whole-mount-rna-fluorescent-situ-hybridization-drosophila

Whole Mount RNA Fluorescent <em>in situ</em> Hybridization of <em>Drosophila</em> Embryos

Assessing  the expression pattern of a gene, as well as the subcellular localization  properties of its transcribed RNA, are key features for ...

Institut de Recherches Cliniques de Montréal (IRCM)

Das Mikromilieu spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Fortschreiten der Metastasierung. Epitheliale Ovarialkarzinom (EOC) tendenziell in die Bauchh&ouml;hle metastasieren wo Wechselwirkungen innerhalb der Mikroumgebung zu Chemoresistance f&uuml;hren k&ouml;nnte. Mesothelial Zellen sind wichtige Akteure der Peritonealdialyse Hom&ouml;ostase; Wir entschlossen ihre Rolle bei der &Uuml;bernahme von Chemoresistance von Ovarialtumoren.

Onkologischer Trogocytosis ein original stromal Zellen induziert Chemoresistance der Ovarialtumoren.

Il microambiente gioca un ruolo importante nell&#39;insorgenza e progressione delle metastasi. Cancro ovarico epiteliale (EOC) tende a metastatizzare alla cavit&agrave; peritoneale dove le interazioni all&#39;interno del microambiente potrebbero portare a chemoresistance. Le cellule mesoteliali sono importanti attori dell&#39;omeostasi peritoneale; abbiamo determinato il loro ruolo nell&#39;acquisizione del chemoresistance di tumori dell&#39;ovaio.

Trogocytosis oncologico di un&#39;originale cellule stromali induce chemoresistance di tumori dell&#39;ovaio.

&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x5728;&#x8FD1;&#x89C6;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x764C; &#xFF08;&#x5E73;&#x673A;&#x4F1A;&#xFF09; &#x5F80;&#x5F80;&#x4F1A;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5316;&#x7597;&#x8010;&#x836F;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x3002;&#x95F4;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x884C;&#x4E3A;&#x8005;&#x7684;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x7A33;&#x6001; &#xFF1B;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x80BF;&#x7624;&#x5316;&#x7597;&#x8010;&#x836F;&#x7684;&#x6536;&#x8D2D;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x539F;&#x59CB;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624; trogocytosis &#x8BF1;&#x5BFC;&#x5375;&#x5DE2;&#x80BF;&#x7624;&#x5316;&#x7597;&#x8010;&#x836F;&#x3002;

The microenvironment plays a major role in the onset and progression of metastasis. Epithelial ovarian cancer (EOC) tends to metastasize to the peritoneal cavity where interactions within the microenvironment might lead to chemoresistance. Mesothelial cells are important actors of the peritoneal homeostasis; we determined their role in the acquisition of chemoresistance of ovarian tumours.

Oncologic trogocytosis of an original stromal cells induces chemoresistance of ovarian tumours.

Le microenvironnement joue un r&ocirc;le majeur dans le d&eacute;clenchement et la progression des m&eacute;tastases. Cancer ovarien &eacute;pith&eacute;lial (COE) a tendance &agrave; m&eacute;tastaser dans la cavit&eacute; p&eacute;riton&eacute;ale, o&ugrave; les interactions au sein du microenvironnement m&egrave;nerait &agrave; la chimior&eacute;sistance. Cellules m&eacute;soth&eacute;liales sont des acteurs importants de l&#39;hom&eacute;ostasie p&eacute;riton&eacute;ale ; Nous avons d&eacute;termin&eacute; leur r&ocirc;le dans l&#39;acquisition de chimior&eacute;sistance des tumeurs ovariennes.

Trogocytosis oncologique de l&#39;original cellules stromales induit la chimior&eacute;sistance des tumeurs ovariennes.

&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3067;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C; (EOC) &#x306F;&#x3001;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x3092;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x306B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3059;&#x308B;&#x50BE;&#x5411;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E2D;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x8179;&#x819C;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x306E;&#x7372;&#x5F97;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x81EA;&#x5206;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30AA;&#x30EA;&#x30B8;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x760D; trogocytosis &#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Microenvironment &#xBC1C;&#xBCD1;&#xACFC; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; (EOC)&#xB294; microenvironment &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; chemoresistance &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218;&#xB3C4; &#xBCF5; &#xB9C9; &#xAD6C;&#xBA4D;&#xC5D0; &#xC804;&#xC774; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. Mesothelial &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xBCF5; &#xB9C9; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC30;&#xC6B0; &#xC6B0;&#xB9AC; chemoresistance &#xB09C;&#xC18C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC218;&#xC9D1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACB0;&#xC815;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC6D0;&#xB798; stromal &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC885;&#xC591; trogocytosis chemoresistance &#xB09C;&#xC18C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

