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A Visual Description of the Dissection of the Cerebral Surface Vasculature and Associated Meninges and the Choroid Plexus from Rat Brain

This video presentation was created to show a method of harvesting the two most important highly vascular structures, not residing within the brain ...

National Center for Toxicological Research

10 G &#x7684;&#x5408;&#x6210; * PE &#x7684;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x7518;&#x6C28;&#x9178;&#x6B8B;&#x7559;&#x5DF2;&#x88AB;&#x4FEE;&#x6539;&#xFF0C;&#x7531;&#x8026;&#x5408;&#x5BB9;&#x6613;&#x4E8C;&#x82C4;&#x57FA;-L-&#x812F;&#x6C28;&#x9170;-L-&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x4E0E;&#x5404;&#x79CD;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x7518;&#x6C28;&#x9178; 2 &#x63CF;&#x8FF0;&#x3002;&#x836F;&#x7406;&#x7684;&#x65B0;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x8BC4;&#x4EF7;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x4E86;&#x89E3;&#x7518;&#x6C28;&#x9178;&#x6B8B;&#x7559;&#x5BF9;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x7684;&#x4E09;&#x80BD; GPE &#x5C5E;&#x6027;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5408;&#x6210;&#x53CA;&#x836F;&#x7406;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x4FEE;&#x6539;&#x7518;&#x6C28;&#x9178;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5242;&#x7518;&#x6C28;&#x9170;-L-&#x812F;&#x6C28;&#x9170;-L-&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x9178; (GPE&#xFF09;&#x3002;

The synthesis of 10 G*PE analogues, wherein the glycine residue has been modified, is described by coupling readily accessible dibenzyl-L-prolyl-L-glutamate 2 with various analogues of glycine. Pharmacological evaluation of the novel compounds was undertaken to further understand the role of the glycine residue on the observed neuroprotective properties of the endogenous tripeptide GPE.

Synthesis and pharmacological evaluation of glycine-modified analogues of the neuroprotective agent glycyl-L-prolyl-L-glutamic acid (GPE).

La synth&egrave;se de 10 G * analogues de PE, dans laquelle le r&eacute;sidu glycine a &eacute;t&eacute; modifi&eacute;, est d&eacute;crit par couplage de dibenzyle facilement accessible-L-prolyl-L-glutamate 2 avec diff&eacute;rents analogues de glycine. &Eacute;valuation pharmacologique des nouveaux compos&eacute;s a &eacute;t&eacute; entreprise afin de mieux comprendre le r&ocirc;le du r&eacute;sidu glycine sur les propri&eacute;t&eacute;s neuroprotectrices observ&eacute;e du tripeptide endog&egrave;ne GPE.

Synth&egrave;se et &eacute;valuation pharmacologique de la glycine-modification analogues de l&#39;acide de glycyl-L-prolyl-L-glutamique agent neuroprotecteur (GPE).

Die Synthese von 10 G * PE-Analoga, worin der Glycin-R&uuml;ckstand ge&auml;ndert wurde, wird beschrieben durch die Kopplung von leicht zug&auml;nglichen Dibenzyl-L-Prolyl-L-Glutamat 2 mit verschiedenen Analoga von Glycin. Pharmakologische Evaluierung der neuartigen Verbindungen wurde unternommen, um die Rolle der Glycin-R&uuml;ckstand auf die beobachteten neuroprotektive Eigenschaften der endogenen Tripeptid GPE noch besser zu verstehen.

Synthese und pharmakologische Bewertung der Glycin-modifizierte Analoga von die neuroprotektive Agent Glycyl-L-Prolyl-L-Glutamins&auml;ure (GPE).

La sintesi di 10 G * analoghi PE, in cui &egrave; stato modificato il residuo di glicina, &egrave; descritto dall&#39;accoppiamento prontamente accessibile dibenzyl-L-Prolil-L-glutammato 2 con vari analoghi di glicina. Valutazione farmacologica di nuovi composti &egrave; stato intrapreso per capire ulteriormente il ruolo del residuo di glicina sulle propriet&agrave; neuroprotettive osservati del tripeptide endogeno GPE.

Sintesi e valutazione farmacologica di glicina-modificato analoghi dell&#39;acido glycyl-L-Prolil-L-glutammico agente neuroprotettivo (GPE).

10 G &#x306E;&#x5408;&#x6210; &#x25CB; PE &#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x306E;&#x524D;&#x8A18;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x304C;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x304D;&#x308B;-&#x30B8;&#x30D9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30EB;-&#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30EB;-L-&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178; 2 &#x3068;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x985E;&#x4F3C;&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; GPE &#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x7279;&#x6027;&#x306B;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x5408;&#x6210;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x7956;&#x5148;&#x578B;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30EB; L &#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3; L-&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x9178; (GPE) &#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x5909;&#x66F4;&#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3002;

10 G&#xC758; &#xD569;&#xC131; * PE analogues, &#xAE00;&#xB9AC;&#xC2E0; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; &#xC218;&#xC815; &#xB41C; &#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC27D;&#xAC8C; &#xC561;&#xC138;&#xC2A4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; dibenzyl-L-prolyl-L-glutamate &#xAE00;&#xB9AC;&#xC2E0;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; analogues 2 &#xCEE4;&#xD50C;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294;. &#xB354;&#xC6B1; &#xC0DD; tripeptide GPE&#xC758; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC18D;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE00;&#xB9AC;&#xC2E0; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC; &#xD3C9;&#xAC00; &#xCC29;&#xC218; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xD569;&#xC131;&#xACFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; glycyl L prolyl L &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xC0B0; (GPE) &#xAE00;&#xB9AC;&#xC2E0; &#xC218;&#xC815; analogues&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC; &#xD3C9;&#xAC00;.

La s&iacute;ntesis de 10 G * an&aacute;logos del PE, en la que se ha modificado el residuo de glicina, es descrito por acoplamiento accesible dibencilo-L-prolil-L-glutamato 2 con varios an&aacute;logos de glicina. Evaluaci&oacute;n farmacol&oacute;gica de los nuevos compuestos se realiz&oacute; para entender m&aacute;s el papel del residuo de glicina en las propiedades neuroprotectoras observado del trip&eacute;ptido end&oacute;geno GPE.

S&iacute;ntesis y evaluaci&oacute;n farmacol&oacute;gica de glicina-modificado an&aacute;logos del &aacute;cido neuroprotector agente glicil-L-prolil-L-glut&aacute;mico (GPE).

Die Isoquinuclidine (2-azabicyclo[2.2.2]octane)-Ring-System kann wie eine halbstarre Boot-Form des Ringes Piperidin und, wenn richtig ersetzt, ein Ger&uuml;st f&uuml;r starre Analoga von biologisch aktiven Ethanolamin und Propanolamines betrachtet werden. Es gibt Sie in nat&uuml;rlichen Produkten (z. B. Ibogain und Dioscorine), die interessante pharmakologische Eigenschaften anzuzeigen. In dieser Studie haben wir unsere fortgesetzten Bem&uuml;hungen, dieses Ringsystem in zahlreichen Pharmakophoren zu integrieren, indem Sie entwerfen und Synthese halbfestes Entsprechungen der gegen Malaria Medikament Chloroquin erweitert. Die Analoga wurden in-vitro gegen Plasmodium Falciparum Belastungen und Leishmania Donovani Promastigote Kulturen getestet. Verbindungen 6 und 13 angezeigten potente Malariamedikamente Aktivit&auml;t gegen beide Chloroquin-empf&auml;nglichen D6 und die - W2-Resistenzen von p. Falciparum. Alle Analoga zeigte auch erhebliche Antileishmanial Aktivit&auml;t mit Verbindungen 6 und 13 erneut als st&auml;rkste. Die Tatsache, dass diese Verbindungen aktiv gegen Chloroquin-resistenten sowohl Chloroquin-Sensitive St&auml;mme sowie Leishmanial Zellen sind macht Ihnen vielversprechende Kandidaten f&uuml;r die Entwicklung.

Synthese von Isoquinuclidine Analoga von Chloroquin: Malariamedikament und Antileishmanial T&auml;tigkeit.

Isoquinuclidine (2-azabicyclo[2.2.2]octane) &#x73AF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x53EF;&#x89C6;&#x4E3A;&#x534A;&#x521A;&#x6027;&#x8239;&#x7A97;&#x4F53;&#x7684;&#x54CC;&#x5576;&#x73AF;&#x548C;&#x65F6;&#x6B63;&#x786E;&#x53D6;&#x4EE3;&#xFF0C;&#x652F;&#x67B6;&#x6750;&#x6599;&#x7684;&#x521A;&#x6027;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6D3B;&#x6027;&#x4E59;&#x9187;&#x548C; propanolamines&#x3002;&#x5B83;&#x662F;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x5929;&#x7136;&#x4EA7;&#x54C1; &#xFF08;&#x5982;&#x4F0A;&#x535A;&#x683C;&#x7877;&#x548C; dioscorine&#xFF09;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x836F;&#x7406;&#x7279;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6269;&#x5927;&#x4E86;&#x6211;&#x4EEC;&#x7EE7;&#x7EED;&#x52AA;&#x529B;&#x7EB3;&#x5165;&#x8BB8;&#x591A; pharmacophores&#xFF0C;&#x5728;&#x6B64;&#x73AF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x6297;&#x759F;&#x836F;&#x6C2F;&#x55B9;&#x7684;&#x534A;&#x521A;&#x6027;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86;&#x4F53;&#x5916;&#x6297;&#x759F;&#x539F;&#x866B;&#x6076;&#x6027;&#x759F;&#x539F;&#x866B;&#x682A;&#x548C;&#x675C;&#x6C0F;&#x5229;&#x4EC0;&#x66FC;&#x539F;&#x866B;&#x524D;&#x97AD;&#x6BDB;&#x4F53;&#x6587;&#x5316;&#x3002;6 &#x548C; 13 &#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x663E;&#x793A;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6C2F;&#x55B9;&#x654F;&#x611F; D6 &#x70C8;&#x6027;&#x6297;&#x759F;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x759F;&#x539F;&#x866B;&#x7684;&#x6297;&#x836F;&#x6027; W2&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x4E5F;&#x8868;&#x660E;&#x91CD;&#x5927; antileishmanial &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x5408;&#x7269; 6 &#x548C; 13 &#x518D;&#x6B21;&#x88AB;&#x6700;&#x6709;&#x529B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x90FD;&#x79EF;&#x6781;&#x53CD;&#x5BF9;&#x6297;&#x6C2F;&#x55B9;&#x548C;&#x6C2F;&#x55B9;&#x654F;&#x611F;&#x83CC;&#x682A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA; leishmanial &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD9;&#x4E00;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4F7F;&#x5F97;&#x836F;&#x7269;&#x53D1;&#x5C55;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6709;&#x5E0C;&#x671B;&#x7684;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#x3002;

&#x6C2F;&#x55B9;&#x7684; isoquinuclidine &#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#xFF1A; &#x6297;&#x759F;&#x836F;&#x7269;&#x548C; antileishmanial &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

The isoquinuclidine (2-azabicyclo[2.2.2]octane) ring system may be viewed as a semi-rigid boat form of the piperidine ring and, when properly substituted, a scaffold for rigid analogs of biologically active ethanolamines and propanolamines. It is present in natural products (such as ibogaine and dioscorine) that display interesting pharmacological properties. In this study, we have expanded our continuing efforts to incorporate this ring system in numerous pharmacophores, by designing and synthesizing semirigid analogs of the antimalarial drug chloroquine. The analogs were tested in vitro against Plasmodium falciparum strains and Leishmania donovani promastigote cultures. Compounds 6 and 13 displayed potent antimalarial activity against both chloroquine-susceptible D6 and the -resistant W2 strains of P. falciparum. All analogs also demonstrated significant antileishmanial activity with compounds 6 and 13 again being the most potent. The fact that these compounds are active against both chloroquine-resistant and chloroquine-sensitive strains as well as leishmanial cells makes them promising candidates for drug development.

Synthesis of isoquinuclidine analogs of chloroquine: antimalarial and antileishmanial activity.

L&#39;isoquinuclidine (syst&egrave;me d&#39;anneaux de 2-azabicyclo[2.2.2]octane) peut &ecirc;tre consid&eacute;r&eacute; comme une forme de bateau semi-rigide de la pip&eacute;ridine et, lorsqu&#39;ils sont correctement par ce qui suit, un &eacute;chafaudage pour analogues rigides d&#39;&eacute;thanolamines biologiquement actives et propanolamines. Elle est pr&eacute;sente dans les produits naturels (tels que l&#39;iboga&iuml;ne et dioscorine) qui affichent des propri&eacute;t&eacute;s pharmacologiques int&eacute;ressantes. Dans cette &eacute;tude, nous avons &eacute;largi nos efforts continus afin d&#39;int&eacute;grer ce syst&egrave;me d&#39;anneau en nombreux pharmacophores, en concevant et en synth&eacute;tisant les semi-rigides analogues de la chloroquine antipaludique. Les analogues ont &eacute;t&eacute; test&eacute;s in vitro contre des souches de Plasmodium falciparum et Leishmania donovani promastigote cultures. Compos&eacute;s de 6 et 13 affichent une activit&eacute; antipaludique puissante contre les deux D6 sensibles &agrave; la chloroquine et les - W2 r&eacute;sistantes de P. falciparum. Aussi, tous les analogues a d&eacute;montr&eacute; une activit&eacute; antileishmanial significative avec des compos&eacute;s 6 et 13 nouveau &eacute;tant le plus puissant. Le fait que ces compos&eacute;s sont actifs contre les souches r&eacute;sistantes &agrave; la chloroquine et sensibles &agrave; la chloroquine, mais aussi des cellules de leishmanies rend les candidats prometteurs pour le d&eacute;veloppement de m&eacute;dicaments.

Synth&egrave;se d&#39;analogues de l&#39;isoquinuclidine de la chloroquine : activit&eacute; antipaludique et antileishmanial.

Il isoquinuclidine (sistema di anelli di 2-azabicyclo[2.2.2]octane) pu&ograve; essere visto come una forma di barca semirigida dell&#39;anello di piperidina e, quando correttamente sostituito, un patibolo per analoghi rigidi di etanolamine biologicamente attive e propanolamines. &Egrave; presente nei prodotti naturali (come l&#39;ibogaina e dioscorine) che mostra interessanti propriet&agrave; farmacologiche. In questo studio, abbiamo ampliato il nostro impegno continua ad incorporare questo sistema anello in numerose pharmacophores, di progettare e sintetizzare analoghi semirigidi della clorochina farmaco antimalarico. Gli analoghi sono stato testato in vitro contro ceppi di Plasmodium falciparum e culture promastigote di Leishmania donovani. Composti 6 e 13 visualizzato potente attivit&agrave; antimalarica contro entrambi D6 clorochino-sensibile e il - W2 di ceppi resistenti di p. falciparum. Tutti gli analoghi anche dimostrato antileishmanial significativa attivit&agrave; con composti 6 e 13 ancora una volta di essere il pi&ugrave; potente. Il fatto che questi composti sono attivi contro ceppi clorochino-resistenti e sensibili alla clorochina, come pure le cellule leishmanial rende loro candidati promettenti per lo sviluppo di farmaci.

Sintesi di analoghi isoquinuclidine di clorochina: antimalarico e antileishmanial attivit&agrave;.

Isoquinuclidine &#xFF08;&#x525B;&#x30DC;&#x30FC;&#x30C8; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0; &#x30D4;&#x30DA;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x74B0;&#x306E;&#x3068;&#x3001;&#x9069;&#x5207;&#x306B;&#x7F6E;&#x63DB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x525B;&#x4F53;&#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x6D3B;&#x6027;&#x30A8;&#x30BF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068; propanolamines &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8DB3;&#x5834;&#x306B; 2-azabicyclo[2.2.2]octane) &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x304C;&#x95B2;&#x89A7;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x8868;&#x793A; (&#x30A4;&#x30DC;&#x30AC;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;dioscorine&#xFF09; &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x3053;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x591A;&#x6570;&#x306E; pharmacophores &#x3092;&#x8A2D;&#x8A08;&#x30FB;&#x6E96;&#x786C;&#x5F0F;&#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x306E;&#x6297;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x85AC;&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x3092;&#x5408;&#x6210;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x3080;&#x305F;&#x3086;&#x307E;&#x306C;&#x52AA;&#x529B;&#x3092;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x985E;&#x7E01;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x539F;&#x866B;&#x306E;&#x71B1;&#x5E2F;&#x71B1;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x539F;&#x866B;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x3068;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E5; &#x30DE;&#x30CB;&#x30A2; donovani promastigote &#x6587;&#x5316;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; in vitro &#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5316;&#x5408;&#x7269; 6 &#x3068; 13 &#x8868;&#x793A;&#x4E21;&#x65B9; chloroquine &#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E; D6 &#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6297;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x306F; - W2 &#x8010;&#x6027;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x3082;&#x5927;&#x5E45;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E5;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3068;&#x5316;&#x5408;&#x7269; 6 &#x3068;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x518D;&#x3073; 13 &#x5B9F;&#x8A3C;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x8010;&#x6027;&#x3068; chloroquine &#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x7CFB;&#x7D71;&#x3068;&#x3057;&#x3066; leishmanial &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x533B;&#x85AC;&#x54C1;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x5019;&#x88DC;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E; isoquinuclidine &#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x306E;&#x5408;&#x6210;: &#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3; &#x30FB; &#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E5;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3002;

Isoquinuclidine (2-azabicyclo[2.2.2]octane) &#xB9C1; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCFC; &#xC218; &#xC138;&#xBBF8; &#xB2E8;&#xB2E8;&#xD55C; &#xBCF4;&#xD2B8; &#xD615;&#xD0DC; piperidine &#xB9C1;&#xC758; &#xC2DC;&#xC810;&#xACFC;, &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xB300;&#xCCB4;, &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131; ethanolamines&#xC640; propanolamines&#xC758; &#xACBD;&#xC9C1; &#xB41C; &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBE44; &#xACC4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD765;&#xBBF8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; (ibogaine, dioscorine) &#xB4F1; &#xCC9C;&#xC5F0; &#xC81C;&#xD488;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xB178;&#xB825;&#xC744; &#xC124;&#xACC4; &#xD558; &#xACE0; &#xD569;&#xC131; &#xB9D0;&#xB77C;&#xB9AC;&#xC544; &#xC57D;&#xBB3C; &#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038; semirigid &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC720;&#xC0AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; pharmacophores&#xC5D0;&#xC774; &#xB9C1; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xD1B5;&#xD569; &#xD558; &#xD655;&#xC7A5; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4;&#xB294; Plasmodium falciparum &#xAE34;&#xC7A5;&#xACFC; Leishmania donovani promastigote &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; 6 &#xBC0F; 13 &#xD45C;&#xC2DC; &#xB450; &#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038; &#xCDE8;&#xC57D; d 6&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xB9D0;&#xB77C;&#xB9AC;&#xC544; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xB0B4;&#xC131; W2 &#xBCC0;&#xC885;&#xC758; P. falciparum. &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4; &#xB610;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; antileishmanial &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; 6 &#xBC0F; 13 &#xB2E4;&#xC2DC; &#xB418; &#xACE0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xC2E4; &#xC774;&#xB4E4;&#xC774; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038; &#xB0B4;&#xC131; &#xACE0; &#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC73C;&#xB85C; leishmanial &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC57D;&#xBB3C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xD6C4;&#xBCF4;&#xC790;&#xB97C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC5D0; &#xAC8C;.

