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Clinical Application of <em>Sleeping Beauty</em> and Artificial Antigen Presenting Cells to Genetically Modify T Cells from Peripheral and Umbilical Cord Blood

The potency of clinical-grade T cells can be improved by combining gene therapy with immunotherapy to engineer  a biologic product with the potential for ...

U.T. MD Anderson Cancer Center

Serological tests may fail to identify hepatitis B virus (HBV) infection as a cause of liver cirrhosis in a proportion of patients. The frequency of such occult infection in regions with intermediate HBV endemicity is not known. Such cases may be diagnosed by incremental testing for IgG anti-HBc, serum HBV DNA, and HBV DNA in liver tissue.

Occult hepatitis B virus infection as a cause of cirrhosis of liver in a region with intermediate endemicity.

Tests s&eacute;rologiques peuvent ne pas identifier l&#39;infection de l&#39;h&eacute;patite B (VHB) comme cause de la cirrhose du foie dans une proportion de patients. On ne conna&icirc;t pas la fr&eacute;quence de cette infection occulte dans les r&eacute;gions o&ugrave; l&#39;end&eacute;micit&eacute; VHB. Ces cas peuvent &ecirc;tre diagnostiqu&eacute;es par essais suppl&eacute;mentaires pour les IgG anti-HBc, le s&eacute;rum d&#39;ADN-VHB et l&#39;ADN du VHB dans le tissu h&eacute;patique.

Occult hepatitis B virus infection comme cause de la cirrhose du foie dans une r&eacute;gion o&ugrave; l&#39;end&eacute;micit&eacute;.

Serologischen Tests m&ouml;glicherweise Hepatitis B-Virus (HBV) Infektion als Ursache der Leberzirrhose in einem Teil der Patienten zu identifizieren. Die H&auml;ufigkeit einer solchen okkulten Infektion in Regionen mit zwischengeschalteten HBV-Endemizit&auml;t ist nicht bekannt. Solchen F&auml;llen k&ouml;nnen durch inkrementelle testen f&uuml;r IgG Anti-HBc, Serum HBV-DNA und HBV-DNA im Lebergewebe diagnostiziert werden.

Okkulte Hepatitis B-Virus-Infektion als Ursache der Zirrhose der Leber in einer Region mit zwischengeschalteten Endemizit&auml;t.

Prove sierologiche non riesca ad identificare l&#39;infezione da epatite B (HBV) virus come causa della cirrosi epatica in una proporzione di pazienti. La frequenza di tale infezione occulta in regioni con intermedia endemicit&agrave; HBV non &egrave; noto. Tali casi possono essere diagnosticati mediante test incrementale per IgG anti-HBc, siero HBV DNA e HBV DNA nel tessuto epatico.

Infezione del virus epatite B occulta come causa della cirrosi del fegato in una regione intermedia endemicit&agrave;.

&#x8840;&#x6E05;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x53EF;&#x80FD;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8BC6;&#x522B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x9879;&#x4E8B;&#x4E1A;&#x7684;&#x4E59;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2; (HBV) &#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x809D;&#x786C;&#x5316;&#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#x6240;&#x5360;&#x7684;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x3002;&#x4E0D;&#x77E5;&#x9053;&#x4E2D;&#x95F4;&#x7684;&#x4E59;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6D41;&#x884C;&#x7684;&#x5730;&#x533A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x9690;&#x533F;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x901A;&#x8FC7;&#x5728;&#x809D;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D; IgG &#x6297;-HBc&#x3001; &#x8840;&#x6E05;&#x4E59;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2; DNA &#x548C;&#x4E59;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2; DNA &#x589E;&#x91CF;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8BCA;&#x65AD;&#x3002;

&#x9690;&#x533F;&#x6027;&#x4E59;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x809D;&#x786C;&#x5316;&#x7684;&#x4E2D;&#x95F4;&#x6D41;&#x884C;&#x5730;&#x533A;&#x3002;

&#x8840;&#x6E05;&#x5B66;&#x7684;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x809D;&#x786C;&#x5909;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x3067;&#x306E; B &#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; &#xFF08;HBV&#xFF09; &#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30AA;&#x30AB;&#x30EB;&#x30C8;&#x611F;&#x67D3;&#x5730;&#x57DF;&#x3067;&#x4E2D;&#x9593;&#x306E; HBV &#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x5206; IgG &#x6297; HBc&#x3001;&#x8840;&#x6E05; HBV DNA&#x3001;HBV DNA &#x306E;&#x809D;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A3A;&#x65AD;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5730;&#x57DF;&#x4E2D;&#x9593;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x809D;&#x81D3;&#x306E;&#x809D;&#x786C;&#x5909;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x79D8;&#x7684;&#x306A; B &#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x3002;

Serological &#xAC80;&#xC0AC; &#xBE44;&#xC728;&#xC758; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xACBD; &#xBCC0; &#xC99D;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; B &#xD615; &#xAC04;&#xC5FC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (HBV) &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xAC04; HBV endemicity&#xB294; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08; &#xC790;&#xC5F0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB4F1;&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xB97C; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACBD;&#xC6B0; &#xAC04; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; IgG HBc &#xC548;&#xD2F0;, &#xD608; &#xCCAD; HBV DNA &#xBC0F; HBV DNA&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xBD84; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558; &#xC5EC; &#xC9C4;&#xB2E8;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC911;&#xAC04; endemicity&#xC640; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xACBD; &#xBCC0; &#xC99D;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2E0;&#xBE44;&#xB85C;&#xC6B4; B &#xD615; &#xAC04;&#xC5FC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xAC10;&#xC5FC;.

Las pruebas serol&oacute;gicas pueden fallar identificar la infecci&oacute;n por el virus (VHB) hepatitis B como causa de la cirrosis hep&aacute;tica en una proporci&oacute;n de pacientes. No se conoce la frecuencia de dicha infecci&oacute;n oculta en regiones con endemicidad intermedia de HBV. Estos casos pueden ser diagnosticados por la prueba incremental para IgG anti-HBc, suero HBV DNA y VHB ADN en tejido del h&iacute;gado.

Infecci&oacute;n del virus oculta hepatitis B como causa de la cirrosis del h&iacute;gado en una regi&oacute;n con endemicidad intermedia.

&#x5728;&#x5370;&#x5EA6;&#x7684;&#x4E00;&#x822C;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E59;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2; (HBV) &#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x6D41;&#x884C;&#x7387;&#x5404;&#x4E0D;&#x76F8;&#x540C;&#xFF0C;&#x4ECE; 2%&#x5230; 11%&#x3002;&#x5230;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3A;&#x6B62;&#x8FDB;&#x884C;&#x7684;&#x6D41;&#x884C;&#x75C5;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x504F;&#x5DEE;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC;&#x5B9A;&#x4E49;&#x5E74;&#x9F84;&#x7EC4;&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3001; &#x6027;&#x522B;&#x3001; &#x793E;&#x4F1A;&#x9636;&#x5C42;&#x3001; &#x9AD8;&#x5371;&#x4EBA;&#x7FA4;&#x7B49;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x88AB;&#x4E3A;&#x4E86;&#x5BFB;&#x627E;&#x5728;&#x5370;&#x5EA6;&#x519C;&#x6751;&#x548C;&#x57CE;&#x5E02;&#x4E00;&#x822C;&#x4EBA;&#x7FA4;&#x4E59;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x6D41;&#x884C;&#x75C5;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

&#x611F;&#x67D3;&#x4E59;&#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x4E2D;&#x5317;&#x90E8;&#x7684;&#x5370;&#x5EA6;&#x4EBA;&#x53E3;&#x53CA;&#x5176;&#x8868;&#x9762;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x3002;

The reported prevalence of hepatitis B virus (HBV) infection in the Indian general population varies from 2% to 11%. Epidemiological studies conducted so far have selection biases, since these included populations of defined age group, gender, social class, high-risk group, etc. The present study was designed to look for the molecular epidemiology of HBV infection in the rural and urban general populations in India.

Frequency of infection by hepatitis B virus and its surface mutants in a northern Indian population.

Le taux de pr&eacute;valence rapport&eacute; d&#39;h&eacute;patite B (VHB) dans la population g&eacute;n&eacute;rale varie de 2 % &agrave; 11 %. Des &eacute;tudes &eacute;pid&eacute;miologiques r&eacute;alis&eacute;es jusqu&#39;&agrave; pr&eacute;sent ont des biais de s&eacute;lection, puisqu&#39;il s&#39;agissait de populations de groupe d&#39;&acirc;ge d&eacute;fini, de sexe, de classe sociale, groupe &agrave; haut risque, etc.. La pr&eacute;sente &eacute;tude visait &agrave; chercher l&#39;&eacute;pid&eacute;miologie mol&eacute;culaire de l&#39;infection par le VHB chez les populations rurales et urbaines de g&eacute;n&eacute;rales en Inde.

Fr&eacute;quence de l&#39;infection par le virus de l&#39;h&eacute;patite B et ses mutants surfaces dans une population indienne du Nord.

Die Pr&auml;valenz der Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektionen in der indischen Bev&ouml;lkerung schwankt zwischen 2 % und 11 %. Durchgef&uuml;hrten epidemiologische Studien haben Auswahl Vorurteile, da diese Populationen definierte Altersgruppe enthalten, Geschlecht, soziale Schicht, Risikogruppe, etc.. Die vorliegende Studie wurde entwickelt, um die Molekulare Epidemiologie der HBV-Infektion bei den l&auml;ndlichen und st&auml;dtischen allgemeinen Bev&ouml;lkerungsgruppen in Indien zu suchen.

H&auml;ufigkeit der Infektion mit Hepatitis-B-Virus und seine Oberfl&auml;chen Mutanten in einem n&ouml;rdlichen indischen Bev&ouml;lkerung.