CCAAT/&#x589E;&#x5F3A;&#x5B50;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; &beta; (C/EBP&beta;) &#x8868;&#x793A; nucleophosmin &#x95F4;&#x53D8;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x6FC0;&#x9176; (&#x6545;&#x5BAB; ALK) &#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176; &#xFF08;ALK(+)) &#x95F4;&#x53D8;&#x6027;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624; &#xFF08;&#x9000;&#x884C;&#x6027;) &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;.&#x867D;&#x7136;&#x636E;&#x62A5; ALK &#x4ECB;&#x5BFC; C/EBP&beta; &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;C/EBP&beta; mRNA &#x62E5;&#x6709; U &#x548C;&#x975E;&#x76DF;&#x5BCC;&#x57DF;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x8F6C;&#x5F55;&#x540E;&#x6C34;&#x5E73;&#x63A7;&#x5236;&#x5728; ALK(+) ALCLs &#x7279;&#x6743;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x5176; 3&#39; &#x975E;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x533A; (3&#39;-UTR)&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x63A2;&#x8BA8;&#x8FD9;&#x79CD;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F7F;&#x7528;&#x4EBA;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B; ALK &#x8F6C;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x975E;&#x76DF;&#x86CB;&#x767D;&#x73E5;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; 3&#39;-UTR &#x7684; C/EBP&beta; mRNA&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5148;&#x524D;&#x62A5;&#x544A;&#x4E2D;&#x7684;&#x8102;&#x80AA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x90A3;&#x6545;&#x5BAB; ALK &#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;&#x73E5;&#x548C; C/EBP&beta; &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BF9;&#x5404;&#x7EA7;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x86CB;&#x767D; C/EBP&beta; &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; mRNA &#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;C/EBP&beta; mRNA &#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x7684;&#x73E5;&#x6C89;&#x9ED8;&#x51CF;&#x5C11;&#xFF0C;&#x8FBE;&#x5230; ALK &#x706D;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x503C;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x73E5;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E0D;&#x8FDB;&#x884C;&#x4FEE;&#x6539;&#x7684;&#x6545;&#x5BAB;-ALK&#xFF0C;&#x4F46;&#x5176;&#x4E0E;&#x79EF;&#x6781;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x8F6C;&#x5934;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x5927;&#x5E45;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;ALK(+) &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x5F53;&#x6545;&#x5BAB; ALK &#x6D3B;&#x52A8;&#x6291;&#x5236;&#x5E76;&#x4F34;&#x6709; C/EBP&beta; mRNA &#x7FFB;&#x8BD1;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x51CF;&#x5C11;&#xFF0C;&#x524A;&#x5F31;&#x4E86;&#x73E5;/&#x8F6C;&#x5934;&#x534F;&#x4F1A;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x73E5;&#x548C;&#x6545;&#x5BAB; ALK colocalized &#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x9897;&#x7C92;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6237;&#x73E5;&#x662F; phosphroylated ALK(+) &#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6B8B;&#x57FA;&#x4E0A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; C/EBP&beta; &#x7684;&#x786E;&#x53D7;&#x8F6C;&#x5F55;&#x540E;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E00;&#x7EA7;&#x73E5; ALK(+) &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x9886;&#x5BFC;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x8BAE;&#x6545;&#x5BAB; ALK &#x7624;&#x5C5E;&#x6027;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x5176;&#x4FEE;&#x6539;&#x73E5;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x4E2D;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6539;&#x53D8;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8F6C;&#x578B;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x884C;&#x4E3A;&#x8005;&#x3002;

C/EBPbeta mRNA &#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x548C;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x4E2D; ALK &#x9633;&#x6027;&#x95F4;&#x53D8;&#x6027;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x73E5;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x63A7;&#x4EF6;&#x3002;

The CCAAT/enhancer-binding protein Î² (C/EBPÎ²) plays a major role in the pathogenesis of anaplastic large cell lymphomas (ALCL) that express the nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK) tyrosine kinase (ALK(+)). Although ALK-mediated C/EBPÎ² transcriptional activation has been reported, C/EBPÎ² mRNA possesses U- and AU-rich domains in its 3'-untranslated region (3'-UTR) that might be privileged targets for posttranscriptional control in ALK(+) ALCLs. The purpose of this study was to explore this possibility. By using human ALCL-derived cells and a murine model of ALK-transformed cells, we show that the AU-binding protein HuR binds to the 3'-UTR of C/EBPÎ² mRNA, as previously reported in adipocytes, and that NPM-ALK enhances this interaction. Interaction between HuR and C/EBPÎ² mRNA impacts on C/EBPÎ² gene expression at both the mRNA and protein levels. Indeed, C/EBPÎ² mRNA stability following HuR silencing is reduced and reaches the value observed in ALK-inactivated cells. Remarkably, HuR expression is not modified by NPM-ALK, but its association with actively translating polysomes is dramatically increased in ALK(+) cells. HuR/polysomes association diminishes when NPM-ALK activity is inhibited and is accompanied by a concomitant decrease of C/EBPÎ² mRNA translation. Finally, we show that HuR and NPM-ALK colocalized in cytoplasmic granules and HuR is phosphroylated on tyrosine residues in ALK(+) ALCL cells. Our study thus demonstrates that C/EBPÎ² is indeed regulated at the posttranscriptional level by HuR in ALK(+) cells, leading us to propose that part of NPM-ALK oncogenic properties relies on its ability to modify HuR properties in the cytoplasm and hence to alter expression of key actors of transformation.

HuR-mediated control of C/EBPbeta mRNA stability and translation in ALK-positive anaplastic large cell lymphomas.

La FEF/enhancer-liaison prot&eacute;ine &beta; (C/EBP&beta;) joue un r&ocirc;le majeur dans la pathogen&egrave;se des lymphomes anaplasiques &agrave; grandes cellules (ALCL) qui expriment la kinase de tyrosine kinase (NPM-ALK) lymphome anaplasique-nucleophosmin (ALK(+)). Bien que l&#39;activation transcriptionnelle m&eacute;di&eacute;e par ALK C/EBP&beta; a &eacute;t&eacute; signal&eacute;e, ARNm C/EBP&beta; poss&egrave;de des domaines riches en U et dans sa r&eacute;gion non traduite 3&#39; (3&#39;-UTR) qui pourrait &ecirc;tre la cible privil&eacute;gi&eacute;e pour contr&ocirc;le post-transcriptionnel dans ALK(+) ALCLs. Le but de cette &eacute;tude &eacute;tait d&#39;explorer cette possibilit&eacute;. En utilisant des cellules humaines d&eacute;riv&eacute;es ALCL et un mod&egrave;le murin de cellules transform&eacute;es par ALK, nous montrons que la prot&eacute;ine de liaison AU HuR se lie &agrave; la r&eacute;gion 3&#39;UTR de C/EBP&beta; mRNA, comme pr&eacute;c&eacute;demment signal&eacute;es dans les adipocytes et cette NPM-ALK am&eacute;liore cette interaction. Interaction entre HuR et C/EBP&beta; ARNm des incidences sur l&#39;expression g&eacute;n&eacute;tique au niveau de l&#39;ARNm et la prot&eacute;ine C/EBP&beta;. En effet, stabilit&eacute; d&#39;ARNm C/EBP&beta; suite HuR silencieux est r&eacute;duite et atteint la valeur observ&eacute;e dans les cellules ALK-inactiv&eacute;. Remarquablement, HuR expression n&#39;est pas modifi&eacute;e par NPM-ALK, mais son association avec traduction activement les polysomes est consid&eacute;rablement augment&eacute;e dans les cellules ALK(+). Association HuR/polysomes diminue lorsque l&#39;activit&eacute; NPM-ALK est inhib&eacute;e et s&#39;accompagne d&#39;une diminution concomitante de la traduction de l&#39;ARNm de C/EBP&beta;. Enfin, nous montrons que HuR et NPM-ALK log&eacute;es dans les granules cytoplasmiques et HuR est phosphroylated sur les r&eacute;sidus de tyrosine dans les cellules de l&#39;ALCL ALK(+). Notre &eacute;tude d&eacute;montre ainsi que C/EBP&beta; est en effet r&eacute;glement&eacute;e au niveau post-transcriptionnel de HuR dans les cellules ALK(+), qui nous conduit &agrave; proposer que la partie des propri&eacute;t&eacute;s oncog&egrave;nes NPM-ALK repose sur sa capacit&eacute; &agrave; modifier les propri&eacute;t&eacute;s de HuR dans le cytoplasme et par cons&eacute;quent de modifier l&#39;expression des acteurs cl&eacute;s de la transformation.

