&#x6027;&#x3002;SUMOylation &#x662F;&#x4E0A;&#x8C03;&#x4E2D;&#x5BF9;&#x591A;&#x4E2A;&#x7A97;&#x4F53;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x53EF;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x89C2;&#x70B9;&#x76F8;&#x4E00;&#x81F4;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x65E0;&#x507F;&#x589E;&#x5F3A;&#x6574;&#x4F53; SUMOylation &#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; polyglutamine &#x6269;&#x5C55; AR &#x805A;&#x5408;&#x5F62;&#x6210;&#x800C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6B64;&#x6548;&#x679C;&#x9700;&#x8981; SUMOylation &#x7684; AR &#x672C;&#x8EAB;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684; AR SUMOylation &#x7AD9;&#x70B9;&#x3002;&#x529F;&#x80FD;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x589E;&#x5F3A; AR SUMOylation &#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0D;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x4E2D; AR &#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5728;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x7684; AR &#x7684; N-&#x672B;&#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x5206;&#x652F;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7ED3;&#x6784;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x5BF9;&#x6297;&#x805A;&#x5408;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E3A;&#x6291;&#x5236; AR &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x6CDB;&#x7D20;&#x6837;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26; &#xFF08;SUMO&#xFF09; &#x6291;&#x5236; AR &#x805A;&#x5408;&#x901A;&#x8FC7;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x5173;&#x952E;&#x529F;&#x80FD;&#x53CA;&#x5176;&#x89C4;&#x8303;&#x76F8;&#x6251;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x56FE;&#x6848;&#x4E0E;&#x4E92;&#x52A8;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x56E0;&#x6B64;&#x63ED;&#x793A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x578B;&#x7684; SUMOylation &#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x63D0;&#x9AD8; AR SUMOylation &#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F; polyglutamine &#x6269;&#x5927;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x3002;

&#x5C0F;&#x6CDB;&#x7D20;&#x6837;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26; &#xFF08;SUMO&#xFF09; &#x6539;&#x6027;&#x7684;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x6291;&#x5236; polyglutamine &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x3002;

The neurodegenerative disorder spinal and bulbar muscular atrophy or Kennedy disease is caused by a CAG trinucleotide repeat expansion within the androgen receptor (AR) gene. The resulting expanded polyglutamine tract in the N-terminal region of the receptor renders AR prone to ligand-dependent misfolding and formation of oligomers and aggregates that are linked to neuronal toxicity. How AR misfolding is influenced by post-translational modifications, however, is poorly understood. AR is a target of SUMOylation, and this modification inhibits AR activity in a promoter context-dependent manner. SUMOylation is up-regulated in response to multiple forms of cellular stress and may therefore play an important cytoprotective role. Consistent with this view, we find that gratuitous enhancement of overall SUMOylation significantly reduced the formation of polyglutamine-expanded AR aggregates without affecting the levels of the receptor. Remarkably, this effect requires SUMOylation of AR itself because it depends on intact AR SUMOylation sites. Functional analyses, however, indicate that the protective effects of enhanced AR SUMOylation are not due to alterations in AR transcriptional activity because a branched protein structure in the appropriate context of the N-terminal region of AR is necessary to antagonize aggregation but not for inhibiting AR transactivation. Remarkably, small ubiquitin-like modifier (SUMO) attenuates AR aggregation through a unique mechanism that does not depend on critical features essential for its interaction with canonical SUMO binding motifs. Our findings therefore reveal a novel function of SUMOylation and suggest that approaches that enhance AR SUMOylation may be of clinical use in polyglutamine expansion diseases.

Small ubiquitin-like modifier (SUMO) modification of the androgen receptor attenuates polyglutamine-mediated aggregation.

Le neurodegenerative disorder atrophie musculaire spinale et bulbaire ou maladie de Kennedy est caus&eacute;e par une expansion de r&eacute;p&eacute;tition de trinucl&eacute;otides CAG dans le g&egrave;ne du r&eacute;cepteur (AR) aux androg&egrave;nes. Les voies de polyglutamine &eacute;largi qui en r&eacute;sulte dans la r&eacute;gion N-terminale de la rend r&eacute;cepteur AR sujette aux ligand-d&eacute;pendants mauvais repliement et de la formation d&#39;oligom&egrave;res et agr&eacute;gats qui sont li&eacute;s &agrave; la toxicit&eacute; neuronale. Comment AR mauvais repliement est influenc&eacute; par les modifications post-traductionnelles, cependant, est mal compris. AR est une cible de SUMOylation, et cette modification emp&ecirc;che l&#39;activit&eacute; de l&#39;AR d&#39;une mani&egrave;re contextuelle de promoteur. SUMOylation est r&eacute;gul&eacute;e en r&eacute;ponse aux multiples formes de stress cellulaire et peut donc jouer un r&ocirc;le important cytoprotecteurs. En accord avec ce point de vue, nous trouvons que gratuites am&eacute;lioration de SUMOylation globale a consid&eacute;rablement r&eacute;duit la formation d&#39;agr&eacute;gats de AR polyglutamine agrandies sans affecter les niveaux du r&eacute;cepteur. Fait remarquable, cet effet n&eacute;cessite SUMOylation de AR elle-m&ecirc;me parce qu&#39;elle d&eacute;pend des sites intacts de SUMOylation AR. Cependant, les analyses fonctionnelles, indiquent que les effets protecteurs de SUMOylation am&eacute;lior&eacute;e de AR ne sont pas en raison de modifications dans l&#39;activit&eacute; transcriptionnelle AR car une structure ramifi&eacute;e de prot&eacute;ine dans le contexte appropri&eacute; de la r&eacute;gion N-terminale de l&#39;AR est n&eacute;cessaire pour s&#39;opposer &agrave; l&#39;agr&eacute;gation, mais non pour inhiber la transactivation AR. Remarquablement, petite ubiquitin-comme modificateur (SUMO) att&eacute;nue l&#39;agr&eacute;gation AR &agrave; travers un m&eacute;canisme unique qui ne d&eacute;pend pas des caract&eacute;ristiques critiques essentielles pour son interaction avec les motifs de liaison SUMO canoniques. Par cons&eacute;quent, nos r&eacute;sultats r&eacute;v&egrave;lent une nouvelle fonction de SUMOylation et sugg&egrave;rent que les approches qui am&eacute;liorent la SUMOylation AR peuvent &ecirc;tre d&#39;une utilisation clinique en maladies expansion polyglutamine.

Modification de petite ubiquitin-comme modificateur (SUMO) du r&eacute;cepteur des androg&egrave;nes att&eacute;nue la polyglutamine m&eacute;di&eacute;e par l&#39;agr&eacute;gation.

Die neurodegenerativen Erkrankungen spinobulb&auml;ren Muskelatrophie oder Kennedy-Krankheit wird durch einen CAG Repeats wiederholen Expansion innerhalb der Androgen-Rezeptor (AR)-Gen verursacht. Der daraus resultierende erweiterte bei Polyglutamin-Trakt in der N-terminalen Region der Rezeptor rendert AR anf&auml;llig f&uuml;r Ligand-abh&auml;ngige misfolding und Bildung von Oligomeren und Aggregate, die mit neuronalen Toxizit&auml;t verkn&uuml;pft sind. Wie AR misfolding von &Uuml;bersetzungs&auml;nderungen, beeinflusst wird ist allerdings oft nicht ganz verstanden. AR ist ein Ziel von SUMOylation, und diese &Auml;nderung hemmt AR Aktivit&auml;t Projekttr&auml;ger kontextabh&auml;ngigen Weise. SUMOylation ist oben-geregelt in Reaktion auf mehrere Formen von zellul&auml;ren Stress und kann daher eine wichtige Cytoprotective Rolle spielen. Dieser Einsch&auml;tzung entsprechend finden wir das grundlose Verbesserung der gesamten SUMOylation deutlich reduziert die Bildung von AR-Aggregate bei Polyglutamin-erweitert ohne Auswirkungen auf die Ebenen des Rezeptors. Bemerkenswert ist, erfordert dieser Effekt SUMOylation AR selbst, denn es h&auml;ngt vom intakten AR SUMOylation Websites. Funktionsanalysen, zeigen jedoch, dass die sch&uuml;tzende Wirkung des erweiterten AR SUMOylation nicht durch &Auml;nderungen in AR transkriptionelle Aktivit&auml;t sind, da eine verzweigte Proteinstruktur im richtigen Kontext der N-terminalen Region AR Aggregation ver&auml;rgern werden aber nicht f&uuml;r Hemmung AR Transactivation. Bemerkenswert ist, d&auml;mpft kleine Ubiquitin-&auml;hnliche-Modifizierer (SUMO) AR Aggregation durch einen einzigartigen Mechanismus, der entscheidenden Funktionen f&uuml;r seine Wechselwirkung mit der kanonischen SUMO Bindung Motive nicht abh&auml;ngig ist. Unsere Erkenntnisse daher offenbaren eine neuartige Funktion der SUMOylation und schlagen vor, da&szlig; die Ans&auml;tze, die AR-SUMOylation zu verbessern von klinischen Einsatz bei Polyglutamin Erweiterung Krankheiten sein k&ouml;nnten.

Kleine Ubiquitin-&auml;hnliche-Modifizierer (SUMO) &Auml;nderung des Androgen-Rezeptors d&auml;mpft bei Polyglutamin-vermittelte Aggregation.

Il neurodegenerative disordine atrofia muscolare spinale e bulbare o malattia di Kennedy &egrave; causata da un&#39;espansione ripetizione di trinucleotide CAG nel gene androgeno recettore (AR). Il tratto risultante delle poliglutamine espansi nella regione N-terminale dei rendering del recettore AR inclini ad ligando-dipendente misfolding e formazione di oligomeri e aggregati che sono legati alla tossicit&agrave; neuronale. Come AR misfolding &egrave; influenzato da traslazionali, tuttavia, &egrave; scarsamente compreso. AR &egrave; una destinazione di SUMOylation, e questa modificazione inibisce l&#39;attivit&agrave; di AR in modo dipendente dal contesto del promotore. SUMOylation &egrave; up-regolato in risposta alle molteplici forme di stress cellulare e quindi possono svolgere un ruolo importante citoprotettivo. Coerente con questa visione, troviamo quella gratuitous valorizzazione del complessivo SUMOylation ha ridotto significativamente la formazione di aggregati di AR per poliglutamine espansi senza alterare i livelli del recettore. Notevolmente, questo effetto richiede SUMOylation of AR stessa perch&eacute; dipende da siti AR SUMOylation intatti. Analisi funzionale, tuttavia, indicano che gli effetti protettivi di enhanced AR SUMOylation non sono a causa di alterazioni nell&#39;attivit&agrave; trascrizionale AR perch&eacute; una struttura ramificata della proteina nel contesto appropriato della regione N-terminale di AR &egrave; necessaria antagonizzare aggregazione ma non per inibizione transactivation AR. Notevolmente, small ubiquitin-like modifier (SUMO) attenua aggregazione AR attraverso un meccanismo unico che non dipende dalla critiche caratteristiche essenziali per la sua interazione con motivi di associazione SUMO canoniche. I nostri risultati quindi rivelano una funzione romanzo di SUMOylation e suggeriscono che gli approcci che migliorano SUMOylation AR possono essere di uso clinico nelle malattie di espansione delle poliglutamine.

Modifica Small ubiquitin-like modifier (SUMO) del recettore androgeno attenua aggregazione delle poliglutamine-mediata.