Segnalato la prevalenza di infezione da epatite B (HBV) virus nella popolazione generale indiana varia dal 2% al 11%. Studi epidemiologici condotti finora hanno pregiudizi di selezione, poich&eacute; tra queste popolazioni definito gruppo di et&agrave;, sesso, classe sociale, gruppo ad alto rischio, ecc. Il presente studio &egrave; stato progettato per cercare l&#39;epidemiologia molecolare dell&#39;infezione da HBV in generale popolazioni urbane e rurali in India.

Frequenza di infezione da virus dell&#39;epatite B e la sua superficie mutanti in una popolazione indiana del Nord.

&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x96C6;&#x56E3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; B &#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; &#xFF08;HBV&#xFF09; &#x611F;&#x67D3;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6709;&#x75C5;&#x7387; 2 &#xFF05; &#x304B;&#x3089; 11 &#xFF05; &#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x75AB;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x9078;&#x629E;&#x5148;&#x5165;&#x89B3;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x6E08;&#x307F;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C0;&#x30FC;&#x3001;&#x793E;&#x4F1A;&#x968E;&#x7D1A;&#x3001;&#x30CF;&#x30A4;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF; &#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3001;&#x7B49;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x8FB2;&#x6751;&#x3068;&#x90FD;&#x5E02;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; b &#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x75AB;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

B &#x578B;&#x809D;&#x708E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x5317;&#x90E8;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x3002;

&#xC778;&#xB3C4;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; B &#xD615; &#xAC04;&#xC5FC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (HBV) &#xAC10;&#xC5FC;&#xC774; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB41C; &#xC720;&#xD589; 2%&#xC5D0;&#xC11C; 11%&#xAE4C;&#xC9C0; &#xB2E4;&#xC591;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C0;&#xAE08;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC2E4;&#xC2DC; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC120;&#xD0DD; &#xD3B8;&#xACAC;, &#xC774;&#xD6C4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xC5F0;&#xB839;&#xB300;&#xC758; &#xC778;&#xAD6C;&#xAC00; &#xD3EC;&#xD568;, &#xC131;&#xBCC4;, &#xC0AC;&#xD68C; &#xACC4;&#xAE09;, &#xC704;&#xD5D8;&#xB3C4; &#xB192;&#xC740; &#xADF8;&#xB8F9;, &#xB4F1;&#xB4F1;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC778;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB18D;&#xCD0C;&#xACFC; &#xB3C4;&#xC2DC; &#xC77C;&#xBC18; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; HBV &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC5ED;&#xD559;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

B &#xD615; &#xAC04;&#xC5FC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC640; &#xBD81;&#xBD80; &#xC778;&#xB3C4;&#xC758; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xADF8; &#xD45C;&#xBA74; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xBE48;&#xB3C4;.

La prevalencia de la infecci&oacute;n de hepatitis B virus (HBV) en la poblaci&oacute;n general India var&iacute;a de 2% a 11%. Estudios epidemiol&oacute;gicos realizados hasta ahora tienen sesgos de selecci&oacute;n, puesto que &eacute;stos incluyeron poblaciones de grupo definido de edad, g&eacute;nero, clase social, grupo de alto riesgo, etc.. El presente estudio fue dise&ntilde;ado para buscar la epidemiolog&iacute;a molecular de la infecci&oacute;n de HBV en las poblaciones rurales y urbanas del generales en la India.

Frecuencia de infecci&oacute;n por virus de la hepatitis B y sus superficies mutantes en una poblaci&oacute;n norte&ntilde;a de la India.

&#x6162;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CML) &#x6240; BCR/ABL &#x57FA;&#x56E0;&#x5BFC;&#x81F4;&#x539F;&#x59CB;&#x7684;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8F6C;&#x5316;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x673A;&#x5236;&#x8D1F;&#x8D23;&#x539F;&#x59CB;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684; BCR/ABL &#x4E0D;&#x662F;&#x5B9A;&#x4E49;&#x597D;&#x7684;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027; CML &#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x589E;&#x6B96;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x4F46;&#x4E00;&#x76F4;&#x6CA1;&#x6709;&#x660E;&#x786E;&#x754C;&#x5B9A;&#x5176;&#x4F5C;&#x7528;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x9ECF;&#x9644;&#x548C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x7531;&#x5F02;&#x4F4D;&#x8868;&#x8FBE; BCR/ABL &#x6B63;&#x5E38; /cd34 + &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F7F;&#x7528;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4E2D;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7956;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;/Cd34 + &#x8868;&#x8FBE; BCR/ABL &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7279;&#x5F81;&#x4E3B;&#x8981;&#x5305;&#x62EC;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x7684;&#x627F;&#x8BFA;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x57FA;&#x5143;&#x7956;&#x6587;&#x5316;&#x3001; &#x51CF;&#x5C11;&#x9ECF;&#x9644;&#x5230;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x8FDE;&#x63A5;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x5230;&#x57FA;&#x8D28;&#x884D;&#x751F;&#x56E0;&#x5B50;-1alpha &#x7684;&#x8D8B;&#x5316;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x793A;&#x6FC0;&#x9176;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x7684; BCR/ABL &#x57FA;&#x56E0;&#x76F4;&#x63A5;&#x8C03;&#x67E5;&#x5F02;&#x5E38;&#x7956;&#x51FD;&#x6570;&#x4E2D;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x88AB;&#x5F7B;&#x5E95;&#x626D;&#x8F6C;&#xFF0C;&#x800C;&#x9ECF;&#x9644;&#x548C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x6539;&#x5584;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5B8C;&#x5168;&#x9006;&#x8F6C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x6FC0;&#x9176;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x7684; BCR/&#x82F1;&#x8BED;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;BCR/ABL &#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4F0A;&#x9A6C;&#x66FF;&#x5C3C;&#x7532;&#x78FA;&#x9178;&#x663E;&#x8457;&#x6291;&#x5236; BCR/ABL &#x8868;&#x793A;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x80FD;&#x5B8C;&#x5168;&#x7EA0;&#x6B63;&#x7684;&#x9ECF;&#x9644;&#x548C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; BCR/ABL &#x7684;&#x4E8C;&#x7518;&#x9187;&#x7684;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x5177;&#x6709;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x6216;&#x5BCC;&#x542B;&#x812F;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x57DF;&#x8FDB;&#x884C;&#x5220;&#x9664;&#x64CD;&#x4F5C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x7C98;&#x9644;&#x548C;&#x8D8B;&#x5316;&#x6027;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; BCR/ABL &#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5E76;&#x672A;&#x5F71;&#x54CD;&#x7956;&#x6269;&#x6563;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x5F02;&#x5E38;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x5F02;&#x5E38;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8BE5;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x9ECF;&#x9644;&#x548C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x4ECE;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x548C;&#x4E24;&#x79CD;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x5BF9; BCR/ABL &#x5F15;&#x8D77;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x7C98;&#x9644;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A81;&#x53D8;&#x706D;&#x6D3B;&#x7684;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Chronic myelogenous leukemia (CML) results from transformation of a primitive hematopoietic cell by the BCR/ABL gene. The specific BCR/ABL signaling mechanisms responsible for transformation of primitive human hematopoietic cells are not well defined. Previous studies have suggested that constitutively activated tyrosine kinase activity plays an important role for in abnormal proliferation of CML progenitors but has not clearly defined its role in abnormal adhesion and migration. We established a human progenitor model of CML by ectopic expression of BCR/ABL in normal CD34+ cells using retrovirus-mediated gene transfer. CD34+ cells expressing BCR/ABL demonstrated several features characteristic of primary CML progenitors including increased proliferation in committed and primitive progenitor culture, reduced adhesion to fibronectin, and reduced chemotaxis to stroma-derived factor-1alpha. We expressed a kinase-inactive BCR/ABL gene to directly investigate the role of kinase activity in abnormal progenitor function. Abnormalities in proliferation were completely reversed, whereas defects in adhesion and migration were significantly improved but not completely reversed in cells expressing a kinase-inactive BCR/ABL. Furthermore, the BCR/ABL kinase inhibitor imatinib mesylate markedly inhibited proliferation of BCR/ABL-expressing progenitors but did not fully correct the adhesion and migration defects. Expression of BCR/ABL genes with deletions of either the COOH-terminal actin binding or proline-rich domains resulted in enhanced adhesion and chemotaxis compared with wild-type BCR/ABL but did not affect progenitor proliferation. We conclude that abnormal kinase activity is essential for abnormal proliferation and survival of CML progenitors but that abnormal adhesion and migration result from both kinase-dependent and -independent mechanisms.

Effect of mutational inactivation of tyrosine kinase activity on BCR/ABL-induced abnormalities in cell growth and adhesion in human hematopoietic progenitors.