HuR m&eacute;di&eacute;e par le contr&ocirc;le de stabilit&eacute; de l&#39;ARNm de C/EBPbeta et traduction dans les lymphomes anaplasiques &agrave; grandes cellules ALK-positif.

Die CCAAT / / Enhancer-Binding Protein &beta; (C/EBP&beta;) spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese von anaplastisches gro&szlig;zelliges Lymphom (ALCL), die zu den Nucleophosmin-anaplastisches Lymphom Kinase (NPM-ALK)-Tyrosinkinase (ALK(+)). Obwohl ALK-vermittelte C/EBP&beta; transkriptionelle Aktivierung gemeldet wurde, besitzt C/EBP&beta; mRNA reichen U und AU Dom&auml;nen in seiner nicht 3&#39;-&uuml;bersetzte Region (3&#39;-UTR), die bevorzugte Ziele f&uuml;r Posttranscriptionale Steuerelement in ALK(+) ALCLs sein k&ouml;nnten. Der Zweck dieser Studie war es, diese M&ouml;glichkeit zu erforschen. Menschliche ALCL-abgeleitete Zellen und einem murinen Modell von ALK-transformierten Zellen verwenden, wir zeigen, dass das AU-verbindliches Protein HuR an die 3&#39;-UTR des C bindet/EBP&beta; mRNA, wie bereits berichtet in Adipozyten und das NPM-ALK verbessert diese Interaktion. Interaktion zwischen HuR und C/EBP&beta; mRNA Auswirkungen auf C/EBP&beta; Genexpression auf der mRNA und Protein. In der Tat, C/EBP&beta; mRNA Stabilit&auml;t nach Unterdr&uuml;ckender HuR wird reduziert und den Wert in ALK-inaktivierte Zellen beobachtet. Bemerkenswerterweise HuR-Ausdruck wird nicht ge&auml;ndert, indem NPM-ALK, aber seine Verkn&uuml;pfung mit aktiv &uuml;bersetzen Polysomes ist in ALK(+) Zellen drastisch erh&ouml;ht. HuR/Polysomes Verein abnimmt wenn NPM-ALK-Aktivit&auml;t gehemmt wird und eine damit einhergehende Abnahme der C/EBP&beta; mRNA &Uuml;bersetzung beigef&uuml;gt ist. Schlie&szlig;lich zeigen wir, dass HuR und NPM-ALK in zytoplasmatischen Granulat colocalized und HuR Phosphroylated auf Tyrosin R&uuml;ckst&auml;nde in ALK(+) ALCL Zellen. Unsere Studie so zeigt, dass C/EBP&beta; tats&auml;chlich auf Posttranscriptionale Ebene von HuR in ALK(+) Zellen, f&uuml;hrt uns vorzuschlagen, dass Teil des NPM-ALK Onkogene Eigenschaften auf seiner F&auml;higkeit beruht, HuR Eigenschaften im Zytoplasma &auml;ndern geregelt ist und somit Ausdruck der Hauptakteure der Transformation zu &auml;ndern.

HuR-vermittelter Steuerung von C/EBPbeta-mRNA Stabilit&auml;t und &Uuml;bersetzung in ALK-positiven anaplastisches gro&szlig;zelliges Lymphom.

La sequenza/enhancer-binding proteina &beta; (C/EBP&beta;) svolge un ruolo importante nella patogenesi dei linfomi anaplastici a grandi cellule (ALCL) che esprimono della chinasi della tirosina chinasi (NPM-ALK) Linfoma anaplastico nucleophosmin (ALK(+)). Anche se &egrave; stata segnalata l&#39;attivazione trascrizionale mediata da ALK C/EBP&beta;, C/EBP&beta; mRNA possiede domini U-AU ricco nella sua regione non tradotta 3&#39; (3&#39;-UTR) che potrebbero essere bersagli privilegiati per controllo posttranscriptional in ALK(+) ALCLs. Lo scopo di questo studio era quello di esplorare questa possibilit&agrave;. Utilizzando cellule umane derivate da ALCL e un modello murino di cellule ALK-trasformata, ci mostrano che la proteina AU-HuR si lega per il 3&#39;-UTR del C/EBP&beta; mRNA, come precedentemente riportati in adipociti e quel NPM-ALK migliora questa interazione. Interazione tra HuR e C/EBP&beta; mRNA impatti sull&#39;espressione del gene C/EBP&beta; a livelli del mRNA e la proteina. Infatti, C/EBP&beta; mRNA stabilit&agrave; seguendo HuR silenziamento &egrave; ridotta e raggiunge il valore osservato nelle cellule ALK-inattivato. Notevolmente, HuR espressione non viene modificata da NPM-ALK, ma la sua associazione con la traduzione attivamente polysomes &egrave; drammaticamente aumentato nelle cellule ALK(+). Associazione HuR/polysomes diminuisce quando attivit&agrave; NPM-ALK &egrave; inibito ed &egrave; accompagnata da una concomitante diminuzione della traduzione di mRNA C/EBP&beta;. Infine, vi mostriamo che HuR e NPM-ALK colocalized in granuli citoplasmatici e HuR &egrave; phosphroylated sui residui di tirosina in cellule di ALCL ALK(+). Il nostro studio dimostra cos&igrave; che C/EBP&beta; infatti &egrave; regolata a livello di posttranscriptional di HuR nelle cellule ALK(+), che ci conduce a proporre che parte della propriet&agrave; oncogenica NPM-ALK si basa sulla sua capacit&agrave; di modificare le propriet&agrave; di HuR nel citoplasma e quindi alterare l&#39;espressione di attori chiavi della trasformazione.