&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x810A;&#x9AC4;&#x3001;&#x5EF6;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#x3084;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (AR) &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5185;&#x306E; CAG &#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x62E1;&#x5F35;&#x306E;&#x30B1;&#x30CD;&#x30C7;&#x30A3;&#x75C5;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x5C3F;&#x8DEF;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; AR &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x7570;&#x5E38;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x306E; N &#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#x3068;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x96C6;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;AR &#x7570;&#x5E38;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x304C;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x7FFB;&#x8A33;&#x306E;&#x4FEE;&#x6B63;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3067;&#x3059;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x3067;&#x7406;&#x89E3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;AR sumo &#x5316;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B; AR &#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Sumo &#x5316;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x304C;&#x8ABF;&#x6574;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x80C3;&#x9178;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x3044;&#x308F;&#x308C;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306A; sumo &#x5316;&#x306E;&#x5F37;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x305A;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x62E1;&#x5927; AR &#x96C6;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x306E; AR sumo &#x5316;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C; AR &#x306E; sumo &#x5316;&#x81EA;&#x4F53;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6A5F;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x5206;&#x5C90;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x69CB;&#x9020; AR &#x306E; N &#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x96C6;&#x7D04;&#x306E;&#x53CD;&#x611F;&#x3092;&#x8CB7;&#x3046;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F; AR sumo &#x5316;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x52B9;&#x679C; AR &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x304C; AR &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x69D8;&#x4FEE;&#x98FE; (&#x76F8;&#x64B2;) AR &#x96C6;&#x8A08;&#x6B63;&#x898F;&#x76F8;&#x64B2;&#x7D50;&#x5408;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x72EC;&#x81EA;&#x306E;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066; sumo &#x5316;&#x306E;&#x65B0;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;AR &#x306E; sumo &#x5316;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x81E8;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x62E1;&#x5F35;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x69D8;&#x4FEE;&#x98FE; (&#x76F8;&#x64B2;) &#x4FEE;&#x6B63; polyglutamine &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x96C6;&#x7D04;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xCC99;&#xC218;&#xC640; &#xC548;&#xAD6C; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xB610;&#xB294; &#xCF00;&#xB124;&#xB514; &#xBCD1;&#xC740; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AR) &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; CAG trinucleotide &#xBC18;&#xBCF5; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; ligand &#xC758;&#xC874; misfolding &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xACFC; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC758; &#xD615;&#xC131; &#xACB0;&#xACFC; &#xD655;&#xC7A5;&#xB41C; polyglutamine&#xB85C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xD3EC;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC88;&#xC5ED; &#xC0C1; &#xC218;&#xC815;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; misfolding, &#xC11C; &#xD22C;&#xB974; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; SUMOylation, &#xB300;&#xC0C1; &#xC774;&#xBA70;&#xC774; &#xC218;&#xC815; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xB9DE;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. SUMOylation &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C; &#xC774;&#xBA70; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; cytoprotective &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xAE30;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBB34;&#xC0C1; &#xCC3E;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; Sumoylation&#xC758; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC9D1;&#xACC4; polyglutamine &#xD655;&#xC7A5;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;,&#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; SUMOylation &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; AR&#xC758; SUMOylation &#xC790;&#xCCB4; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D;,, &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; AR Sumoylation&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; transcriptional &#xD65C;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; AR&#xC758; N &#xB2E8;&#xC790; &#xC601;&#xC5ED;&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xB9E5;&#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xAE30; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAD6C;&#xC870;&#xB294; &#xC9D1;&#xACC4;&#xB97C; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; AR transactivation &#xC5B5;&#xC81C; &#xC704;&#xD574;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC791;&#xC740; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xAC19;&#xC740; &#xD55C;&#xC815;&#xC790; (&#xC2A4;&#xBAA8;) &#xC815;&#xC2DD; &#xC2A4;&#xBAA8; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC9D1;&#xACC4;&#xB97C; &#xC57D;&#xD654;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; Sumoylation&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; SUMOylation &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC811;&#xADFC; polyglutamine &#xD655;&#xC7A5; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC758; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xAC19;&#xC740; &#xD55C;&#xC815;&#xC790; (&#xC2A4;&#xBAA8;) &#xC218;&#xC815; polyglutamine &#xC911;&#xC7AC; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC57D;&#xD654;.

Las neurodegenerativas trastorno atrofia muscular espinal bulbar o enfermedad de Kennedy es causada por una extensi&oacute;n repetici&oacute;n del Trinucle&oacute;tido CAG dentro del gene del receptor (AR) de andr&oacute;genos. El tracto resultante de poliglutaminas ampliado en la regi&oacute;n N-terminal de los procesamientos de receptor AR propenso a dependiente de ligando mal plegamiento y formaci&oacute;n de olig&oacute;meros y agregados que est&aacute;n relacionados con la toxicidad neuronal. &iquest;C&oacute;mo AR misfolding est&aacute; influenciada por las modificaciones post-traduccionales, sin embargo, es mal entendida. AR es un objetivo de sumoilaci&oacute;n, y esta modificaci&oacute;n inhibe la actividad de la AR en forma contextual de promotor. Sumoilaci&oacute;n est&aacute; regulado hasta en respuesta a m&uacute;ltiples formas de estr&eacute;s celular y por lo tanto puede desempe&ntilde;ar un papel de importante citoprotector. Coherente con esta visi&oacute;n, encontramos que gratuita mejora de sumoilaci&oacute;n general redujo significativamente la formaci&oacute;n de agregados de AR poliglutaminas llenados sin afectar los niveles del receptor. Notable, este efecto requiere sumoilaci&oacute;n de AR s&iacute; mismo porque depende de sitios de AR sumoilaci&oacute;n intactos. An&aacute;lisis funcionales, sin embargo, indican que los efectos protectores de sumoilaci&oacute;n mejorada de AR no son debido a las alteraciones en la actividad transcripcional de AR ya una estructura ramificada de la prote&iacute;na en el contexto apropiado de la regi&oacute;n N-terminal de AR es necesaria antagonizar agregaci&oacute;n pero no para inhibir la transactivaci&oacute;n de AR. Notable, peque&ntilde;o ubiquitin-como modificador (SUMO) aten&uacute;a la agregaci&oacute;n de AR a trav&eacute;s de un mecanismo &uacute;nico que no depende de las caracter&iacute;sticas cr&iacute;ticas esenciales para su interacci&oacute;n con motivos de uni&oacute;n de SUMO can&oacute;nicas. Por lo tanto, nuestros resultados revelan una nueva funci&oacute;n de sumoilaci&oacute;n y sugieren que los enfoques que mejoran la sumoilaci&oacute;n AR pueden ser de uso cl&iacute;nico en enfermedades de expansi&oacute;n de poliglutaminas.

Modificaci&oacute;n de peque&ntilde;os ubiquitin-como modificador (SUMO) del receptor del andr&oacute;geno aten&uacute;a agregaci&oacute;n mediada por poliglutaminas.

&#x8868;&#x660E;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x4EA7;&#x751F;&#x663E;&#x8457;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C;&#x7834;&#x88C2;&#x7684;&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x660E; (AMPH) &#x517B;&#x751F;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x6539;&#x53D8;&#x8C03;&#x8282;&#x7740;&#x8840;&#x7BA1;&#x5F20;&#x529B;&#xFF0C;&#x514D;&#x75AB;&#x529F;&#x80FD;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x5173;&#x8054;&#x86DB;&#x7F51;&#x819C;&#x548C; pia &#x819C;&#x7684;&#x524D;&#x8111;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x3002;&#x6210;&#x5E74;&#x96C4;&#x6027;&#x5927;&#x9F20;&#x5F97;&#x5230;&#x76D0;&#x6C34;&#x6CE8;&#x5C04;&#x671F;&#x95F4;&#x73AF;&#x5883;&#x5F15;&#x8D77;&#x9AD8;&#x70ED; (EIH) &#x6216; AMPH 2 h &#x4E4B;&#x95F4;&#x4EA7;&#x751F;&#x70ED;&#x7597;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x5242;&#x91CF; s.c.5&#x3001; 7.5&#x3001; 10&#x3001; &#x548C; 10 mg/kg &#x7684; d AMPH&#xFF09; &#x7684;&#x56DB;&#x4E2A;&#x5242;&#x91CF;&#x3002;&#x5927;&#x9F20;&#x88AB;&#x727A;&#x7272;&#x6216;&#x8005; 3 h &#x6216; 1 &#x5929;&#x540E;&#x52A0;&#x836F;&#xFF0C;&#x548C;&#x603B; RNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x5206;&#x79BB;&#x7684;&#x8111;&#x819C;&#x3001; &#x86DB;&#x7F51;&#x819C;&#x548C;&#x819C; pia &#x548C;&#x5173;&#x8054;&#x8109;&#x7BA1;&#x7CFB;&#x7EDF; (MAV)&#xFF0C;&#x73AF;&#x7ED5;&#x524D;&#x8111;&#x3002;Vip&#x3001; eNos&#x3001; Drd1a&#x3001; Edn1 &#xFF08;&#x57FA;&#x56E0;&#x8C03;&#x8282;&#x7740;&#x8840;&#x7BA1;&#x5F20;&#x529B;) &#x589E;&#x52A0;&#x4E86; EIH &#x6216; AMPH &#x5728;&#x5FAE;&#x578B;&#x98DE;&#x884C;&#x5668;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; EIH &#x548C; AMPH &#x4EA7;&#x751F;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8840;&#x7BA1;&#x8212;&#x5F20;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3002;AMPH &#x548C; EIH &#x5230;&#x8F83;&#x5C0F;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x5F15;&#x8D77;&#x4E86;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5728; 3 h Il1b&#x3001; Il6&#x3001; &#x8986;&#x94DC;&#x677F; 2&#x3001; Cxcl1 &#x548C; Cxcl2 &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x5FAE;&#x578B;&#x98DE;&#x884C;&#x5668;&#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4E2D;&#x6691;&#x4F11;&#x514B;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x7A33;&#x6001;&#x4E2D;&#x65AD;&#x5982; Icam1 &#x548C; Hsp72 &#x8FD8;&#x53EF;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x3002;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7ED3;&#x7F14;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0E; Timp1 &#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Akt1&#x3001; Anpep&#x3001; &#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 2 &#x548C;&#x5FB7;&#x5B89; (&#x57FA;&#x56E0;&#x53C2;&#x4E0E;&#x523A;&#x6FC0;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#xFF09; &#x4ECE; AMPH &#x66DD;&#x5149;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x88AB;&#x6355;&#x6216;&#x6253;&#x4E71;&#x4E86;&#x5FAE;&#x578B;&#x98DE;&#x884C;&#x5668;&#x5728;&#x66F4;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x7531; AMPH &#x4E0E; EIH &#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x3002;AMPH &#x540E;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x548C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x8840;&#x7BA1;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x8F83;&#x5C11;&#x6BD4;&#x5728;&#x5FAE;&#x578B;&#x98DE;&#x884C;&#x5668;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x8F83;&#x5C11;&#x7834;&#x574F;&#x8840;&#x7BA1;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;&#x66F4;&#x6539;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; Igfbp1 &#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;2 &#x548C; 5 &#x5728;&#x5FAE;&#x578B;&#x98DE;&#x884C;&#x5668;&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4;&#x90A3;&#x4E9B;&#x5728;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x548C;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#xFF0C;&#x610F;&#x5473;&#x7740;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5730;&#x533A; AMPH &#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8840;&#x7BA1;&#x548C;&#x8111;&#x819C;&#x5468;&#x56F4;&#x7684;&#x524D;&#x8111;&#x8868;&#x9762;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x5176;&#x4E2D; AMPHs &#x53EF;&#x4EE5;&#x7834;&#x574F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x5730;&#x533A;&#x3002;

&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x660E;&#x548C;&#x73AF;&#x5883;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x70ED;&#x7597;&#x5DEE;&#x5F02;&#x6539;&#x53D8;&#x8C03;&#x8282;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x97F3;&#x4E0E;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x8111;&#x819C;&#x548C;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x3002;

An amphetamine (AMPH) regimen that does not produce a prominent blood-brain barrier breakdown was shown to significantly alter the expression of genes regulating vascular tone, immune function, and angiogenesis in vasculature associated with arachnoid and pia membranes of the forebrain. Adult-male Sprague-Dawley rats were given either saline injections during environmentally-induced hyperthermia (EIH) or four doses of AMPH with 2 h between each dose (5, 7.5, 10, and 10 mg/kg d-AMPH, s.c.) that produced hyperthermia. Rats were sacrificed either 3 h or 1 day after dosing, and total RNA and protein was isolated from the meninges, arachnoid and pia membranes, and associated vasculature (MAV) that surround the forebrain. Vip, eNos, Drd1a, and Edn1 (genes regulating vascular tone) were increased by either EIH or AMPH to varying degrees in MAV, indicating that EIH and AMPH produce differential responses to enhance vasodilatation. AMPH, and EIH to a lesser extent, elicited a significant inflammatory response at 3 h as indicated by an increased MAV expression of cytokines Il1b, Il6, Ccl-2, Cxcl1, and Cxcl2. Also, genes related to heat shock/stress and disruption of vascular homeostasis such as Icam1 and Hsp72 were also observed. The increased expression of Ctgf and Timp1 and the decreased expression of Akt1, Anpep, and Mmp2 and Tek (genes involved in stimulating angiogenesis) from AMPH exposure suggest that angiogenesis was arrested or disrupted in MAV to a greater extent by AMPH compared to EIH. Alterations in vascular-related gene expression in the parietal cortex and striatum after AMPH were less in magnitude than in MAV, indicating less of a disruption of vascular homeostasis in these two regions. Changes in the levels of insulin-like growth factor binding proteins Igfbp1, 2, and 5 in MAV, compared to those in striatum and parietal cortex, imply an interaction between these regions to regulate the levels of insulin-like growth factor after AMPH damage. Thus, the vasculature and meninges surrounding the surface of the forebrain may be an important region in which AMPHs can disrupt vascular homeostasis.