&#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038;&#xC758; isoquinuclidine &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4;&#xC758; &#xD569;&#xC131;: antimalarial antileishmanial &#xD65C;&#xB3D9;.

El isoquinuclidine (sistema de anillo de 2-azabicyclo[2.2.2]octane) puede verse como una forma de embarcaci&oacute;n semir&iacute;gida del anillo de piperidina y, cuando se sustituy&oacute;, un andamio para r&iacute;gido an&aacute;logos de etanolaminas biol&oacute;gicamente activos y propanolamines. Est&aacute; presente en productos naturales (como la iboga&iacute;na y dioscorine) que muestran interesantes propiedades farmacol&oacute;gicas. En este estudio, hemos ampliado nuestros continuos esfuerzos por incorporar este sistema de anillo en numerosas pharmacophores, dise&ntilde;ar y sintetizar semirr&iacute;gidos an&aacute;logos de la cloroquina antipal&uacute;dico. Los an&aacute;logos fueron probados in vitro contra cepas de Plasmodium falciparum y Leishmania donovani promastigote culturas. Compuestos 6 y 13 muestran potente actividad antimal&aacute;rica contra ambos D6 cloroquina-susceptibles y las - cepas resistentes de W2 de p. falciparum. Todos los an&aacute;logos tambi&eacute;n demostraron actividad significativa costosas con compuestos 6 y 13 otra vez, siendo el m&aacute;s potente. El hecho de que estos compuestos son activos contra cepas resistentes a la cloroquina y sensibles a la cloroquina como leishmanial de c&eacute;lulas hace ellos candidatos prometedores para el desarrollo de f&aacute;rmacos.

S&iacute;ntesis de an&aacute;logos de isoquinuclidine de la cloroquina: actividad antimal&aacute;rica y costosas.

&#x5927;&#x8111;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8FDB;&#x884C;&#x5C0F;&#x7EA0;&#x6B63;&#x624B;&#x672F;&#x533A;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x626D;&#x8F6C;&#x4E00;&#x4E9B;&#x8111;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x6216;&#x8BB8;&#x9632;&#x6B62;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x635F;&#x5BB3;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x5DF2;&#x63A5;&#x8FD1;&#x533B;&#x9662;&#x548C;&#x8BCA;&#x6240;&#x3002;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x88AB;&#x6388;&#x4E88;&#x4E13;&#x5229;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7684;&#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#x5236;&#x5B9A;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4EE3;&#x7406;&#x8BC1;&#x660E;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5C5E;&#x6027;&#x548C;&#x751A;&#x81F3;&#x795E;&#x7ECF;&#x518D;&#x751F;&#x3001; &#x5546;&#x4E1A;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6B65;&#x9AA4;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#x662F;&#x7BA1;&#x7406;&#x7684;&#x4EE3;&#x7406;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x626D;&#x8F6C;&#x7684;&#x4E00;&#x4E9B;&#x635F;&#x5BB3;&#x6216;&#x9632;&#x6B62;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7684;&#x7834;&#x574F;&#x3002;&#x4E00;&#x4E9B;&#x4EE3;&#x7406;&#x5546;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4FDD;&#x62A4;&#x514D;&#x53D7;&#x7531;&#x4E8E;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D8;&#x6027;&#x867D;&#x7136;&#x5176;&#x4ED6;&#x4EE3;&#x7406;&#x5546;&#x4E13;&#x95E8;&#x4FDD;&#x62A4;&#x795E;&#x7ECF;&#x4E2D;&#x98CE;&#x7684;&#x635F;&#x5BB3;&#x3002;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x6700;&#x521D;&#x51E0;&#x5E74;&#xFF0C;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x4E0D;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8BBE;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x4F46;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x85CF;&#x6709;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5728;&#x540E;&#x6765;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x539F;&#x5EFA;&#x7B51;&#x7ED3;&#x6784;&#x90FD;&#x53D8;&#x6210;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x987E;&#x5BA2;&#x7684;&#x7EAF;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x884D;&#x751F;&#x7269;&#x3002;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x4EE3;&#x7406;&#x6216;&#x88AB;&#x4ECE;&#x751F;&#x7269;&#x6D3B;&#x6027;&#x5929;&#x7136;&#x4EA7;&#x7269;&#x800C;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x7684;&#x8981;&#x4E48;&#x690D;&#x7269;&#x63D0;&#x53D6;&#x7269;&#x6216;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x591A;&#x80BD;/&#x86CB;&#x767D;&#x548C; RNA &#x7684;&#x751A;&#x81F3;&#x5E8F;&#x5217;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x5C06;&#x76EE;&#x524D;&#x6700;&#x6700;&#x8FD1;&#x83B7;&#x4E13;&#x5229;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5242;&#x3002;

&#x5BA1;&#x67E5;&#x5176;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5C5E;&#x6027;&#x4E3A;&#x4E13;&#x5229;&#x4EE3;&#x7406;&#x4EBA;&#x3002;

The brain continues to remain an area where little corrective surgery can be performed. Recently, the ability to reverse some brain damage and perhaps prevent further damage has moved closer to hospitals and clinics. Several agents demonstrating neuroprotective properties and even neural regeneration have been developed to the extent that they have been granted patent protection, one of the first steps in commercial development. The concept of neuroprotection is the administration of an agent that can reverse some of the damage or prevent further damage. Some agents offer protection against cell degeneration due to oxidative stress whilst other agents specifically protect against neural stroke damage. In the early years of neuroprotective research, most compounds were not designed as such but were found to possess neuroprotective activity in later studies. However, the original structures have since become the leads for purely synthetic derivatives. Most of the agents are or were designed from biologically active natural products, either plant extracts or endogenous peptides/proteins and even sequences of RNA. This review will present the most recently patented neuroprotective agents.

A review of agents patented for their neuroprotective properties.

Le cerveau continue d&#39;&ecirc;tre une zone o&ugrave; peu de chirurgie correctrice peut &ecirc;tre effectu&eacute;e. R&eacute;cemment, la capacit&eacute; d&#39;inverser certaines l&eacute;sions c&eacute;r&eacute;brales et peut-&ecirc;tre &eacute;viter des dommages suppl&eacute;mentaires s&#39;est rapproch&eacute; aux h&ocirc;pitaux et aux cliniques. Plusieurs agents de d&eacute;montrer des propri&eacute;t&eacute;s neuroprotectrices et la r&eacute;g&eacute;n&eacute;ration neuronale m&ecirc;me ont &eacute;t&eacute; d&eacute;velopp&eacute;s dans la mesure o&ugrave; ils ont re&ccedil;u de protection par brevet, une des premi&egrave;res &eacute;tapes de d&eacute;veloppement commercial. Le concept de la neuroprotection est l&#39;administration d&#39;un agent qui peut renverser certains des dommages ou de pr&eacute;venir d&#39;autres dommages. Certains agents offrent une protection contre la d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence des cellules &agrave; cause du stress oxydatif, tandis que les autres agents sp&eacute;cifiquement prot&egrave;gent contre des dommages neuronaux. Dans les premi&egrave;res ann&eacute;es de recherche neuroprotecteurs, compos&eacute;s la plupart n&#39;ont pas con&ccedil;us comme tel mais se sont av&eacute;r&eacute;es pour poss&eacute;der l&#39;activit&eacute; neuroprotectrice dans des &eacute;tudes ult&eacute;rieures. Toutefois, les structures d&#39;origine sont depuis devenus les fils pour les d&eacute;riv&eacute;s purement synth&eacute;tiques. La plupart des agents sont ou ont &eacute;t&eacute; con&ccedil;u &agrave; partir de produits naturels biologiquement actifs, soit planter des extraits ou des peptides/prot&eacute;ines endog&egrave;nes et m&ecirc;me des s&eacute;quences de l&#39;ARN. Cette revue pr&eacute;sente les agents neuroprotecteurs plus r&eacute;cemment brevet&eacute;s.

Un examen des agents brevet&eacute;s pour leurs propri&eacute;t&eacute;s neuroprotectrices.

Das Gehirn bleibt ein Bereich wo wenig korrigierende Eingriffe durchgef&uuml;hrt werden k&ouml;nnen. Vor kurzem hat die F&auml;higkeit, umgekehrt einige Hirnsch&auml;den und vielleicht weitere Sch&auml;den zu verhindern, Krankenh&auml;user und Kliniken n&auml;her ger&uuml;ckt. Mehrere Agenten demonstrieren neuroprotektive Eigenschaften und sogar neuronale Regeneration sind entwickelt worden, die ihnen Patentschutz erteilt wurde, einer der ersten Schritte in die kommerzielle Entwicklung. Das Konzept der Neuroprotektion ist die Verwaltung von einem Agenten, der einige der Schaden r&uuml;ckg&auml;ngig zu machen oder weitere Sch&auml;den zu verhindern. Einige Agenten bieten Schutz vor Entartung der Zelle durch oxidativen Stress, w&auml;hrend andere Agenten speziell gegen neuronale Schlaganfall Sch&auml;den sch&uuml;tzen. In den Anfangsjahren der neuroprotektive Forschung die meisten Verbindungen wurden nicht als solche entwickelt aber neuroprotektiven Aktivit&auml;t in sp&auml;teren Studien besitzen gefunden wurden. Jedoch sind die urspr&uuml;nglichen Strukturen seither die Leads f&uuml;r rein synthetische Derivate geworden. Die meisten Agenten sind oder waren von bioaktiven Naturstoffen entwickelt, entweder pflanzliche Extrakte oder endogene Peptide/Proteine und sogar RNA-Sequenzen. Diesen Bericht werden die meisten vor kurzem patentierten neuroprotektive Agenten pr&auml;sentieren.

Eine &Uuml;berpr&uuml;fung der Agenten, die f&uuml;r ihre neuroprotektive Eigenschaften patentiert.

Il cervello continua a rimanere una zona dove la piccola chirurgia correttiva pu&ograve; essere eseguita. Recentemente, la capacit&agrave; di invertire alcuni danni al cervello e forse prevenire ulteriori danni &egrave; spostato pi&ugrave; vicino agli ospedali e cliniche. Sono stati sviluppati diversi agenti dimostrando Propriet&agrave; neuroprotettive e rigenerazione neurale anche nella misura in cui essi sono stati concessi tutela brevettuale, uno dei primi passi nello sviluppo commerciale. Il concetto di neuroprotezione &egrave; la somministrazione di un agente che pu&ograve; invertire alcuni dei danni o prevenire ulteriori danni. Alcuni agenti offrono protezione contro la degenerazione delle cellule a causa di stress ossidativo mentre altri agenti specificamente proteggono contro danni neurali ictus. Nei primi anni di ricerca neuroprotective, la maggior parte dei composti non sono stati progettati come tali, ma sono stati trovati in possesso di attivit&agrave; neuroprotettiva in studi successivi. Tuttavia, le strutture originali sono diventate i cavi per puramente sintetici derivati. La maggior parte degli agenti sono o sono stati progettati da prodotti naturali biologicamente attive, sia vegetali estratti o endogene peptidi/proteine e anche sequenze di RNA. Questa recensione presenter&agrave; i pi&ugrave; recentemente brevettati agenti neuroprotettivi.

Una recensione di agenti brevettato per le loro propriet&agrave; neuroprotettive.

&#x8133;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x77EF;&#x6B63;&#x624B;&#x8853;&#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x5730;&#x57DF;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x7D9A;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x8133;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x9006;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x80FD;&#x529B;&#x306F;&#x75C5;&#x9662;&#x3084;&#x8A3A;&#x7642;&#x6240;&#x306B;&#x8FD1;&#x3044;&#x79FB;&#x52D5;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x521D;&#x306E; 1 &#x3064;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x5546;&#x696D;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x7279;&#x8A31;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x4ED8;&#x4E0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x7279;&#x6027;&#x3068;&#x3082;&#x795E;&#x7D4C;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x6982;&#x5FF5;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x88AB;&#x5BB3;&#x3092;&#x9006;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x308A;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E9;&#x30EB;&#x5352;&#x4E2D;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x5E74;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x5143;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x4EE5;&#x6765;&#x7D14;&#x7C8B;&#x5408;&#x6210;&#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;&#x3092;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3057;&#x305F;&#x751F;&#x7406;&#x6D3B;&#x6027;&#x5929;&#x7136;&#x7269;&#x304B;&#x3089;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x690D;&#x7269;&#x30A8;&#x30AD;&#x30B9;&#x3084;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;/&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068; RNA &#x306E;&#x3082;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x691C;&#x8A0E;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7279;&#x8A31;&#x53D6;&#x5F97;&#x6E08;&#x307F;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x305D;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x7279;&#x6027;&#x306E;&#x7279;&#x8A31;&#x53D6;&#x5F97;&#x6E08;&#x307F;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x898B;&#x76F4;&#x3057;&#x3002;

&#xB450;&#xB1CC; &#xC791;&#xC740; &#xAD50;&#xC815; &#xC218;&#xC220;&#xC744; &#xC218;&#xD589;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xB1CC; &#xC190;&#xC0C1;&#xC744; &#xC5ED;&#xBC29;&#xD5A5; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xCD94;&#xAC00; &#xC190;&#xC0C1;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCD1;&#xC6D0;&#xACFC; &#xC9C4;&#xB8CC;&#xC18C;&#xB97C; &#xB354; &#xAC00;&#xAE4C;&#xC774; &#xC774;&#xB3D9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC94;&#xC704;&#xC5D0; &#xBD80;&#xC5EC; &#xB41C; &#xD2B9;&#xD5C8; &#xBCF4;&#xD638; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC18D;&#xC131;&#xACFC; &#xC2EC;&#xC9C0;&#xC5B4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC73C;&#xBA70;, &#xCD5C;&#xCD08;&#xC758; &#xC0C1;&#xC5C5; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xB2E8;&#xACC4;. Neuroprotection&#xC758; &#xAC1C;&#xB150;&#xC740; &#xC77C;&#xBD80; &#xD53C;&#xD574;&#xC758; &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; &#xC218; &#xB610;&#xB294; &#xCD94;&#xAC00; &#xC190;&#xC0C1;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC758; &#xAD00;&#xB9AC;. &#xC77C;&#xBD80; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xAC00; &#xB2E4;&#xB978; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xD2B9;&#xBCC4;&#xD788; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC120; &#xC190;&#xC0C1; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xAC19;&#xC740; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB098;&#xC911;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC18C;&#xC720; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6D0;&#xB798;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xB294; &#xC774;&#xD6C4; &#xC21C;&#xC218; &#xD569;&#xC131; &#xD30C;&#xC0DD; &#xC0C1;&#xD488;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E8;&#xC11C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC740; &#xB610;&#xB294; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xD65C;&#xC131; &#xCC9C;&#xC5F0;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xACC4; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xC2DD;&#xBB3C;&#xC758; &#xCD94;&#xCD9C; &#xBB3C; &#xB610;&#xB294; &#xC0DD; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;/&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; RNA&#xC758; &#xC2EC;&#xC9C0;&#xC5B4; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD5C8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBC1C;&#xD45C;&#xD560; &#xC608;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4;.

&#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC18D;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xD5C8; &#xB300;&#xB9AC;&#xC778;&#xC758; &#xAC80;&#xD1A0;.

El cerebro contin&uacute;a siendo un &aacute;rea donde puede realizarse la cirug&iacute;a correctiva poco. Recientemente, la capacidad de revertir algunos da&ntilde;os de cerebro y quiz&aacute;s prevenir m&aacute;s da&ntilde;os ha acercado a los hospitales y cl&iacute;nicas. Varios agentes demostrando propiedades neuroprotectoras y regeneraci&oacute;n de los nervios incluso se han desarrollado en la medida en que se les haya otorgado la protecci&oacute;n de la patente, uno de los primeros pasos en el desarrollo comercial. El concepto de neuroprotecci&oacute;n es la administraci&oacute;n de un agente que puede revertir algunos de los da&ntilde;os o prevenir m&aacute;s da&ntilde;os. Algunos agentes ofrecen protecci&oacute;n contra degeneraci&oacute;n celular debido al estr&eacute;s oxidativo, mientras que otros agentes espec&iacute;ficamente protegen contra el da&ntilde;o de nervios movimiento. En los primeros a&ntilde;os de investigaci&oacute;n neuroprotector, mayor&iacute;a de los compuestos no fueron dise&ntilde;ada como tal pero se encontraron a poseer actividad neuroprotectora en estudios posteriores. Sin embargo, las estructuras originales han convertido en los conductores para derivados puramente sint&eacute;ticos. La mayor&iacute;a de los agentes son o fueron dise&ntilde;ados a partir de productos naturales biol&oacute;gicamente activos, ya sea vegetal extractos o p&eacute;ptidos/prote&iacute;nas end&oacute;genas e incluso secuencias de ARN. Esta revisi&oacute;n presenta a los m&aacute;s recientemente patentados agentes neuroprotectores.