HuR-mediato controllo di stabilit&agrave; del mRNA C/EBPbeta e traduzione nei linfomi a grandi cellule anaplastico ALK-positivo.

CCAAT/&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; &beta; &#xFF08;C/EBP&beta;&#xFF09; &#x306F;&#x3001;npm &#x306E;&#x5C40;&#x5728;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;NPM ALK) &#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (ALK(+))&#x3002; &#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9; &#x30FB;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x5927;&#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B; (ALCL) &#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;C/EBP&beta; &#x306E; ALK &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x304C;&#x3001;C/EBP&beta; mRNA &#x305D;&#x306E; 3 &#x5185;&#x306E; U &#x3068; AU &#x30EA;&#x30C3;&#x30C1; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x6240;&#x6709;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B; &#39;-&#x975E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x9818;&#x57DF; (3&#39;-UTR) &#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x5236;&#x5FA1; ALK(+) ALCLs &#x3067;&#x306E;&#x7279;&#x6A29;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x63A2;&#x691C;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3072;&#x3068; ALCL &#x7531;&#x6765;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068; ALK &#x5909;&#x63DB;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; HuR &#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306F; 3 &#x306B; &#39; AU &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x8868;&#x793A;-&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8102;&#x80AA;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E; C UTR/EBP&beta; mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073; NPM ALK &#x3053;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D9;&#x30F3;&#x30CF;&#x30FC;&#x3068; C/EBP&beta; &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; mRNA C/EBP&beta; &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F; mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;&#x6B21;&#x306E; HuR &#x3092;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0; C/EBP&beta; mRNA &#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;ALK &#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5024;&#x306B;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x3001;HuR &#x5F0F; NPM ALK &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;ALK(+) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30DD;&#x30EA;&#x30BE;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x304B;&#x3089;&#x305D;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HuR/&#x30DD;&#x30EA;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x5354;&#x4F1A;&#x306F;&#x3001;NPM ALK &#x6D3B;&#x52D5;&#x304C;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3001;C/EBP&beta; mRNA &#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;, HuR &#x3068; NPM ALK &#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x9846;&#x7C92;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x3001;&#x30CF;&#x30FC; phosphroylated ALK(+) ALCL &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066; C/EBP&beta; &#x306F;&#x30CF;&#x30FC; ALK(+) &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; NPM ALK &#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3067; HuR &#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3092;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x5B9F;&#x969B;&#x306B;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3086;&#x3048;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

HuR &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; C/ebp mRNA &#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3068; ALK &#x967D;&#x6027;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x5927;&#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x3002;

CCAAT/&#xC99D;&#xAC15; &#xC778;&#xC790; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &beta; (C/EBP&beta;) (ALK(+)) nucleophosmin anaplastic &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (ALK &#xACE0;&#xAD81; &#xBC15;&#xBB3C;&#xC6D0;) tyrosine kinase &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; anaplastic &#xD070; &#xC140; lymphomas (ALCL)&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. C/EBP&beta;&#xAC00; &#xC911;&#xC7AC; transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC5B4; C/EBP&beta; Mrna&#xC758; 3&#39;-untranslated &#xC9C0;&#xC5ED; (3&#39;-UTR) ALK(+) ALCLs posttranscriptional &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAD8C;&#xD55C;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xB300;&#xC0C1; &#xC218; &#xC788;&#xB294; U &#xBC0F; AU &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xC18C;&#xC720;&#xD55C; &#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740;&#xC774; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xD0D0;&#xAD6C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; ALCL &#xC720;&#xB798; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xBCC0;&#xD615; murine &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD5C8; C&#xC758; 3&#39;-UTR &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; AU &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD45C;&#xC2DC;/EBP&beta; Mrna&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB41C; adipocytes&#xB85C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8; &#xACE0;&#xAD81; &#xBC15;&#xBB3C;&#xC6D0;&#xC774; &#xC0C1;&#xD638;&#xC774; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD5C8; C/EBP&beta;&#xB294; &#xC0C1;&#xD638;&#xC791;&#xC6A9; mRNA C/EBP&beta; Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;. &#xC0AC;&#xC2E4;, C/EBP&beta; mRNA &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xD5C8; &#xC785;&#xC744; &#xB530;&#xB77C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; ALK inactivated &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xAC12;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xB2EC; &#xD558;&#xBA74;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xD5C8; &#xC2DD; &#xACE0;&#xAD81; &#xBC15;&#xBB3C;&#xC6D0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC218;&#xC815; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; polysomes &#xBC88;&#xC5ED;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD00; ALK(+) &#xC140;&#xC5D0; &#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD5C8;/polysomes &#xD611;&#xD68C; NPM ALK &#xD65C;&#xB3D9; &#xC800;&#xD574; &#xB418; &#xACE0; C/EBP&beta; mRNA &#xBC88;&#xC5ED;&#xC758; &#xBD80;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xAC10;&#xC18C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD5C8; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xAD81; &#xBC15;&#xBB3C;&#xC6D0; ALK &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xACFC; &#xB9BD;&#xC5D0; colocalized&#xC640; &#xD5C8;&#xB294; phosphroylated ALK(+) ALCL &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xD559;&#xBB38;&#xC740; ALK(+) &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD5C8; &#xC120;&#xB3C4; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xACE0;&#xAD81; &#xBC15;&#xBB3C;&#xC6D0;&#xC774; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xC18D;&#xC131;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD5C8; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xC218;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558; &#xC5EC; C/EBP&beta; posttranscriptional &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C; &#xC774;&#xB807;&#xAC8C; &#xC124;&#xBA85; &#xD55C;&#xB2E4; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xBCC0;&#xD654;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xBC30;&#xC6B0;&#xB4E4;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