Amphetamine and environmentally induced hyperthermia differentially alter the expression of genes regulating vascular tone and angiogenesis in the meninges and associated vasculature.

Un r&eacute;gime de stimulants (AMPH) qui ne produit pas une ventilation importante barri&egrave;re h&eacute;mato - enc&eacute;phalique a &eacute;t&eacute; montr&eacute; &agrave; modifier de mani&egrave;re significative l&#39;expression de g&egrave;nes de r&eacute;gulation tonus vasculaire, syst&egrave;me immunitaire, et l&#39;angiogen&egrave;se dans le syst&egrave;me vasculaire associ&eacute;e arachno&iuml;de et pia membranes du cerveau ant&eacute;rieur. Rats Sprague-Dawley m&acirc;les adultes ont re&ccedil;u des injections salines durant l&#39;hyperthermie induite par l&#39;environnement (EIH) ou quatre doses de AMPH avec 2 h entre chaque dose (d-AMPH 5, 7.5, 10 et 10 mg/kg, s.c.) qui produit une hyperthermie. Des rats ont &eacute;t&eacute; sacrifi&eacute;s ou 3 h ou 1 jour apr&egrave;s le dosage et total ARN et des prot&eacute;ines a &eacute;t&eacute; isol&eacute; dans les m&eacute;ninges, arachno&iuml;de et membranes de pia et syst&egrave;me vasculaire associ&eacute;e (MAV) qui entourent le cerveau ant&eacute;rieur. VIP, eNos, Drd1a et EDN1 des d&eacute;clarations (g&egrave;nes r&eacute;glementant le tonus vasculaire) ont augment&eacute; de EIH ou AMPH &agrave; des degr&eacute;s divers dans la MAV, indiquant que les EIH et AMPH produisent des r&eacute;ponses diff&eacute;rentielles pour am&eacute;liorer la vasodilatation. AMPH et EIH dans une moindre mesure, a suscit&eacute; une r&eacute;ponse inflammatoire importante 3 h comme indiqu&eacute; par une expression accrue de MAV de cytokines Il1b, Il6, Ccl-2, Cxcl1 et Cxcl2. En outre, les g&egrave;nes li&eacute;s &agrave; la chaleur/chocs et perturbations de l&#39;hom&eacute;ostasie vasculaire comme Icam1 et Hsp72 ont aussi &eacute;t&eacute; observ&eacute;s. L&#39;augmentation de l&#39;expression de Ctgf et de Timp1 et de la diminution de l&#39;expression de Akt1, Anpep et Mmp2 et Tek (g&egrave;nes impliqu&eacute;s dans la stimulation de l&#39;angiogen&egrave;se) de AMPH exposition sugg&egrave;rent cette angiogen&egrave;se a &eacute;t&eacute; arr&ecirc;t&eacute; ou perturb&eacute;e en MAV davantage par AMPH comparativement &agrave; EIH. Modifications dans l&#39;expression de g&egrave;ne vasculaires li&eacute;es dans le cortex pari&eacute;tal et le striatum apr&egrave;s AMPH &eacute;taient moins en amplitude que dans les MAV, indiquant &agrave; moins d&#39;une perturbation de l&#39;hom&eacute;ostasie vasculaire dans ces deux r&eacute;gions. Changements dans les niveaux de prot&eacute;ines de liaison de l&#39;insuline-like growth factor Igfbp1, 2 et 5 en MAV, compar&eacute;e &agrave; ceux dans le striatum et le cortex pari&eacute;tal, impliquent une interaction entre ces r&eacute;gions &agrave; r&eacute;guler les niveaux d&#39;insuline-like growth factor apr&egrave;s avarie AMPH. Ainsi, le syst&egrave;me vasculaire et des m&eacute;ninges entourant la surface du cerveau ant&eacute;rieur peuvent &ecirc;tre une r&eacute;gion importante dans laquelle AMPHs peut perturber l&#39;hom&eacute;ostasie vasculaire.

Les amph&eacute;tamines et l&#39;hyperthermie induite par diff&eacute;rentiellement modifient l&#39;expression des g&egrave;nes de r&eacute;gulation tonus vasculaire et l&#39;angiogen&egrave;se dans les m&eacute;ninges et le syst&egrave;me vasculaire associ&eacute;e.

Eine Amphetamin (Ladeeffekt)-Therapie, die keinen Pannenfall prominente Blut - Hirn-Schranke wurde gezeigt, dass die Expression von Genen, die Regulierung der Gef&auml;&szlig;tonus, Immunfunktion, erheblich &auml;ndern und Angiogenese im Gef&auml;&szlig;system zugeordnete Arachnoidea und Pia Membranen des Stirnhirns. Erwachsene M&auml;nnchen Sprague-Dawley Ratten erhielten entweder NaCl Spritzen w&auml;hrend &ouml;kologisch-induzierte Hyperthermie (EIH) oder vier Dosen Ladeeffekt mit 2 Stunden zwischen jeder Dosis (10 mg/kg, 5, 7,5 und 10 d-Ladeeffekt, s.c.), die Hyperthermie produziert. Ratten wurden entweder 3H geopfert oder 1 Tag nach Dosierung, und total RNA und Protein wurde isoliert aus der Meningen, Arachnoidea und Pia Membranen und zugeh&ouml;rige Gef&auml;&szlig;system (MAV) umgeben, die das Stirnhirn. VIP, eNos, Drd1a und Edn1 (Gene regulieren Gef&auml;&szlig;tonus) wurden durch EIH oder Ladeeffekt in unterschiedlichem Ausma&szlig; in MAV, darauf hinweist, dass EIH und Ladeeffekt differenzielle Antworten zur Verbesserung der Vasodilatation produzieren erh&ouml;ht. Ladeeffekt und EIH in geringerem Ma&szlig;e, l&ouml;ste eine signifikante Entz&uuml;ndungsreaktion bei 3 h, wie durch eine erh&ouml;hte MAV Expression von Zytokinen Il1b, Il6, Ccl-2, Cxcl1 und Cxcl2. Au&szlig;erdem wurden die Gene, die im Zusammenhang mit Schock/Hitzebelastung und Unterbrechung der vaskul&auml;ren Hom&ouml;ostase wie Icam1 und Hsp72 auch beobachtet. Die erh&ouml;hte Expression von Ctgf und Timp1 und die verminderte Expression von Akt1, Anpep, und Mmp2 und Tek (Gene beteiligt Stimulation der Angiogenese) aus Ladeeffekt Exposition vorschlagen, die Angiogenese verhaftet oder in MAV in gr&ouml;&szlig;erem Umfang durch Ladeeffekt im Vergleich zu EIH gest&ouml;rt wurde. Ver&auml;nderungen im Kreislauf-bezogene Genexpression in der parietalen Kortex und Striatum nach Ladeeffekt waren weniger in Haushaltsproblemen als MAV, angibt, weniger durch Unterbrechungen der vaskul&auml;ren Hom&ouml;ostase in diesen beiden Regionen. &Auml;nderungen bei der H&ouml;he der Insulin-wie Wachstum Faktor-bindende Proteine Igfbp1, 2 und 5 in MAV, im Vergleich zu denen in Striatum und parietalen Kortex, implizieren eine Interaktion zwischen diesen Regionen, die Ebenen der Insulin-Like Growth Factor nach Ladeeffekt Sch&auml;den zu regulieren. So k&ouml;nnen das Gef&auml;&szlig;system und Meningen rund um die Oberfl&auml;che des Stirnhirns eine wichtige Region sein in der AMPHs vaskul&auml;re Hom&ouml;ostase st&ouml;ren k&ouml;nnen.

Amphetamin und &ouml;kologisch induzierte Hyperthermie ver&auml;ndern differentiell die Expression von Genen, die Regulierung Gef&auml;&szlig;tonus und Angiogenesis in den Meningen und zugeh&ouml;rige Gef&auml;&szlig;system.

Un regime di anfetamina (AMPH) che non produce un guasto importante barriera emato - encefalica &egrave; stato indicato per alterare significativamente l&#39;espressione di geni che regolano il tono vascolare, la funzione immunitaria, e l&#39;angiogenesi nel sistema vascolare associata di aracnoide e la pia membrane del proencefalo. Ratti Sprague-Dawley adulto maschio erano dato iniezioni di soluzione saline durante l&#39;ambiente indotta da ipertermia (EIH) o quattro dosi di AMPH con 2 h tra ogni dose (d-AMPH 5, 7.5, 10 e 10 mg/kg, s.c.) che ha prodotto l&#39;ipertermia. Ratti sono stati sacrificati o 3 ore o 1 giorno dopo il dosaggio e RNA totale e proteine &egrave; stato isolato dalle meningi, aracnoide e membrane pia e sistema vascolare associato (MAV) che circondano il proencefalo. VIP, eNos, Drd1a ed Edn1 (geni che regolano il tono vascolare) sono stati aumentati da EIH o AMPH a vari gradi di MAV, indicando che EIH e AMPH produrre risposte differenziali per migliorare la vasodilatazione. AMPH ed EIH in misura minore, ha suscitato una significativa risposta infiammatoria a 3 h come indicato da un&#39;aumentata espressione MAV di citochine Il1b, Il6, Ccl-2, Cxcl1 e Cxcl2. Inoltre, geni correlati a stress o shock termico e la rottura dell&#39;omeostasi vascolare come Icam1 e Hsp72 sono stati anche osservati. L&#39;espressione aumentata del Ctgf e Timp1 e la ridotta espressione di Akt1, Anpep e Mmp2 e Tek (geni coinvolti stimolando l&#39;angiogenesi) da AMPH esposizione suggeriscono che l&#39;angiogenesi &egrave; stato arrestato o perturbato in MAV in misura maggiore da AMPH rispetto al EIH. Alterazioni nell&#39;espressione genica vascolari correlate nella corteccia parietale e striato dopo AMPH erano meno in grandezza rispetto a MAV, che indica meno di una perturbazione dell&#39;omeostasi vascolare in queste due regioni. Cambiamenti nei livelli di insulin-like growth factor binding proteins Igfbp1, 2 e 5 nel MAV, rispetto a quelli nel corpo striato e corteccia parietale, implicano un&#39;interazione tra queste regioni per regolare i livelli del fattore di crescita insulino-simile dopo danni AMPH. Cos&igrave;, il sistema vascolare e meningi che circondano la superficie del proencefalo possono essere un&#39;importante regione in cui AMPHs pu&ograve; disturbare l&#39;omeostasi vascolare.

Anfetamine e ipertermia ambientale indotto differenzialmente alterare l&#39;espressione dei geni che regolano il tono vascolare e angiogenesi nelle meningi e sistema vascolare associato.