Una revisi&oacute;n de los agentes patentado por sus propiedades neuroprotectoras.

&#x5728;&#x4F01;&#x56FE;&#x4EE5;&#x589E;&#x52A0; 7-&#x6C2F; 4-&#x6C28;&#x57FA;&#x55B9;&#x5549;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#xFF0C;&#x5E76;&#x514B;&#x670D;&#x5BF9;&#x6297;&#x759F;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x62B5;&#x6297;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5408;&#x6210;&#x4E09;&#x4E2A;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375; (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) &#x5230;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x6C2F;&#x55B9; [bisquinoline &#x884D;&#x751F;&#x7269;&#x3001; 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline &#x54C8;&#x4F5B;&#x5546;&#x4E1A;&#x8BC4;&#x8BBA;&#x548C;&#x590D;&#x6742;&#x7684; 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline-Zn(2+)]&#x3002;Bisquinoline &#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x6700;&#x6709;&#x529B;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x6297;&#x759F;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5B83;&#x663E;&#x793A; 50%&#x6291;&#x5236;&#x6D53;&#x5EA6; (IC(50)s) 7.5 nM &#x5BF9;&#x6076;&#x6027;&#x759F;&#x539F;&#x866B;&#x548C; 19.2 D6 &#xFF08;&#x6C2F;&#x55B9;&#x654F;&#x611F;&#xFF09; &#x514B;&#x9686; nM W2 (&#x6297;&#x6C2F;&#x55B9;&#xFF09; &#x514B;&#x9686;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E0D;&#x900A;&#x8272;&#x4E8E;&#x9752;&#x84BF;&#x7D20;&#x5BF9; (10.6 &#x548C; 5.0 nM&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;) &#x4F4E;&#x4E8E;&#x6C2F;&#x55B9;&#x548C; (10.7 &#x548C; 87.2 nM&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;)&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x5BF9;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x9AD8;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6307;&#x6570; (&gt; 1,333 &#x5BF9; D6 &#x514B;&#x9686;&#x548C; &gt; W2 &#x514B;&#x9686;&#x5BF9; 521)&#x3002;&#x5BF9;&#x759F;&#x539F;&#x866B;&#x6C2F;&#x55B9;&#x548C;&#x7532;&#x6C1F;&#x55B9;&#x6297;&#x836F;&#x6027;&#x83CC;&#x682A; bisquinoline &#x7684;&#x70C8;&#x6027;&#x6297;&#x759F;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4E5F;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x4E86;&#x4F53;&#x5916; [H (3)] &#x6B21;&#x9EC4;&#x560C;&#x5464;&#x7EB3;&#x5165;&#x68C0;&#x6D4B;&#x3002;&#x786E;&#x5B9A;&#x4F53;&#x80B2;&#x4F2F;&#x6C0F;&#x611F;&#x67D3;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6297;&#x759F;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684; bisquinoline&#xFF0C;&#x662F;&#x76F8;&#x5F53;&#x4E8E;&#x6C2F;&#x55B9; &#xFF08;50%&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x5242;&#x91CF;&#xFF0C;&lt; &#x6216; = 1.1 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#x65F6;&#x53E3;&#x5934;) &#xFF1B;&#x6CA1;&#x6709;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x636E;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x6700;&#x9AD8;&#x5242;&#x91CF;&#x6D4B;&#x8BD5; &#xFF08;3 x 30 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#xFF09;&#x3002;Bisquinoline &#x6291;&#x5236;&#x4F53;&#x5916;&#x759F;&#x539F;&#x866B;&#x8272;&#x7D20; (&beta;-&#x8840;&#x7EA2;&#x7D20;) &#x5F62;&#x6210;&#x4E0E; IC(50) &#x7684; 1.1 microM&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x6BD4;&#x6C2F;&#x55B9; &#xFF08;IC(50) 9.5 microM) &#x7684;&#x7EA6; 10 &#x500D;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x3002;&#x603B;&#x4F53;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x7BC7;&#x6587;&#x7AE0;&#x63CF;&#x8FF0;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E86;&#x4E00;&#x7C7B;&#x65B0;&#x7684;&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375;&#x5230; 4-&#x6C28;&#x57FA;&#x55B9;&#x5549;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6297;&#x759F;&#x7279;&#x6548;&#x836F;&#x3002;

&#x53D7;&#x7CBE;&#x5375;&#x5230; 4-&#x6C28;&#x57FA;&#x55B9;&#x5549;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x6297;&#x759F;&#x75BE;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

In an attempt to augment the efficacy of 7-chloro 4-aminoquinoline analogs and also to overcome resistance to antimalarial agents, we synthesized three cyclen (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) analogs of chloroquine [a bisquinoline derivative, 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline HBr, and a 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline-Zn(2+) complex]. The bisquinoline displays the most potent in vitro and in vivo antimalarial activities. It displays 50% inhibitory concentrations (IC(50)s) of 7.5 nM against the D6 (chloroquine-sensitive) clone of Plasmodium falciparum and 19.2 nM against the W2 (chloroquine-resistant) clone, which are comparable to those of artemisinin (10.6 and 5.0 nM, respectively) and lower than those of chloroquine (10.7 and 87.2 nM, respectively), without any evidence of cytotoxicity to mammalian cells, indicating a high selectivity index (>1,333 against D6 clone and >521 against W2 clone). Potent antimalarial activities of the bisquinoline against chloroquine- and mefloquine-resistant strains of P. falciparum were also confirmed by in vitro [(3)H]hypoxanthine incorporation assay. The in vivo antimalarial activity of the bisquinoline, as determined in P. berghei-infected mice, is comparable to that of chloroquine (50% effective dose, <or=1.1 mg/kg when given orally); no apparent toxicity has been observed up to the highest dose tested (3 x 30 mg/kg). The bisquinoline inhibits in vitro hemozoin (beta-hematin) formation with an IC(50) of 1.1 microM, which is about 10-fold more potent than chloroquine (IC(50) 9.5 microM). Overall, this article describes the discovery of a new class of cyclen 4-aminoquinoline analogs as potent antimalarial drugs.

Synthesis and antimalarial activities of cyclen 4-aminoquinoline analogs.

Dans le but d&#39;augmenter l&#39;efficacit&eacute; des analogues de chloro-7 4-aminoquinoline et aussi pour surmonter la r&eacute;sistance aux antipaludiques agents, nous avons synth&eacute;tis&eacute; trois analogues cyclen (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) de la chloroquine [un d&eacute;riv&eacute; de bisquinoline, 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline HBr et un complexe de 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline-Zn(2+)]. La bisquinoline affiche plus puissantes activit&eacute;s antipaludiques in vitro et in vivo. Il affiche 50 % des concentrations inhibitrices (IC(50)s) de 7,5 nM contre le clone de (sensible &agrave; la chloroquine) D6 de Plasmodium falciparum et 19.2 nM contre le clone (r&eacute;sistant &agrave; la chloroquine) W2, qui sont comparables &agrave; celles de l&#39;art&eacute;misinine (10,6 et 5,0 nM, respectivement) et inf&eacute;rieurs &agrave; ceux de la chloroquine (10,7 et 87.2 nM, respectivement), sans aucune preuve de la cytotoxicit&eacute; pour les cellules de mammif&egrave;res, ce qui indique un indice de s&eacute;lectivit&eacute; &eacute;lev&eacute;e (&gt; 1 333 contre D6 clone et &gt; 521 contre W2 clone). Puissantes activit&eacute;s antipaludiques de la bisquinoline contre des souches de P. falciparum r&eacute;sistantes &agrave; la chloroquine et la m&eacute;floquine ont &eacute;galement &eacute;t&eacute; confirm&eacute;es par l&#39;essai in vitro de l&#39;incorporation de l&#39;hypoxanthine [3 H]. L&#39;activit&eacute; antipaludique in vivo de la bisquinoline, telle que d&eacute;termin&eacute;e dans des souris infect&eacute;es par berghei P., est comparable &agrave; celle de la chloroquine (dose efficace de 50 %, &lt; ou = 1,1 mg/kg lorsqu&#39;il est administr&eacute; par voie orale) ; non apparent de toxicit&eacute; a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e &agrave; la dose la plus &eacute;lev&eacute;e test&eacute;e (3 x 30 mg / kg). Le bisquinoline inhibe la formation in vitro h&eacute;mozo&iuml;ne (b&ecirc;ta-h&eacute;matine) avec un IC (50) de microM 1.1, qui est environ 10 fois plus puissant que la chloroquine (IC (50) 9,5 microM). Dans l&#39;ensemble, cet article d&eacute;crit la d&eacute;couverte d&#39;une nouvelle classe de cyclen 4-aminoquinoline analogues comme puissants m&eacute;dicaments antipaludiques.

Activit&eacute;s de synth&egrave;se et antipaludique de cyclen 4-aminoquinoline analogues.

En un intento para aumentar la eficacia de los an&aacute;logos de 4-aminoquinoline 7-cloro y tambi&eacute;n para vencer la resistencia a agentes antimal&aacute;ricos, sintetizan tres an&aacute;logos de cyclen (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) de cloroquina [un derivado de bisquinoline, 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline HBr y un complejo de 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline-Zn(2+)]. La bisquinoline muestra las actividades antimal&aacute;ricas in vitro e in vivo m&aacute;s potentes. Muestra concentraciones inhibitorias 50% (IC(50)s) de 7.5 nM contra el clon de D6 (sensible a la cloroquina) de Plasmodium falciparum y 19,2 nM contra el clon (resistentes a la cloroquina) W2, que son comparables a los de la artemisinina (10.6 y 5.0 nM, respectivamente) y m&aacute;s bajos que los de cloroquina (10,7 y 87,2 nM, respectivamente), sin ninguna evidencia de citotoxicidad en c&eacute;lulas de mam&iacute;feros, lo que indica un &iacute;ndice de alta selectividad (&gt; 1.333 contra D6 clon y &gt; 521 contra W2 clon). Actividades antipal&uacute;dicas potentes de la bisquinoline contra la cloroquina y mefloquina-resistente cepas de p. falciparum tambi&eacute;n fueron confirmadas por an&aacute;lisis de incorporaci&oacute;n de hipoxantina de [3 H] in vitro. La actividad antimal&aacute;rica in vivo de la bisquinoline, seg&uacute;n lo determinado en los ratones infectados berghei p., es comparable a la de la cloroquina (dosis efectiva 50%, &lt; o = 1.1 mg/kg cuando se administra por v&iacute;a oral); no aparente toxicidad se ha observado hasta la dosis m&aacute;s alta probada (3 x 30 mg / kg). El bisquinoline inhibe la formaci&oacute;n de leucocito-asociado de la malaria in vitro (beta-hematina) con un IC(50) de microM 1.1, que es aproximadamente diez veces m&aacute;s potente que la cloroquina (IC(50) 9.5 microM). En general, este art&iacute;culo describe el descubrimiento de una nueva clase de cyclen 4-aminoquinoline an&aacute;logos como potentes medicamentos antipal&uacute;dicos.

Actividades de s&iacute;ntesis y antipal&uacute;dico de cyclen 4-aminoquinoline an&aacute;logos.

In einem Versuch, die Wirksamkeit von 7-Chlor-4-Aminoquinoline-Analoga zu erweitern und auch den Widerstand gegen Malaria Arbeitsstoffe zu &uuml;berwinden synthetisiert wir drei Cyclen (1,4,7,10-Tetraazacyclododecane)-Analoga von Chloroquin [ein Bisquinoline-Derivat, 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline HBr und eine komplexe 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline-Zn(2+)]. Die Bisquinoline zeigt die potentesten gegen Malaria in vitro und in-vivo-Aktivit&auml;ten. Es zeigt 50 % inhibitorischen Konzentration (IC(50)s) von 7,5 nM gegen den D6 (Chloroquin-empfindlich) Klon von Plasmodium Falciparum und 19,2 nM gegen den W2 (Chloroquin-resistente) Klon, die vergleichbar mit denen von Artemisinin sind (10,6 und 5,0 nM bzw.) und niedriger als die der Chloroquin (10,7 und 87,2 nM bzw.), angibt, ohne Beweise der Zytotoxizit&auml;t auf S&auml;ugetier-Zellen, einen hohe Selektivit&auml;t Index (&gt; 1.333 gegen D6-Klon und &gt; 521 gegen W2-Klon). Potente Malariamedikamente Aktivit&auml;ten von der Bisquinoline gegen Chloroquin und Mefloquin-resistente St&auml;mme von p. Falciparum wurden auch von in vitro [(3) H] Hypoxanthin Aufnahme Tests best&auml;tigt. Die in-vivo gegen Malaria Aktivit&auml;t von der Bisquinoline, wie bei p. Berghei-infizierten M&auml;usen bestimmt ist vergleichbar mit der Chloroquin (50 % effektive Dosis, &lt; oder = 1,1 mg/kg bei m&uuml;ndlich); nicht offensichtlich, Toxizit&auml;t beobachtet worden ist, bis zu der h&ouml;chsten Dosis getestet (3 x 30 mg / kg). Die Bisquinoline hemmt in vitro Hemozoin (Beta-Hematin) Bildung mit einem IC (50) von 1,1 MicroM, Chloroquin (IC (50) 9,5 MicroM) ca. 10-fache potenter ist. Dieser Artikel beschreibt insgesamt die Entdeckung einer neuen Klasse von Cyclen 4-Aminoquinoline-Analoga als potente Medikamente gegen Malaria.

Synthese und Malariamedikament Aktivit&auml;ten der Cyclen 4-Aminoquinoline-Analoga.

Nel tentativo di aumentare l&#39;efficacia del 7-cloro-4-aminoquinoline analoghi e anche a superare la resistenza ad agenti antimalarici, abbiamo sintetizzato tre analoghi cyclen (1,4,7,10-tetraazaciclododecano) di clorochina [un derivato bisquinoline, HBr 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline e un 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline-Zn(2+) complesso]. Il bisquinoline consente di visualizzare la pi&ugrave; potente attivit&agrave; antimalarici in vitro e in vivo. Visualizza 50% concentrazioni inibitorie (IC(50)s) di 7,5 nM contro il D6 (clorochino-sensibile) clone di Plasmodium falciparum e 19,2 nM contro il W2 clone (clorochino-resistente), che sono paragonabili a quelli di artemisinina (10,6 e 5,0 nM, rispettivamente) e inferiori a quelli di clorochina (10,7 e 87,2 nM, rispettivamente), senza alcuna prova di citotossicit&agrave; per cellule di mammifero, che indica un indice di selettivit&agrave; elevata (&amp;gt; 1.333 contro D6 clone e &amp;gt; 521 contro W2 clone). Potente attivit&agrave; antimalarici di bisquinoline contro ceppi di p. falciparum clorochina e meflochina-resistenti sono state confermate anche da analisi di incorporazione in vitro [3 H] hypoxanthine. L&#39;attivit&agrave; di antimalarico in vivo di bisquinoline, come determinato in p. topi infetti berghei, &egrave; paragonabile a quella di clorochina (dose efficace 50%, &lt; o = 1,1 mg/kg quando somministrato per via orale); non evidente tossicit&agrave; &egrave; stata osservata fino alla dose massima testata (3 x 30 mg / kg). Il bisquinoline inibisce la formazione di emozoina in vitro (beta-hematin) con un IC(50) di 1,1 microM, che &egrave; circa 10 volte pi&ugrave; potente di clorochina (IC(50) 9.5 microM). Nel complesso, questo articolo descrive la scoperta di una nuova classe di analoghi 4-aminoquinoline cyclen come potenti farmaci antimalarici.

Attivit&agrave; di sintesi e antimalarico di cyclen 4-aminoquinoline analoghi.