C/EBPbeta mRNA &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xACFC; ALK &#xC591;&#xC131; anaplastic &#xB300;&#xD615; &#xC140; lymphomas&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC88;&#xC5ED;&#xC758; &#xD5C8; &#xC911;&#xC7AC; &#xC81C;&#xC5B4;.

El &beta; de la prote&iacute;na de uni&oacute;n a CCAAT/enhancer (C/EBP&beta;) desempe&ntilde;a un papel importante en la patogenia de los linfomas anapl&aacute;sico de c&eacute;lulas grandes (ALCL) que expresan el linfoma anapl&aacute;sico-nucleophosmin quinasa (NPM-ALK) tirosina quinasa (ALK(+)). Aunque se ha reportado la activaci&oacute;n transcripcional mediada por ALK C/EBP&beta;, C/EBP&beta; mRNA posee dominios ricos en U y AU en su regi&oacute;n sin traducir 3&#39; (3&#39;-UTR) que podr&iacute;an ser objetivos privilegiados para control postranscripcional en ALK(+) ALCLs. El prop&oacute;sito de este estudio fue explorar esta posibilidad. Mediante el uso de c&eacute;lulas humanas derivadas de ALCL y un modelo murino de c&eacute;lulas transformadas ALK, demostramos que la prote&iacute;na de uni&oacute;n a AU HuR se une a los 3&#39;-UTR de C/EBP&beta; mRNA, como previamente divulgados en adipocitos y eso NPM-ALK realza esta interacci&oacute;n. Interacci&oacute;n entre HuR y C/EBP&beta; mRNA impactos sobre la expresi&oacute;n g&eacute;nica de C/EBP&beta; a nivel el mRNA y prote&iacute;na. De hecho, estabilidad del mRNA de C/EBP&beta; siguiendo HuR silenciamiento se reduce y alcanza el valor observado en c&eacute;lulas inactivadas ALK. Notable, expresi&oacute;n HuR no se modifica por NPM-ALK, pero su asociaci&oacute;n con la traducci&oacute;n activamente polisomas se incrementa dram&aacute;ticamente en las c&eacute;lulas ALK(+). Asociaci&oacute;n de HuR/polisomas disminuye cuando la actividad de NPM-ALK se inhibe y se acompa&ntilde;a de una disminuci&oacute;n concomitante de la traducci&oacute;n de ARNm de C/EBP&beta;. Finalmente, demostramos que HuR y NPM-ALK colocalized en gr&aacute;nulos citoplasm&aacute;ticos y HuR es phosphroylated en residuos de tirosina en c&eacute;lulas ALK(+) ALCL. Nuestro estudio demuestra as&iacute; que C/EBP&beta; de hecho est&aacute; regulado a nivel postranscripcional por HuR en las c&eacute;lulas ALK(+), llev&aacute;ndonos a proponer que parte de NPM-ALK propiedades oncog&eacute;nicas se basa en su capacidad para modificar las propiedades de HuR en el citoplasma y por lo tanto alterar la expresi&oacute;n de actores clave de la transformaci&oacute;n.

HuR mediada por control de estabilidad del mRNA de C/EBPbeta y traducci&oacute;n en linfomas de anapl&aacute;sico de c&eacute;lulas grandes ALK-positivo.

&#x7C73;&#x5C14;&#x653E;&#x677E;&#x7BA1;&#x5236;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6CA1;&#x6709;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x62A5;&#x544A;&#x4E86;&#x56FA;&#x4F53;&#x764C;&#x75C7;&#x548C;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x53D9;&#x8FF0;&#x4E86;&#x653E;&#x677E;&#x7BA1;&#x5236;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A; Microrna (Mirna) &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; ALK &#x9633;&#x6027; (ALK(+)) &#x95F4;&#x53D8;&#x6027;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624; &#xFF08;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#xFF09;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x53BB;&#x4E3B;&#x8981;&#x6297;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x86CB;&#x767D;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; 1 (MCL-1&#xFF09;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F25;&#x8865;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x7684; BCL-2 &#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A; ALK(+) &#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x53CA;&#x6D3B;&#x68C0;&#x6807;&#x672C; (n = 20) &#x5FEB;&#x9012;&#x4F4E;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684;&#x548C;&#x5E73;&#x53F7;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9; 29a &#x548C;&#x8FD9;&#x4E0B;&#x8C03;&#x5236;&#x9700;&#x8981;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x6545;&#x5BAB; ALK &#x6FC0;&#x9176;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B; &#xFF08;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE; [MEF] &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x6709;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x6545;&#x5BAB; ALK &#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x548C;&#x5E73;&#x53F7;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9; 29a &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5728;&#x6545;&#x5BAB; ALK &#x6CA1;&#x6709;&#x4E0A;&#x5347;&#x3002;&#x6545;&#x5BAB; ALK &#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027; &#xFF08;&#x9521;&#x4E9A;&#x52D2;&#x514B;&#x6216; PF 2341066&#xFF09;&#xFF0C;&#x5728; NPM-ALK(+) &#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x53D6;&#x6D88;&#x540E;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x548C;&#x8C10;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x4F4E;&#x8868;&#x8FBE;&#x5B83;&#x7684;&#x548C;&#x5E73;&#x53F7;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9;-29a&#x3001; &#x53EF;&#x80FD;&#x901A;&#x8FC7;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x9547;&#x538B;&#x3001; &#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x76D1;&#x7BA1;&#x53EF;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684; MCL-1 &#x9AD8;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5F3A;&#x8FEB;&#x548C;&#x5E73;&#x53F7;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9;-29a &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x627E;&#x5230;&#x8C03;&#x8282;&#x51CB;&#x4EA1;&#x901A;&#x8FC7; MCL-1 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5728;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x548C;&#x88F8;&#x9F20;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x968F;&#x4E4B;&#x800C;&#x6765;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x548C;&#x5E73;&#x53F7;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9; 29a &#x8868;&#x793A;&#x5F71;&#x54CD;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x65B0;&#x5DE5;&#x5177;&#x3002;