La leuc&eacute;mie my&eacute;lo&iuml;de chronique (LMC) r&eacute;sulte de la transformation d&#39;une greffe de cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tique primitive par le g&egrave;ne BCR/ABL. Des m&eacute;canismes de signalisation BCR/ABL responsables de la transformation des cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques humaines primitives ne sont pas bien d&eacute;finis. Des &eacute;tudes ant&eacute;rieures ont sugg&eacute;r&eacute; que l&#39;activit&eacute; constitutivement activ&eacute;es tyrosine kinase joue un r&ocirc;le important pour en prolif&eacute;ration anormale de cellules souches CML, mais n&#39;a pas clairement d&eacute;fini son r&ocirc;le dans l&#39;adh&eacute;sion anormale et la migration. Nous avons &eacute;tabli un mod&egrave;le humain g&eacute;niteur de la LMC par l&#39;expression ectopique de BCR/ABL en cellules CD34 + normales &agrave; l&#39;aide de transfert de g&egrave;nes r&eacute;trovirus. Cellules CD34 + exprimant BCR/ABL d&eacute;montr&eacute; plusieurs &eacute;l&eacute;ments caract&eacute;ristiques des prog&eacute;niteurs CML primaires dont la prolif&eacute;ration accrue en engage et la culture des prog&eacute;niteurs primitifs, r&eacute;duit l&#39;adh&eacute;rence &agrave; la fibronectine et r&eacute;duit la chimiotaxie &agrave; d&eacute;riv&eacute; de stroma facteur-1alpha. Nous avons exprim&eacute; un g&egrave;ne BCR/ABL kinase inactif pour enqu&ecirc;ter directement sur le r&ocirc;le de l&#39;activit&eacute; de la kinase en fonction de g&eacute;niteur anormale. Anomalies de prolif&eacute;ration ont &eacute;t&eacute; compl&egrave;tement invers&eacute;s, alors que les d&eacute;fauts de l&#39;adh&eacute;rence et la migration ont &eacute;t&eacute; significativement am&eacute;lior&eacute;es mais pas compl&egrave;tement invers&eacute;s dans les cellules exprimant un inactif-kinase BCR/ABL En outre, la BCR/ABL kinase inhibiteur m&eacute;sylate d&#39;imatinib inhibe la prolif&eacute;ration des cellules souches exprimant BCR/ABL nettement mais n&#39;a pas enti&egrave;rement corrig&eacute; les d&eacute;fauts d&#39;adh&eacute;rence et la migration. Expression des g&egrave;nes BCR/ABL avec destructions de la liaison de l&#39;actine COOH-terminale ou domaines riches en proline conduit &agrave; adh&eacute;rence am&eacute;lior&eacute;e et chimiotactisme compar&eacute;e &agrave; sauvage BCR/ABL mais n&#39;affecte pas la prolif&eacute;ration des prog&eacute;niteurs. Nous concluons que l&#39;activit&eacute; kinase anormale est essentielle pour la prolif&eacute;ration anormale et la survie des prog&eacute;niteurs de la LMC, mais ce r&eacute;sultat anormal de l&#39;adh&eacute;rence et la migration des m&eacute;canismes tant kinase d&eacute;pendants et ind&eacute;pendants.

Effet d&#39;inactivation de mutation de l&#39;activit&eacute; tyrosine kinase BCR/ABL-induit des anomalies dans la croissance cellulaire et l&#39;adh&eacute;sion aux prog&eacute;niteurs h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques humaines.

Chronischer myeloischer Leuk&auml;mie (CML) ergibt sich aus der Transformation einer primitiven hematopoietic Zelle durch das BCR/ABL-gen. Die spezifischen BCR/ABL Signalisierungsmechanismen f&uuml;r Transformation primitive menschliche blutbildender Zellen verantwortlich sind nicht klar definiert. Fr&uuml;here Studien haben angedeutet, dass konstitutiv aktivierten Tyrosinkinase-Aktivit&auml;t eine wichtige Rolle f&uuml;r abnorme Ausweitung der CML Vorl&auml;uferzellen spielt aber nicht klar seine Rolle in abnorme Adh&auml;sion und Migration definiert hat. Wir etabliert ein Modell menschlichen Stammvater der CML durch ektopische Expression BCR/ABL in normalen CD34 + Zellen mit Retroviren-vermittelte Gentransfer. CD34 + Zellen auszudr&uuml;cken BCR/ABL demonstrierte einige Eigenheiten des prim&auml;ren CML Vorl&auml;uferzellen einschlie&szlig;lich Verbreitung in Foul und primitive Vorl&auml;uferzellen Kultur, Adh&auml;sion auf Fibronektin reduziert und Chemotaxis auf Stroma abgeleiteten Faktor-1alpha reduziert. Wir &auml;u&szlig;erten eine Kinase-inaktive BCR/ABL-gen um die Rolle der Kinase-Aktivit&auml;t in abnorme Stammvater Funktion direkt zu untersuchen. Anomalien in Verbreitung wurden vollst&auml;ndig aufgehoben, w&auml;hrend Adh&auml;sion und Migration deutlich verbessert wurden, aber nicht vollst&auml;ndig r&uuml;ckg&auml;ngig gemacht, in Zellen, die Ausdruck einer Kinase-inaktive BCR/ABL., Dar&uuml;ber hinaus die BCR/ABL Kinase Inhibitor Imatinib Mesylat deutlich gehemmt Verbreitung von Vorl&auml;uferzellen BCR/ABL-Ausdr&uuml;cken aber hat die Adh&auml;sion und Migration M&auml;ngel nicht vollst&auml;ndig korrigiert. Ausdruck der BCR/ABL Gene mit L&ouml;schungen des COOH-Terminal-Aktin-Bindung oder Prolin-reiche Dom&auml;nen f&uuml;hrte zu verbesserte Adh&auml;sion und Chemotaxis gegen&uuml;ber Wildtyp BCR/ABL, aber hatte keine Auswirkungen auf die Verbreitung der Stammvater. Wir schlie&szlig;en, dass abnorme Kinaseaktivit&auml;t f&uuml;r abnorme Proliferation und &Uuml;berleben der CML Vorl&auml;uferzellen aber dieses abnorme Adh&auml;sion und Migration-Ergebnis von Kinase-abh&auml;ngige sowohl -unabh&auml;ngige Mechanismen wichtig.

Wirkung der Mutationszucht Inaktivierung von Tyrosin-Kinase-Aktivit&auml;t auf BCR/ABL-induzierte Anomalien im Zellwachstum und Haftung im menschlichen h&auml;matopoetischen Vorl&auml;uferzellen.

Leucemia mieloide cronica (CML) deriva dalla trasformazione di una primitiva cellule ematopoietiche dal gene BCR/ABL. Meccanismi di segnalazione BCR/ABL specifici responsabili per la trasformazione delle primitive cellule ematopoietiche non sono ben definiti. Precedenti studi hanno suggerito che l&#39;attivit&agrave; della chinasi tirosina costitutivamente attivato svolge un ruolo importante nella proliferazione anomala dei progenitori CML ma non ha chiaramente definito relativo ruolo nella migrazione ed adesione anormale. Abbiamo stabilito un modello umano progenitore del CML di espressione ectopica di BCR/ABL nelle cellule normali del CD34 + mediante trasferimento genico mediata da retrovirus. Cellule CD34 + che esprimono BCR/ABL ha dimostrato diverse caratteristica caratteristiche dei progenitori CML primarie tra cui aumentata proliferazione in impegnati e cultura primitiva progenitore, ridotta adesione di fibronectina e ridotta chemiotassi a stroma-derived factor-1alpha. Abbiamo espresso un gene BCR/ABL chinasi inattivo per studiare direttamente il ruolo dell&#39;attivit&agrave; della chinasi in funzione anormale progenitore. Anomalie nella proliferazione sono stati completamente invertite, considerando che i difetti di adesione e migrazione sono stati significativamente migliorati ma non completamente invertiti in cellule che esprimono un BCR/ABL chinasi inattiva Inoltre, il BCR/ABL chinasi inibitore imatinib mesylate marcatamente inibito la proliferazione dei progenitori BCR/ABL-esprimere ma non ha fatto completamente di correggere i difetti di adesione e migrazione. Espressione dei geni BCR/ABL con delezioni dell&#39;associazione actina COOH-terminale o domini ricchi di prolina ha portato una maggiore aderenza e chemiotassi rispetto al wild-type BCR/ABL, ma non influisce sulla proliferazione progenitore. Possiamo concludere che l&#39;attivit&agrave; della chinasi anomala &egrave; essenziale per abnorme proliferazione e la sopravvivenza dei progenitori CML ma quel risultato anormale di adesione e la migrazione da meccanismi sia chinasi-dipendente e - indipendenti.

Effetto di inattivazione mutazionale di attivit&agrave; tirosin chinasi BCR/ABL-induced anomalie nella crescita cellulare e aderenza in progenitori ematopoietici umani.

&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CML) &#x306F;&#x539F;&#x59CB;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x304B;&#x3089; BCR/ABL &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x5B9A; BCR/ABL &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x539F;&#x59CB;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x306F;&#x3001;&#x3088;&#x304F;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x6052;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027; CML &#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x3084;&#x79FB;&#x52D5;&#x3067;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; CML &#x3072;&#x3068;&#x524D;&#x99C6;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x767A;&#x73FE; BCR/ABL &#x30EC;&#x30C8;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x901A;&#x5E38;&#x306E; cd34 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3002;BCR/ABL cd34 &#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x306A;&#x3069;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; CML &#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x30D7;&#x30EA;&#x30DF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x524D;&#x99C6;&#x6587;&#x5316;&#x63A5;&#x7740;&#x30D5;&#x30A3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30CD;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x8D70;&#x5316;&#x6027;&#x9593;&#x8CEA;&#x7531;&#x6765;&#x56E0;&#x5B50;-1 &alpha; &#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x975E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; BCR/ABL &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7570;&#x5E38;&#x5897;&#x6B96;&#x3067;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x9006;&#x8EE2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x3084;&#x79FB;&#x52D5;&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x975E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; BCR/&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x9006;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;BCR/ABL &#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30E1;&#x30B7;&#x30EB;&#x9178;&#x30A4;&#x30DE;&#x30C1;&#x30CB;&#x30D6;&#x306F;&#x8457;&#x3057;&#x304F; BCR/ABL &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x63A5;&#x7740;&#x3084;&#x79FB;&#x52D5;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;BCR/ABL &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E; COOH &#x672B;&#x7AEF;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x306E;&#x5BC6;&#x7740;&#x6027;&#x3068;&#x5316;&#x5B66;&#x8D70;&#x6027;&#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; BCR/ABL &#x6BD4;&#x8F03;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x7570;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;&#x4E21;&#x65B9;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304B;&#x3089;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7570;&#x5E38;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x751F;&#x5B58; CML &#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x305D;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x3084;&#x79FB;&#x52D5;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

BCR ABL &#x8A98;&#x8D77;&#x7570;&#x5E38;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x3072;&#x3068;&#x9020;&#x8840;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;