7-&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED; 4 &#x30C8;&#x30B8;&#x30EB;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x6297;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x85AC;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3059;&#x308B;&#x8A66;&#x307F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;3 &#x3064;&#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EC;&#x30F3; &#xFF08;1,4,7,10 tetraazacyclododecane&#xFF09; &#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3; [bisquinoline &#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;&#x3001;7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline HBr&#x3001;&#x8907;&#x96D1;&#x306A; 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline-Zn(2+)] &#x3092;&#x5408;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Bisquinoline &#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x5F37;&#x529B;&#x306A; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x6297;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;50% &#x963B;&#x5BB3;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059; (IC(50)s) 7.5 nM &#x306E;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x539F;&#x866B;&#x3068; 19.2 D6 (&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;) &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066; nM &#x3068;&#x540C;&#x7B49;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C6;&#x30DF;&#x30B7;&#x30CB;&#x30F3;&#x306F; W2 &#xFF08;&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x8010;&#x6027;&#xFF09; &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066; (10.6 &#x3068; 5.0 &#x6D77;&#x91CC;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;) &#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x3088;&#x308A;&#x4F4E;&#x3044; &#xFF08;10.7 87.2 nM &#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;)&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306A;&#x3057;&#x3001;&#x9AD8;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x3059; (&#x76EE; 1,333 D6 &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x3068;&#x76EE; 521 W2 &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;)&#x3002;P. &#x71B1;&#x5E2F;&#x71B1;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x539F;&#x866B;&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x3068;&#x30E1;&#x30D5;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x8010;&#x6027;&#x83CC;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; bisquinoline &#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6297;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F; in vitro [3 H] &#x30D2;&#x30DD;&#x30AD;&#x30B5;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x5B9A;&#x6B3E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3082;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Bisquinoline &#x306E; in vivo &#x6297;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6D3B;&#x6027;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30E4;&#x611F;&#x67D3;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E; p. &#x306B;&#x5B9A;&#x3081;&#x308B;&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x306B;&#x5339;&#x6575;&#x3059;&#x308B;&#x3067;&#x3059; &#xFF08;50 &#xFF05; &#x6709;&#x52B9;&#x91CF;&#x3001;&lt; &#x307E;&#x305F;&#x306F; = 1.1 mg/kg &#x7D4C;&#x53E3;&#x6295;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;);&#x660E;&#x767D;&#x306A;&#x6BD2;&#x6027;&#x306F;&#x6700;&#x9AD8;&#x7528;&#x91CF;&#x307E;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; (3 x 30 mg/kg) &#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Bisquinoline 1.1 microM &#x306E; in vitro hemozoin (&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30D8;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF09; &#x5F62;&#x6210;&#x3001;ic50 &#x5024; &#xFF08;50 &#x3068;&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3; &#xFF08;ic50 &#x5024; &#xFF08;50 9.5 microM&#xFF09; &#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x7D04; 10 &#x500D;&#x3088;&#x308A;&#x5F37;&#x529B;&#x3067;&#x3059;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x8CC7;&#x6599;&#x306F;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6297;&#x30DE;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EC;&#x30F3; 4 &#x30C8;&#x30B8;&#x30EB;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EC;&#x30F3; 4 &#x30C8;&#x30B8;&#x30EB;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x3068;&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3002;

&#xC2DC;&#xB3C4; 7-&#xD074;&#xB85C; 4 aminoquinoline &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC99D;&#xAC15; &#xD558; &#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xB9D0;&#xB77C;&#xB9AC;&#xC544; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xADF9;&#xBCF5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; [bisquinoline &#xD30C;&#xC0DD;, 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline HBr, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; 7-chloro-4-(1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-quinoline-Zn(2+)] &#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038; 3 cyclen (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC720;&#xC0AC; &#xD569;&#xC131;. Bisquinoline&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xB9D0;&#xB77C;&#xB9AC;&#xC544; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC774; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. 50% &#xC5B5;&#xC81C; &#xB18D;&#xB3C4; &#xD45C;&#xC2DC; (7.5&#xC758; IC(50)s) nM Plasmodium falciparum&#xC640; 19.2 D6 (&#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038; &#xAD6C;&#xBD84;) &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADF8; artemisinin &#xBE44;&#xAD50; &#xD558;&#xB294; W2 (&#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038;-&#xB0B4;&#xC131;) &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB274; &#xBA55;&#xC2DC;&#xCF54; (10.6 &#xBC0F; 5.0 nM &#xAC01;&#xAC01;) &#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038;&#xC758; &#xAC83; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB0AE;&#xC740; (10.7 &#xBC0F; 87.2 nM &#xAC01;&#xAC01;), &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC758; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC99D;&#xAC70;&#xB3C4; &#xC5C6;&#xC774; &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xC778;&#xB371;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; (&amp;gt; 1,333 D6 &#xD074;&#xB860;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACE0; &amp;gt; 521 W2 &#xD074;&#xB860;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;). P. falciparum &#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038;&#xACFC; mefloquine &#xB0B4;&#xC131; &#xBCC0;&#xC885;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; bisquinoline&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xB9D0;&#xB77C;&#xB9AC;&#xC544; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB610;&#xD55C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; [(3) H] hypoxanthine &#xC815; &#xAD00; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xC758;&#xD574; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. P. berghei&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xC815; &#xD55C; &#xB300;&#xB85C; bisquinoline, vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9D0;&#xB77C;&#xB9AC;&#xC544; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; &#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038;&#xC758; &#xBE44;&#xAD50; (50% &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;, &lt; &#xB610;&#xB294; = 1.1 &#xBC00;&#xB9AC; &#xADF8;&#xB7A8;/kg &#xAD6C;&#xB450;&#xB85C; &#xC8FC;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xB54C;); &#xC544;&#xB2C8; &#xB3C5;&#xC131; &#xB192;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; (3 x 30 mg/kg). Bisquinoline&#xB294; &#xD074;&#xB85C;&#xB85C;&#xD038; (IC(50) 9.5 microM) &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC57D; 10 &#xBC30; &#xB354; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; 1.1 Microm&#xB294; IC(50)&#xB85C; &#xCCB4; &#xC678; &#xB9D0;&#xB77C;&#xB9AC;&#xC544; (&#xBCA0;&#xD0C0;-hematin) &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;,&#xC774; &#xBB38;&#xC11C;&#xB294; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xB9D0;&#xB77C;&#xB9AC;&#xC544; &#xC57D;&#xC73C;&#xB85C; cyclen 4 aminoquinoline &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC744; &#xC124;&#xBA85;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Cyclen 4 aminoquinoline &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4;&#xC758; &#xD569;&#xC131;&#xACFC; antimalarial &#xD65C;&#xB3D9;.

&#x81B3;&#x98DF;&#x591A;&#x915A;&#x53CD;&#x5F0F;&#x767D;&#x85DC;&#x82A6;&#x9187; [5-[(1E)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]-1,3-benzenediol &#xFF1B; &#x7EA2;&#x8461;&#x8404;&#x9152;&#x4E2D;&#x90FD;&#x53EF;&#x4EE5;&#x627E;&#x5230;] &#x548C; [1.7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1E&#xFF0C;6E-heptadiene-3&#xFF0C;5-&#x8FEA;&#x5965;&#x5185;] &#x59DC;&#x9EC4; &#xFF08;&#x5496;&#x55B1;&#x7C89;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#xFF09; &#x53D1;&#x6325;&#x6297;&#x708E;&#x548C;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x6548;&#x679C;&#x5F88;&#x5DEE;&#x5B9A;&#x4E49;&#x673A;&#x5236;&#x901A;&#x8FC7;&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x4E00;&#x63D0;&#x7684;&#x662F;&#x5927;&#x9EBB;&#x7D20;&#xFF0C;&#x6E90;&#x81EA;&#x5927;&#x9EBB;&#x690D;&#x7269; (&#x5927;&#x9EBB;) &#x4EA7;&#x751F; CB1 &#x548C; CB2 &#x53D7;&#x4F53;&#x901A;&#x8FC7;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x662F;&#x5426;&#x5BA1;&#x67E5;&#x53CD;-&#x767D;&#x85DC;&#x82A6;&#x9187;&#x3001; &#x59DC;&#x9EC4;&#x548C; ASC-J9 [1.7 bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-1E,4E,6E-heptatriene-3-one] &#xFF08;&#x6A21;&#x62DF;&#x7684;&#x59DC;&#x9EC4;&#x7D20;) &#x4F5C;&#x4E3A;&#x5728;&#x5927;&#x9EBB;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x4E09;&#x4E2A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x4EBA;&#x6743; (h) CB1 &#x548C;&#x9F20;&#x6807; CB1 &#x53D7;&#x4F53; nanomolar &#x4EB2;&#x758F;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x53EA;&#x6709; micromolar &#x4EB2;&#x7F18;&#x5173;&#x7CFB;&#x4E3A; hCB2 &#x53D7;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#x3002;&#x9006;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#xFF0C;&#x591A;&#x915A;&#x6291;&#x5236;&#x4ECE;&#x4E2D;&#x56FD;&#x4ED3;&#x9F20;&#x5375;&#x5DE2; (CHO) &#x7F16;&#x5199;&#x7684;&#x819C;&#x57FA;&#x5E95; G &#x86CB;&#x767D;&#x6D3B;&#x6027;-hCB1 &#x7531;&#x4E2D;&#x7ACB;&#x7684; CB1 &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x9006;&#x8F6C;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8111;&#x6216;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6709;&#x7ADE;&#x4E89;&#x6027;&#x62EE;&#x6297; G &#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684; CB1 &#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x3002;&#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#xFF0C;CHO hCB1 &#x4E0D;&#x53D8;&#x591A;&#x915A;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E2D;&#x6027;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#xFF0C;&#x751F;&#x4EA7;&#x72EC;&#x81EA;&#xFF0C;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x65F6;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x800C;&#x6709;&#x7ADE;&#x4E89;&#x6027;&#x62EE;&#x6297; CB1 &#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x817A;&#x82F7;&#x9178;&#x73AF;&#x5316;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x786E;&#x8BA4;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x4E2D;&#x7ACB;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x591A;&#x915A;&#x540C;&#x6837;&#x51CF;&#x8F7B; CB1 &#x53CD;&#x5411;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x6240;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x817A;&#x82F7;&#x9178;&#x73AF;&#x5316;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x5728;&#x8001;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x591A;&#x915A;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x626D;&#x8F6C;&#x6025;&#x6027;&#x4F53;&#x6E29;&#x8FC7;&#x4F4E;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684; CB1 &#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x3002;&#x91CD;&#x590D;&#x7ED9;&#x836F;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x591A;&#x915A;&#x4E5F;&#x51CF;&#x8F7B;&#x4F53;&#x91CD;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684; CB1 &#x62EE;&#x6297;&#x5242;/&#x53CD;&#x5411;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x85DC;&#x82A6;&#x548C;&#x59DC;&#x9EC4;&#x7D20;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x5927;&#x9EBB;&#x53D7;&#x4F53;&#x914D;&#x4F53;&#x5206;&#x4EAB;&#x5171;&#x540C;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x56FE;&#x6848;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x85DC;&#x82A6;&#x548C;&#x59DC;&#x9EC4;&#x7D20;&#x5145;&#x5F53;&#x5728;&#x81B3;&#x98DF;&#x6709;&#x5173;&#x6D53;&#x5EA6; CB1 &#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;/&#x53CD;&#x5411;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x591A;&#x915A;&#x548C;&#x5176;&#x884D;&#x751F;&#x54C1;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F00;&#x53D1;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x3001; &#x65E0;&#x6BD2; CB1 &#x7597;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x7597;&#x80A5;&#x80D6;&#x548C;/&#x6216;&#x836F;&#x7269;&#x4F9D;&#x8D56;&#x3002;

&#x81B3;&#x98DF;&#x591A;&#x915A;&#x53CD;&#x767D;&#x85DC;&#x82A6;&#x9187;&#x59DC;&#x9EC4;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x7ED1;&#x5B9A; nanomolar &#x4EB2;&#x7F18;&#x5173;&#x7CFB;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B; CB1 &#x5927;&#x9EBB;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;/&#x53CD;&#x5411;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The dietary polyphenols trans-resveratrol [5-[(1E)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]-1,3-benzenediol; found in red wine] and curcumin [1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1E,6E-heptadiene-3,5-dione] (found in curry powders) exert anti-inflammatory and antioxidant effects via poorly defined mechanisms. It is interesting that cannabinoids, derived from the marijuana plant (Cannabis sativa), produce similar protective effects via CB1 and CB2 receptors. We examined whether trans-resveratrol, curcumin, and ASC-J9 [1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-1E,4E,6E-heptatriene-3-one] (a curcumin analog) act as ligands at cannabinoid receptors. All three bind to human (h) CB1 and mouse CB1 receptors with nanomolar affinities, displaying only micromolar affinities for hCB2 receptors. Characteristic of inverse agonists, the polyphenols inhibit basal G-protein activity in membranes prepared from Chinese hamster ovary (CHO)-hCB1 cells or mouse brain that is reversed by a neutral CB1 antagonist. Furthermore, they competitively antagonize G-protein activation produced by a CB1 agonist. In intact CHO-hCB1 cells, the polyphenols act as neutral antagonists, producing no effect when tested alone, whereas competitively antagonizing CB1 agonist mediated inhibition of adenylyl cyclase activity. Confirming their neutral antagonist profile in cells, the polyphenols similarly attenuate stimulation of adenylyl cyclase activity produced by a CB1 inverse agonist. In mice, the polyphenols dose-dependently reverse acute hypothermia produced by a CB1 agonist. Upon repeated administration, the polyphenols also reduce body weight in mice similar to that produced by a CB1 antagonist/inverse agonist. Finally, trans-resveratrol and curcumin share common structural motifs with other known cannabinoid receptor ligands. Collectively, we suggest that trans-resveratrol and curcumin act as antagonists/inverse agonists at CB1 receptors at dietary relevant concentrations. Therefore, these polyphenols and their derivatives might be developed as novel, nontoxic CB1 therapeutics for obesity and/or drug dependence.

The dietary polyphenols trans-resveratrol and curcumin selectively bind human CB1 cannabinoid receptors with nanomolar affinities and function as antagonists/inverse agonists.

Le trans-resv&eacute;ratrol alimentaire polyph&eacute;nols [5-[(1E)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]-1,3-benzenediol ; trouv&eacute;s dans le vin rouge] et curcumine [1, 7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1F, 6E-heptadi&egrave;ne-3, 5-dione] (trouv&eacute;e dans les poudres de curry) exercent des effets anti-inflammatoires et antioxydantes, par des m&eacute;canismes mal d&eacute;finis. Il est int&eacute;ressant que les cannabino&iuml;des, d&eacute;riv&eacute;s de la plante de marijuana (Cannabis sativa), produisent des effets protecteurs similaires via des r&eacute;cepteurs CB1 et CB2. On a examin&eacute; si trans-resv&eacute;ratrol, curcumine et ASC-J9 [1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-1E,4E,6E-heptatriene-3-one] (une analogue de curcumine) agissent comme des ligands des r&eacute;cepteurs de cannabino&iuml;des. Tous les trois se lient &agrave; l&#39;humain (h) CB1 et r&eacute;cepteurs CB1 de souris avec affinit&eacute;s nanomolaires, affichant seulement micromolaires affinit&eacute;s pour les r&eacute;cepteurs hCB2. Caract&eacute;ristique des agonistes inverses, les polyph&eacute;nols inhibent l&#39;activit&eacute; de G-prot&eacute;ine basale dans les membranes d&#39;ovaire de hamster chinois (CHO)-hCB1 cellules ou le cerveau de souris qui est renvers&eacute;e par un antagoniste CB1 neutre. En outre, ils antagonisent competitivement activation G-prot&eacute;ines produite par un agoniste CB1. Dans les cellules intactes de CHO-hCB1, les polyph&eacute;nols agissent en tant qu&#39;antagonistes neutres, ne produisant aucun effet lors de l&#39;essai seul, tandis que competitivement contrarier agoniste CB1 m&eacute;di&eacute;e par l&#39;inhibition de l&#39;activit&eacute; de l&#39;ad&eacute;nylate cyclase. Confirmant leur profil antagoniste neutre dans les cellules, les polyph&eacute;nols de m&ecirc;me att&eacute;nuent de stimulation de l&#39;activit&eacute; ad&eacute;nylate cyclase produite par un agoniste inverse CB1. Chez les souris, les polyph&eacute;nols inverser mani&egrave;re dose-d&eacute;pendante aigu&euml; hypothermie produite par un agoniste CB1. Apr&egrave;s administration r&eacute;p&eacute;t&eacute;e, les polyph&eacute;nols r&eacute;duisent &eacute;galement du poids corporel chez les souris semblables &agrave; celle produite par un agoniste antagoniste/inverse de CB1. Enfin, trans-resv&eacute;ratrol et curcumine partagent des motifs structures communs avec d&#39;autres ligands des r&eacute;cepteurs cannabino&iuml;des connus. Collectivement, nous sugg&egrave;rent que la curcumine et trans-resv&eacute;ratrol agissent comme agonistes inverses antagonistes au niveau des r&eacute;cepteurs CB1 di&eacute;t&eacute;tiques aux concentrations. Par cons&eacute;quent, ces polyph&eacute;nols et leurs d&eacute;riv&eacute;s susceptibles d&#39;&ecirc;tre &eacute;labor&eacute;es tant que roman, non toxique CB1 th&eacute;rapeutique d&#39;une d&eacute;pendance &agrave; l&#39;ob&eacute;sit&eacute; et/ou de la drogue.

Les polyph&eacute;nols alimentaires trans-resv&eacute;ratrol et curcumine s&eacute;lectivement lient les r&eacute;cepteurs de cannabino&iuml;des CB1 humains avec des affinit&eacute;s nanomolaires et fonctionnent comme des agonistes inverses antagonistes.

Die di&auml;tetische Polyphenole Trans-Resveratrol [5-[(1E)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]-1,3-benzenediol; im Rotwein gefunden] und Curcumin [1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1E, 6E-Heptadiene-3, 5-Dione] (gefunden in Curry-Pulver) aus&uuml;ben, entz&uuml;ndungshemmende und antioxidative Effekte &uuml;ber schlecht definierten Mechanismen. Es ist interessant, dass Cannabinoide, abgeleitet von der Marihuana-Pflanze (Cannabis Sativa), &auml;hnliche sch&uuml;tzende Wirkung &uuml;ber CB1- und CB2-Rezeptoren produzieren. Wir pr&uuml;fen, ob Trans-Resveratrol, Curcumin und ASC-J9 [1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-1E,4E,6E-heptatriene-3-one] (eine analoge Curcumin) fungieren als Liganden an Cannabinoidrezeptoren. Alle drei binden an Menschen (h) CB1 und Maus CB1-Rezeptoren mit Nanomolar Affinit&auml;ten, zeige nur micromolar Affinit&auml;ten f&uuml;r hCB2-Rezeptoren. Charakteristisch f&uuml;r inverse Agonisten, die Polyphenole hemmen basale G-Protein-Aktivit&auml;t in Membranen aus chinesischer Hamster Eierstock (CHO) vorbereitet-hCB1 Zellen oder Maus-Gehirn, die durch einen neutralen CB1-Rezeptorantagonisten aufgehoben ist. Dar&uuml;ber hinaus ver&auml;rgern sie konkurrierend G-Protein-Aktivierung, die von einem CB1-Agonist produziert. In intakten CHO-hCB1 Zellen fungieren die Polyphenole als neutrale Antagonisten, produzieren keine Auswirkungen, wenn allein, getestet, w&auml;hrend konkurrierend gegen sie aufzubringen CB1-Agonist Hemmung der Fehlfunktion Guanylatcyclase T&auml;tigkeit vermittelt. Best&auml;tigung ihrer neutralen Antagonist-Profil in Zellen, d&auml;mpfen die Polyphenole ebenso Stimulation der Fehlfunktion Guanylatcyclase Aktivit&auml;t produziert durch eine inverse CB1-Agonist. Bei M&auml;usen umkehren der Polyphenole Dosis-abh&auml;ngige akute Unterk&uuml;hlung, produziert von einem CB1-Agonist. Bei wiederholter Verabreichung reduzieren die Polyphenole auch K&ouml;rpergewicht bei M&auml;usen &auml;hnlich wie ein CB1 Antagonist/Inverse Agonisten herstellte. Schlie&szlig;lich teilen gemeinsame strukturelle Motive, Trans-Resveratrol und Curcumin mit anderen bekannten Cannabinoid-Rezeptor-Liganden. Zusammenfassend empfehlen wir Trans-Resveratrol und Curcumin als Antagonisten/Inverse Agonisten an CB1-Rezeptoren bei relevanten Futterkonzentration fungieren. Daher k&ouml;nnten diese Polyphenole und ihre Derivate als neuartige, ungiftig CB1-Therapeutika f&uuml;r Adipositas und/oder Drogen Abh&auml;ngigkeit entwickelt werden.