ALK &#x9633;&#x6027;&#x95F4;&#x53D8;&#x6027;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x5728;&#x548C;&#x5E73;&#x53F7;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9; 29a &#x4E0B;&#x8C03;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x901A;&#x8FC7; MCL-1 &#x9AD8;&#x8868;&#x8FBE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5C01;&#x9501;&#x3002;

Although deregulated expression of specific microRNAs (miRNAs) has been described in solid cancers and leukemias, little evidence of miRNA deregulation has been reported in ALK-positive (ALK(+)) anaplastic large cell lymphomas (ALCL). These tumors overexpress the major antiapoptotic protein myeloid cell leukemia 1 (MCL-1), a situation that could compensate for the lack of BCL-2. We report that ALK(+) ALCL cell lines and biopsy specimens (n = 20) express a low level of miR-29a and that this down-modulation requires an active NPM-ALK kinase. Murine models (transgenic mice and mouse embryonic fibroblast [MEF] cells), which allow conditional NPM-ALK fusion protein expression, showed an increase of miR-29a expression in the absence of NPM-ALK. Concordant results were observed after the abolition of NPM-ALK kinase activity (siALK or PF-2341066) in NPM-ALK(+) ALCL cell lines. In addition, we showed that low expression of miR-29a, probably through methylation repression, plays an important regulatory role in MCL-1 overexpression that could promote tumor cell survival by inhibiting apoptosis. Enforced miR-29a expression was found to modulate apoptosis through inhibition of MCL-1 expression in ALCL cell lines and in a xenografted model, with a concomitant tumor growth reduction. Thus, synthetic miR-29a represents a potential new tool to affect tumorigenesis in these lymphomas.

MiR-29a down-regulation in ALK-positive anaplastic large cell lymphomas contributes to apoptosis blockade through MCL-1 overexpression.

Bien que l&#39;expression d&eacute;r&eacute;glement&eacute;e des sp&eacute;cifiques microARN (miARN) a &eacute;t&eacute; d&eacute;crite dans les leuc&eacute;mies et cancers solides, peu de preuves de la d&eacute;r&eacute;glementation de miRNA a &eacute;t&eacute; rapport&eacute;e chez ALK positif (ALK(+)) les lymphomes anaplasiques &agrave; grandes cellules (ALCL). Ces tumeurs surexpriment l&#39;antiapoptotiques principales prot&eacute;ines my&eacute;lo&iuml;de leuc&eacute;mie 1 (MCL-1), une situation qui pourrait compenser l&#39;absence de la prot&eacute;ine BCL-2. Les auteurs rapportent que ALK(+) ALCL cell lines et les sp&eacute;cimens de biopsie (n = 20) express un faible niveau de miR-29 a et que ce la modulation n&eacute;cessite une kinase active de NPM-ALK. Les mod&egrave;les murins (souris transg&eacute;niques et des cellules fibroblastes embryonnaires [MEF] souris), qui permettent l&#39;expression de prot&eacute;ine de fusion NPM-ALK conditionnelle, ont montr&eacute; une augmentation d&#39;expression de miR-29 a, en l&#39;absence de NPM-ALK. R&eacute;sultats concordants ont &eacute;t&eacute; observ&eacute;s apr&egrave;s l&#39;abolition de l&#39;activit&eacute; de kinase de NPM-ALK (siALK ou PF-2341066) dans les lign&eacute;es cellulaires NPM-ALK(+) ALCL. En outre, nous avons montr&eacute; que l&#39;expression faible de miR-29 a, probablement par le biais de la r&eacute;pression de m&eacute;thylation, y joue un r&ocirc;le r&eacute;glementaire dans la surexpression de MCL-1 qui pourrait favoriser la survie des cellules tumorales en inhibant l&#39;apoptose. Expression forc&eacute;e de miR-29 bis a &eacute;t&eacute; trouv&eacute;e pour moduler l&#39;apoptose par inhibition de l&#39;expression de MCL-1 dans les lign&eacute;es cellulaires ALCL et dans un mod&egrave;le de x&eacute;nogreffe, avec une r&eacute;duction de la croissance tumorale concomitante. Ainsi, synth&eacute;tique miR-29 a repr&eacute;sente un nouvel outil potentiel d&#39;affecter la tumorigen&egrave;se dans ces lymphomes.

MiR-29 a r&eacute;gulation &agrave; la baisse dans les lymphomes anaplasiques &agrave; grandes cellules ALK positif contribue au blocage de l&#39;apoptose par la surexpression de MCL-1.