&#xB9CC;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (CML) &#xB54C; BCR/ABL &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC6D0;&#xC2DC; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC;. &#xC6D0;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784; &#xD2B9;&#xC815; BCR/ABL &#xC2E0;&#xD638; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC798; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; constitutively &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9; CML progenitors&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC811;&#xCC29; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; BCR/ABL &#xB808;&#xD2B8; &#xC911;&#xC7AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC1A1;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; CD34 + &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xC2DD; CML&#xC758; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870;&#xC0C1; &#xBAA8;&#xB378; &#xC124;&#xB9BD;. CD34 + &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; BCR/ABL &#xC2DC;&#xC5F0; &#xAE30;&#xBCF8; CML progenitors &#xCD5C;&#xC120;&#xC744; &#xB2E4;&#xD558;&#xACE0; &#xC99D;&#xAC00; &#xD655;&#xC0B0; &#xB4F1;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD2B9;&#xC131; &#xBC0F; &#xC6D0;&#xC2DC; &#xC870;&#xC0C1; &#xBB38;&#xD654; fibronectin, &#xC811;&#xCC29; &#xB825; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xAE30;&#xC9C8; &#xD30C;&#xC0DD; &#xC694;&#xC18C; 1alpha chemotaxis &#xAC10;&#xC18C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC9C1;&#xC811; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC870;&#xC0C1; &#xD568;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xB2C8; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; BCR/ABL &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604;. &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xBC18;&#xC804; &#xC811;&#xCC29; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC1C;&#xC120; &#xB418;&#xC5C8;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xB2C8; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; BCR/ABL. &#xC140;&#xC5D0; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xB610;&#xD55C;, BCR/ABL kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; imatinib mesylate&#xB294; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; BCR/ABL &#xD45C;&#xD604; progenitors&#xC758; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xC811;&#xCC29; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC624;&#xB958;&#xB97C; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. COOH &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB9D0;&#xB77C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB610;&#xB294; &#xD504;&#xB864;&#xB9B0; &#xBD80;&#xC720;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C; BCR/ABL &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC811;&#xCC29; &#xB825; &#xBC0F; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; BCR/ABL&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; chemotaxis &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC870;&#xC0C1; &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; &#xBAA8;&#xB450; &#xD0A4; &#xC885;&#xC18D; &#xBC0F;-&#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; CML progenitors &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC811;&#xCC29; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xACB0;&#xACFC; &#xADF8;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xACB0;&#xB860;.

&#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; BCR/ABL &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04; &#xC870; &#xD608; progenitors&#xC5D0; &#xC811;&#xCC29; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; mutational &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;.

Leucemia miel&oacute;gena cr&oacute;nica (LMC) resulta de la transformaci&oacute;n de una c&eacute;lula hematopoy&eacute;tica primitiva por el gen BCR/ABL. Los BCR/ABL se&ntilde;alizaci&oacute;n mecanismos espec&iacute;ficos responsables de la transformaci&oacute;n de c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas humanas primitivas no est&aacute;n bien definidos. Estudios previos han sugerido que constitutivamente activa tirosina quinasa juega un papel importante en proliferaci&oacute;n anormal de progenitores CML, pero claramente no ha definido su papel en la migraci&oacute;n y la adherencia anormal. Establecimos un modelo humano del progenitor de CML por la expresi&oacute;n ect&oacute;pica de BCR/ABL en c&eacute;lulas CD34 + normales mediante transferencia g&eacute;nica mediada por retrovirus. C&eacute;lulas CD34 + expresando BCR/ABL demostraron varias caracter&iacute;sticas caracter&iacute;sticas de progenitores CML primarias incluyendo aumento de la proliferaci&oacute;n de forma comprometida y cultura primitiva del progenitor, reduce la adherencia a la fibronectina y reduce la quimiotaxis a factor derivado del estroma-1alfa. Expresamos un gen BCR/ABL quinasa-inactivo para investigar directamente el papel de la actividad en la funci&oacute;n anormal de la progenitora. Anormalidades en proliferaci&oacute;n se revirtieron completamente, mientras que los defectos en la adhesi&oacute;n y migraci&oacute;n se mejor&oacute; significativamente pero no totalmente invertidas en las c&eacute;lulas que expresan un inactivo-quinasa BCR/ABL. Adem&aacute;s, el mesilato de imatinib inhibidor BCR/ABL quinasa marcado inhibi&oacute; la proliferaci&oacute;n de los progenitores BCR/ABL-expresar pero no corrigi&oacute; completamente los defectos de la adhesi&oacute;n y la migraci&oacute;n. Expresi&oacute;n de genes BCR/ABL con eliminaciones de la Uni&oacute;n de actina COOH-terminal o dominios ricos en prolina caus&oacute; mayor adherencia y quimiotaxis en comparaci&oacute;n con el tipo salvaje BCR/ABL pero no afect&oacute; la proliferaci&oacute;n del progenitor. Concluimos que la quinasa anormal es esencial para la proliferaci&oacute;n anormal y la supervivencia de los progenitores CML pero ese resultado anormal de la adhesi&oacute;n y la migraci&oacute;n de mecanismos cinasa dependiente tanto - independientes.

Efecto de inactivaci&oacute;n mutacional de la actividad tirosina quinasa BCR/ABL-induced anormalidades en el crecimiento celular y adherencia en progenitores hematopoy&eacute;ticos humanas.

Die Herkunfts-spezifische Zelloberfl&auml;che Molek&uuml;le CD19 und CD20 auf viele B-Zell-Tumoren vorhanden sind, Ziele f&uuml;r beide Antik&ouml;rper und zellbasierte Therapien. Diese beiden Behandlungsmodalit&auml;ten Kupplung ist voraussichtlich um den antitumor-Effekt, besonders bei Tumoren resistent gegen Single-Agent-bioth&eacute;rapies zu verbessern. Dies kann mithilfe einer Immunocytokine gezeigt werden, setzt sich aus einem CD20-spezifischen monoklonalen Antik&ouml;rper verschmolzen zu biologisch aktiven Interleukin 2 (Il-2), kombiniert mit ex Vivo erweitert menschlichen Nabelschnur Blut abgeleitete CD8(+) T-Zellen, die genetisch ge&auml;ndert wurden CD19 f&uuml;r adoptiven Transfer nach allogener h&auml;matopoetischer Stammzelltransplantation spezifisch zu sein. Wir zeigen, dass ein Vorteil der gezielte Bereitstellung von rekombinantem Il von der Immunocytokine f&uuml;r die CD19(+)CD20(+) Tumor Mikromilieu verbesserter in-vivo Persistenz der CD19-spezifische T-Zellen, und dies f&uuml;hrt zu eines erweiterten zellvermittelte antitumor-Effekts. Phase-I-Studien sind im Gange mit Anti-CD20-IL-2 Immunocytokine und CD19-spezifische T-Zellen als Monotherapies, und unsere Ergebnisse garantieren klinische Studien mit Kombination aus diesen beiden Immuntherapien.

Kombinieren Adoptiv-Mobilfunk- und Immunocytokine Therapien zur Verbesserung der Behandlung von B-Linie B&ouml;sartigkeit.

&#x76EE;&#x524D;&#xFF0C;&#x6CBF;&#x88AD;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x5206;&#x5B50; CD19&#x3001; CD20 &#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x8BB8;&#x591A; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x662F;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x6297;&#x4F53;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E3A;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x8026;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E24;&#x79CD;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x5F0F;&#x9884;&#x8BA1;&#x5C06;&#x63D0;&#x9AD8;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6548;&#x679C;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x8010;&#x5355;&#x836F;&#x4E0D;&#x65AD;&#x3002;&#x8FD9;&#x53EF;&#x4EE5;&#x663E;&#x793A;&#x4F7F;&#x7528; immunocytokine&#xFF0C;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684; CD20 &#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x878D;&#x5408;&#x5230;&#x751F;&#x7269;&#x6D3B;&#x6027;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20; 2 (IL-2) &#x524D;&#x4F53;&#x5185;&#x7ED3;&#x5408;&#x6269;&#x5927;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8110;&#x5E26;&#x8840;&#x6E90;&#x6027; CD8(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x56E0;&#x4FEE;&#x6539;&#x8981; CD19 &#x5177;&#x4F53;&#x3001; &#x5F02;&#x57FA;&#x56E0;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x672F;&#x540E;&#x7EE7;&#x8F6C;&#x8BA9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x91CD;&#x7EC4;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-2 &#x7684; immunocytokine &#x5230; CD19(+)CD20(+) &#x80BF;&#x7624;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x5730;&#x5F00;&#x5C55;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x597D;&#x5904;&#x662F;&#x6539;&#x5584;&#x4F53;&#x5185;&#x6301;&#x7EED;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A; CD19 &#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5C06;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x5F3A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E00;&#x9636;&#x6BB5;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x6B63;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528;&#x6297;-CD20-IL-2 immunocytokine &#x548C; CD19 &#x7279;&#x5B9A; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5355;&#x4E00;&#x836F;&#x7269;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x503C;&#x5F97;&#x4F7F;&#x7528;&#x7EC4;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E24;&#x4E2A;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x3002;

&#x7ED3;&#x5408;&#x6536;&#x517B;&#x7684;&#x8702;&#x7A9D;&#x7535;&#x8BDD;&#x548C; immunocytokine &#x7597;&#x6CD5;&#x6539;&#x5584; B &#x6CBF;&#x88AD;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

Currently, the lineage-specific cell-surface molecules CD19 and CD20 present on many B-cell malignancies are targets for both antibody- and cell-based therapies. Coupling these two treatment modalities is predicted to improve the antitumor effect, particularly for tumors resistant to single-agent biotherapies. This can be shown using an immunocytokine, composed of a CD20-specific monoclonal antibody fused to biologically active interleukin 2 (IL-2), combined with ex vivo expanded human umbilical cord blood-derived CD8(+) T cells, that have been genetically modified to be CD19 specific, for adoptive transfer after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. We show that a benefit of targeted delivery of recombinant IL-2 by the immunocytokine to the CD19(+)CD20(+) tumor microenvironment is improved in vivo persistence of the CD19-specific T cells, and this results in an augmented cell-mediated antitumor effect. Phase I trials are under way using anti-CD20-IL-2 immunocytokine and CD19-specific T cells as monotherapies, and our results warrant clinical trials using combination of these two immunotherapies.