&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x304F;&#x3082;&#x819C;&#x3068;&#x3074;&#x3042;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x524D;&#x8133;&#x306E;&#x819C;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8457;&#x540D;&#x306A;&#x8840;&#x6DB2;&#x8133;&#x95A2;&#x9580;&#x306E;&#x5185;&#x8A33;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; (AMPH) &#x30EC;&#x30B8;&#x30E1;&#x30F3;&#x8840;&#x7BA1;&#x7DCA;&#x5F35;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x5927;&#x4EBA;&#x7537;&#x6027; Sd &#x7CFB;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x4E0E;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x306F;&#x3001;&#x74B0;&#x5883;&#x7684;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D1;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x30DF;&#x30A2; &#xFF08;EIH&#xFF09; &#x4E2D;&#x306B;&#x751F;&#x7406;&#x98DF;&#x5869;&#x6C34;&#x6CE8;&#x5C04;&#x304B; AMPH &#x306E; 4 &#x3064;&#x306E;&#x7528;&#x91CF;&#x3067; 2 h &#x30CF;&#x30A4;&#x30D1;&#x30B5;&#x30FC;&#x30DF;&#x30A2;&#x5404;&#x7528;&#x91CF; 5&#x3001;7.5&#x3001;10&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 10 mg/kg d AMPH &#xFF08;&#x30B5;&#x30A6;&#x30B9;&#x30AB;&#x30ED;&#x30E9;&#x30A4;&#x30CA;&#x5DDE;&#xFF09; &#x306E;&#x9593;&#x3002;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8; 3 h &#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3092;&#x72A0;&#x7272;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x304B; 1 &#x65E5;&#x6295;&#x4E0E;, &#x3068;&#x7DCF; RNA &#x3068;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x5F8C;&#x9AC4;&#x819C;, &#x304F;&#x3082;&#x819C;&#x3068;&#x3074;&#x3042;&#x819C;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8840;&#x7BA1; (MAV) &#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x524D;&#x8133;&#x3092;&#x56F2;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Edn1 &#x30FB; Drd1a&#x3001;eNos Vip (&#x8840;&#x7BA1;&#x7DCA;&#x5F35;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;) &#x304C;&#x7A0B;&#x5EA6; EIH &#x3068; AMPH &#x8840;&#x7BA1;&#x62E1;&#x5F35;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5DEE;&#x52D5;&#x306E;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059; MAV &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F; EIH &#x307E;&#x305F;&#x306F; AMPH &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3002;AMPH&#x3001;&#x305D;&#x3057;&#x3066;&#x3088;&#x308A;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x306B;&#x3001;EIH &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3; Il6&#x3001;Ccl 2&#x3001;Cxcl1&#x3001;Il1b&#x3001;Cxcl2 &#x306E;&#x5897;&#x52A0; MAV &#x5F0F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B; 3 h &#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x71B1;&#x885D;&#x6483;/&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3068; Icam1 &#x3084; Hsp72 &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x6DF7;&#x4E71;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3082;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Ctgf Akt1, Anpep, &#x3068; Mmp2 Tek &#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068; Timp1 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0; (&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#xFF09; AMPH &#x304B;&#x3089;&#x9732;&#x51FA;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x902E;&#x6355;&#x307E;&#x305F;&#x306F; MAV &#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x306B; AMPH EIH &#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AMPH &#x5F8C;&#x982D;&#x9802;&#x8449;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x3053;&#x308C;&#x3089; 2 &#x3064;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x6DF7;&#x4E71;&#x306E;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x3092;&#x793A;&#x3059; MAV &#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x3088;&#x308A;&#x306E;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x66F4;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; Igfbp1 &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;2&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 5 &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x982D;&#x9802;&#x9023;&#x5408;&#x91CE;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;MAV &#x306B; AMPH &#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x610F;&#x5473;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x8840;&#x7BA1;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5468;&#x56F2;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x3001;&#x524D;&#x8133;&#x306E;&#x9AC4;&#x819C;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E; AMPHs &#x3092;&#x7834;&#x58CA;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5730;&#x57DF;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x74B0;&#x5883;&#x305C;&#x3044;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D1;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x30DF;&#x30A2;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x7DCA;&#x5F35;&#x3068;&#x9AC4;&#x819C;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8840;&#x7BA1;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xD608;&#xC561;-&#xB1CC; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xBD95;&#xAD34;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; (AMPH) &#xCC98;&#xBC29; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD608;&#xAD00; &#xD1A4;, &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xBCC0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xAC70;&#xBBF8; &#xC9D1; &#xBAA8;&#xC591; &#xBC0F; &#xD53C;&#xC544;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD608;&#xAD00;&#xC5D0;&#xB294; &#xAC1C;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C9;. &#xC131;&#xC778; &#xB0A8;&#xC131; Sprague-Dawley &#xC950; &#xD658;&#xACBD; &#xC720;&#xB3C4; &#xACE0; &#xC5F4; (EIH) &#xC911; &#xC2DD; &#xC5FC; &#xC218; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xB610;&#xB294; &#xACE0; &#xC5F4;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; &#xAC01; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; (5, 7.5, 10, &#xBC0F; 10mg/kg d-AMPH, &#xC0AC;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xCE90;&#xB864;&#xB77C;&#xC774;&#xB098;) &#xC0AC;&#xC774; &#xC624;&#xC640; AMPH&#xC758; 4 &#xAC1C;&#xC758; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC950; 3 h &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB97C; &#xD76C;&#xC0DD; &#xD588;&#xB2E4; &#xB610;&#xB294; &#xC8FC;&#xC785;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xCD1D; RNA&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; meninges, &#xAC70;&#xBBF8; &#xC9D1; &#xBAA8;&#xC591;&#xC758; &#xBC0F; &#xD53C;&#xC544; &#xB9C9;&#xACFC; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xD608;&#xAD00; (MAV)&#xC5D0;&#xC11C; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; &#xD6C4; 1 &#xC77C; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xB97C; &#xB458;&#xB7EC;&#xC2F8;&#xACE0;. Vip,&#xC774; &#xB178;&#xC2A4;, Drd1a, &#xBC0F; Edn1 (&#xD608;&#xAD00; &#xD1A4;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;) &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; EIH &#xBC0F; AMPH &#xCC28;&#xB3D9; &#xC751;&#xB2F5; &#xD5A5;&#xC0C1; vasodilatation&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; MAV&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAC01;&#xB3C4;&#xC5D0; EIH &#xB610;&#xB294; AMPH&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. AMPH, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB0AE;&#xC740; &#xBC94;&#xC704; EIH cytokines Il1b, Il6, Ccl 2, Cxcl1, &#xBC0F; cxcl2&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; MAV &#xC2DD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xB300;&#xB85C; 3 h&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751; elicited. &#xB610;&#xD55C;, &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9;/&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; Icam1 &#xBC0F; Hsp72 &#xAC19;&#xC740; &#xD608;&#xAD00; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB3C4; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Ctgf &#xBC0F; timp1&#xC640; Akt1, Anpep, &#xBC0F; mmp2&#xC640; &#xD14D;&#xD2B8;&#xB85C;&#xB2C9;&#xC2A4;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DD;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD; (&#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xC790;&#xADF9;) AMPH&#xC5D0;&#xC11C; &#xB178;&#xCD9C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xCCB4;&#xD3EC; &#xB418;&#xC5C8;&#xAC70;&#xB098; AMPH EIH&#xC744; &#xBE44;&#xAD50; &#xD558; &#xC5EC; &#xB354; &#xD070; &#xBC94;&#xC704;&#xB85C; MAV&#xC5D0; &#xC911;&#xB2E8;. AMPH &#xD6C4; &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xACFC;&#xAC00; &#xD608;&#xAD00; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB35C;&#xC774; &#xB450; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD608;&#xAD00; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; MAV&#xC5D0; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC9C4;&#xB3C4; &#xB35C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBCC0;&#xD654; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC758;&#xBB34;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; igfbp1&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; 2, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8;&#xAC00; &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; MAV&#xC5D0; 5 AMPH &#xC190;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xCE58;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC758;&#xBBF8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xD608;&#xAD00;&#xACFC;&#xB294; &#xAC1C;&#xC758; &#xD45C;&#xBA74;&#xC744; &#xB458;&#xB7EC;&#xC2FC; meninges AMPHs &#xD608;&#xAD00; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;&#xC744; &#xC911;&#xB2E8; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xBC0F; &#xD658;&#xACBD; &#xC720;&#xBC1C;&#xB41C; &#xACE0; &#xC5F4; &#xCC28;&#xB3D9; &#xD608;&#xAD00; &#xC74C;&#xC0C9;&#xACFC; meninges&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD608;&#xAD00; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xBCC0;&#xACBD;.

Un r&eacute;gimen de anfetamina (AMPH) que no produce una ruptura de la barrera hematoencef&aacute;lica prominente fue demostrado para alterar significativamente la expresi&oacute;n de genes que regulan el tono vascular, funci&oacute;n inmune, y angiog&eacute;nesis en vasculatura asociada a pia y aracnoides membranas del forebrain. Ratas Sprague-Dawley macho adulto recibieron inyecciones de soluci&oacute;n Salinas durante la hipertermia inducida por el medio ambiente (EIH) o cuatro dosis de AMPH con 2 horas entre cada dosis (10 mg/kg, 5, 7.5 y 10 d-AMPH, s.c.) que produce hipertermia. Las ratas fueron sacrificadas o h 3 o 1 d&iacute;a despu&eacute;s de la dosis y ARN total y prote&iacute;na fue aislada de las meninges, aracnoide y membranas de pia y vasculatura asociada (MAV) que rodean el cerebro anterior. VIP, En&oacute;s, Drd1a y Edn1 (genes que regulan el tono vascular) se incrementaron en EIH o AMPH en diversos grados en MAV, indicando que el EIH y AMPH producen respuestas diferenciales para mejorar la vasodilataci&oacute;n. AMPH y EIH en menor medida, produce una respuesta inflamatoria significativa a las 3 h como se indica por un aumento de la expresi&oacute;n de citoquinas Il1b, Il6, Ccl-2, Cxcl1 y Cxcl2 MAV. Adem&aacute;s, tambi&eacute;n se observaron genes relacionados con choque/estr&eacute;s cal&oacute;rico y la interrupci&oacute;n de la homeostasis vascular como Icam1 y Hsp72. La mayor expresi&oacute;n de Ctgf y Timp1 y la expresi&oacute;n disminuida de Akt1, Anpep y Mmp2 y Tek (genes implicados en estimular la angiog&eacute;nesis) de AMPH exposici&oacute;n sugieren que la angiog&eacute;nesis fue detenida o interrumpida en MAV en mayor medida por AMPH comparado con EIH. Alteraciones en la expresi&oacute;n del gen vasculares relacionadas en la corteza parietal y estriado despu&eacute;s AMPH fueron menores en magnitud que en MAV, indicando a menos de una interrupci&oacute;n de la homeostasis vascular en estas dos regiones. Cambios en los niveles de prote&iacute;nas de uni&oacute;n del factor de crecimiento insulina-like Igfbp1, 2 y 5 en MAV, en comparaci&oacute;n con aquellos en el cuerpo estriado y corteza parietal, implica una interacci&oacute;n entre estas regiones para regular los niveles de factor de crecimiento insulina-like despu&eacute;s del da&ntilde;o AMPH. As&iacute;, la vasculatura y meninges que rodean la superficie del forebrain pueden ser una importante regi&oacute;n en la que AMPHs puede alterar la homeostasis vascular.

Anfetamina e hipertermia inducida ambientalmente diferencialmente alterar&aacute;n la expresi&oacute;n de genes que regulan el tono vascular y la angiog&eacute;nesis en las meninges y la vasculatura asociada.

&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x4ECE;&#x901A;&#x8FC7;&#x996E;&#x7528;&#x6C34;&#x7684;&#x4E19;&#x70EF;&#x9170;&#x80FA;&#x66DD;&#x5149;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x751F;&#x6539;&#x5EFA;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6216;&#x6240;&#x9009;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x524D;&#x8111;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x660E;&#x663E;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x8FF9;&#x8C61;&#x3002;&#x540E; 2 &#x5468;&#x4E19;&#x70EF;&#x9170;&#x80FA;&#x66DD;&#x5149; cDNA &#x9635;&#x5217;&#x548C;/&#x6216;&#x5728;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x3001; &#x9ED1;&#x8D28;&#x548C;&#x5927;&#x9F20;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x8D28; RT-PCR &#x5206;&#x6790;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728; mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6700;&#x5927;&#x5242;&#x91CF;&#x4E3A;&#x6D4B;&#x8BD5; &#xFF08;&#x6700;&#x5927;&#x9650;&#x5EA6;&#x5730;&#x5BB9;&#x5FCD;) &#x5927;&#x7EA6; 44 mg/kg/&#x5929;&#x9020;&#x6210;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x4F53;&#x91CD;&#x3001; &#x5446;&#x6EDE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x751F;&#x7406;&#x6548;&#x5E94;&#x90FD;&#x6CA1;&#x6709;&#x4F34;&#x968F;&#x524D;&#x8111;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x8BC4;&#x4F30;&#xFF0C;&#x4E09;&#x4E2A;&#x5927;&#x8111;&#x533A;&#x57DF;&#x7684; 1200&#x5E74;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E2D;&#x770B;&#x5230;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x66F4;&#x6539;&#x90FD;&#x4E86; &lt; &#x6216; = 1.5-fold&#xFF0C;&#x548C;&#x6700;&#x4E0D;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x5F88;&#x5C11;&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x6709;&#xFF0C;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x4E0A;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x53D8;&#x5316;&#x662F;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x80C6;&#x78B1;&#x80FD;&#x3001; &#x53BB;&#x7532;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x3001; &#x5B89;&#x57FA;&#x6216;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5728;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x3001; &#x9ED1;&#x8D28;&#x6216;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x4E2D; 50 &#x591A;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684; mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x66F4;&#x6539;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x529F;&#x80FD;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x5747;&#x5C0F;&#x4E8E; 1.5-fold &#x548C;&#x4E0D;&#x5177;&#x6709;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x610F;&#x4E49;&#x548C; 5HT1b &#x53D7;&#x4F53;&#x662F;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x53EA;&#x6709; 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x5F53;&#x4E19;&#x70EF;&#x9170;&#x80FA;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x8868;&#x73B0;&#x5DF2;&#x6210;&#x4E3A;&#x7A81;&#x51FA;&#x7684;&#x4E00;&#x6B21;&#x662F;&#x51E0;&#x548C;&#x57FA;&#x5E95;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x548C;&#x611F;&#x5B98;&#x76AE;&#x8D28;&#x6E29;&#x548C;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x4E19;&#x70EF;&#x9170;&#x80FA;&#x66B4;&#x9732;&#x524D;&#x8111;&#x53D1;&#x73B0;&#x6CA1;&#x6709;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x8F74;&#x7A81;&#x3001; &#x6811;&#x7A81;&#x6216;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x635F;&#x5BB3;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0D;&#x5728;&#x573A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x90FD;&#x7B26;&#x5408; neuroinflammation &#x6216;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x6CA1;&#x6709;&#x3002;&#x603B;&#x7684;&#x6765;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x53E3;&#x670D;&#x6444;&#x5165;&#x7684;&#x4E19;&#x70EF;&#x9170;&#x80FA;&#x5728;&#x996E;&#x6C34;&#x6216;&#x98DF;&#x7269;&#xFF0C;&#x5373;&#x4F7F;&#x5728;&#x6700;&#x5927;&#x9650;&#x5EA6;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5FCD;&#x53D7;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x53D1;&#x751F;&#x4E86;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x65E2;&#x7535;&#x673A;&#x548C;&#x4F53;&#x611F;&#x5730;&#x533A;&#x7684;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x5B8C;&#x6574;&#x5927;&#x9F20;&#x524D;&#x8111;&#x7535;&#x673A;&#x548C;&#x611F;&#x5B98;&#x5730;&#x533A;&#x5FAE;&#x53D7;&#x901A;&#x8FC7;&#x996E;&#x6C34;&#x4E19;&#x70EF;&#x9170;&#x80FA;&#x63A5;&#x89E6;&#x3002;