Obwohl deregulierten Ausdruck der spezifischen MicroRNAs (MiRNAs) in soliden Tumoren und Leuk&auml;mien beschrieben wurde, wurde kaum Hinweise auf MiRNA Deregulierung im ALK-positiven (ALK(+)) anaplastisches gro&szlig;zelliges Lymphom (ALCL). berichtet Diese Tumoren &uuml;berexprimiert der gro&szlig;en Antiapoptotic Protein myeloid Zellen Leuk&auml;mie 1 (MCL-1), eine Situation, die das Fehlen von BCL-2 kompensieren kann. Wir berichten, dass ALK(+) ALCL Zell-Linien und Biopsie-Proben (n = 20) Express eine niedrige MiR-29a und dass diese nach unten-Modulation eine aktive NPM-ALK-Kinase erfordert. Murine Modelle (transgene M&auml;use und Maus embryonalen L929 [MEF]), die bedingten NPM-ALK-Fusion-Protein-Ausdruck zu erm&ouml;glichen, zeigte eine Steigerung von MiR-29a Ausdruck in Ermangelung des NPM-ALK. &Uuml;bereinstimmende Ergebnisse wurden nach der Abschaffung der NPM-ALK-Kinase-Aktivit&auml;t (SiALK oder PF-2341066) in NPM-ALK(+) ALCL-Zelllinien beobachtet. Dar&uuml;ber hinaus haben wir gezeigt, dass geringe Expression von MiR-29a, wahrscheinlich durch Methylierung Unterdr&uuml;ckung, eine wichtige Rolle regulatorischen in MCL-1-&Uuml;berexpression, die Tumor Zelle &Uuml;berleben durch die Hemmung der Apoptose f&ouml;rdern k&ouml;nnte. Erzwungene MiR-29a Ausdruck wurde festgestellt, dass die um Apoptose durch Hemmung der MCL-1 Expression in ALCL-Zelllinien und in einem xenografted-Modell mit einer damit einhergehenden Tumor-Wachstum-Reduktion zu modulieren. Daher steht der synthetischen MiR-29a potenziellen neuen Tools f&uuml;r die Tumorentstehung in diese Lymphome zu beeinflussen.

MiR-29a Herunterregulation in ALK-positiven anaplastisches gro&szlig;zelliges Lymphom tr&auml;gt zur Apoptose Blockade durch &Uuml;berexpression von MCL-1.

Sebbene deregolamentato espressione di specifici microRNA (miRNAs) &egrave; stata descritta in leucemie e tumori solidi, poche prove di miRNA deregulation sono stata segnalata in ALK-positivo (ALK(+)) linfomi di anaplastico a grandi cellule (ALCL). Questi tumori iperesprimono leucemia delle cellule mieloidi antiapoptotici principali della proteina 1 (MCL-1), una situazione che potrebbe compensare la mancanza di BCL-2. Segnaliamo che ALK(+) ALCL cella di linee e campioni bioptici (n = 20) express un basso livello di miR-29a e che questa down-modulazione richiede un&#39;attiva chinasi NPM-ALK. Modelli murini (topi transgenici e cellule di fibroblasti embrionali [MEF] topo), che permettono l&#39;espressione della proteina di fusione NPM-ALK condizionale, ha mostrato un aumento dell&#39;espressione di miR-29a in assenza di NPM-ALK. Dopo la soppressione dell&#39;attivit&agrave; della chinasi NPM-ALK (Teheran o PF-2341066) in linee di cellule di ALCL NPM-ALK(+) sono stati osservati risultati concordanti. Inoltre, abbiamo dimostrato che bassa espressione di miR-29a, probabilmente attraverso la repressione metilazione, un ruolo importante regolamentare in sovraespressione MCL-1 che potrebbe favorire la sopravvivenza delle cellule tumorali inibendo l&#39;apoptosi. MiR-29a forzata espressione &egrave; stato trovato a modulare l&#39;apoptosi attraverso l&#39;inibizione dell&#39;espressione MCL-1 in linee di cellule ALCL e in un modello xenografted, con una riduzione della crescita tumorale concomitante. MiR-29a sintetico rappresenta quindi, un nuovo strumento potenziale di influenzare la tumorigenesi in questi linfomi.

MiR-29a down-regulation in linfomi a grandi cellule anaplastico ALK-positivo contribuisce all&#39;apoptosi blocco tramite sovraespressione MCL-1.

&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; Rna &#xFF08;Mirna&#xFF09; &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x56FA;&#x5F62;&#x304C;&#x3093;&#x3084;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;miRNA &#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x7DE9;&#x548C;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069; ALK &#x967D;&#x6027; (ALK(+)) &#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x5927;&#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B; (ALCL)&#x3002; &#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6297;&#x86CB;&#x767D;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; 1 (MCL-1)&#x3001;BCL 2 &#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x3092;&#x88DC;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x72B6;&#x6CC1;&#x30CE;&#x30B6;&#x30F3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; ALK(+) ALCL &#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x691C;&#x5831;&#x544A; (n = 20) &#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9; &#x30DF;&#x30FC;&#x30EB; 29a &#x306E;&#x4F4E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x3053;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x5909;&#x8ABF;&#x304C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306E; NPM ALK &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3002;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D; NPM ALK &#x878D;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A31;&#x53EF;, &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; (&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80DA;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE; [MEF] &#x30BB;&#x30EB;)&#x3001;NPM ALK &#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x30DF;&#x30FC;&#x30EB; 29a &#x5F0F;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x81F4;&#x7D50;&#x679C; NPM ALK &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027; (siALK &#x307E;&#x305F;&#x306F; PF 2341066) NPM-ALK(+) ALCL &#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5EC3;&#x6B62;&#x5F8C;&#x306B;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30DF;&#x30FC;&#x30EB;-29a &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x6291;&#x5727;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3067;&#x304D;&#x308B; MCL 1 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3067;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F37;&#x5236;&#x30DF;&#x30FC;&#x30EB; 29a &#x5F0F; MCL 1 &#x5F0F; ALCL &#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4F75;&#x7528;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x4ED4;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5408;&#x6210;&#x30DF;&#x30FC;&#x30EB; 29a &#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x767A;&#x751F;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3059;&#x308B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DF;&#x30FC;&#x30EB; 29a &#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; ALK &#x967D;&#x6027;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x5927;&#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5C01;&#x9396; MCL 1 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