Combining adoptive cellular and immunocytokine therapies to improve treatment of B-lineage malignancy.

Actuellement, les mol&eacute;cules de surface cellulaire sp&eacute;cifique lign&eacute;e CD19 et CD20 pr&eacute;sent sur nombreuses tumeurs malignes de cellules B sont des cibles pour les deux th&eacute;rapies ax&eacute;e sur les anticorps et les cellules. Les modalit&eacute;s de ces deux traitement de couplage est pr&eacute;dit pour am&eacute;liorer l&#39;effet antitumoral, particuli&egrave;rement pour les tumeurs r&eacute;sistantes &agrave; la monoth&eacute;rapie bioth&eacute;rapies. Cela peut &ecirc;tre illustr&eacute; &agrave; l&#39;aide d&#39;un immunocytokine, compos&eacute; d&#39;un anticorps monoclonal sp&eacute;cifique-CD20 fusionn&eacute; &agrave; biologiquement actives interleukine 2 (il-2), combin&eacute; avec ex vivo &eacute;largi humain cellules du cordon ombilical d&eacute;riv&eacute;s du sang T CD8, qui ont &eacute;t&eacute; g&eacute;n&eacute;tiquement modifi&eacute;es pour &ecirc;tre CD19 sp&eacute;cifiques, pour transfert adoptif apr&egrave;s une transplantation allog&eacute;nique de cellules souches h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques. Nous montrons qu&#39;une prestation d&#39;administration cibl&eacute;e de recombinant IL-2 par l&#39;immunocytokine pour le microenvironnement de tumeur CD19(+)CD20(+) est am&eacute;lior&eacute;e persistence in vivo des cellules T sp&eacute;cifiques CD19, et cela se traduit par un effet antitumoral &agrave; m&eacute;diation cellulaire augment&eacute;. La phase I des essais sont en cours en utilisant comme monoth&eacute;rapies anti-CD20-IL-2 immunocytokine et cellules T sp&eacute;cifiques CD19, et nos r&eacute;sultats des essais cliniques &agrave; l&#39;aide de la combinaison de ces deux immunoth&eacute;rapies le justifient.

Combinant des th&eacute;rapies cellulaires et immunocytokine adoptifs pour am&eacute;liorer le traitement du cancer de la lign&eacute;e B.

Attualmente, le molecole di superficie cellulare specifico lignaggio CD19 e CD20 presente su molti tumori maligni delle cellule di B sono bersagli per entrambe le terapie cell-based e di anticorpo. Queste due modalit&agrave; di accoppiamento &egrave; previsto per migliorare l&#39;effetto antitumorale, particolarmente per i tumori resistenti a singolo agente Bioterapie. Questo pu&ograve; essere dimostrato usando un immunocytokine, composto di un anticorpo monoclonale specifico CD20 fuso a biologicamente attivo interleuchina 2 (IL-2), combinato con ex vivo espanso cordone ombelicale umano derivato da sangue cellule cellule T, che sono stati geneticamente modificate per essere specifico, per il trasferimento adottivo dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche CD19. Vi mostriamo un beneficio di consegna mirata del ricombinante IL-2 dalla immunocytokine per il microambiente del tumore CD19(+)CD20(+) &egrave; migliorata persistenza in vivo delle cellule T specifiche CD19, che questo si traduce in un&#39;aumentata effetto antitumorale cellulo-mediata. Fase I prove sono in corso utilizzando come monoterapie immunocytokine anti-CD20-IL-2 e cellule T CD19-specifiche, e i nostri risultati garantiscono studi clinici utilizzando la combinazione di questi due immunoterapie.

La combinazione di terapie cellulari e immunocytokine adottive per migliorare il trattamento di neoplasie B-lineage.

&#x73FE;&#x5728;&#x3001;&#x7CFB;&#x7D71;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x5206;&#x5B50; CD19 &#x3068; CD20 &#x591A;&#x304F;&#x306E; B &#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306F;&#x4E21;&#x6297;&#x4F53;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5358;&#x5264; biotherapies &#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x7279;&#x306B;&#x306E;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F; immunocytokine &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E; CD20 &#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x69CB;&#x6210;&#x524D;&#x306E;&#x30F4;&#x30A3;&#x30F4;&#x30A9;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x878D;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3; 2 (IL-2)&#x3001;CD19 &#x7279;&#x5B9A;&#x540C;&#x7A2E;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x306E;&#x990A;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3072;&#x3068;&#x81CD;&#x5E2F;&#x8840;&#x7531;&#x6765;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3053; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD19(+)CD20(+) &#x816B;&#x760D;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x3078;&#x306E;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048; IL-2 &#x306F; immunocytokine &#x3067;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x7D5E;&#x3063;&#x305F;&#x914D;&#x4FE1;&#x306E;&#x5229;&#x70B9;&#x306F; CD19 &#x7279;&#x7570;&#x7684; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6539;&#x826F; in vivo &#x3067;&#x6C38;&#x7D9A;&#x6027;&#x3067;&#x3001;&#x62E1;&#x5F35;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7B2C; I &#x76F8;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x304C;&#x9032;&#x884C;&#x4E2D;&#x6297; CD20 IL 2 immunocytokine &#x3068; CD19 &#x7279;&#x7570;&#x7684; T &#x7D30;&#x80DE; monotherapies &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089; 2 &#x3064;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x4FDD;&#x8A3C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

B &#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x990A;&#x5B50;&#x306E;&#x643A;&#x5E2F; immunocytokine &#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3002;

&#xD604;&#xC7AC;, &#xB9AC;&#xB2C8;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB828; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xBD84;&#xC790; CD19 &#xBC0F; CD20 &#xB9CE;&#xC740; B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB450; &#xD56D; &#xCCB4; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xBC18; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC774; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB450; &#xCE58;&#xB8CC; modalities &#xCEE4;&#xD50C;&#xB9C1; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; biotherapies&#xC5D0; &#xAC15;&#xD55C; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xD788; antitumor &#xD6A8;&#xACFC; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC804;&#xB9DD; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; immunocytokine&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD45C;&#xC2DC;&#xD560; &#xC218;, CD20 &#xD2B9;&#xC815; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8;&#xB97C; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131; &#xC735;&#xD569;&#xB41C; &#xD0A8; 2 (&#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-2), ex vivo&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD0EF; &#xD608;&#xC561; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; CD8(+) T &#xC138;&#xD3EC;, &#xC720;&#xC804;&#xC790; CD19 allogeneic &#xC870; &#xD608; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC774;&#xC2DD; &#xD6C4; &#xC785;&#xC591; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC778; &#xC218; &#xC218;&#xC815; &#xB41C; &#xD655;&#xC7A5;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; CD19(+)CD20(+) &#xC885;&#xC591; microenvironment&#xC5D0;&#xB294; immunocytokine&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-2&#xC758; &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xBC30;&#xB2EC; &#xD61C;&#xD0DD; CD19 &#xD2B9;&#xC815; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC9C0; &#xC18D;&#xC131; &#xC774;&#xBA70; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC15;&#xB41C; &#xC140; &#xC911;&#xC7AC; antitumor &#xD6A8;&#xACFC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. 1 &#xB2E8;&#xACC4; &#xC2E4;&#xD5D8; monotherapies,&#xC73C;&#xB85C; &#xC548;&#xD2F0;-CD20-&#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-2 immunocytokine&#xC640; CD19 &#xD2B9;&#xC815; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC9C4;&#xD589; &#xB418; &#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCF4;&#xC99D; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC774; &#xB450; immunotherapies&#xC758; &#xC870;&#xD569;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;.

B-&#xD608;&#xD1B5; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC785;&#xC591; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBC0F; immunocytokine &#xC694;&#xBC95;&#xC744; &#xACB0;&#xD569;.

Actualmente, las mol&eacute;culas de superficie celular de linaje espec&iacute;fico CD19 y CD20 presente en muchos tumores malignos de c&eacute;lulas B son blancos para ambas terapias basadas en anticuerpos y c&eacute;lulas. Acoplamiento de estas dos modalidades de tratamiento se predice para mejorar el efecto antitumoral, particularmente para los tumores resistentes al agente &uacute;nico bioterapias. Esto puede ser mostrado usando un immunocytokine, compuesta de un anticuerpo monoclonal espec&iacute;fico-CD20 fundida a biol&oacute;gicamente activo interleucina 2 (IL-2), combinado con ex vivo ampliado cord&oacute;n umbilical humano derivadas de sangre CD8 T cells, que han sido gen&eacute;ticamente modificados para ser espec&iacute;fico, para la transferencia adoptiva despu&eacute;s del trasplante alog&eacute;nico de c&eacute;lulas madre hematopoy&eacute;ticas CD19. Demostramos que un beneficio de entrega espec&iacute;fica de recombinante IL-2 por el immunocytokine el microentorno del tumor CD19(+)CD20(+) es mejor persistencia en vivo de las c&eacute;lulas T espec&iacute;ficas CD19, y esto da como resultado un efecto antitumoral mediada por c&eacute;lulas aumentado. Fase I ensayos se est&aacute;n realizando con anti-CD20-IL-2 immunocytokine y las c&eacute;lulas T espec&iacute;ficas CD19 como monoterapias, y nuestros resultados garantizan ensayos cl&iacute;nicos utilizando la combinaci&oacute;n de estas dos inmunoterapias.

Combinando adoptivas terapias celulares y immunocytokine para mejorar el tratamiento de la malignidad de la B-linaje.