Die di&auml;tetische Polyphenole Trans-Resveratrol und Curcumin selektiv binden menschliche CB1 Cannabinoid-Rezeptoren mit Nanomolar Affinit&auml;ten und fungieren als Antagonisten/Inverse Agonisten.

Il trans-resveratrolo polifenoli dietetici [5-[(1E)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]-1,3-benzenediol; trovato in vino rosso] e curcumina [1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1E, 6E-heptadiene-3,5-dione] (trovata nelle polveri di curry) esercitano effetti anti-infiammatori e antiossidante attraverso meccanismi mal definiti. &Egrave; interessante che i cannabinoidi, derivati dalla pianta di marijuana (Cannabis sativa), producono effetti protettivi simili tramite i recettori CB1 e CB2. Abbiamo esaminato se trans-resveratrolo, curcumina e ASC-J9 [1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-1E,4E,6E-heptatriene-3-one] (una curcumina analogica) fungono da leganti a recettori dei cannabinoidi. Tutti e tre si legano a umana (h) CB1 e recettori CB1 mouse con affinit&agrave; nanomolari, visualizzando solo affinit&agrave; micromolari per i recettori hCB2. Caratteristico degli agonisti inversi, polifenoli inibiscono l&#39;attivit&agrave; basale del G-proteina nelle membrane preparate dall&#39;ovaio di criceto cinese (CHO)-hCB1 cellule o cervello del mouse che &egrave; invertita da un antagonista CB1 neutro. Inoltre, essi competitivo antagonizzare attivazione G-proteina prodotta da un agonista CB1. Nelle cellule CHO-hCB1 intatte, i polifenoli agiscono come antagonisti neutri, non produrre alcun effetto quando testato da solo, mentre competitivamente inimicarsi agonista CB1 mediata inibizione dell&#39;attivit&agrave; di adenilato ciclasi. Confermando il loro profilo antagonista neutrale nelle cellule, i polifenoli similmente attenuano la stimolazione dell&#39;attivit&agrave; di ciclasi adenilato prodotto da un agonista inverso CB1. Nei topi, i polifenoli invertire dose-dipendente ipotermia acuta prodotta da un agonista CB1. Dopo somministrazione ripetuta, i polifenoli anche riducono il peso corporeo nei topi simili a quello prodotto da un agonista inverso/antagonista CB1. Infine, trans-resveratrolo e curcumina condividere motivi strutturali comuni con altri ligandi del recettore dei cannabinoidi conosciuti. Collettivamente, suggeriamo che il trans-resveratrolo e curcumina agiscono come agonisti antagonisti/inverso a recettori CB1 a concentrazioni rilevanti nella dieta. Pertanto, questi polifenoli e loro derivati potrebbero essere sviluppati come romanzo, non tossico CB1 terapie per la dipendenza da obesit&agrave; e/o droga.

I polifenoli dietetichi trans-resveratrolo e curcumina selettivamente legano umani recettori cannabinoidi CB1 con affinit&agrave; nanomolari e funzionare come agonisti antagonisti/inverso.

&#x98DF;&#x990C;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x30DD;&#x30EA;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;-&#x30EC;&#x30B9;&#x30D9;&#x30E9; &#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; [5-[(1E)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]-1,3-benzenediol; &#x8D64;&#x30EF;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;] &#x3068; &#xFF08;&#x30AB;&#x30EC;&#x30FC;&#x7C89;&#x3067;&#x767A;&#x898B;&#xFF09; &#x30AF;&#x30EB;&#x30AF;&#x30DF;&#x30F3; [6E-heptadiene-3, 5-&#x30B8;&#x30AA;&#x30F3; 1, 7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1E] &#x5B9A;&#x7FA9;&#x304C;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6297;&#x708E;&#x75C7;&#x3068;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30EA;&#x30D5;&#x30A1;&#x30CA;&#x306E;&#x690D;&#x7269; (&#x5927;&#x9EBB;) &#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x30AB;&#x30F3;&#x30CA;&#x30D3;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9; CB1 &#x3068; CB2 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;-&#x30EC;&#x30B9;&#x30D9;&#x30E9; &#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3001;&#x30AF;&#x30EB;&#x30AF;&#x30DF;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073; ASC-J9 [1, 7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-1E,4E,6E-heptatriene-3-one] (&#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0; &#x30AF;&#x30EB;&#x30AF;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF09; &#x30AB;&#x30F3;&#x30CA;&#x30D3;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E; 3 &#x3064;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593; &#xFF08;h&#xFF09; CB1 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; CB1 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x307F;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E2;&#x30EB;&#x89AA;&#x548C;&#x6027; hCB2 &#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8868;&#x793A;&#x3001;&#x30CA;&#x30CE;&#x30E2;&#x30EB;&#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3068;&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9006;&#x4F5C;&#x52D5;&#x85AC;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3001;&#x30DD;&#x30EA;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB; &#x30C1;&#x30E3;&#x30A4;&#x30CB;&#x30FC;&#x30BA;&#x30CF;&#x30E0; &#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x5375;&#x5DE3; (CHO) &#x304B;&#x3089;&#x4F5C;&#x88FD;&#x3057;&#x305F;&#x819C;&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E; G &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;-hCB1 &#x30BB;&#x30EB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E2D;&#x7ACB; CB1 &#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9006;&#x3067;&#x3059;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8133;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x7AF6;&#x4E89;&#x529B;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x751F;&#x7523; CB1 &#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x308B; G &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x53CD;&#x611F;&#x3092;&#x8CB7;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x306E;&#x753A; hCB1 &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30DD;&#x30EA;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x7AF6;&#x4E89;&#x529B;&#x306E;&#x3042;&#x308B; CB1 &#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x62EE;&#x6297;&#x5A92;&#x4ECB;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CB;&#x30EB;&#x9178;&#x30B7;&#x30AF;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x5358;&#x72EC;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3001;&#x4E2D;&#x7ACB;&#x306E;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E2D;&#x7ACB;&#x7684;&#x306A;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3001;&#x30DD;&#x30EA;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x523A;&#x6FC0; CB1 &#x9006;&#x4F5C;&#x52D5;&#x85AC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CB;&#x30EB;&#x9178;&#x30B7;&#x30AF;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DD;&#x30EA;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x306F;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x4F4E;&#x4F53;&#x6E29; CB1 &#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x751F;&#x7523;&#x9006;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x53CD;&#x5FA9;&#x6295;&#x4E0E;&#x6642;&#x306B;&#x30DD;&#x30EA;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;CB1 &#x62EE;&#x6297;&#x85AC;/&#x9006;&#x4F5C;&#x52D5;&#x85AC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x306E;&#x4F53;&#x91CD;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;-&#x30EC;&#x30B9;&#x30D9;&#x30E9; 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CB1 &#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x80A5;&#x6E80;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x85AC;&#x7269;&#x306E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xC2DD;&#xC774; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xD398;&#xB180; &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4; resveratrol [5-[(1E)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]-1,3-benzenediol; &#xB808;&#xB4DC; &#xC640;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC;] curcumin [1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1E, 6E-heptadiene-3, 5-&#xB514;&#xC624;&#xB124;] (&#xCE74;&#xB808; &#xD30C;&#xC6B0;&#xB354;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC;) &#xAC00;&#xB09C; &#xD558; &#xAC8C; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD56D; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC0F; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC1C;&#xD718; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD765;&#xBBF8;&#xB85C;&#xC6B4; cannabinoids, &#xB9C8;&#xB9AC;&#xD654;&#xB098; &#xC2DD;&#xBB3C; (Cannabis sativa&#xB85C; &#xAD6C;&#xB098;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; CB1 &#xBC0F; CB2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5EC;&#xBD80; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4; &#xB808; &#xC2A4; &#xBCA0;&#xB77C; &#xD2B8;&#xB864;, curcumin, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; ASC J9 [1,7 bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-1E,4E,6E-heptatriene-3-one] (curcumin &#xC544;&#xB0A0;&#xB85C;&#xADF8;) ligands cannabinoid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;. &#xBAA8;&#xB4E0; 3 (h) CB1 &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; nanomolar &#xB3D9;&#xC9C8;&#xC131;&#xB9CC; micromolar affinities hCB2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD45C;&#xC2DC;&#xC640; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; CB1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5ED; agonists&#xC758; &#xD2B9;&#xC131;&#xC740; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xD398;&#xB180; &#xC911;&#xAD6D; &#xD584;&#xC2A4;&#xD130; &#xB09C;&#xC18C; (&#xC870;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC900;&#xBE44; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC800; G-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC5B5;&#xC81C;-hCB1 &#xC140; &#xB610;&#xB294; &#xC911;&#xB9BD; CB1 &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB294; &#xC950;&#xC758; &#xB1CC;. &#xB610;&#xD55C;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xACBD;&#xC7C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; CB1 &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; G-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC18;&#xB300;. &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC870; hCB1 &#xC140;&#xC5D0;&#xB294; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xD398;&#xB180; adenylyl cyclase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xACBD;&#xC7C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; CB1 antagonizing &#xBC18;&#xBA74; &#xD63C;&#xC790; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xB9BD; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xC5ED;&#xD560;. &#xD3F4;&#xB9AC;&#xD398;&#xB180; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; CB1 &#xC5ED; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC791; adenylyl cyclase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC790;&#xADF9;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xC140;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC911;&#xB9BD; &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC744; &#xD655;&#xC778;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB294; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xD398;&#xB180; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; CB1 &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xC800;&#xCCB4;&#xC628;&#xC99D; &#xBC18;&#xC804;. &#xBC18;&#xBCF5;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2DC;&#xB294; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xD398;&#xB180;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; CB1 &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C;/&#xC5ED; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB41C; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xCCB4;&#xC911;&#xC744; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4;-&#xB808; &#xC2A4; &#xBCA0;&#xB77C; &#xD2B8;&#xB864; &#xBC0F; curcumin &#xB2E4;&#xB978; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; cannabinoid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; ligands&#xC640; &#xACF5;&#xD1B5; &#xAD6C;&#xC870; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB97C; &#xACF5;&#xC720;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9D1;&#xB2E8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4;-&#xB808; &#xC2A4; &#xBCA0;&#xB77C; &#xD2B8;&#xB864; &#xBC0F; curcumin &#xC2DD;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; CB1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;/&#xBC18;&#xC804; agonists&#xB85C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xD398;&#xB180;&#xACFC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xCCB4; &#xBE44;&#xB9CC; &#xBC0F;/&#xB610;&#xB294; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC758;&#xC874;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC18C;&#xC124;, nontoxic CB1 &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2DD;&#xC774; &#xD3F4;&#xB9AC;&#xD398;&#xB180; &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4;-&#xB808; &#xC2A4; &#xBCA0;&#xB77C; &#xD2B8;&#xB864; &#xBC0F; curcumin &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; nanomolar &#xC120;&#xD638;&#xB3C4;&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; CB1 cannabinoid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;/&#xBC18;&#xC804; agonists&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El dieta polifenoles trans-resveratrol [5-[(1E)-2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]-1,3-benzenediol; en vino tinto] y curcumina [1.7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1E, 6E-heptadiene-3, 5-diona] (que se encuentra en los polvos de curry) ejercen efectos antiinflamatorios y antioxidantes a trav&eacute;s de mecanismos mal definidos. Es interesante que los cannabinoides, derivados de la planta de la marihuana (Cannabis sativa), producen efectos similares de protecci&oacute;n v&iacute;a receptores CB1 y CB2. Hemos examinado si trans-resveratrol, curcumina y ASC-J9 [1.7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-1E,4E,6E-heptatriene-3-one] (una an&aacute;loga de la curcumina) act&uacute;an como ligandos en los receptores cannabinoides. Los tres se unen al ser humano (h) CB1 y receptores CB1 del rat&oacute;n con afinidades nanomolar, mostrando s&oacute;lo micromolar afinidad para los receptores de hCB2. Caracter&iacute;stica de los agonistas inversos, los polifenoles inhiben la actividad basal de la prote&iacute;na G en las membranas de ovario de h&aacute;mster chino (CHO)-hCB1 las c&eacute;lulas o cerebro de rat&oacute;n que se invierte por un antagonista CB1 neutral. Adem&aacute;s, antagonizan competitivamente activaci&oacute;n de la prote&iacute;na G producida por un agonista CB1. En las c&eacute;lulas CHO-hCB1 intactas, los polifenoles act&uacute;an como antagonistas neutrales, no producir ning&uacute;n efecto cuando se prueban solamente, mientras que antagonizar competitivamente agonista CB1 mediada por la inhibici&oacute;n de la actividad de cyclase del adenylyl. Confirmando su perfil antagonista neutral en las c&eacute;lulas, los polifenoles del mismo modo aten&uacute;an estimulaci&oacute;n de la actividad de cyclase del adenylyl producida por un agonista inverso CB1. En ratones, los polifenoles dosis-dependiente inversa hipotermia aguda producida por un agonista CB1. Sobre administraci&oacute;n repetida, los polifenoles tambi&eacute;n reducen el peso corporal en ratones similares al producido por un agonista antagonista/inverso de CB1. Finalmente, trans-resveratrol y curcumina comparten motivos estructurales comunes con otros ligandos de receptores cannabinoides conocido. Colectivamente, sugerimos que trans-resveratrol y curcumina act&uacute;an como agonistas antagonistas/inverso en los receptores CB1 en diet&eacute;ticas concentraciones relevantes. Por lo tanto, estos polifenoles y sus derivados podr&iacute;an desarrollarse como novela, no t&oacute;xica CB1 terap&eacute;utica para la obesidad y la droga dependencia.

La dieta polifenoles trans-resveratrol y curcumina selectivamente lazo humanos receptores de cannabinoides CB1 con nanomolar afinidades y act&uacute;an como agonistas antagonistas/inverso.

&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x94DC;/&#x950C;&#x8D85;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x6B67;&#x5316;&#x9176; (SOD1) &#x662F;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x7ECF;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316; (ALS) &#x5E76;&#x4E14;&#x662F;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x3002;&#x5728;&#x8BD5;&#x56FE;&#x9610;&#x660E;&#x6240;&#x53D6;&#x5F97;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x96C7;&#x7528;&#x4E86;&#x5F88;&#x591A;&#x529E;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x6572;&#x52A8;&#x7269;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x6A21;&#x578B;&#x548C;&#x4F7F;&#x7528;&#x91CD;&#x7EC4; hSOD1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5F7B;&#x5E95;&#x5B9A;&#x6027; hSOD1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x5C1A;&#x672A;&#x8FDB;&#x884C;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x80FD;&#x591F;&#x51C0;&#x5316;&#x4ECE;&#x6709;&#x5173;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x907F;&#x514D;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x6587;&#x7269;&#x9176;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x4F7F;&#x7528;&#x534A;&#x5236;&#x5907;&#x805A;&#x5408;&#x7269;&#x53CD;&#x76F8;&#x9AD8;&#x6548;&#x6DB2;&#x76F8;&#x8272;&#x8C31;&#x6CD5;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5C06;&#x4EA7;&#x751F;&#x5927;&#x4E8E; 99%&#x7EAF;&#x9176;&#x4ECE;&#x810A;&#x9AD3;&#xFF0C;&#x65B0;&#x7684;&#x4E00;&#x6B65;&#x7EAF;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x548C; &gt; &#x7EAF;&#x4ECE;&#x8111;&#x3001; &#x5FC3;&#x548C;&#x80BE;&#x7684; 95%&#x3002;&#x51C0;&#x5316; &#39;&#x4F53;&#x5185;&#x8868;&#x793A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x672C;&#x673A;&#x4E8C;&#x805A; SOD1 &#x4FBF;&#x5229;&#x7684;&#x771F;&#x6B63;&#x786E;&#x5B9A;&#x8D1F;&#x8D23;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6216;&#x82DB;&#x523B;&#x7684;&#x51C0;&#x5316;&#x3001; &#x6587;&#x7269;&#x7684;&#x9176;&#x7684; &#39;&#x72EC;&#x7ACB;&#39; &#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x4E86;&#x4EBA;&#x7C7B; SOD1 &#xFF08;&#x89C4;&#x8303;&#x5316;&#x4E3A;&#x94DC;&#x542B;&#x91CF;&#xFF09; &#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x65B0;&#x53D1;&#x73B0;&#x3002;

&#x4E00;&#x6B65;&#x6CD5;&#x5FEB;&#x901F;&#x7EAF;&#x5316;&#x672C;&#x673A;&#x4E8C;&#x805A; ALS &#x76F8;&#x5173;&#x4EBA;&#x94DC;/&#x950C;&#x8D85;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x6B67;&#x5316;&#x9176;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5927;&#x9F20;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;

Mutated Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) was the first proven cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and was the basis for the first animal model. Many approaches, including transgenic and knock-out animals, cell models, and in vitro studies using recombinant hSOD1 mutants and wild-type, have been employed in an attempt to elucidate the gained toxic function. However, a thorough characterization of the properties of hSOD1 mutants produced in vivo has yet to be carried out, primarily due to the lack of a procedure capable of purifying the enzyme from relevant tissues in a manner that avoids potential artifacts. Here we report a new, one-step purification procedure using a semi-preparative polymeric reversed-phase HPLC system, which yields greater than 99% pure enzyme from the spinal cord, and >95% pure from brain, heart, and kidney. This novel approach for purifying 'in vivo expressed' native dimeric SOD1 will facilitate the determination of the true 'as isolated' properties of the enzyme that is responsible for disease, devoid of any expression system, or harsh purification, artifacts. An important new finding related to the specific activity of human SOD1 (normalized to copper content) is also discussed.