A study was undertaken to determine whether alterations in the gene expression or overt histological signs of neurotoxicity in selected regions of the forebrain might occur from acrylamide exposure via drinking water. Gene expression at the mRNA level was evaluated by cDNA array and/or RT-PCR analysis in the striatum, substantia nigra and parietal cortex of rat after a 2-week acrylamide exposure. The highest dose tested (maximally tolerated) of approximately 44 mg/kg/day resulted in a significant decreased body weight, sluggishness, and locomotor activity reduction. These physiological effects were not accompanied by prominent changes in gene expression in the forebrain. All the expression changes seen in the 1200 genes that were evaluated in the three brain regions were < or =1.5-fold, and most not significant. Very few, if any, statistically significant changes were seen in mRNA levels of the more than 50 genes directly related to the cholinergic, noradrenergic, GABAergic or glutamatergic neurotransmitter systems in the striatum, substantia nigra or parietal cortex. All the expression changes observed in genes related to dopaminergic function were less than 1.5-fold and not statistically significant and the 5HT1b receptor was the only serotonin-related gene affected. Therefore, gene expression changes were few and modest in basal ganglia and sensory cortex at a time when the behavioral manifestations of acrylamide toxicity had become prominent. No histological evidence of axonal, dendritic or neuronal cell body damage was found in the forebrain due to the acrylamide exposure. As well, microglial activation was not present. These findings are consistent with the absence of expression changes in genes related to changes in neuroinflammation or neurotoxicity. Over all, these data suggest that oral ingestion of acrylamide in drinking water or food, even at maximally tolerable levels, induced neither marked changes in gene expression nor neurotoxicity in the motor and somatosensory areas of the central nervous system.

The mRNA expression and histological integrity in rat forebrain motor and sensory regions are minimally affected by acrylamide exposure through drinking water.

Une &eacute;tude a &eacute;t&eacute; entreprise pour d&eacute;terminer si les alt&eacute;rations de l&#39;expression g&eacute;nique ou des signes histologiques manifestes de neurotoxicit&eacute; dans certaines r&eacute;gions du cerveau ant&eacute;rieur peuvent se produire &agrave; l&#39;exposition de l&#39;acrylamide dans l&#39;eau potable. Expression des g&egrave;nes au niveau de l&#39;ARNm a &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute;e par cDNA tableau et/ou l&#39;analyse de la RT-PCR dans le striatum, la substantia nigra et le cortex pari&eacute;tal du rat apr&egrave;s une exposition &agrave; l&#39;acrylamide de 2 semaines. La plus forte dose test&eacute;e (maximales tol&eacute;r&eacute;es) d&#39;environ 44 mg/kg/jour a entra&icirc;n&eacute; une importante diminution du poids corporel, lenteur et r&eacute;duction de l&#39;activit&eacute; locomotrice. Ces effets physiologiques n&#39;&eacute;taient pas accompagn&eacute;es d&#39;importants changements dans l&#39;expression des g&egrave;nes dans le cerveau ant&eacute;rieur. Tous les changements d&#39;expression dans les g&egrave;nes de 1200 qui ont &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute;s dans les r&eacute;gions du trois cerveau &eacute;taient &lt; ou = 1,5 fois et plus non significatif. Tr&egrave;s peu, voire aucune, des changements statistiquement significatifs ont &eacute;t&eacute; observ&eacute;s dans les niveaux d&#39;ARNm des plus de 50 g&egrave;nes directement associ&eacute;s aux cholinergiques, noradr&eacute;nergiques, GABAergiques ou glutamatergique syst&egrave;mes de neurotransmetteurs dans le striatum, la substantia nigra ou le cortex pari&eacute;tal. Tous l&#39;expression change observ&eacute;es dans les g&egrave;nes associ&eacute;s &agrave; la fonction dopaminergique &eacute;taient moins de 1,5 fois et non statistiquement significatif et les r&eacute;cepteurs 5HT1b &eacute;tait le seul g&egrave;ne li&eacute;es &agrave; la s&eacute;rotonine touch&eacute;. Par cons&eacute;quent, modifications d&#39;expression g&eacute;nique &eacute;taient rares et modestes dans les ganglions de la base et le cortex sensoriel &agrave; un moment o&ugrave; les manifestations comportementales de la toxicit&eacute; de l&#39;acrylamide &eacute;taient devenu importantes. Aucun &eacute;l&eacute;ment de preuve histologique des dommages d&#39;axonal, dendritique ou neuronale des corps cellulaire a &eacute;t&eacute; trouv&eacute; dans le cerveau ant&eacute;rieur en raison de l&#39;exposition &agrave; l&#39;acrylamide. Ainsi, l&#39;activation microgliale n&#39;&eacute;tait pas pr&eacute;sente. Ces r&eacute;sultats sont compatibles avec l&#39;absence de modifications de l&#39;expression de g&egrave;nes li&eacute;s &agrave; l&#39;&eacute;volution de la neuro-inflammation ou de neurotoxicit&eacute;. Dans l&#39;ensemble, ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que l&#39;ingestion orale de l&#39;acrylamide dans l&#39;eau potable ou de la nourriture, m&ecirc;me &agrave; des niveaux au maximum tol&eacute;rables, induit des changements marqu&eacute;s dans l&#39;expression des g&egrave;nes ni neurotoxicit&eacute; dans les r&eacute;gions de moteurs et somatosensorielles du syst&egrave;me nerveux central.

L&#39;expression de l&#39;ARNm et l&#39;int&eacute;grit&eacute; histologique dans les r&eacute;gions sensorielles et de moteur du cerveau de rat sont peu touch&eacute;s par l&#39;exposition de l&#39;acrylamide dans l&#39;eau potable.

Eine Studie wurde durchgef&uuml;hrt, um festzustellen, ob &Auml;nderungen in der Genexpression oder offene histologischen Zeichen der Neurotoxizit&auml;t in ausgew&auml;hlten Regionen des Stirnhirns von Acrylamid Exposition &uuml;ber Trinkwasser auftreten k&ouml;nnen. Genexpression auf der mRNA-Ebene wurde von cDNA-Arrays und/oder RT-PCR-Analyse im Striatum, Substantia Nigra und parietalen Kortex Ratte nach 2 Wochen Acrylamid Exposition evaluiert. Die h&ouml;chste Dosis getestet (maximal tolerierten) von etwa 44 mg/kg/Tag f&uuml;hrte zu einer erheblichen verringerten K&ouml;rpergewicht, Tr&auml;gheit und lokomotorische Aktivit&auml;t Reduzierung. Diese physiologische Effekte sind nicht durch bedeutende Ver&auml;nderungen in der Genexpression in das Stirnhirn begleitet. Alle Ausdruck &Auml;nderungen in der 1200-Gene, die in den drei Hirnregionen ausgewertet wurden gesehen wurden &lt; oder = 1.5-fold, und die meisten nicht signifikant. Sehr wenige, wenn &uuml;berhaupt, statistisch signifikante &Auml;nderungen wurden in mRNA-Stufen der mehr als 50 Gene, die unmittelbar auf die cholinergen, noradrenergic, GABAergic oder Glutamat Neurotransmitter Systeme im Striatum, Substantia Nigra oder parietalen Kortex gesehen. Der Ausdruck beobachteten in Gene mit Bezug zu dopaminergen Funktion &auml;ndert allesamt weniger als 1.5-fold und nicht statistisch signifikant und der 5HT1b Rezeptor war das einzige Serotonin-bezogene gen betroffen. Gen Ausdruck &Auml;nderungen waren daher einige und bescheiden in den Basalganglien und sensorische Kortex zu einem Zeitpunkt, als die verhaltensbasierten Erscheinungsformen von Acrylamid Toxizit&auml;t prominenter geworden waren. Keine histologischen Nachweis eines axonale, Dendritische oder neuronale Zellk&ouml;rper Schadens fand das Stirnhirn wegen der Acrylamid-Exposition. Auch war Microglial Aktivierung nicht anwesend. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Ermangelung Ausdruck Ver&auml;nderungen in Genen, die im Zusammenhang mit &Auml;nderungen in Neuroinflammation oder Neurotoxizit&auml;t. Alle zufolge diese Daten Mundeinnahme von Acrylamid in Trinkwasser oder Nahrung, einmal auf maximal tolerierbare Ebene, weder deutlichen Ver&auml;nderungen in der Genexpression Neurotoxizit&auml;t im motor und somatosensorischen Bereich des zentralen Nervensystems induziert.

Die mRNA Ausdruck und histologische Integrit&auml;t in Ratte Stirnhirn Motor und sensorische Regionen sind minimal von Acrylamid-Exposition durch Trinkwasser betroffen.

Uno studio &egrave; stato intrapreso per determinare se pu&ograve; verificarsi alterazioni nell&#39;espressione genica o palesi segni istologici di neurotossicit&agrave; in regioni selezionate del proencefalo da esposizione all&#39;acrilammide tramite l&#39;acqua potabile. Espressione genica a livello di mRNA &egrave; stato valutato da cDNA array e/o analisi di RT-PCR nel corpo striato, substantia nigra e corteccia parietale di ratto dopo un&#39;esposizione all&#39;acrilammide 2 settimane. La dose massima testata (al massimo tollerato) di circa 44 mg/kg/giorno ha provocato un significativo peso diminuito, la lentezza e la riduzione di attivit&agrave; dell&#39;apparato locomotore. Questi effetti fisiologici non erano accompagnati da importanti cambiamenti nell&#39;espressione genica nel proencefalo. Tutti i cambiamenti di espressione visti 1200 dei geni che sono stati valutati nelle regioni tre cerebrali erano &lt; o = 1.5-fold e pi&ugrave; non significativo. Molto pochi, se del caso, statisticamente significativi cambiamenti sono stati osservati in livelli di mRNA di pi&ugrave; di 50 geni direttamente correlati ai colinergici, noradrenergico, GABAergico o glutamatergico neurotrasmettitore sistemi nel corpo striato, substantia nigra o corteccia parietale. Tutti l&#39;espressione cambiamenti osservati in geni correlati alla funzione dopaminergica sono stati meno di 1.5-fold e non statisticamente significativo e i recettori 5HT1b era il solo gene correlati a serotonina colpito. Pertanto, cambiamenti di espressione genica sono stati pochi e modesti nei gangli della base e la corteccia sensoriale a un tempo quando le manifestazioni comportamentali di acrilammide tossicit&agrave; erano diventato prominente. Nessuna evidenza istologica di danno assonale, dendritiche o neuronal cell corpo &egrave; stata trovata nel proencefalo a causa dell&#39;esposizione all&#39;acrilammide. Attivazione della microglia pure, non era presente. Questi risultati sono coerenti con l&#39;assenza di cambiamenti di espressione di geni correlati ai cambiamenti di neuroinflammation o neurotossicit&agrave;. Sopra tutti, questi dati suggeriscono che l&#39;ingestione orale di acrilammide in acqua potabile o alimenti, anche a livelli al massimo tollerabili, indotta contrassegnati cambiamenti nell&#39;espressione genica n&eacute; neurotossicit&agrave; nelle aree motore e somatosensoriale del sistema nervoso centrale.