ALK &#xC591;&#xC131; (ALK(+)) anaplastic &#xB300;&#xD615; &#xC140; lymphomas (ALCL) &#xBBF8;&#xB974; &#xADDC;&#xC81C; &#xC644;&#xD654;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xC99D;&#xAC70; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD2B9;&#xC815; microRNAs (miRNAs)&#xC758; &#xADDC;&#xC81C; &#xC644;&#xD654; &#xC2DD; &#xB2E8;&#xB2E8;&#xD55C; &#xC554; &#xBC0F; leukemias&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;, &#xBE44;&#xB85D;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; overexpress &#xC8FC;&#xC694; antiapoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; 1 (MCL-1), BCL-2&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xC218; &#xC0C1;&#xD669;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; ALK(+) ALCL &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xBC0F; &#xC0DD; &#xAC80; &#xD45C;&#xBCF8; (n = 20) &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB974; 29a&#xC758; &#xB0AE;&#xC740; &#xC218;&#xC900; &#xBC0F;&#xC774; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xBCC0;&#xC870; &#xD65C;&#xC131; &#xACE0;&#xAD81; &#xBC15;&#xBB3C;&#xC6D0;&#xC774; &#xB2C8; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. NPM ALK &#xC735;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC870;&#xAC74;&#xC2DD;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9;&#xD560; murine &#xBAA8;&#xB378; (&#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC640; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; [MEF] &#xC140;), &#xACE0;&#xAD81; &#xBC15;&#xBB3C;&#xC6D0;&#xC774; &#xC5C6;&#xC744; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xB974; 29a &#xC2DD;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC870;&#xD654; &#xB41C; &#xACB0;&#xACFC; NPM-ALK(+) ALCL &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xAD81; &#xBC15;&#xBB3C;&#xC6D0;&#xC774; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9; (siALK &#xB610;&#xB294; PF 2341066)&#xB97C; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xD55C; &#xD6C4; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, apoptosis&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC99D;&#xC9C4; &#xC218; &#xC788;&#xB294; MCL 1 overexpression &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF8; &#xBA54; &#xD2F8; &#xC5B5;&#xC555;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC544;&#xB9C8; &#xBBF8;&#xB974; 29a &#xADF8; &#xB0AE;&#xC740; &#xD45C;&#xD604;. &#xC801;&#xC6A9;&#xB41C; &#xBBF8;&#xB974; 29a &#xC2DD; &#xBCC0;&#xC870; apoptosis MCL 1 &#xC2DD; ALCL &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xBC0F; &#xBD80;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; xenografted &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xD569;&#xC131; &#xBBF8;&#xB974; 29a tumorigenesis &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; lymphomas&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBBF8;&#xB974; 29a &#xB2E4;&#xC6B4;-&#xADDC;&#xC81C; ALK &#xC591;&#xC131; anaplastic &#xB300;&#xD615; &#xC140; lymphomas MCL 1 overexpression &#xD1B5;&#xD574; apoptosis &#xBD09;&#xC1C4;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Aunque la expresi&oacute;n desregulada de espec&iacute;ficos microRNAs (miRNAs) se ha descrito en las leucemias y c&aacute;nceres s&oacute;lidos, poca evidencia de miRNA desregulaci&oacute;n se ha divulgado en ALK-positivo (linfomas anapl&aacute;sico de c&eacute;lulas grandes de ALK(+)) (ALCL). Estos tumores sobreexpresan la leucemia de c&eacute;lulas mieloides de principales antiapopt&oacute;tico en prote&iacute;na 1 (MCL-1), una situaci&oacute;n que podr&iacute;a compensar la falta de BCL-2. Divulgamos que ALK(+) ALCL celular l&iacute;neas y espec&iacute;menes de la biopsia (n = 20) expresa un nivel bajo de miR-29a y que esta abajo-modulaci&oacute;n requiere una quinasa de NPM-ALK activo. Modelos murinos (ratones transg&eacute;nicos y c&eacute;lulas de fibroblastos embrionarios [MEF] de rat&oacute;n), que permiten la expresi&oacute;n de la prote&iacute;na de fusi&oacute;n de NPM-ALK condicional, mostr&oacute; un aumento de expresi&oacute;n de miR-29a en la ausencia de NPM-ALK. Se observaron resultados concordantes, despu&eacute;s de la abolici&oacute;n de la actividad quinasa de NPM-ALK (siALK o PF-2341066) en l&iacute;neas celulares de ALCL NPM-ALK(+). Adem&aacute;s, demostramos que la baja expresi&oacute;n de miR-29a, probablemente a trav&eacute;s de la represi&oacute;n de la metilaci&oacute;n, desempe&ntilde;a un importante papel regulador en la sobreexpresi&oacute;n de MCL-1 que podr&iacute;a promover la supervivencia de la c&eacute;lula del tumor mediante la inhibici&oacute;n de la apoptosis. MiR-29a forzada expresi&oacute;n fue encontrado para modular la apoptosis mediante la inhibici&oacute;n de la expresi&oacute;n de MCL-1 en l&iacute;neas celulares ALCL y en un modelo de investigaciones, con la reducci&oacute;n del crecimiento de un tumor concomitante. As&iacute;, miR-29a sint&eacute;tico representa una nueva herramienta potencial para afectar la tumorig&eacute;nesis en estos linfomas.

MiR-29a regulaci&oacute;n en linfomas de anapl&aacute;sico de c&eacute;lulas grandes ALK-positivo contribuye al bloqueo de la apoptosis a trav&eacute;s de la sobreexpresi&oacute;n de MCL-1.

Article	Year
Oncologic trogocytosis of an original stromal cells induces chemoresistance of ovarian tumours. PloS one\| PubMed ID: 19079610	2008
HuR-mediated control of C/EBPbeta mRNA stability and translation in ALK-positive anaplastic large cell lymphomas. Molecular cancer research : MCR\| PubMed ID: 21343335	2011
MiR-29a down-regulation in ALK-positive anaplastic large cell lymphomas contributes to apoptosis blockade through MCL-1 overexpression. Blood\| PubMed ID: 21471522	2011

Julie Bergalet

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