Rapid one-step purification of native dimeric ALS-associated human Cu/Zn superoxide dismutase from transgenic rat tissues.

Mut&eacute; Cu/Zn superoxyde dismutase (SOD1) &eacute;tait la premi&egrave;re cause prouv&eacute;e de scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique (SLA) et la base pour le premier mod&egrave;le animal. Plusieurs approches, y compris les &eacute;tudes in vitro utilisant des mutants recombinants hSOD1 et sauvage, les animaux transg&eacute;niques et knock-out et mod&egrave;les cellulaires ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;s pour tenter d&#39;&eacute;lucider la fonction toxique acquise. Toutefois, une caract&eacute;risation approfondie des propri&eacute;t&eacute;s des mutants hSOD1 produites in vivo n&#39;a pas encore &agrave; effectuer, principalement en raison de l&#39;absence d&#39;une proc&eacute;dure capable de purifier l&#39;enzyme des tissus d&#39;une mani&egrave;re qui &eacute;vite les &eacute;ventuels artefacts. Nous rapportons ici une proc&eacute;dure de purification en une &eacute;tape nouvelle, utilisant un c.p.g. polym&eacute;rique phase invers&eacute;e HPLC syst&egrave;me, qui g&eacute;n&egrave;re plus de 99 % pur enzyme de la moelle &eacute;pini&egrave;re, et &gt; pur &agrave; 95 % du cerveau, du c&oelig;ur et reins. Cette m&eacute;thode novatrice pour la purification &laquo; exprim&eacute; in vivo &raquo; native SOD1 dim&egrave;re facilitera la d&eacute;termination du vrai &quot;aussi isol&eacute;es&quot; propri&eacute;t&eacute;s de l&#39;enzyme qui est responsable de la maladie, d&eacute;pourvue de toute expression syst&egrave;me, ou purification dure, artefacts. Une importante d&eacute;couverte de nouvelle li&eacute;e &agrave; l&#39;activit&eacute; sp&eacute;cifique de SOD1 humaine (normalis&eacute; &agrave; teneur en cuivre) est aussi discut&eacute;e.

Purification rapide en une seule &eacute;tape de native dim&egrave;re associ&eacute;s &agrave; ALS humaine Cu/Zn superoxyde dismutase de tissus des rats transg&eacute;niques.

Mutierte Cu/Zn-Superoxid-Dismutase (SOD1) war die erste nachgewiesene Ursache der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und war die Grundlage f&uuml;r die erste Tiermodell. Viele Ans&auml;tze, einschlie&szlig;lich transgenen und Knock-out-Tiere, Zelle Modelle und in-vitro-Studien mit rekombinanten hSOD1 Mutanten und Wildtyp, sind in einem Versuch, die gewonnene toxische Funktion zu erhellen eingesetzt worden. Jedoch muss eine gr&uuml;ndliche Charakterisierung der Eigenschaften des hSOD1 Mutanten in Vivo produzierten noch durchgef&uuml;hrt werden, haupts&auml;chlich wegen des Mangels an eine Prozedur f&auml;hig zur Reinigung des Enzyms aus relevanten Gewebe in einer Weise, die m&ouml;gliche Artefakte vermieden werden. Hier berichten wir mit eine neue, einstufiges Reinigung Prozedur eine semi-preparative Polymere Umkehrphasen-HPLC System, das Renditen auf gr&ouml;&szlig;er als 99 % reinen Enzym aus R&uuml;ckenmark und &gt; 95 % reines von Gehirn, Herz und Nieren. Dieser neuartige Ansatz zur Reinigung &#39;in-vivo ausgedr&uuml;ckt&#39; native dimeren SOD1 erleichtert die Bestimmung des wahren &#39;als isoliert&#39; Eigenschaften des Enzyms, das verantwortlich f&uuml;r Krankheit, frei von jeder Ausdruck System oder hart-Reinigung, Artefakte. Eine wichtige neue Erkenntnis mit Bezug auf die spezifische Aktivit&auml;t des menschlichen SOD1 (normalisiert zu Kupfergehalt) wird diskutiert.

In einem schnellen Schritt Reinigung von native dimeren ALS-assoziierter menschlichen Cu/Zn Superoxiddismutase aus transgene Ratte Gewebe.

Mutato Cu/Zn superossido dismutasi (SOD1) &egrave; stata la prima causa provata di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e fu la base per il primo modello animale. Molti approcci, compresi animali transgenici e knock-out, cella modelli e studi in vitro usando ricombinante hSOD1 mutanti e wild-type, sono stati impiegati nel tentativo di chiarire la funzione tossica acquisita. Tuttavia, una caratterizzazione approfondita delle propriet&agrave; dei mutanti hSOD1 prodotti in vivo ha ancora essere effettuate, principalmente a causa della mancanza di una procedura capace di purificare l&#39;enzima dai tessuti pertinenti in un modo che evita possibili artefatti. Qui riportiamo una procedura di purificazione uno stadio nuovo, utilizzando un semi-preparative polimerico controfase sistema HPLC, che produce maggiore di enzima puro 99% dal midollo spinale, e &amp;gt; 95% puro dal cervello, cuore e rene. Questo nuovo approccio per la purificazione &#39;espresso in vivo&#39; SOD1 dimerica nativo faciliter&agrave; la determinazione della vera &#39;isolato come&#39; propriet&agrave; dell&#39;enzima che &egrave; responsabile della malattia, privo di qualsiasi espressione sistema, o purificazione duro, artefatti. Un importante ritrovamento nuovo correlato all&#39;attivit&agrave; specifica dell&#39;umano SOD1 (normalizzata a contenuto di rame) &egrave; discussa.

Depurazione rapida one-step di nativo dimerica ALS-collegato umano Cu/Zn superossido dismutasi dai tessuti di topo transgenico.

&#x5909;&#x7570;&#x3057;&#x305F;&#x9285;/&#x4E9C;&#x925B;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x30B8;&#x30B9;&#x30E0;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; (SOD1) &#x840E;&#x7E2E;&#x6027;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7; (ALS) &#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x6E08;&#x307F;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x3068;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x52D5;&#x7269;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048; hSOD1 &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x6709;&#x6BD2;&#x306A;&#x50CD;&#x304D;&#x3092;&#x89E3;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x8A66;&#x307F;&#x3067;&#x63A1;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x306E;&#x751F;&#x7523; hSOD1 &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x306E;&#x5FB9;&#x5E95;&#x7684;&#x306A;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D5;&#x30A1;&#x30AF;&#x30C8;&#x3092;&#x907F;&#x3051;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x7D44;&#x7E54;&#x304B;&#x3089;&#x9175;&#x7D20;&#x3092;&#x6D44;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E3;&#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E3B;&#x306B;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F; 99 &#xFF05; &#x7D14;&#x7C8B;&#x306A;&#x9175;&#x7D20;&#x3088;&#x308A;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x810A;&#x9AC4;&#x304B;&#x3089;&#x5229;&#x56DE;&#x308A;&#x3001;&#x30BB;&#x30DF;&#x5206;&#x53D6;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x9006;&#x76F8;&#x9AD8;&#x901F;&#x6DB2;&#x4F53;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C8;&#x30B0;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x3001;&#x30EF;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x6D44;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E3;&#x5831;&#x544A;&#x3068;&#x76EE;&#x306E;&#x8133;&#x3001;&#x5FC3;&#x81D3;&#x3001;&#x814E;&#x81D3;&#x304B;&#x3089;&#x7D14;&#x7C8B;&#x306A; 95%&#x3002;&#39;In vivo &#x8868;&#x73FE;&#39; &#x6D44;&#x5316;&#x3053;&#x306E;&#x624B;&#x6CD5;&#x30CD;&#x30A4;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53; SOD1 &#x771F;&#x306E;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x5F0F;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x904E;&#x9177;&#x306A;&#x7CBE;&#x88FD;&#x306E;&#x6210;&#x679C;&#x7269;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x9175;&#x7D20;&#x306E; &#39;&#x5B64;&#x7ACB;&#39; &#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8; SOD1 (&#x9285;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C4;&#x3092;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;&#x6E08;&#x307F;) &#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x767A;&#x898B;&#x3082;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3059;&#x308B;.

&#x30CD;&#x30A4;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53; ALS &#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x4EBA;&#x9593;&#x9285;/&#x4E9C;&#x925B;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9;&#x30B8;&#x30B9;&#x30E0;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x7D44;&#x7E54;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x30EF;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x306E;&#x6D44;&#x5316;&#x3002;

&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; (ALS)&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xAC80;&#xC99D; &#xB41C; &#xC6D0;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xCD5C;&#xCD08;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xBC0F; &#xB178;&#xD06C; &#xC544;&#xC6C3; &#xB3D9;&#xBB3C;, &#xC140; &#xBAA8;&#xB378;&#xACFC; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; hSOD1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9CE;&#xC740; &#xC811;&#xADFC; &#xC5BB;&#xC740; &#xB3C5;&#xC131; &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xBA85;&#xB8CC; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5B4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; hSOD1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC18D;&#xC131;&#xC758; &#xCCA0;&#xC800; &#xD55C; &#xD2B9;&#xC131;&#xD654; &#xC2E4;&#xC2DC;, &#xC8FC;&#xB85C; &#xC808;&#xCC28; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC544;&#xD2F0;&#xD329;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC815;&#xD654; &#xB2A5;&#xB825;&#xC774; &#xBD80;&#xC871; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC544;&#xC9C1;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; semi-preparative &#xD3F4;&#xB9AC;&#xBA38; &#xBC18;&#xB300; &#xC704;&#xC0C1; HPLC &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;, &#xCC99;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; 99% &#xC21C;&#xC218;&#xD55C; &#xD6A8;&#xC18C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD070; &#xC218;&#xC775;&#xB960;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4;, 1 &#xB2E8;&#xACC4; &#xC815;&#xD654; &#xC808;&#xCC28;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD558; &#xACE0; &amp;gt; &#xB1CC;, &#xC2EC;&#xC7A5;, &#xC2E0;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; 95% &#xC21C;&#xC218;. &#39;Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604;&#39; &#xC815;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744;&#xC774; &#xB124;&#xC774;&#xD2F0;&#xBE0C; dimeric SOD1 &#xC9C4;&#xC815;&#xD55C; &#xACB0;&#xC815;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD55C;&#xB2E4; &#39;&#xB85C; &#xACE0;&#xB9BD; &#xB41C;&#39; &#xC18D;&#xC131; &#xC2DD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;, &#xB610;&#xB294; &#xAC00;&#xD639;&#xD55C; &#xC815;&#xD654; &#xC544;&#xD2F0;&#xD329;&#xD2B8;&#xAC00; &#xC5C6;&#xB294; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xB2F4;&#xB2F9; &#xD558;&#xB294; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; SOD1 (&#xAD6C;&#xB9AC; &#xCF58;&#xD150;&#xCE20;&#xB97C; &#xC815;&#xADDC;&#xD654;)&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBC1C;&#xACAC;&#xB3C4; &#xB17C;&#xC758; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xB124;&#xC774;&#xD2F0;&#xBE0C; dimeric ALS &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; Cu/Zn superoxide dismutase &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; 1 &#xB2E8;&#xACC4; &#xC815;&#xD654;.

Mutados Cu/Zn super&oacute;xido dismutasa (SOD1) fue la primera causa comprobada de esclerosis lateral amiotr&oacute;fica (ELA) y era la base para el primer modelo animal. Muchos enfoques, incluyendo animales transg&eacute;nicos y knock-out, modelos celulares y estudios in vitro utilizando mutantes hSOD1 recombinante y salvaje-tipo, han sido empleados en un intento de aclarar la funci&oacute;n t&oacute;xica acumulada. Sin embargo, una caracterizaci&oacute;n completa de las propiedades de hSOD1 mutantes producidos en vivo todav&iacute;a a llevarse a cabo, debido principalmente a la falta de un procedimiento capaz de purificar la enzima de tejidos pertinentes de manera que evita posibles artefactos. Presentamos un nuevo, procedimiento de purificaci&oacute;n de un solo paso usando un semi-preparativa sistema HPLC de fase inversa polim&eacute;rico que rinde m&aacute;s de 99% puro enzima de la m&eacute;dula espinal, y &gt; 95% puro de cerebro, coraz&oacute;n y ri&ntilde;&oacute;n. Este nuevo enfoque para purificar &#39;expresado en vivo&#39; nativo SOD1 dim&eacute;rico facilitar&aacute; la determinaci&oacute;n de la verdadera &#39;aislados&#39; propiedades de la enzima que es responsable de la enfermedad, desprovisto de cualquier artefactos de sistema, o purificaci&oacute;n &aacute;spero, de expresi&oacute;n. Tambi&eacute;n se discute un nuevo encontrar importante relacionadas con la actividad espec&iacute;fica de humano SOD1 (normalizada a contenido de cobre).

Purificaci&oacute;n de un paso r&aacute;pido de nativo dim&eacute;rico ALS-asociado humano Cu/Zn super&oacute;xido dismutasa de tejidos de rata transg&eacute;nica.

&#x9000;&#x7F29;&#x7684;&#x901A;&#x77E5;&#x3002;

Notice of retraction.

Avis de r&eacute;tractation.

Bekanntmachung &uuml;ber die R&uuml;cknahme.

Avviso di retrazione.

&#x64A4;&#x56DE;&#x306E;&#x304A;&#x77E5;&#x3089;&#x305B;&#x3002;

&#xCCA0;&#xD68C;&#xC758; &#xD1B5;&#xC9C0;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Aviso de retracci&oacute;n.