L&#39;espressione del mRNA e integrit&agrave; istologiche nel ratto proencefalo motore e regioni sensoriali sono minimamente influenzati dall&#39;esposizione all&#39;acrilammide attraverso l&#39;acqua potabile.

&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3084;&#x524D;&#x8133;&#x90E8;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x660E;&#x767D;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x5FB4;&#x5019;&#x98F2;&#x7528;&#x6C34;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30EA;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x66B4;&#x9732;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3092;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;MRNA &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306F; 2 &#x9031;&#x30A2;&#x30AF;&#x30EA;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x66B4;&#x9732;&#x5F8C; cDNA &#x914D;&#x5217;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x982D;&#x9802;&#x9023;&#x5408;&#x91CE;&#x3001;&#x4E2D;&#x8133;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E; RT-PCR &#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8; (&#x6700;&#x5927;&#x9650;&#x8A31;&#x5BB9;) &#x7D04; 44 mg/kg/&#x65E5;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x4F53;&#x91CD;&#x6E1B;&#x5C11;&#x91CF;&#x3001;&#x4F4E;&#x8FF7;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81EA;&#x767A;&#x904B;&#x52D5;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3067;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x52B9;&#x679C;&#x3001;&#x524D;&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;3 &#x8133;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F; 1200&#x5E74;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x5F0F;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F; &lt; &#x307E;&#x305F;&#x306F; = 1.5 &#x500D;&#x3068;&#x306A;&#x3044;&#x6700;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3002;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x5C11;&#x6570;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x30CE;&#x30EB;&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;gaba &#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x3001;&#x4E2D;&#x8133;&#x3084;&#x982D;&#x9802;&#x9023;&#x5408;&#x91CE;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x95A2;&#x9023; 50 &#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E; mRNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306F;&#x5F0F;&#x304C;&#x5909;&#x66F4;&#x3067;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30C9;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x672A;&#x6E80; 1.5 &#x500D;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x7D71;&#x8A08;&#x7684;&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x3068; 5HT1b &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x30A2;&#x30AF;&#x30EA;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x75C7;&#x72B6;&#x304C;&#x9855;&#x8457;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x6642;&#x306F;&#x3001;&#x5C11;&#x6570;&#x3068;&#x5927;&#x8133;&#x57FA;&#x5E95;&#x6838;&#x3068;&#x611F;&#x899A;&#x91CE;&#x306B;&#x63A7;&#x3048;&#x3081;&#x306A;&#x306E;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30AF;&#x30EA;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x66B4;&#x9732;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x524D;&#x8133;&#x306B;&#x640D;&#x50B7;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3001;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x4F53;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6240;&#x898B;&#x306F; neuroinflammation &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x304C;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306B;&#x308F;&#x305F;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x98F2;&#x6599;&#x6C34;&#x3084;&#x6700;&#x5927;&#x9650;&#x8A31;&#x5BB9;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3082;&#x3001;&#x98DF;&#x54C1;&#x4E2D;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30EA;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x306E;&#x7D4C;&#x53E3;&#x6442;&#x53D6;&#x304C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8457;&#x3057;&#x3044;&#x5909;&#x5316;&#x3082;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4F53;&#x6027;&#x611F;&#x899A;&#x30A8;&#x30EA;&#x30A2;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x8A98;&#x767A;&#x3053;&#x3068;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

MRNA &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x524D;&#x8133;&#x904B;&#x52D5;&#x3068;&#x611F;&#x899A;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x6700;&#x5C0F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30EA;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x66B4;&#x9732;&#x98F2;&#x6599;&#x6C34;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBCC0;&#xACBD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xB610;&#xB294; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xC9D5;&#xD6C4;&#xB294; &#xAC1C;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xD55C; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; neurotoxicity&#xC5D0; &#xC2DD; &#xC218;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC544;&#xD06C;&#xB9B4; &#xC544; &#xBBF8;&#xB4DC; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xCC29;&#xC218; &#xD588;&#xB2E4;. MRNA &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; 2 &#xC8FC; &#xC544;&#xD06C;&#xB9B4; &#xC544; &#xBBF8;&#xB4DC; &#xB178;&#xCD9C; &#xD6C4; cDNA array&#xAC00;, substantia nigra &#xC950;&#xC758; &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; RT-PCR &#xBD84;&#xC11D;&#xC73C;&#xB85C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; (maximally &#xC6A9;&#xB0A9;) &#xC57D; 44 mg/kg&#xC758; &#xB0A0; &#xACB0;&#xACFC; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E0;&#xB41C; &#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C;, &#xBD80;&#xC9C4;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C; /. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xBCC0;&#xD654;&#xB294; &#xAC1C;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD568;&#xAED8; &#xD558;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC138; &#xB1CC; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB41C; 1200 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF8; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC2DD; &#xBCC0;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &lt; = karin, &#xB610;&#xB294; &#xD558;&#xC9C0;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;. &#xAC00;, substantia nigra &#xB610;&#xB294; &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8; cholinergic, noradrenergic, GABAergic &#xB610;&#xB294; glutamatergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; 50 &#xAC1C; &#xC774;&#xC0C1;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; mRNA &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC788;&#xB2E4;&#xBA74;, &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC758; &#xD55C; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC2DD;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; dopaminergic &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xD588;&#xB2E4; &#xBBF8;&#xB9CC; &#xB118;&#xBC84;&#xC640; &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC758; &#xD55C; 5HT1b &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB294; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; &#xC138;&#xB85C;&#xD1A0;&#xB2CC; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558; &#xACE0;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC544;&#xD06C;&#xB9B4; &#xB3C5;&#xC131;&#xC758; &#xD589;&#xB3D9; &#xBC1C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xB420; &#xB54C; &#xD55C; &#xBC88;&#xC5D0; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0;&#xC640; &#xAE30;&#xC800; ganglia &#xBC0F; &#xAC10;&#xAC01; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB8;&#xC190; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC140; &#xBC14;&#xB514; axonal, &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xB610;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xC99D;&#xAC70;&#xB294; &#xC544;&#xD06C;&#xB9B4; &#xC544; &#xBBF8;&#xB4DC; &#xB178;&#xCD9C; &#xAC1C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C;, microglial &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xC874;&#xC7AC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; neuroinflammation &#xB610;&#xB294; neurotoxicity &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654; &#xC2DD;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB3D9;&#xC548;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC2DD; &#xC218; &#xB098; &#xC74C;&#xC2DD;, &#xC2EC;&#xC9C0;&#xC5B4; maximally &#xCF8C;&#xD65C; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC544;&#xD06C;&#xB9B4; &#xC544; &#xBBF8;&#xB4DC;&#xC758; &#xAD6C;&#xAC15; &#xC12D;&#xCDE8; &#xC720;&#xBC1C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xD45C;&#xC2DC; &#xBCC0;&#xD654; &#xC5C6;&#xC73C;&#xBA70; neurotoxicity &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xBAA8;&#xD130;&#xC640; somatosensory &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

MRNA &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xC950; &#xAC1C; &#xBAA8;&#xD130;&#xC640; &#xAC10;&#xAC01; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2DD; &#xC218;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC544;&#xD06C;&#xB9B4; &#xC544; &#xBBF8;&#xB4DC; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Se realiz&oacute; un estudio para determinar si pudieran ocurrir alteraciones en la expresi&oacute;n g&eacute;nica o manifiestas muestras histol&oacute;gicas de neurotoxicidad en regiones seleccionadas del prosenc&eacute;falo de contacto con las acrilamidas v&iacute;a agua potable. Expresi&oacute;n g&eacute;nica a nivel de mRNA fue evaluada por la matriz de cDNA y/o an&aacute;lisis de RT-PCR en el estriado, la sustancia nigra y la corteza parietal de rata despu&eacute;s de una exposici&oacute;n de 2 semanas de acrilamida. La dosis m&aacute;s alta probada (m&aacute;ximo tolerado) de aproximadamente 44 mg/kg/d&iacute;a dio lugar a una significativa disminuci&oacute;n peso, lentitud y reducci&oacute;n de la actividad locomotriz. Estos efectos fisiol&oacute;gicos no fueron acompa&ntilde;ados por importantes cambios en la expresi&oacute;n g&eacute;nica en el forebrain. Todos los cambios de expresi&oacute;n en los genes de 1200 que se evaluaron en las regiones del tres cerebro fueron &lt; o = 1.5 y m&aacute;s no significativo. Se observaron muy pocos, o ning&uacute;n, cambios estad&iacute;sticamente significativos en los niveles de mRNA de los m&aacute;s de 50 genes directamente relacionados con los colin&eacute;rgicos, noradren&eacute;rgicos, GABA&eacute;rgicos o glutamat&eacute;rgica sistemas de neurotransmisores en el cuerpo estriado, el nigra del substantia o corteza parietal. La expresi&oacute;n cambios observados en los genes relacionados con la funci&oacute;n dopamin&eacute;rgica eran menos de sufrir y no estad&iacute;sticamente significativas y los receptores 5HT1b fue el &uacute;nico gene relacionados con la serotonina afectado. Por lo tanto, cambios de la expresi&oacute;n del gene fueron pocos y modestos en los ganglios basales y corteza sensorial en un momento cuando las manifestaciones conductuales de acrilamida toxicidad hab&iacute;an llegado a ser prominentes. Evidencia histol&oacute;gica de da&ntilde;o axonal, dendr&iacute;tico o neuronal cuerpo celular se encontr&oacute; en el forebrain debido a la exposici&oacute;n de acrilamida. As&iacute;, la activaci&oacute;n microglial no estaba presente. Estos resultados son consistentes con la ausencia de cambios de la expresi&oacute;n de genes relacionados con los cambios en la neuroinflamaci&oacute;n o neurotoxicidad. Sobre todo, estos datos sugieren que la ingesti&oacute;n oral de acrilamida en agua potable o los alimentos, incluso a nivel m&aacute;ximo tolerable, induce cambios marcados en la expresi&oacute;n g&eacute;nica ni neurotoxicidad en las &aacute;reas somatosensoriales y motores del sistema nervioso central.

La expresi&oacute;n del mRNA y la integridad histol&oacute;gica en rata prosenc&eacute;falo motor y regiones sensoriales son m&iacute;nimamente afectadas por contacto con las acrilamidas a trav&eacute;s del agua potable.