&#x6162;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CML) &#x7684; BCR/ABL &#x57FA;&#x56E0;&#x7ED3;&#x679C;&#x4ECE;&#x539F;&#x59CB;&#x7684;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8F6C;&#x53D8;&#x3002;BCR/ABL &#x4FE1;&#x53F7;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x7814;&#x7A76;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8F6C;&#x578B;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684; BCR/ABL &#x7684;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8D1F;&#x8D23;&#x539F;&#x59CB;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x7136;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x9776;&#x5411;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x672A;&#x80FD;&#x6D88;&#x9664;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3001; &#x6076;&#x6027;&#x548C;&#x7956;&#x8F6C;&#x578B;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x4E86;&#x89E3;&#x53EF;&#x80FD;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x66F4;&#x597D;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x529E;&#x6CD5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5; (BCR/ABL-Y177&#xFF09; CML &#x7956;&#x8F6C;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684; BCR/ABL &#x916A;&#x6C28;&#x9178; 177 &#x4F5C;&#x7528;&#x901A;&#x8FC7;&#x6BD4;&#x8F83;&#x5BF9;&#x6B63;&#x5E38; CD34(+) &#x7EC6;&#x80DE; Y177 &#x7A81;&#x53D8; BCR/ABL&#x3001; &#x91CE;&#x751F;&#x578B; BCR/ABL&#xFF0C;&#x6216;&#x5355;&#x72EC;&#x7684;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; BCR/ABL-Y177 &#x65B9;&#x9762;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7956;&#x6269;&#x5145;&#x3001; &#x6269;&#x6563;&#x548C;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;BCR/ABL &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684; Ras &#x548C; Akt &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x51CF;&#x5C11;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x626D;&#x8F6C; BCR/ABL-Y177 &#x8BF1;&#x53D8;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x963B;&#x6B62; BCR/ABL-Y177-&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x9488;&#x5BF9;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7531;&#x7532;&#x78FA;&#x9178;&#x4F0A;&#x9A6C;&#x66FF;&#x5C3C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; BCR/ABL-Y177 &#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728; Ras &#x548C; Akt &#x6D3B;&#x5316;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x8F6C;&#x578B;&#x5408;&#x5F71;&#x3002;

BCR-&#x916A;&#x6C28;&#x9178; 177 &#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728; Ras &#x548C; Akt &#x6D3B;&#x5316;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x8F6C;&#x578B;&#x6162;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3002;

Chronic myelogenous leukemia (CML) results from the transformation of a primitive hematopoietic cell by the BCR/ABL gene. BCR/ABL signaling has been studied in cell lines and murine models, but the transforming effects of BCR/ABL are highly dependent on cellular context, and mechanisms responsible for the transformation of primitive human hematopoietic cells remain poorly understood. Current targeted therapies fail to eliminate malignant CML progenitors, and improved understanding of crucial molecular mechanisms of progenitor transformation may facilitate the development of improved therapeutic approaches. We investigated the role of BCR/ABL tyrosine 177 (BCR/ABL-Y177) in CML progenitor transformation by comparing the effects of expression of Y177-mutated BCR/ABL, wild-type BCR/ABL, or green fluorescent protein alone on normal CD34(+) cells. We show that BCR/ABL-Y177 plays a critical role in CML progenitor expansion, proliferation, and survival. BCR/ABL expression results in enhanced Ras and Akt activity but reduced mitogen-activated protein kinase activity in human hematopoietic cells, which is reversed by BCR/ABL-Y177 mutation. Blocking BCR/ABL-Y177-mediated signaling enhances targeting of CML progenitors by imatinib mesylate. Our studies indicate that BCR/ABL-Y177 plays an essential role in Ras and Akt activation and in human hematopoietic progenitor transformation in CML.

BCR-tyrosine 177 plays an essential role in Ras and Akt activation and in human hematopoietic progenitor transformation in chronic myelogenous leukemia.

La leuc&eacute;mie my&eacute;lo&iuml;de chronique (LMC) r&eacute;sulte de la transformation d&#39;une greffe de cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tique primitive par le g&egrave;ne BCR/ABL. BCR/ABL de signalisation a &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;e dans les lign&eacute;es cellulaires et les mod&egrave;les murins, mais les effets de transformation de la BCR/ABL sont fortement selon le contexte cellulaire et les m&eacute;canismes responsables de la transformation des cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques humaines primitives restent mal compris. Th&eacute;rapies cibl&eacute;es actuels ne parviennent pas &agrave; &eacute;liminer des prog&eacute;niteurs CML malignes, et une meilleure compr&eacute;hension des m&eacute;canismes mol&eacute;culaires cruciaux de la transformation de l&#39;anc&ecirc;tre peut faciliter le d&eacute;veloppement d&#39;approches th&eacute;rapeutiques am&eacute;lior&eacute;es. Nous avons &eacute;tudi&eacute; le r&ocirc;le de la tyrosine BCR/ABL 177 (BCR/ABL-Y177) dans la transformation des prog&eacute;niteurs CML en comparant les effets de l&#39;expression des Y177-une mutation BCR/ABL, sauvage BCR/ABL, prot&eacute;ine fluorescente verte uniquement sur les cellules normales de CD34(+). Nous montrons que la BCR/ABL-Y177 joue un r&ocirc;le crucial dans l&#39;expansion de prog&eacute;niteurs CML, la prolif&eacute;ration et la survie. BCR/ABL expression se traduit par une augmentation d&#39;activit&eacute; Ras et Akt mais r&eacute;duit l&#39;activit&eacute; mitog&egrave;ne-prot&eacute;ine kinase dans les cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques humaines, qui est renvers&eacute;e par mutation BCR/ABL-Y177. Blocage BCR/ABL-Y177-mediated signaling am&eacute;liore ciblant des prog&eacute;niteurs CML de m&eacute;sylate d&#39;imatinib. Nos &eacute;tudes indiquent que la BCR/ABL-Y177 joue un r&ocirc;le essentiel dans l&#39;activation de Ras et Akt et dans la transformation de cellules souches h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques humaines dans la LMC.

BCR-tyrosine 177 joue un r&ocirc;le essentiel dans l&#39;activation de Ras et Akt et dans la transformation de cellules souches h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques humaines dans la leuc&eacute;mie my&eacute;lo&iuml;de chronique.

Chronischer myeloischer Leuk&auml;mie (CML) ergibt sich aus der Transformation einer primitiven hematopoietic Zelle durch das BCR/ABL-gen. BCR/ABL-Signalisierung in Zelllinien und murinen Modelle, aber die verwandelnde Wirkung von BCR/ABL untersucht wurde sind stark abh&auml;ngig von zellul&auml;ren Umfeld und Mechanismen verantwortlich f&uuml;r die Umgestaltung der primitiven menschlichen blutbildender Zellen bleiben weitgehend unverstanden. Aktuelle gezielte Therapien nicht maligne CML Vorl&auml;uferzellen zu beseitigen, und verbessertes Verst&auml;ndnis entscheidend Molekulare Mechanismen der Stammvater Transformation kann die Entwicklung von verbesserten therapeutischen Ans&auml;tzen erleichtern. Wir haben die Rolle der BCR/ABL Tyrosin 177 (BCR/ABL-Y177) in CML Vorl&auml;uferzellen Transformation durch Vergleich der Wirkung der Ausdruck Y177 mutierte BCR/ABL, Wildtyp BCR/ABL oder gr&uuml;n fluoreszierendes Protein allein auf normalen CD34(+) Zellen untersucht. Wir zeigen, dass BCR/ABL-Y177 eine entscheidende Rolle bei CML Vorl&auml;uferzellen Ausdehnung, Ausbreitung und &Uuml;berleben spielt. BCR/ABL Ausdruck f&uuml;hrt gesteigerte Aktivit&auml;t und RAS- und Akt aber Mitogen-aktivierte Protein-Kinase-Aktivit&auml;t in menschlichen blutbildender Zellen, welche BCR/ABL-Y177-Mutation umgekehrt wird reduziert. Sperrung BCR/ABL-Y177-vermittelter Signalisierung verbessert die Ausrichtung der CML Vorl&auml;uferzellen von Imatinib Mesylat. Unsere Untersuchungen zeigen, dass BCR/ABL-Y177 eine wesentliche Rolle in Ras und Akt-Aktivierung und menschlichen h&auml;matopoetischen Vorl&auml;uferzellen Transformation im FZ spielt

BCR-Tyrosin 177 spielt eine wesentliche Rolle in Ras und Akt-Aktivierung und menschlichen h&auml;matopoetischen Vorl&auml;uferzellen Transformation in chronische myeloische Leuk&auml;mie.

Leucemia mieloide cronica (CML) deriva dalla trasformazione di una primitiva cellule ematopoietiche dal gene BCR/ABL. BCR/ABL &egrave; stato studiato in linee cellulari e modelli murini, ma gli effetti trasformante di BCR/ABL di segnalazione sono altamente dipendenti dal contesto cellulare e meccanismi responsabili per la trasformazione delle primitive cellule ematopoietiche rimangono scarsamente comprensibile. Attuali terapie mirate non riescono a eliminare i progenitori CML maligne, e maggiore comprensione dei meccanismi molecolari cruciale della trasformazione progenitore pu&ograve; facilitare lo sviluppo di approcci terapeutici migliorati. Abbiamo studiato il ruolo della tirosina BCR/ABL 177 (BCR/ABL-Y177) nella trasformazione progenitore CML confrontando gli effetti dell&#39;espressione di BCR/ABL Y177-mutato, selvaggio-tipo BCR/ABL o proteina fluorescente verde solo su cellule CD34(+) normali. Mostriamo che BCR/ABL-Y177 gioca un ruolo fondamentale nell&#39;espansione progenitore CML, proliferazione e sopravvivenza. Espressione di BCR/ABL si traduce in una maggiore attivit&agrave; di Ras e Akt ma ridotta attivit&agrave; di chinasi di proteina mitogene-attivato in cellule ematopoietiche, che &egrave; invertito da mutazione BCR/ABL-Y177. BCR/ABL-Y177-mediata segnalazione di blocco aumenta di targeting dei progenitori CML di imatinib mesilato. I nostri studi indicano che BCR/ABL-Y177 gioca un ruolo essenziale nell&#39;attivazione di Ras e Akt e nella trasformazione di progenitrici emopoietiche umane in CML.