&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E;&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x660E; &#xFF08;AMPH&#xFF09;&#xFF0C;&#x7532;&#x57FA;&#x82EF;&#x4E19;&#x80FA; &#xFF08;&#x7532;&#x57FA;) &#x548C;&#x54CC;&#x918B;&#x7532;&#x916F; (MPH) &#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x51E0;&#x4E4E;&#x5DF2;&#x5728;&#x556E;&#x9F7F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x5728;&#x5149;&#x5468;&#x671F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x7761;&#x89C9;&#x65F6;&#x3002;&#x6709;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6CA1;&#x6709;&#x7814;&#x7A76;&#x540C;&#x65F6;&#x76F8;&#x6BD4;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E09;&#x4E2A;&#x5174;&#x594B;&#x5242;&#x5BF9;&#x4F53;&#x6E29;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x5728;&#x66DD;&#x5149;&#x671F;&#x95F4;&#x786E;&#x5B9A;&#x8840;&#x6E05;&#x5174;&#x594B;&#x5242;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x62A5;&#x544A;&#x76F8;&#x6BD4;&#x82F1;&#x91CC;&#x6BCF;&#x5C0F;&#x65F6;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x4F53;&#x6E29;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x671F;&#x95F4;&#x9192; (&#x9ED1;&#x8272;) AMPH &#x548C;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5B66;&#x4E13;&#x95E8;&#x6CBB;&#x7597;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x8001;&#x9F20;&#x3002;&#x8FD9;&#x6837;&#x505A;&#x662F;&#x4EE5;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x590D;&#x5236;&#x5728;&#x5524;&#x9192;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x5242;&#x66DD;&#x5149;&#x548C;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x4E09;&#x4E2A;&#x5174;&#x594B;&#x5242;&#x65F6;&#x91C7;&#x53D6;&#x4E0D;&#x5F53;&#x6216;&#x975E;&#x4EA7;&#x751F;&#x8010;&#x836F;&#x6027;&#x7684;&#x76F8;&#x5BF9;&#x98CE;&#x9669; &#xFF08;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x6EE5;&#x7528;&#xFF09;&#x3002;&#x56DB;&#x4E2A;&#x76AE;&#x4E0B;&#x6CE8;&#x5C04; &#xFF08;4 &times;&#xFF09;&#xFF0C;&#x6BCF;&#x9694; 2 h&#xFF0C;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x7BA1;&#x7406;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x5242;&#x91CF;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x5242;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x3002;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4E09;&#x4E2A;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x5242;&#x7B49;&#x6469;&#x5C14;&#x5242;&#x91CF;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x4EA7;&#x751F;&#x4ECE; 3 &#x500D;&#x6700;&#x9AD8;&#x6CBB;&#x7597;&#x6C34;&#x5E73; &#xFF08;&#x65E0;&#x6548;&#x679C;&#x5BF9;&#x4F53;&#x6E29;&#xFF09; &#x7684;&#x8840;&#x6D46;&#x6C34;&#x5E73;&#x5230;&#x90A3;&#x4E9B;&#x53EA;&#x8FBE;&#x5230;&#x610F;&#x5916;&#x670D;&#x7528;&#x8FC7;&#x91CF;&#x836F;&#x7269;&#x6216;&#x6545;&#x610F;&#x6EE5;&#x7528;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x3002;&#x6216;&#x8005; 4 &times; 2.0 mg/kg AMPH &#x6216; 4 &times; 2&#x3002; 2 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B; METH &#x9192;&#x671F;&#x95F4;&#x7BA1;&#x7406;&#x5468;&#x671F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5728; 1.5 &#x81F3; 2.5 &mu; M &#xFF08;4 &#x5230; 5 &#x500D;&#x8D85;&#x8FC7;&#x6700;&#x5927;&#x6CBB;&#x7597;&#x91CF; METH &#x548C; AMPH) &#x548C;&#x4E0E;&#x751F;&#x4EA7;&#x81F4;&#x547D;&#x70ED;&#x7597;&#x3001; 70%&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x8017;&#x635F;&#xFF0C;&#x76AE;&#x5C42;&#x548C;&#x4E18;&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x5CF0;&#x503C;&#x8840;&#x6E05;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5B66;&#x4E13;&#x95E8;&#x548C; AMPH &#x662F;&#x5728;&#x5524;&#x9192;&#x5468;&#x671F;&#x5185;&#x751F;&#x4EA7;&#x81F4;&#x547D;&#x70ED;&#x7597;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x6362;&#x7B97;&#x3002;&#x7BA1;&#x7406;&#x6216; 4 &times; 2.2 &#x6216; 4 &times; 3.3 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#x7532;&#x57FA;&#x5728;&#x7761;&#x7720;&#x5468;&#x671F;&#x4E2D;&#x4EA7;&#x751F;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x5CF0;&#x503C;&#x8EAB;&#x4F53;&#x6E29;&#x5EA6;&#x3001; &#x6700;&#x5C0F;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x6D88;&#x901D;&#x548C;&#x5C0F;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x6E05;&#x9192;&#x5468;&#x671F;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x7761;&#x7720;&#x5468;&#x671F;&#x671F;&#x95F4;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x5242;&#x7BA1;&#x7406;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#x6548;&#x80FD;&#x7684;&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x660E;&#x751F;&#x4EA7;&#x70ED;&#x7597;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x81F4;&#x6B7B;&#x7387;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x5728; 4 &times; 22 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x4F46;&#x5927;&#x5927;&#x63D0;&#x5347;&#x82F1;&#x91CC;&#x6BCF;&#x5C0F;&#x65F6;&#x7684;&#x6E05;&#x9192;&#x5468;&#x671F;&#x671F;&#x95F4;&#x4F53;&#x6E29;&#x548C;&#x8840;&#x6E05;&#x751F;&#x4EA7;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x662F;&#x4E8C;&#x6298; (&#x7EA6; 4.5 &mu; M) &#x5927;&#x4E8E; AMPH &#x548C; METH &#x6E29;&#x70ED;&#x5242;&#x91CF;&#x78E8;&#x7259;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x4E0A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;AMPH &#x548C;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5B66;&#x4E13;&#x95E8;&#x662F;&#x5173;&#x4E8E;&#x5728;&#x751F;&#x4EA7;&#x70ED;&#x7597;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x867D;&#x7136;&#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4;&#x4F53;&#x91CD;&#x8BA1;&#x7B97;&#x6BCF;&#x82F1;&#x91CC;&#x5927;&#x7EA6; 10 &#x500D;&#x90A3;&#x4E48;&#x5F3A;&#x5927;&#x6BD4; AMPH &#x548C; METH &#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4;&#x4F53;&#x91CD;&#x8BA1;&#x7B97;&#x6362;&#x7B97;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5F88;&#x5927;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x539F;&#x56E0;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;AMPH &#x6216; METH &#x82F1;&#x91CC;&#x6BCF;&#x5C0F;&#x65F6;&#x7684;&#x4F4E;&#x8840;&#x6D46;&#x6C34;&#x5E73; 10 &#x500D;&#x7684;&#x4F4E;&#x6548;&#x80FD;&#x3002;

&#x54CC;&#x918B;&#x7532;&#x916F;-&#x3001; &#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x660E;&#x548C;&#x7532;&#x57FA;&#x82EF;&#x4E19;&#x80FA;&#x7684;&#x70ED;&#x7597;&#x548C;&#x5728;&#x9192;&#x7740;&#x7684; &#xFF08;&#x5173;&#x95ED;&#x7684;&#x706F;&#xFF09; &#x5468;&#x671F;&#x671F;&#x95F4;&#x96C4;&#x6027;&#x5927;&#x9F20;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x6BD4;&#x8F83;&#x3002;

Previous studies focusing on amphetamine (AMPH), methamphetamine (METH) and methylphenidate (MPH) neurotoxicity have almost exclusively been conducted in rodents during the light cycle, which is when most rodents sleep. There are virtually no studies that have simultaneously compared the effects of these three stimulants on body temperature and also determined serum stimulant levels during exposure. The present study compared the effects of MPH, AMPH and METH treatment on body temperature and neurotoxicity during the waking (dark) cycle of the rat. This was done to more effectively replicate stimulant exposure in waking humans and to evaluate the relative risks of the three stimulants when taken inappropriately or non-therapeutically (e.g., abuse). Four subcutaneous injections (4Ã—), at 2 h intervals, were used to administer each dose of the stimulants tested. Several equimolar doses for the three stimulants were chosen to produce plasma levels ranging from 3 times the highest therapeutic levels (no effect on body temperature) to those only attained by accidental overdose or intentional abuse in humans. Either 4Ã—2.0 mg/kg AMPH or 4Ã—2.2 mg/kg METH administered during the waking cycle resulted in peak serum levels of between 1.5 and 2.5 Î¼M (4 to 5 times over maximum therapeutic levels of METH and AMPH) and produced lethal hyperthermia, 70% striatal dopamine depletions, and neurodegeneration in the cortex and thalamus. These results show that METH and AMPH are equipotent at producing lethal hyperthermia and neurotoxicity in laboratory animals during the wake cycle. Administration of either 4Ã—2.2 or 4Ã—3.3 mg/kg METH during the sleep cycle produced lower peak body temperatures, minimal dopamine depletions and little neurodegeneration. These findings indicate that administration of the stimulant during the waking cycle compared to sleep cycle may significantly increase the potency of amphetamines to produce hyperthermia, neurotoxicity and lethality. In contrast, body temperature during the waking cycle was only significantly elevated by MPH at 4Ã—22 mg/kg, and the serum levels producing this effect were 2-fold (approximately 4.5 Î¼M) greater on a molar basis than hyperthermic doses of AMPH and METH. Thus, AMPH and METH were equipotent on a mg/kg body weight basis at producing hyperthermia and neurotoxicity while MPH on a mg/kg body weight basis was approximately 10-fold less potent than AMPH and METH. However, the 10-fold lower potency was in large part due to lower plasma levels produced by MPH compared to either AMPH or METH.

A comparison of methylphenidate-, amphetamine-, and methamphetamine-induced hyperthermia and neurotoxicity in male Sprague-Dawley rats during the waking (lights off) cycle.

Des &eacute;tudes ant&eacute;rieures, en se concentrant sur les amph&eacute;tamines (AMPH), m&eacute;thamph&eacute;tamine (METH) et la neurotoxicit&eacute; du m&eacute;thylph&eacute;nidate (MPH) ont presque exclusivement port&eacute;s chez les rongeurs pendant le cycle de lumi&egrave;re, c&#39;est-&agrave;-dire lorsque la plupart des rongeurs dorment. Il n&#39;y a pratiquement aucune &eacute;tude ayant compar&eacute; simultan&eacute;ment les effets de ces trois stimulants sur la temp&eacute;rature corporelle et s&eacute;rique stimulant a &eacute;galement d&eacute;termin&eacute; au cours de l&#39;exposition. La pr&eacute;sente &eacute;tude a compar&eacute; les effets de mi/h, cycle de traitement AMPH et METH sur la temp&eacute;rature corporelle et la neurotoxicit&eacute; lors du r&eacute;veil (fonc&eacute;e) du rat. Cela a &eacute;t&eacute; fait &agrave; reproduire plus efficacement exposition stimulant en r&eacute;veillant les humains et d&#39;&eacute;valuer les risques relatifs de le trois amph&eacute;tamine lors de prises de fa&ccedil;on inappropri&eacute;e ou non th&eacute;rapeutique (p. ex., abus). Quatre injections sous-cutan&eacute;es (4 &times;), &agrave; 2 h d&#39;intervalle, ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;es pour l&#39;administration de chaque dose de l&#39;amph&eacute;tamine test&eacute;. Plusieurs doses &eacute;quimolaires pour les trois stimulants ont &eacute;t&eacute; choisis pour produire des niveaux de plasma allant de 3 fois les plus hauts niveaux th&eacute;rapeutiques (pas d&#39;effet sur la temp&eacute;rature corporelle) pour ceux atteint par surdose accidentelle ou un abus intentionnel chez l&#39;homme. Soit 4 &times; 2.0 mg/kg AMPH ou 4 &times; 2.2 mg/kg METH administr&eacute; durant le r&eacute;veil cycle a donn&eacute; lieu &agrave; des niveaux de s&eacute;rum de pointe d&#39;entre 1,5 et 2,5 &mu;M (4 &agrave; 5 fois plus th&eacute;rapeutiques METH et maximales AMPH) et hyperthermie mortelle produite, 70 % d&eacute;pl&eacute;tions de dopamine striatale et neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans le cortex et le thalamus. Ces r&eacute;sultats montrent que la METH et AMPH sont aussi puissante &agrave; la production d&#39;hyperthermie mortelle et neurotoxicit&eacute; chez les animaux de laboratoire pendant le cycle de sommeil. Administration de 4 &times; 2.2 ou 4 &times; 3.3 mg/kg METH durant le cycle de sommeil produit basse temp&eacute;rature corporelle de pic, d&eacute;pl&eacute;tions de dopamine minimes et peu neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence. Ces r&eacute;sultats indiquent que les administration de stimulant au cours du cycle &eacute;veil par rapport au cycle de sommeil peut consid&eacute;rablement augmenter la puissance d&#39;amph&eacute;tamines pour produire une hyperthermie, neurotoxicit&eacute; et l&eacute;talit&eacute;. En revanche, la temp&eacute;rature corporelle pendant le cycle de la veille &eacute;tait seulement significativement &eacute;lev&eacute;e par MPH &agrave; 4 &times; 22 mg / kg, et les taux s&eacute;riques produisant cet effet 2 fois (environ 4,5 &mu;M) sur une base molaire sup&eacute;rieure hyperthermiques doses de AMPH et METH. Ainsi, AMPH et METH &eacute;taient &eacute;quipotentes sur mg/kg poids corporel dans la production de l&#39;hyperthermie et neurotoxicit&eacute; tandis que mi/h sur un mg/kg de poids corporel &eacute;tait environ 10 fois moins puissant que AMPH et METH. Cependant, la facteur puissance inf&eacute;rieure a &eacute;t&eacute; en grande partie due &agrave; des niveaux inf&eacute;rieurs de plasma produit par mi/h par rapport &agrave; AMPH ou METH.

Une comparaison du m&eacute;thylph&eacute;nidate, amph&eacute;tamine et hyperthermie induite par la m&eacute;thamph&eacute;tamine et neurotoxicit&eacute; chez les rats Sprague-Dawley m&acirc;les pendant le cycle d&#39;&eacute;veil (lumi&egrave;res &eacute;teintes).

Fr&uuml;here Studien mit Schwerpunkt auf Amphetamine (Ladeeffekt), wurden Methamphetamin (METH) und Methylphenidat (MPH) Neurotoxizit&auml;t fast ausschlie&szlig;lich bei Nagern w&auml;hrend des Licht-Zyklus durchgef&uuml;hrt Was ist, wenn die meisten Nagetiere schlafen. Es gibt praktisch keine Studien, die gleichzeitig die Wirksamkeit dieser drei Stimulanzien auf K&ouml;rpertemperatur verglichen und auch Stimulans Serumspiegel bestimmt, w&auml;hrend der Belichtung. Die vorliegende Studie wurde die Wirksamkeit von MPH verglichen, Ladeeffekt und METH Behandlung auf K&ouml;rpertemperatur und Neurotoxizit&auml;t w&auml;hrend der Wachen (dunkel) Zyklus der Ratte. Dies geschah, stimulierende Exposition in Wachen Menschen effektiver zu replizieren und die relative Gefahr der drei Stimulanzien als unangemessen oder falsch dargelegt zu bewerten (z.B. Missbrauch). Vier subkutanen Injektionen (4 &times;), wurden im Abstand von 2 Stunden jede Dosis der Stimulanzien getestet Verwaltung verwendet. Mehrere equimolar Dosen f&uuml;r die drei Stimulanzien wurden ausgew&auml;hlt, um die Plasmaspiegel von 3 Mal therapeutische H&ouml;chstma&szlig; (keine Auswirkungen auf K&ouml;rpertemperatur) bis hin zu produzieren, denen nur durch versehentlichen &Uuml;berdosis oder vors&auml;tzlichen Missbrauch beim Menschen erreicht. Entweder 4 &times; 2.0 mg/kg Ladeeffekt oder 4 &times; 2.2 mg/kg verabreicht, w&auml;hrend die Wachen METH Zyklus H&ouml;hepunkt-Serumspiegel von zwischen 1,5 und 2,5 &mu;M (4 bis 5 Mal &uuml;ber therapeutische H&ouml;chstgehalte von METH und Ladeeffekt) produzierte t&ouml;dliche Hyperthermie, 70 % Striatale Dopamin Zehrung und Neurodegeneration in den Cortex und Thalamus gef&uuml;hrt. Diese Ergebnisse zeigen, dass METH und Ladeeffekt so zu produzieren t&ouml;dliche Hyperthermie und Neurotoxizit&auml;t bei Labortieren w&auml;hrend des Wake-Zyklus. Verwaltung von entweder 4 &times; 2.2 oder 4 &times; 3.3 mg/kg METH w&auml;hrend der Schlafzyklus produziert, untere Spitze K&ouml;rpertemperaturen, minimal Dopamin Zehrung und wenig Neurodegeneration. Diese Befunde zeigen, dass die Verwaltung die Stimulans w&auml;hrend des wach-Zyklus verglichen, um den Zyklus zu schlafen die Wirksamkeit von Amphetaminen, Hyperthermie, Neurotoxizit&auml;t und Letalit&auml;t zu produzieren deutlich erh&ouml;hen kann. Dagegen K&ouml;rpertemperatur w&auml;hrend des wach-Zyklus wurde nur deutlich von MPH bei 4 &times; 22 mg / kg erhoben, und die Herstellung dieser Effekt Serumspiegel waren 2-fold (ca. 4,5 &mu;M) auf Basis des molaren gr&ouml;&szlig;er hyperthermic Dosen von Ladeeffekt und METH. So waren Ladeeffekt und METH so auf einer mg/kg K&ouml;rpergewicht auf die Herstellung von Hyperthermie und Neurotoxizit&auml;t, w&auml;hrend MPH auf einem mg/kg K&ouml;rpergewicht ca. 10-fache weniger wirksam als Ladeeffekt und METH war. Allerdings war die 10fach verbesserter niedrigere Potenz gr&ouml;&szlig;tenteils aufgrund niedriger Plasmaspiegel von MPH im Vergleich zu Ladeeffekt oder METH produziert.

Ein Vergleich von Methylphenidat, Amphetamin, und Methamphetamin-induzierte Hyperthermie und Neurotoxizit&auml;t bei m&auml;nnlichen Sprague-Dawley Ratten w&auml;hrend der Wachen (Licht aus)-Zyklus.

Precedenti studi concentrandosi sulle anfetamine (AMPH), metanfetamine (METH) e neurotossicit&agrave; metilfenidato (MPH) sono quasi esclusivamente stati condotti nei roditori durante il ciclo di luce, che &egrave; quando dorme la maggior parte dei roditori. Non esistono praticamente studi che hanno confrontato simultaneamente gli effetti di questi tre stimolanti sulla temperatura corporea e determinato anche i livelli sierici di stimolante durante l&#39;esposizione. Il presente studio ha confrontato gli effetti di MPH, AMPH e METH trattamento a temperatura corporea e la neurotossicit&agrave; durante la veglia (scura) del ciclo del ratto. Questo &egrave; stato fatto per replicare in modo pi&ugrave; efficace l&#39;esposizione stimolante nel risveglio degli esseri umani e di valutare i rischi relativi dei tre stimolanti quando preso in modo inappropriato o non-terapeutico (ad es., abuso). Quattro iniezioni sottocutanee (4 &times;), a intervalli di 2 h, sono stati utilizzati per amministrare ogni dose di stimolanti testato. Dosi equimolari diverse per i tre stimolanti sono stati scelti per produrre livelli plasmatici che vanno da 3 volte i massimi livelli terapeutici (nessun effetto sulla temperatura corporea) a quelli raggiunti solo da overdose accidentale o intenzionale abuso negli esseri umani. O 4 &times; 2.4 &times; 2 o 0 mg/kg AMPH. 2 mg/kg somministrato durante la veglia di METH ciclo portato a livelli sierici di picco di tra 1,5 e 2,5 &mu;M (4-5 volte sopra massimi livelli terapeutici di METH e AMPH) prodotto letale ipertermia, esaurimento di 70% striatal della dopamina e neurodegenerazione nella corteccia e talamo. Questi risultati mostrano che la METH e AMPH sono equipotenti a produrre ipertermia letale e neurotossicit&agrave; negli animali da laboratorio durante il ciclo di veglia. Amministrazione di sia 4 &times; 2.2 o 4 &times; 3.3 mg/kg METH durante il ciclo di sonno prodotto bassa temperatura corporea di picco, esaurimento della dopamina minimal e poco neurodegenerazione. Questi risultati indicano che amministrazione della stimolante durante il ciclo di veglia rispetto al ciclo di sonno pu&ograve; aumentare notevolmente la potenza delle anfetamine per produrre ipertermia, neurotossicit&agrave; e letalit&agrave;. Al contrario, la temperatura corporea durante il ciclo di veglia era solo significativamente elevata da MPH a 4 &times; 22 mg / kg, e i livelli sierici di produrre questo effetto sono stati 2 volte (circa 4,5 &mu;M) su base molare superiore ipertermica dosi di AMPH e METH. Cos&igrave;, AMPH e METH erano equipotenti su una mg/kg peso corporeo per produrre ipertermia e neurotossicit&agrave; mentre MPH su un mg/kg peso corporeo era circa 10 volte meno potente di AMPH e METH. Tuttavia, la potenza di 10 volte inferiore era in gran parte a causa di pi&ugrave; bassi livelli plasmatici prodotta da MPH rispetto a AMPH o METH.