&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x660E; &#xFF08;AMPH&#xFF09; &#x7528;&#x6765;&#x6CBB;&#x7597;&#x6CE8;&#x610F;&#x7F3A;&#x9677;&#x4E0E;&#x591A;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4EA7;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x5728;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF;&#x7684;&#x4E0D;&#x5229;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#xFF08;ER&#xFF09; &#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94; (ERSR) &#x9700;&#x8981;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x907F;&#x514D;&#x6216;&#x5C3D;&#x91CF;&#x51CF;&#x5C11;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x3002;ERSR &#x90FD;&#x5E38;&#x5E38;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x5C55;&#x5F00;&#x6216;&#x7EA0;&#x7F20;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x79EF;&#x7D2F;&#x6240;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5728;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7532;&#x57FA;&#x82EF;&#x4E19;&#x80FA;&#x6BD2;&#x6027;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x8BA1;&#x7B97;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x8111;&#x819C;&#x548C;&#x5173;&#x8054;&#x8109;&#x7BA1;&#x7CFB;&#x7EDF; (MAV)&#x3001; &#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x548C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A; ERSR &#x5143;&#x7D20;&#x5BF9; AMPH &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA;&#x3001; &#x96C4;&#x6027;&#x5927;&#x9F20;&#x53D7;&#x5230;&#x76D0;&#x6E0D;&#x3001; &#x73AF;&#x5883;&#x6240;&#x81F4;&#x70ED;&#x7597; (EIH) &#x6216;&#x8FDE;&#x7EED;&#x56DB; AMPH &#x7684;&#x5242;&#x91CF;&#xFF0C;&#x4EA7;&#x751F;&#x9AD8;&#x70ED;&#x3002;&#x5728;&#x5FAE;&#x578B;&#x98DE;&#x884C;&#x5668;&#x3001; &#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x548C;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x5728; 3 &#x5C0F;&#x65F6;&#x6216; 1 &#x5929; postdosing ERSR &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53D8;&#x5316; &#xFF08;mRNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF09; &#x8FDB;&#x884C;&#x76D1;&#x6D4B;&#x3002;AMPH &#x589E;&#x52A0;&#x4E00;&#x4E9B; ERSR-&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x3002;Atf4 &#xFF08;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; 4&#xFF0C;&#x6307;&#x6807;&#x7684;&#x5916;&#x5FEB;&#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF09;&#xFF0C;Hspa5/Grp78 (&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x86CB;&#x767D; 78&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x7684; ERSR)&#xFF0C;Pdia4 (&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E8C;&#x786B;&#x952E;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x9176;) &#x548C; Nfkb1 (&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; kappa b&#x3001; ERSR &#x4F20;&#x611F;&#x5668;) mRNA &#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x5728;&#x5FAE;&#x578B;&#x98DE;&#x884C;&#x5668;&#x548C;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42; 3 h &#x540E; AMPH&#x3002;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#xFF0C;Atf4 &#x548C; Hspa5/Grp78 AMPH &#x540E;, mRNA &#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86; 3 h&#xFF0C;&#x4F46; Pdia4 &#x548C; Nfkb11 &#x5374;&#x6CA1;&#x6709;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;AMPH &#x5728;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x5F15;&#x8D77;&#x9C81;&#x68D2;&#x7684;&#x5916;&#x5FEB;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x91CD;&#x5927; Ire1 &#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B; AMPH &#x6CBB;&#x7597;&#x4E2D;&#x7684;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x548C;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x540E;&#x624D;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;Ddit3/&#x76D6;&#x7AE0;&#xFF0C;ERSR &#x901A;&#x8DEF;&#x4E0B;&#x6E38;&#x6548;&#x5E94;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x53EA;&#x589E;&#x52A0;&#x5728;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x548C;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x5728;&#x5FAE;&#x578B;&#x98DE;&#x884C;&#x5668;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x53EA;&#x589E;&#x52A0; Pdia4&#xFF0C;&#x4FDD;&#x62A4; ERSR &#x4E2D;&#x4E00;&#x79CD;&#x9176;&#x3002;&#x6574;&#x4F53; ERSR &#x8868;&#x73B0;&#x540E;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E; AMPH &#x5FAE;&#x578B;&#x98DE;&#x884C;&#x5668;&#x3001; &#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x548C;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x4E4B;&#x95F4;&#x5927;&#x4E0D;&#x76F8;&#x540C;&#x3002;

&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x82EF;&#x4E19;&#x80FA;&#x66B4;&#x9732;&#x540E;&#x5728;&#x8111;&#x819C;&#x548C;&#x5173;&#x8054;&#x8109;&#x7BA1;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3001; &#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x548C;&#x9876;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x6709;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;

Amphetamine (AMPH) is used to treat attention deficit and hyperactivity disorders, but it can produce neurotoxicity and adverse vascular effects at high doses. The endoplasmic reticulum (ER) stress response (ERSR) entails the unfolded protein response, which helps to avoid or minimize ER dysfunction. ERSR is often associated with toxicities resulting from the accumulation of unfolded or misfolded proteins and has been associated with methamphetamine toxicity in the striatum. The present study evaluates the effect of AMPH on several ERSR elements in meninges and associated vasculature (MAV), parietal cortex, and striatum. Adult, male Sprague-Dawley rats were exposed to saline, environmentally induced hyperthermia (EIH) or four consecutive doses of AMPH that produce hyperthermia. Expression changes (mRNA and protein levels) of key ERSR-related genes in MAV, striatum, and parietal cortex at 3 h or 1 day postdosing were monitored. AMPH increased the expression of some ERSR-related genes in all tissues. Atf4 (activating transcription factor 4, an indicator of Perk pathway activation), Hspa5/Grp78 (Glucose regulated protein 78, master regulator of ERSR), Pdia4 (protein disulfide isomerase, protein-folding enzyme), and Nfkb1 (nuclear factor of kappa b, ERSR sensor) mRNA increased significantly in MAV and parietal cortex 3 h after AMPH. In striatum, Atf4 and Hspa5/Grp78 mRNA significantly increased 3 h after AMPH, but Pdia4 and Nfkb11 did not. Thus, AMPH caused a robust activation of the Perk pathway in all tissues, but significant Ire1 pathway activation occurred only after AMPH treatment in the parietal cortex and striatum. Ddit3/Chop, a downstream effector of the ERSR pathway related to the neurotoxicity, was only increased in striatum and parietal cortex. Conversely, Pdia4, an enzyme protective in the ERSR, was only increased in MAV. The overall ERSR manifestation varied significantly between MAV, striatum, and parietal cortex after a neurotoxic exposure to AMPH.

Endoplasmic reticulum stress responses differ in meninges and associated vasculature, striatum, and parietal cortex after a neurotoxic amphetamine exposure.

Amph&eacute;tamine (AMPH) est utilis&eacute; pour traiter les troubles de l&#39;attention/hyperactivit&eacute; et de d&eacute;ficit, mais il peut produire la neurotoxicit&eacute; et les effets vasculaires ind&eacute;sirables &agrave; des doses &eacute;lev&eacute;es. La r&eacute;action de stress du r&eacute;ticulum endoplasmique (re) (ERSR) entra&icirc;ne la r&eacute;ponse d&eacute;voil&eacute;e de prot&eacute;ine, qui permet d&#39;&eacute;viter ou de minimiser la dysfonction ER. ERSR est souvent associ&eacute;e &agrave; des effets toxiques r&eacute;sultant de l&#39;accumulation de prot&eacute;ines mal repli&eacute;es d&eacute;pli&eacute;s et a &eacute;t&eacute; li&eacute;e &agrave; la toxicit&eacute; de la m&eacute;thamph&eacute;tamine dans le striatum. La pr&eacute;sente &eacute;tude &eacute;value l&#39;effet de AMPH sur plusieurs &eacute;l&eacute;ments ERSR striatum, cortex pari&eacute;tal, m&eacute;ninges et syst&egrave;me vasculaire associ&eacute;e (MAV). Des rats Sprague-Dawley adultes, m&acirc;les ont &eacute;t&eacute; expos&eacute;s &agrave; la saline, induite par hyperthermie (EIH) ou quatre derniers doses de AMPH que produit l&#39;hyperthermie. Ont &eacute;t&eacute; suivies des modifications (niveaux d&#39;ARNm et de prot&eacute;ines) de l&#39;expression des g&egrave;nes cl&eacute;s ERSR MAV, striatum et cortex pari&eacute;tal &agrave; 3 h ou 1 jour apr&egrave;s. AMPH augment&eacute; l&#39;expression de certains g&egrave;nes ERSR dans tous les tissus. Atf4 (activation de facteur de transcription 4, un indicateur d&#39;activation voie Perk), Hspa5/Grp78 (Glucose prot&eacute;ine r&eacute;gul&eacute;e 78, Ma&icirc;tre r&eacute;gulateur de ERSR), Pdia4 (isom&eacute;rase de prot&eacute;ine disulfure, repliement des prot&eacute;ines enzymatiques) et Nfkb1 (facteur nucl&eacute;aire kappa b, capteur ERSR) mRNA significativement accru en MAV et pari&eacute;tal cortex 3 h apr&egrave;s AMPH. Dans le striatum, Atf4 et Hspa5/Grp78 ARNm a significativement augment&eacute; 3 h apr&egrave;s AMPH, mais Pdia4 et Nfkb11 n&#39;a pas. Ainsi, AMPH caus&eacute; une robuste activation de la voie de Perk dans tous les tissus, mais activation de voie Ire1 significative s&#39;est produite qu&#39;apr&egrave;s traitement AMPH dans le cortex pari&eacute;tal et le striatum. Ddit3/Chop, un effecteur de la voie ERSR li&eacute;es &agrave; la neurotoxicit&eacute;, seulement a &eacute;t&eacute; augment&eacute; dans le striatum et le cortex pari&eacute;tal. &Agrave; l&#39;inverse, Pdia4, une enzyme protectrice dans le ERSR, a seulement augment&eacute; chez MAV. La manifestation ERSR globale varie significativement entre les MAV, striatum et cortex pari&eacute;tal apr&egrave;s une exposition neurotoxique &agrave; AMPH.

Les r&eacute;actions au stress du r&eacute;ticulum endoplasmique diff&egrave;rent dans les m&eacute;ninges et syst&egrave;me vasculaire associ&eacute;e, striatum et cortex pari&eacute;tal apr&egrave;s une exposition neurotoxique amph&eacute;tamine.

Amphetamine (Ladeeffekt) dient zur Behandlung von Aufmerksamkeitsst&ouml;rungen Defizit und Hyperaktivit&auml;t k&ouml;nnen, aber Neurotoxizit&auml;t und vaskul&auml;re Nebenwirkungen bei hohen Dosen. Die Stressantwort Endoplasmatisches Reticulum (ER) (ERSR) beinhaltet die entfaltet Protein-Antwort, die hilft, vermieden oder minimiert ER Dysfunktion. ERSR ist oft im Zusammenhang mit Toxizit&auml;ten, die infolge der Anh&auml;ufung von entfaltet oder misfolded Proteine und Methamphetamin Toxizit&auml;t im Striatum zugeordnet wurde. Die vorliegende Studie wertet die Auswirkung der Ladeeffekt auf mehrere ERSR Elemente in Meningen und zugeh&ouml;rige Gef&auml;&szlig;system (MAV), parietalen Kortex und Striatum. Saline, &ouml;kologisch induzierte Hyperthermie (EIH) waren Erwachsene, m&auml;nnliche Sprague-Dawley Ratten ausgesetzt oder vier aufeinander folgenden Dosen von Ladeeffekt, dass Hyperthermie produzieren. Ausdruck &Auml;nderungen (mRNA und Protein-Ebene) der ERSR-bezogene Schl&uuml;sselgenen MAV, Striatum und parietalen Kortex bei 3 h oder 1 Tag postdosing wurden &uuml;berwacht. Ladeeffekt erh&ouml;ht die Expression von einigen ERSR im Zusammenhang mit Genen in allen Geweben. Atf4 (Aktivierung &Uuml;bertragungfaktor 4, ein Indikator der Perk Weg Aktivierung), Hspa5/Grp78 (Glukose regulierte Protein 78, master Regulator der ERSR), Pdia4 (Protein Disulfid-Isomerase, Proteinfaltung Enzym) und Nfkb1 (nuklearer Faktor Kappa b, ERSR Sensor) mRNA erh&ouml;hte erheblich in MAV und parietalen Kortex 3 h nach Ladeeffekt. Im Striatum, Atf4 und Hspa5/Grp78 mRNA 3H nach Ladeeffekt deutlich erh&ouml;ht, aber Pdia4 und Nfkb11 nicht. So Ladeeffekt verursacht eine robuste Aktivierung des Signalweges Perk in allen Geweben, aber signifikante Ire1 Stoffwechselweg Aktivierung erfolgte nur nach Ladeeffekt Behandlung in den parietalen Kortex und Striatum. Ddit3/Chop, eine nachgeschaltete Effektor des Signalweges ERSR mit Bezug zu der Neurotoxizit&auml;t, wurde nur im Striatum und parietalen Kortex erh&ouml;ht. Pdia4, ein Enzym, das in der ERSR, sch&uuml;tzende wurde hingegen nur in MAV erh&ouml;ht. Die gesamte ERSR Manifestation variiert erheblich zwischen MAV, Striatum und parietalen Kortex nach einer neurotoxischen Ladeeffekt.

Endoplasmatisches Reticulum Spannung Antworten unterscheiden sich in Meningen und zugeh&ouml;rige Gef&auml;&szlig;system, Striatum und parietalen Kortex nach Exposition neurotoxische Amphetamin.