177 BCR-tirosina svolge un ruolo essenziale nell&#39;attivazione di Ras e Akt e nella trasformazione di progenitrici emopoietiche umane nella leucemia mieloide cronica.

&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CML) &#x306F;&#x539F;&#x59CB;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x304B;&#x3089; BCR/ABL &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;BCR/ABL &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x3059;&#x304C; BCR/ABL &#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3067;&#x7814;&#x7A76;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x539F;&#x59CB;&#x7684;&#x306A;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3088;&#x304F;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7642;&#x6CD5;&#x60AA;&#x6027;&#x306E; CML &#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3001;&#x524D;&#x99C6;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x304C;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x5F79;&#x5272; BCR/ABL &#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3; 177 (BCR/ABL-Y177) CML &#x524D;&#x99C6;&#x5909;&#x63DB;&#x3067; CD34(+) &#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059; Y177 &#x5909;&#x7570; BCR/ABL&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; BCR/ABL &#x3084;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x7DD1;&#x306E;&#x86CD;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x9054;&#x306F; BCR/ABL-Y177 CML &#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x62E1;&#x5F35;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;BCR/ABL &#x5F0F;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F; Ras &#x304A;&#x3088;&#x3073; Akt &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304C;&#x7403;&#x6D77;&#x7DBF;&#x4F53;/ABL-Y177 &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9006;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3072;&#x3068;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3002;BCR/ABL Y177 &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF; CML &#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30E1;&#x30B7;&#x30EB;&#x9178;&#x30A4;&#x30DE;&#x30C1;&#x30CB;&#x30D6;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x304C;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F; BCR/ABL-Y177 Ras &#x304A;&#x3088;&#x3073; Akt &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x3072;&#x3068;&#x9020;&#x8840;&#x524D;&#x99C6;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30E1;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;

BCR-&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3; 177 Ras &#x304A;&#x3088;&#x3073; Akt &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x3072;&#x3068;&#x9020;&#x8840;&#x524D;&#x99C6;&#x5909;&#x63DB;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9CC;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (CML) &#xB54C; BCR/ABL &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC6D0;&#xC2DC; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC;. BCR/ABL &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xBC0F; murine &#xBAA8;&#xB378;&#xC774; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; BCR/ABL&#xC758; &#xBCC0;&#xD615; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC640; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC6D0;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB0A8;&#xC544; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574;. &#xD604;&#xC7AC; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xC694;&#xBC95; progenitors, CML &#xC545;&#xC131; &#xC81C;&#xAC70; &#xC2E4;&#xD328; &#xD558; &#xACE0; &#xC870;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xD658;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC774;&#xD574; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; CD34(+) &#xC140;&#xC5D0; Y177 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; BCR/ABL, &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; BCR/ABL, &#xB610;&#xB294; &#xD63C;&#xC790; &#xB179;&#xC0C9; &#xD615;&#xAD11; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBE44;&#xAD50; &#xD558; &#xC5EC; BCR/ABL tyrosine 177 (BCR/ABL-Y177)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5ED;&#xD560; CML &#xC870;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xD658; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; BCR/ABL-Y177 CML &#xC870;&#xC0C1; &#xD655;&#xC7A5;, &#xD655;&#xC0B0;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. BCR/ABL &#xC2DD; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; Ras &#xBC0F; Akt &#xD65C;&#xB3D9; &#xB418;&#xC9C0;&#xB9CC; BCR/ABL-Y177 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xAC04; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. BCR/ABL Y177 &#xC911;&#xC7AC; &#xC2E0;&#xD638; &#xCC28;&#xB2E8; imatinib mesylate&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; CML progenitors&#xC758; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; BCR/ABL-Y177 Ras &#xBC0F; Akt &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; CML.&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870; &#xD608; &#xC870;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;

BCR-&#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; 177 Ras &#xBC0F; Akt &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xB9CC;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870; &#xD608; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;.

Leucemia miel&oacute;gena cr&oacute;nica (LMC) resulta de la transformaci&oacute;n de una c&eacute;lula hematopoy&eacute;tica primitiva por el gen BCR/ABL. BCR/ABL se&ntilde;alizaci&oacute;n se ha estudiado en l&iacute;neas celulares y modelos murinos, pero los efectos de la transformaci&oacute;n de BCR/ABL son altamente dependiente del contexto celular y mecanismos responsables de la transformaci&oacute;n de c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas humanas primitivas siendo mal entendida. Terapias dirigidas actuales no eliminar los progenitores CML malos y mejorar la comprensi&oacute;n de mecanismos moleculares cruciales de la transformaci&oacute;n del progenitor puede facilitar el desarrollo de enfoques terap&eacute;uticos mejorados. Investigamos el papel de la tirosina BCR/ABL 177 (BCR/ABL-Y177) en la transformaci&oacute;n del progenitor CML comparando los efectos de la expresi&oacute;n de BCR/ABL Y177-transformado, salvaje-tipo BCR/ABL o prote&iacute;na fluorescente verde solamente en las c&eacute;lulas normales de CD34(+). Mostramos que el BCR/ABL-Y177 juega un papel fundamental en la expansi&oacute;n del progenitor CML, la proliferaci&oacute;n y supervivencia. Expresi&oacute;n de BCR/ABL da lugar a actividad realzada de la Ras y Akt pero reducido mit&oacute;geno activada de la prote&iacute;na quinasa en c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas humanas, que se invierte por mutaci&oacute;n de BCR/ABL-Y177. Bloqueo de BCR/ABL-Y177-mediada se&ntilde;alizaci&oacute;n mejora la selecci&oacute;n de progenitores CML por mesilato de imatinib. Nuestros estudios indican que el BCR/ABL-Y177 juega un papel esencial en la activaci&oacute;n de Ras y Akt y transformaci&oacute;n humana progenitoras hematopoy&eacute;ticas en la LMC.

BCR-tirosina 177 juega un papel esencial en la activaci&oacute;n de Ras y Akt y transformaci&oacute;n humana progenitoras hematopoy&eacute;ticas en la leucemia miel&oacute;gena cr&oacute;nica.

La modificaci&oacute;n gen&eacute;tica de c&eacute;lulas T de tipo cl&iacute;nico se lleva a cabo para aumentar la funci&oacute;n, incluyendo redirigiendo la especificidad para el ant&iacute;geno deseado. Nosotros y otros hemos introducido un receptor de ant&iacute;geno quim&eacute;rico (coche) para permitir que las c&eacute;lulas T reconocen el ant&iacute;geno tumor espec&iacute;fico de linaje, como CD19, y la fase inicial de ensayos humanos est&aacute;n evaluando seguridad y factibilidad. Sin embargo, un obst&aacute;culo importante para los estudios cl&iacute;nicos de &uacute;ltima generaci&oacute;n est&aacute; desarrollando un vector de expresi&oacute;n de coche adecuado capaz de modificar gen&eacute;ticamente una amplia poblaci&oacute;n de c&eacute;lulas T. Transducci&oacute;n de c&eacute;lulas T es relativamente eficiente, pero requiere la fabricaci&oacute;n especializada de virus recombinantes caro grado cl&iacute;nico. I del pl&aacute;smido de ADN desnudo ofrece una alternativa rentable, pero la ineficiencia de la integraci&oacute;n del transgen mandatos ex vivo selecci&oacute;n bajo concentraciones cytocidal de droga para hacer cumplir la expresi&oacute;n de los genes de la selecci&oacute;n para lograr cl&iacute;nicamente significativos n&uacute;meros de c&eacute;lulas T CAR(+). Divulgamos un nuevo enfoque para generar eficientemente las c&eacute;lulas T con especificidad redireccionado, introducci&oacute;n de pl&aacute;smidos de ADN desde el sistema de transposones/transposasa durmiente para expresar directamente un coche CD19-espec&iacute;fica en la memoria y c&eacute;lulas efectoras T sin selecci&oacute;n de drogas. Cuando se combina con la expansi&oacute;n num&eacute;rica en c&eacute;lulas presentadoras de ant&iacute;geno artificiales de CD19(+), este gen transferir resultados de m&eacute;todo en consecuencia r&aacute;pida de c&eacute;lulas CD4 y CD8 T expresando su coche para redirigir la especificidad para las c&eacute;lulas del tumor CD19(+).

Redirigir la especificidad de las poblaciones de c&eacute;lulas T para CD19 usando el sistema de la bella durmiente.