Un confronto tra il metilfenidato, anfetamine e ipertermia indotta da metamfetamina e neurotossicit&agrave; in ratti Sprague-Dawley maschi durante il ciclo veglia (luci spente).

&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; (AMPH) &#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x30E1;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; &#xFF08;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#xFF09; &#x3068;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB; &#x30C7;&#x30FC;&#x30C8; (MPH) &#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x5C02;&#x3089;&#x9F67;&#x6B6F;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x9F67;&#x6B6F;&#x52D5;&#x7269;&#x3092;&#x5BDD;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x306F;&#x5149;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x4E2D;&#x306B;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089; 3 &#x3064;&#x306E;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#x304C;&#x4F53;&#x6E29;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3082;&#x8840;&#x6E05;&#x899A;&#x305B;&#x3044;&#x9732;&#x5149;&#x4E2D;&#x306B;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x4E0A;&#x8ABF;&#x67FB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F; MPH &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3001;&#x4F53;&#x6E29;&#x3068;&#x3001;&#x76EE;&#x3092;&#x899A;&#x307E;&#x3059;&#x6642;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027; (&#x6697;&#x3044;) AMPH &#x304A;&#x3088;&#x3073; METH &#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3067;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x76EE;&#x3092;&#x899A;&#x307E;&#x3059;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#x306E;&#x9732;&#x51FA;&#x3092;&#x3088;&#x308A;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3001;&#x4E0D;&#x9069;&#x5207;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x975E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x64AE;&#x5F71;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x3001;3 &#x3064;&#x306E;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F; &#xFF08;&#x4F8B;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x8650;&#x5F85;&#xFF09;&#x3002;4 &#x76AE;&#x4E0B;&#x6CE8;&#x5C04; (4 &times;) 2 &#x6642;&#x9593;&#x9593;&#x9694;&#x3067;&#x5404;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x91CF;&#x3092;&#x7BA1;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;3 &#x3064;&#x306E;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7B49;&#x30E2;&#x30EB;&#x7528;&#x91CF;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4E0D;&#x616E;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x6442;&#x53D6;&#x3084;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x610F;&#x56F3;&#x7684;&#x306A;&#x4E71;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306E;&#x307F;&#x9054;&#x6210;&#x306B; 3 &#x56DE;&#x6700;&#x9AD8;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; (&#x4F53;&#x6E29;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306A;&#x3057;) &#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x8840;&#x6F3F;&#x4E2D;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9078;&#x3070;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E; 4 &times; 2.0 mg/kg AMPH &#x307E;&#x305F;&#x306F; 4 &times; 2&#x3002; 2 mg/kg &#x899A;&#x9192;&#x899A;&#x9192;&#x6642;&#x306B;&#x6295;&#x4E0E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB; 1.5 &#x3084; 2.5 &mu; m &#xFF08;4 &#xFF5E; 5 &#x56DE;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x6700;&#x5927;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x30E1;&#x30BF;&#x3068; AMPH) &#x3068;&#x751F;&#x7523;&#x81F4;&#x6B7B;&#x6E29;&#x71B1;&#x7642;&#x6CD5;&#x3001;70 &#xFF05; &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x5149;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3068;&#x8996;&#x5E8A;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;&#x8840;&#x6E05;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30E1;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068; AMPH &#x81F4;&#x6B7B;&#x6E29;&#x71B1;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x5B9F;&#x9A13;&#x52D5;&#x7269;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x899A;&#x9192;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x4E2D;&#x306B;&#x751F;&#x7523;&#x3067; equipotent &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E; 4 &times; 2 &#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x3002; 2 &#x307E;&#x305F;&#x306F; 4 &times; 3.3 mg/kg METH &#x7761;&#x7720;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x4E2D;&#x306B;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4F4E;&#x3044;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;&#x4F53;&#x6E29;&#x3001;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x5149;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3002;&#x7761;&#x7720;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x899A;&#x9192;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x4E2D;&#x306B;&#x3001;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6E29;&#x71B1;&#x7642;&#x6CD5;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x81F4;&#x6B7B;&#x6027;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x529B;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x899A;&#x9192;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x6642;&#x306E;&#x4F53;&#x6E29;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3060;&#x3051;&#x5927;&#x5E45;&#x306B; 4 &times; 22 mg/kg &#x3067;&#x306E; MPH &#x3067;&#x3092;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4F5C;&#x308A;&#x51FA;&#x3059;&#x8840;&#x6E05;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C; 2 &#x500D;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F; (&#x7D04; 4.5 &mu; M) &#x30E2;&#x30EB;&#x5148;&#x7740; AMPH &#x304A;&#x3088;&#x3073; METH &#x306E;&#x6E29;&#x71B1;&#x7528;&#x91CF;&#x3088;&#x308A;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;AMPH &#x304A;&#x3088;&#x3073; METH equipotent mg/kg &#x672C;&#x4F53;&#x91CD;&#x91CF;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9; MPH mg/kg &#x4F53;&#x91CD;&#x5F53;&#x305F;&#x308A;&#x7D04; AMPH &#x304A;&#x3088;&#x3073; METH &#x3088;&#x308A;&#x3082; 10 &#x500D;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x4E2D;&#x3067;&#x6E29;&#x71B1;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;10 &#x500D;&#x4F4E;&#x3044;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30FC; MPH AMPH &#x3084;&#x899A;&#x9192;&#x5264;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4F4E;&#x3044;&#x8840;&#x6F3F;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x90E8;&#x5206;&#x3067;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB; &#x30C7;&#x30FC;&#x30C8;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E1;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; &#x30CF;&#x30A4;&#x30D1;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x30DF;&#x30A2;&#x3068;&#x899A;&#x9192; (&#x6D88;&#x706F;) &#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x4E2D;&#x306E;&#x7537;&#x6027;&#x306E; Sd &#x7CFB;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3002;

&#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xAC00; &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; (AMPH)&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xB9DE;&#xCD94;&#xACE0;, &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; (&#xD544;&#xB85C; &#xD3F0;)&#xACFC; methylphenidate (MPH) neurotoxicity &#xAC70;&#xC758; &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2E4;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5B4; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xC124;&#xCE58;&#xB958; &#xC798; &#xB54C;&#xC740; &#xBE5B; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074; &#xB3D9;&#xC548;. &#xAC70;&#xAE30;&#xC5D0; &#xAC70;&#xC758; &#xC544;&#xBB34; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xCCB4;&#xC628;&#xC5D0;&#xC774; &#xC138; &#xAC1C;&#xC758; &#xC790;&#xADF9;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBE44;&#xAD50; &#xD558; &#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xB178;&#xCD9C;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD608; &#xCCAD; &#xD765;&#xBD84; &#xC81C; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xACB0;&#xC815;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBE44;&#xAD50;, &#xC950;&#xC758; &#xCCB4;&#xC628;&#xACFC; (&#xC5B4;&#xB450;&#xC6B4;)&#xB294; &#xAE68;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; neurotoxicity&#xC5D0; AMPH &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC57D; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC8FC;&#xAE30;. &#xC774; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC778;&#xAC04;&#xC744; &#xAE68;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294; &#xD765;&#xBD84; &#xC81C; &#xB178;&#xCD9C; &#xD558; &#xACE0; &#xBD80;&#xC801;&#xC808; &#xD558; &#xAC8C; &#xB610;&#xB294; &#xBE44; therapeutically &#xCC0D;&#xC740; 3 &#xAC01;&#xC131;&#xC81C;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300; &#xC704;&#xD5D8; &#xD3C9;&#xAC00; &#xC218;&#xD589; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; (&#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xD559;&#xB300;). 4 &#xD53C;&#xD558; &#xC8FC;&#xC0AC; (4 &times;), 2 &#xC2DC;&#xAC04; &#xAC04;&#xACA9;&#xC73C;&#xB85C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB294; &#xAC01;&#xC131;&#xC81C;&#xC758; &#xAC01; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD558; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. 3 &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; equimolar &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xB9CC; &#xC2E4;&#xC218;&#xB85C; &#xACFC;&#xB2E4; &#xBCF5;&#xC6A9; &#xB610;&#xB294; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC758;&#xB3C4;&#xC801;&#xC778; &#xB0A8;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD68D;&#xB4DD; &#xB41C; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xB808;&#xBCA8; 3 &#xBC88; &#xCD5C;&#xACE0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC218;&#xC900; (&#xCCB4;&#xC628;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;) &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC120;&#xC815; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC5B4;&#xB290; 4 &times; 2.0 mg/kg AMPH &#xB610;&#xB294; 4 &times; 2.2 mg/kg&#xB97C; &#xAE68;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xB9C8;&#xC57D; &#xC8FC;&#xAE30; 1.5 &#xBC0F; 2.5 &mu; M (4 ~ 5 &#xBC30; &#xC774;&#xC0C1; &#xCD5C;&#xB300; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xB9C8;&#xC57D; &#xBC0F; AMPH) &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xB41C; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xACE0; &#xC5F4;, 70 %striatal &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xB2EC;&#xCF64;&#xD558;&#xAC8C;, &#xBC0F; &#xD53C; &#xC9C8;&#xACFC; &#xC2DC;&#xC0C1;&#xC5D0; neurodegeneration &#xC0AC;&#xC774; &#xD53C;&#xD06C; &#xD608; &#xCCAD; &#xC218;&#xC900; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; METH&#xC640; AMPH equipotent &#xAE68;&#xC6CC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xB3D9;&#xC548; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xACE0; &#xC5F4; &#xBC0F; neurotoxicity &#xC2E4;&#xD5D8; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5B4;&#xB290; 4 &times; 2&#xC758; &#xAD00;&#xB9AC;. 2 &#xB610;&#xB294; 4 &times; 3. &#xB0AE;&#xC740; &#xD53C;&#xD06C; &#xBAB8; &#xC628;&#xB3C4;, &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xB2EC;&#xCF64;&#xD558;&#xAC8C; &#xBC0F; &#xC791;&#xC740; neurodegeneration 3 mg/kg &#xB9C8;&#xC57D; &#xC218; &#xBA74; &#xC8FC;&#xAE30; &#xB3D9;&#xC548; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC790;&#xADF9;&#xC758; &#xC218; &#xBA74; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAE68;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294; &#xC8FC;&#xAE30; &#xB3D9;&#xC548; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD06C;&#xAC8C; &#xACE0; &#xC5F4;, neurotoxicity &#xBC0F; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC;&#xC758; &#xD798;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xAE68;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294; &#xC8FC;&#xAE30; &#xB3D9;&#xC548; &#xCCB4;&#xC628;&#xC740; 4 &times; 22 m g/k g, MPH &#xBC29;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; &#xB192;&#xC740; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD558; &#xACE0; &#xD608; &#xCCAD; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294;&#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; 2-fold &#xD588;&#xB2E4; (&#xC57D; 4.5 &mu; M) AMPH&#xC640; &#xD544;&#xB85C; &#xD3F0;&#xC758; &#xD758;&#xB9AC;&#xAE30; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD070; &#xC5B4; &#xAE08; &#xB2C8; &#xBCC4;&#xB85C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, AMPH &#xBC0F; &#xD544;&#xB85C; &#xD3F0; equipotent MPH mg/kg &#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C; &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C;&#xB294; &#xC57D; 10 &#xBC30; &#xC801;&#xC740; AMPH&#xC640; &#xD544;&#xB85C; &#xD3F0; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xAC15;&#xB825; &#xD558;&#xBA74;&#xC11C; &#xACE0; &#xC5F4; &#xBC0F; neurotoxicity &#xC0DD;&#xC0B0; mg/kg &#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C; &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC0AC;&#xC9C4; &#xB354; &#xB0AE;&#xC740; &#xD798; AMPH &#xB610;&#xB294; &#xB9C8;&#xC57D;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; MPH&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB41C; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xC800;&#xC218;&#xC900; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xD070; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xB294;.

Methylphenidate, &#xC554;&#xD398;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xBC0F; &#xBA54; &#xB2F4; &#xD398;&#xD0C0; &#xBBFC;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xACE0; &#xC5F4; &#xBC0F; neurotoxicity &#xAE68;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294; (&#xBE5B;&#xC744;) &#xC8FC;&#xAE30; &#xB3D9;&#xC548; &#xB0A8;&#xC131; Sprague-Dawley &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xBE44;&#xAD50;.

Anteriores estudios centrados en anfetamina (AMPH), metanfetamina (METH) y metilfenidato (MPH) neurotoxicidad casi exclusivamente han realizado en roedores durante el ciclo de luz, que es cuando la mayor&iacute;a roedores dormir. Pr&aacute;cticamente no existen estudios que tienen simult&aacute;neamente, en comparaci&oacute;n con los efectos de estos tres estimulantes en la temperatura corporal y tambi&eacute;n determina los niveles de suero estimulante durante la exposici&oacute;n. El presente estudio compar&oacute; los efectos de MPH, tratamiento AMPH y metanfetamina en la temperatura corporal y neurotoxicidad durante el despertar (oscura) del ciclo de la rata. Esto se hizo para replicar m&aacute;s eficazmente la exposici&oacute;n estimulante en el despertar de los seres humanos y para evaluar los riesgos relativos de los tres estimulantes cuando se toma de forma inapropiada o no-terap&eacute;utico (p. ej., abuso). Cuatro inyecciones subcut&aacute;neas (&times; 4), a intervalos de 2 h, fueron utilizadas para administrar cada dosis de los estimulantes probado. Varias dosis equimolares para los tres estimulantes fueron escogidos para producir niveles plasm&aacute;ticos que van desde 3 veces los m&aacute;s altos niveles terap&eacute;uticos (ning&uacute;n efecto sobre la temperatura corporal) que s&oacute;lo logr&oacute; por sobredosis accidental o abuso intencional en los seres humanos. 4 &times; 2.0 Mg/kg AMPH o 4 &times; 2.2 mg/kg administrada durante el despertar de la metanfetamina ciclo dio lugar a los niveles s&eacute;ricos del pico de entre 1,5 y 2,5 &mu;M (4 a 5 veces m&aacute;s m&aacute;ximos niveles terap&eacute;uticos de metanfetamina y AMPH) y produce hipertermia letal, agotamientos de dopamina estriatal 70% y neurodegeneraci&oacute;n en la corteza y el t&aacute;lamo. Estos resultados demuestran que la metanfetamina y AMPH son equipotente a producir hipertermia letal y neurotoxicidad en animales de laboratorio durante el ciclo de despertar. Administraci&oacute;n de 4 &times; 2.2 o 4 &times; 3.3 mg/kg de metanfetamina durante el ciclo de sue&ntilde;o produce temperaturas inferiores de cuerpo de pico, agotamientos de dopamina m&iacute;nima y poco neurodegeneraci&oacute;n. Estos resultados indican que la administraci&oacute;n de la estimulante durante el ciclo de vigilia en comparaci&oacute;n con el ciclo de sue&ntilde;o puede aumentar significativamente la potencia de anfetaminas para producir hipertermia, neurotoxicidad y letalidad. Por el contrario, la temperatura corporal durante el ciclo de vigilia s&oacute;lo significativamente fue elevada por MPH en 4 &times; 22 mg / kg, y los niveles de suero produciendo este efecto fueron 2 veces (aproximadamente 4.5 &mu;M) sobre una base molar superior hipert&eacute;rmica dosis de AMPH y metanfetamina. As&iacute;, AMPH y metanfetamina fueron equipotente sobre una base de peso del cuerpo mg/kg a producir hipertermia y neurotoxicidad mientras MPH sobre una base de mg/kg cuerpo peso era aproximadamente diez veces menos potente que AMPH y metanfetamina. Sin embargo, el 10 veces menor potencia fue en gran parte debido a los niveles m&aacute;s bajos de plasma producido por MPH en comparaci&oacute;n con AMPH o metanfetamina.

Una comparaci&oacute;n de metilfenidato, anfetaminas e hipertermia inducida por metanfetamina y neurotoxicidad en ratas Sprague-Dawley macho durante el ciclo de vigilia (luces).

Article	Year
Synthesis and pharmacological evaluation of glycine-modified analogues of the neuroprotective agent glycyl-L-prolyl-L-glutamic acid (GPE). Bioorganic & medicinal chemistry\| PubMed ID: 15598574	2005
Synthesis of isoquinuclidine analogs of chloroquine: antimalarial and antileishmanial activity. Bioorganic & medicinal chemistry\| PubMed ID: 17400457	2007
A review of agents patented for their neuroprotective properties. Recent patents on CNS drug discovery\| PubMed ID: 18221199	2006
Synthesis and antimalarial activities of cyclen 4-aminoquinoline analogs. Antimicrobial agents and chemotherapy\| PubMed ID: 19171802	2009
The dietary polyphenols trans-resveratrol and curcumin selectively bind human CB1 cannabinoid receptors with nanomolar affinities and function as antagonists/inverse agonists. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics\| PubMed ID: 19359525	2009
Rapid one-step purification of native dimeric ALS-associated human Cu/Zn superoxide dismutase from transgenic rat tissues. Amyotrophic lateral sclerosis : official publication of the World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases\| PubMed ID: 19929749	2010
Notice of retraction. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics\| PubMed ID: 19940110	2009
A comparison of methylphenidate-, amphetamine-, and methamphetamine-induced hyperthermia and neurotoxicity in male Sprague-Dawley rats during the waking (lights off) cycle. Neurotoxicology and teratology\| PubMed ID: 22289608	2012

Mark S. Levi

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