Anfetamine (AMPH) sono usata per trattare i disordini di deficit e iperattivit&agrave; di attenzione, ma pu&ograve; produrre neurotossicit&agrave; ed effetti avversi vascolari a dosi elevate. La risposta di stress del reticolo endoplasmatico (ER) (ERSR) comporta la risposta spiegata della proteina, che aiuta ad evitare o ridurre al minimo la disfunzione ER. ERSR &egrave; spesso associata con tossicit&agrave; derivante dall&#39;accumulo di proteine dispiegate o malpiegate ed &egrave; stata associata con tossicit&agrave; metanfetamina nello striato. Il presente studio valuta l&#39;effetto di AMPH su diversi elementi ERSR nelle meningi e sistema vascolare associato (MAV), corteccia parietale e striato. Adulti, maschi ratti Sprague-Dawley sono stati esposti a Salina, l&#39;ambiente indotta ipertermia (EIH) o quattro consecutivi dosi di AMPH che producono ipertermia. Sono stati monitorati i cambiamenti di espressione (livelli di mRNA e proteina) di geni correlati a ERSR chiave nel MAV, striato e corteccia parietale a 3 h o 1 giorno postdosing. AMPH aumentato l&#39;espressione di alcuni geni correlati a ERSR in tutti i tessuti. Atf4 (attivando il fattore di trascrizione 4, un indicatore di attivazione di pathway Perk), Hspa5/Grp78 (glucosio regolamentato proteina 78, master regolatore di ERSR), Pdia4 (isomerasi del bisolfuro della proteina, enzima protein folding) e Nfkb1 (fattore nucleare kappa b, sensore ERSR) mRNA significativamente maggiore nel MAV parietale corteccia e 3 h dopo AMPH. Nello striato, Atf4 e Hspa5/Grp78 mRNA &egrave; aumentato significativamente 3 h dopo AMPH, ma Pdia4 e Nfkb11 non ha fatto. Cos&igrave;, AMPH causato un robusto attivazione del percorso Perk in tutti i tessuti, ma significativa attivazione di pathway di Ire1 si &egrave; verificato solo dopo trattamento AMPH nella corteccia parietale e striato. Ddit3/Chop, correlati a un effettore a valle del percorso ERSR per la neurotossicit&agrave;, era aumentato solo nel corpo striato e corteccia parietale. Al contrario, Pdia4, un enzima protettivo in ERSR, &egrave; stata aumentata solo in MAV. La manifestazione ERSR complessiva varia sensibilmente tra MAV, striato e corteccia parietale dopo un&#39;esposizione neurotossica a AMPH.

Reticolo endoplasmatico risposte di stress differiscono nelle meningi e vascolarizzazione associato, striato e corteccia parietale dopo un&#39;esposizione di anfetamine neurotossici.

&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; (AMPH) &#x6CE8;&#x610F;&#x6B20;&#x9665;&#x30FB;&#x591A;&#x52D5;&#x6027;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x3067;&#x8840;&#x7BA1;&#x3092;&#x4F5C;&#x308A;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54; (ERSR) &#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306B;&#x6291;&#x3048;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3061;&#x307E;&#x3059;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x4F34;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;ERSR &#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x5C55;&#x958B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x8AA4;&#x3063;&#x3066;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307E;&#x308C;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E1;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x8907;&#x6570;&#x306E; ERSR &#x8981;&#x7D20;&#x306E;&#x9AC4;&#x819C;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8840;&#x7BA1; (MAV)&#x3001;&#x982D;&#x9802;&#x8449;&#x76AE;&#x8CEA;, &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059; AMPH &#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30C0;&#x30EB;&#x30C8;, &#x96C4;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x751F;&#x7406;&#x98DF;&#x5869;&#x6C34;&#x3001;&#x74B0;&#x5883;&#x305C;&#x3044;&#x6E29;&#x71B1;&#x7642;&#x6CD5; &#xFF08;EIH&#xFF09; &#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x307E;&#x305F;&#x306F; 4 &#x3064;&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x305D;&#x306E;&#x8FB2;&#x7523;&#x7269;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D1;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x30DF;&#x30A2; AMPH &#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MAV, &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;, &#x3068;&#x982D;&#x9802;&#x9023;&#x5408;&#x91CE; 3 h &#x307E;&#x305F;&#x306F; 1 &#x65E5; postdosing &#x3067;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC; ERSR &#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x66F4; (mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;) &#x306F;&#x76E3;&#x8996;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;AMPH &#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; ERSR &#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Atf4 &#xFF08;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; 4&#x3001;&#x7279;&#x5178;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x6307;&#x6A19;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#xFF09;&#x3001;Hspa5/Grp78 (&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x898F;&#x5236;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 78&#x3001;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x30DE;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC; ERSR&#xFF09;&#x3001;Pdia4 &#xFF08;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C9;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x9175;&#x7D20;&#xFF09; &#x3068; Nfkb1 &#xFF08;&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; b&#x3001;ERSR &#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;) mRNA MAV &#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x5897;&#x52A0;&#x3068;&#x982D;&#x9802;&#x8449;&#x76AE;&#x8CEA; 3 h AMPH &#x5F8C;&#x3002;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x3001;Atf4 &#x3068; Hspa5/Grp78 &#x306E; mRNA &#x306F; 3 h AMPH &#x5F8C;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x3001;Pdia4 &#x3068; Nfkb11 &#x3092;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;AMPH &#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x7279;&#x5178;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x539F;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x982D;&#x9802;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; AMPH &#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x306B;&#x306E;&#x307F;&#x6709;&#x610F;&#x306A; Ire1 &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Ddit3/&#x30C1;&#x30E7;&#x30C3;&#x30D7;&#x3001;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; ERSR &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x307F;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x3068;&#x982D;&#x9802;&#x9023;&#x5408;&#x91CE;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;Pdia4&#x3001;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;ERSR &#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3060;&#x3051; MAV &#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;.&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306A; ERSR &#x306E;&#x660E;&#x793A;&#x5927;&#x5E45; MAV, &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;, &#x3068;&#x982D;&#x9802;&#x9023;&#x5408;&#x91CE;&#x9593; AMPH &#x3078;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x66B4;&#x9732;&#x5F8C;&#x69D8;&#x3005;&#x3002;

&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x9AC4;&#x819C;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x8840;&#x7BA1;, &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;, &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x982D;&#x9802;&#x9023;&#x5408;&#x91CE;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#x306E;&#x5F8C;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; (AMPH) &#xC8FC;&#xC758; &#xACB0;&#xD54D; &#xBC0F; &#xACFC;&#xC789; &#xD589;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; neurotoxicity &#xBC0F; &#xACE0;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9; &#xD608;&#xAD00; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (ER) &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751; (ERSR)&#xC744; &#xD53C; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xC5ED; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC751;&#xB2F5; &#xC784;&#xBB34; &#xC778;. ERSR&#xB294; &#xC8FC;&#xB85C; &#xD3BC;&#xCE5C; &#xB610;&#xB294; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xB3C5;&#xC131;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC5B4; &#xACE0; &#xBA54; &#xB2F4; &#xD398;&#xD0C0; &#xBBFC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0;&#xB294; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; meninges &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xACFC; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xD608;&#xAD00; (MAV)&#xAC00; &#xC5EC;&#xB7EC; ERSR &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; AMPH&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD3C9;&#xAC00;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC131;&#xC778;, &#xB0A8;&#xC131; Sprague-Dawley &#xC950; &#xC2DD; &#xC5FC; &#xC218;, &#xD658;&#xACBD; &#xC720;&#xB3C4; &#xACE0; &#xC5F4; (EIH)&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB41C; &#xB610;&#xB294; 4 &#xAC1C;&#xC758; &#xC5F0;&#xC18D; &#xB41C; AMPH&#xC758; &#xADF8; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xACE0; &#xC5F4; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;. MAV&#xAC00;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; 3 h &#xB610;&#xB294; 1 &#xC77C; postdosing &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC8FC;&#xC694; ERSR &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC2DD; &#xBCC0;&#xD654; (Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;)&#xB294; &#xAC10;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. AMPH&#xC5D0;&#xB294; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBD80; ERSR &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. Atf4 (&#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778; 4, &#xD2B9;&#xAD8C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC9C0;&#xD45C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;) Hspa5/Grp78 (&#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xADDC;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 78, &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD130; &#xC870;&#xC815;&#xAE30; ERSR&#xC758;), Pdia4 (&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xD669;&#xD654; isomerase, &#xD6A8;&#xC18C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC811;&#xAE30;) &#xBC0F; Nfkb1 (&#xCE74;&#xD30C; b, ERSR &#xC13C;&#xC11C;&#xC758; &#xD575; &#xC694;&#xC18C;) mRNA MAV&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; AMPH &#xD6C4; 3 h. &#xAC00;, Atf4 &#xBC0F; Hspa5/grp78&#xC5D0;&#xC11C; mRNA AMPH, &#xD6C4; 3 &#xC2DC;&#xAC04;&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; pdia4&#xC640; nfkb11&#xB294; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, AMPH &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xAD8C; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; Ire1 &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB9CC; &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xACFC;&#xAC00; AMPH &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; &#xBC1C;&#xC0DD;. Ddit3/&#xC808;&#xB2E8;&#xAC00; &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xB9CC; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; ERSR &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC774;&#xD399;&#xD130;, neurotoxicity&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, Pdia4, ERSR, &#xBCF4;&#xD638; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB9CC; MAV&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; ERSR &#xD615;&#xC0C1; AMPH&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB178;&#xCD9C; &#xD6C4; MAV&#xAC00;, &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8; &#xC0AC;&#xC774; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xB2E4;&#xC591;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; meninges&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD608;&#xAD00;&#xAC00;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC815;&#xC218; &#xB9AC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xB178;&#xCD9C; &#xB41C; &#xD6C4; &#xB2E4;.

Anfetamina (AMPH) se usa para tratar trastornos de d&eacute;ficit e hiperactividad de la atenci&oacute;n, pero puede producir neurotoxicidad y efectos adversos vasculares en altas dosis. La respuesta de estr&eacute;s del ret&iacute;culo endopl&aacute;smico (ER) (ERSR) implica la respuesta de prote&iacute;nas desdobladas, que ayuda a evitar o minimizar la disfunci&oacute;n ER. ERSR a menudo se asocia con efectos adversos debidos a la acumulaci&oacute;n de prote&iacute;nas mal plegadas o desplegadas y se ha asociado con toxicidad de metanfetamina en el cuerpo estriado. El presente estudio eval&uacute;a el efecto de AMPH en varios elementos ERSR en meninges y vasculatura asociada (MAV), corteza parietal y estriado. Adultas, hombres de las ratas Sprague-Dawley fueron expuestas a salina, ambientalmente inducida hipertermia (EIH) o cuatro consecutivos dosis de AMPH producir hipertermia. Cambios de la expresi&oacute;n (niveles de mRNA y prote&iacute;na) de genes relacionados con la ERSR claves en MAV, estriado y corteza parietal en 3 h o 1 d&iacute;a postdosing fueron supervisados. AMPH aument&oacute; la expresi&oacute;n de algunos genes relacionados con la ERSR en todos los tejidos. Atf4 (activar el factor de transcripci&oacute;n 4, un indicador de activaci&oacute;n de la v&iacute;a de Perk), Hspa5/Grp78 (glucosa prote&iacute;na regulado 78, principal regulador de ERSR), Pdia4 (isomerasa del disulfuro de prote&iacute;na, plegamiento de la prote&iacute;na de la enzima) y Nfkb1 (factor nuclear kappa b, sensor ERSR) mRNA aumentaron significativamente en MAV y parietal de la corteza 3 h despu&eacute;s de AMPH. En el estriado, Atf4 y Hspa5/Grp78 mRNA aumentaron significativamente 3 h despu&eacute;s AMPH, pero Pdia4 y Nfkb11 no. As&iacute;, AMPH caus&oacute; una fuerte activaci&oacute;n de la v&iacute;a de beneficio en todos los tejidos, pero activaci&oacute;n significativa de v&iacute;a Ire1 ocurri&oacute; s&oacute;lo despu&eacute;s del tratamiento de AMPH en la corteza parietal y estriado. Ddit3/Chop, un efector aguas abajo de la v&iacute;a ERSR relacionadas con la neurotoxicidad, aument&oacute; s&oacute;lo en el cuerpo estriado y corteza parietal. Por el contrario, Pdia4, una enzima protectora en el ERSR, s&oacute;lo aument&oacute; en MAV. La manifestaci&oacute;n general de ERSR vari&oacute; significativamente entre MAV, estriado y corteza parietal tras una exposici&oacute;n neurot&oacute;xica a AMPH.

Las respuestas de estr&eacute;s endopl&aacute;smico difieren en meninges y vasculatura asociada, estriado y corteza parietal despu&eacute;s de una exposici&oacute;n de anfetamina neurot&oacute;xicos.

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The mRNA expression and histological integrity in rat forebrain motor and sensory regions are minimally affected by acrylamide exposure through drinking water. Toxicology and applied pharmacology\| PubMed ID: 19664650	2009
Endoplasmic reticulum stress responses differ in meninges and associated vasculature, striatum, and parietal cortex after a neurotoxic amphetamine exposure. Synapse (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 20340164	2010

Monzy Thomas

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