Modification g&eacute;n&eacute;tique de cellules de T de cliniques de qualit&eacute; est engag&eacute;e &agrave; augmenter la fonction, y compris la redirection de sp&eacute;cificit&eacute; pour l&#39;antig&egrave;ne d&eacute;sir&eacute;e. Nous et autres avons introduit un r&eacute;cepteur d&#39;antig&egrave;ne chim&eacute;rique (voiture) pour activer les lymphocytes T &agrave; reconna&icirc;tre les antig&egrave;nes sp&eacute;cifiques lign&eacute;e tumorale, comme CD19, et les premiers essais humains &eacute;valuent actuellement la s&eacute;curit&eacute; et la faisabilit&eacute;. Cependant, un obstacle important aux &eacute;tudes cliniques de nouvelle g&eacute;n&eacute;ration d&eacute;veloppe un vecteur d&#39;expression adapt&eacute; voiture capable de modifier g&eacute;n&eacute;tiquement une large population de lymphocytes T. Transduction des cellules T est relativement efficace mais elle n&eacute;cessite une fabrication sp&eacute;cialis&eacute;e de virus recombinant qualit&eacute; clinique ch&egrave;re. ELECTROTRANSFERT de plasmides d&#39;ADN nu offre une approche alternative rentable, mais l&#39;inefficacit&eacute; de l&#39;int&eacute;gration du transg&egrave;ne mandats ex vivo s&eacute;lection sous cytocide concentrations du m&eacute;dicament &agrave; appliquer l&#39;expression des g&egrave;nes de s&eacute;lection pour obtenir les num&eacute;ros cliniquement significatives des cellules T CAR(+). Nous rapportons une nouvelle approche pour produire efficacement avec sp&eacute;cificit&eacute; redirig&eacute;e, introduisant des plasmides d&#39;ADN du syst&egrave;me de transposon/transposase de belle au bois dormant d&#39;exprimer directement une voiture CD19 sp&eacute;cifique dans la m&eacute;moire, les cellules T et cellules effectrices T sans s&eacute;lection de m&eacute;dicaments. Lorsqu&#39;il est coupl&eacute; avec une expansion num&eacute;rique sur CD19(+) les cellules pr&eacute;sentatrices d&#39;antig&egrave;ne artificiels, ce g&egrave;ne transfert m&eacute;thode provoque la croissance rapide des cellules CD4 + et CD8 T exprimant la voiture pour rediriger la sp&eacute;cificit&eacute; des cellules tumorales CD19(+).

Rediriger la sp&eacute;cificit&eacute; des populations de lymphocytes T pour CD19 utilisant le syst&egrave;me de la belle au bois dormant.

&#x4E34;&#x5E8A;&#x7EA7; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x662F;&#x5F00;&#x5C55;&#x4EE5;&#x589E;&#x5F3A;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x4EBA;&#x63A8;&#x51FA;&#x4E86;&#x5D4C;&#x5408;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x4F53; (CAR)&#xFF0C;&#x4F7F; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8BC6;&#x522B;&#x7279;&#x5B9A;&#x6CBF;&#x88AD;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;&#x5982; CD19&#xFF0C;&#x53CA;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x4EBA;&#x4F53;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x76EE;&#x524D;&#x6B63;&#x5728;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7684;&#x5B89;&#x5168;&#x6027;&#x548C;&#x53EF;&#x884C;&#x6027;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#x4E0B;, &#x4E00;&#x4EE3;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x5927;&#x969C;&#x788D;&#x53D1;&#x5C55;&#x9002;&#x5408;&#x8F66;&#x8868;&#x8FBE;&#x8F7D;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x4FEE;&#x6539;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x6548;&#x7387;&#x76F8;&#x5BF9;&#x8F83;&#x9AD8;&#x4F46;&#x5B83;&#x9700;&#x8981;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x5236;&#x9020;&#x7684;&#x6602;&#x8D35;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5206;&#x7EA7;&#x91CD;&#x7EC4;&#x75C5;&#x6BD2;&#x3002;&#x88F8; DNA &#x8D28;&#x7C92; Electrotransfer &#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x7ECF;&#x6D4E;&#x9AD8;&#x6548;&#x7684;&#x66FF;&#x4EE3;&#x529E;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6548;&#x7387;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6574;&#x5408;&#x4EFB;&#x52A1; ex &#x4F53;&#x5185;&#x6267;&#x884C;&#x9009;&#x62E9;&#x5B9E;&#x73B0;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6709;&#x610F;&#x4E49;&#x7684;&#x6570;&#x5B57;&#xFF0C;CAR(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x6740;&#x706D;&#x6D53;&#x5EA6;&#x4E0B;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5411;&#x9AD8;&#x6548;&#x5730;&#x751F;&#x6210;&#x4E0E;&#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#xFF0C;&#x5F15;&#x5165; DNA &#x8D28;&#x7C92;&#x4ECE;&#x7761;&#x7F8E;&#x4EBA;&#x8F6C;&#x5EA7;&#x5B50;/&#x8F6C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x76F4;&#x63A5;&#x8868;&#x8FBE; CD19 &#x7279;&#x5B9A;&#x8F66;&#x5728;&#x5185;&#x5B58;&#x4E2D;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; T &#x6548;&#x5E94;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65E0;&#x836F;&#x7269;&#x9009;&#x62E9;&#x62A5;&#x544A;&#x4E86;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x5F53;&#x52A0;&#x4E0A; CD19(+) &#x4EBA;&#x5DE5;&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6570;&#x503C;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7ED3;&#x679C;&#x5FEB;&#x901F;&#x4EA7;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684; CD4(+) &#x548C; CD8(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x8F66;&#x91CD;&#x5B9A;&#x5411; CD19(+) &#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x3002;

&#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4E3A; CD19 &#x4F7F;&#x7528;&#x7761;&#x7F8E;&#x4EBA;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;

Genetic modification of clinical-grade T cells is undertaken to augment function, including redirecting specificity for desired antigen. We and others have introduced a chimeric antigen receptor (CAR) to enable T cells to recognize lineage-specific tumor antigen, such as CD19, and early-phase human trials are currently assessing safety and feasibility. However, a significant barrier to next-generation clinical studies is developing a suitable CAR expression vector capable of genetically modifying a broad population of T cells. Transduction of T cells is relatively efficient but it requires specialized manufacture of expensive clinical grade recombinant virus. Electrotransfer of naked DNA plasmid offers a cost-effective alternative approach, but the inefficiency of transgene integration mandates ex vivo selection under cytocidal concentrations of drug to enforce expression of selection genes to achieve clinically meaningful numbers of CAR(+) T cells. We report a new approach to efficiently generating T cells with redirected specificity, introducing DNA plasmids from the Sleeping Beauty transposon/transposase system to directly express a CD19-specific CAR in memory and effector T cells without drug selection. When coupled with numerical expansion on CD19(+) artificial antigen-presenting cells, this gene transfer method results in rapid outgrowth of CD4(+) and CD8(+) T cells expressing CAR to redirect specificity for CD19(+) tumor cells.

Redirecting specificity of T-cell populations for CD19 using the Sleeping Beauty system.

Genetische Ver&auml;nderung des klinischen-Klasse-T-Zellen ist verpflichtet, Funktion, einschlie&szlig;lich Umleiten Spezifit&auml;t f&uuml;r gew&uuml;nschte Antigen zu erweitern. Wir und andere haben einen Chim&auml;rer Antigen-Rezeptor (Auto), aktivieren Sie die T-Zellen erkennen Herkunfts-spezifischen Tumor Antigen, z. B. CD19, eingef&uuml;hrt und Fr&uuml;hphase menschliche Studien sind derzeit Beurteilung, Sicherheit und Durchf&uuml;hrbarkeit. Jedoch entwickelt sich ein ernsthaftes Hindernis f&uuml;r zuk&uuml;nftige klinische Studien einen geeigneten Auto Ausdruck Vektor f&auml;hig Breite Teile der Bev&ouml;lkerung von T-Zellen genetisch zu ver&auml;ndern. Transduktion von T-Zellen ist relativ effizient, aber es erfordert spezialisierte Herstellung von teuren klinischen Grad rekombinanten Virus. Electrotransfer nackte DNA Plasmid bietet einen kosteng&uuml;nstigen Alternativen Ansatz, aber die Ineffizienz des Transgens Integration Mandate ex Vivo-Auswahl unter Cytocidal Konzentrationen des Medikaments zur Durchsetzung der Expression von Genen der Auswahl klinisch sinnvolle Zahlen von CAR(+) T-Zellen zu erreichen. Wir berichten einen neuen Ansatz zur effizient Generieren von T-Zellen mit umgeleiteten Spezifit&auml;t, die Einf&uuml;hrung von DNA Plasmide aus dem Dornr&ouml;schen-Transposon/Transposase-System Kfz CD19-spezifische im Speicher direkt auszudr&uuml;cken und Effektorzellen T ohne Droge-Auswahl. Zusammen mit der numerische Erweiterung auf CD19(+) k&uuml;nstliche Antigen-pr&auml;sentierenden Zellen dieses Gen &uuml;bertragen Methodenergebnisse in rapid Auswuchs der CD4(+) und CD8(+) T Zellen auszudr&uuml;cken Auto Spezifit&auml;t f&uuml;r CD19(+) Tumorzellen umzuleiten.

Besonderheit des T-Zell-Populationen f&uuml;r CD19 mit dem Dornr&ouml;schen-System umleiten.

Modificazione genetica delle cellule T uso clinico &egrave; impegnata ad aumentare la funzione, tra cui reindirizzando la specificit&agrave; per l&#39;antigene desiderata. Noi ed altri abbiamo introdotto un recettore chimerico antigene (auto) per attivare le cellule T di riconoscere l&#39;antigene tumorale specifico lignaggio, quali CD19, e presto-fase sperimentazione umana sono attualmente valutando sicurezza e fattibilit&agrave;. Tuttavia, un ostacolo significativo alla generazione di studi clinici &egrave; lo sviluppo di un vettore di espressione auto adatto in grado di modificare geneticamente una vasta popolazione di cellule T. Trasduzione di cellule T &egrave; relativamente efficiente ma richiede produzione specializzata di virus ricombinanti costoso grado clinico. Electrotransfer del plasmide DNA nudo offre un approccio alternativo redditizio, ma l&#39;inefficienza di integrazione del transgene mandati ex vivo selezione sotto citocida concentrazioni di farmaco per applicare l&#39;espressione dei geni di selezione per realizzare clinicamente significativo numero di cellule T CAR(+). Segnaliamo un nuovo approccio alla generazione efficiente di T con specificit&agrave; reindirizzato, introducendo i plasmidi di DNA dal sistema Sleeping Beauty trasposone/permettono di esprimere direttamente un&#39;auto CD19-specifiche nella memoria e cellule effettrici T senza selezione di droga. Quando accoppiato con espansione numerica su CD19(+) artificiale cellule presentanti l&#39;antigene, questo gene trasferire i risultati del metodo in rapida crescita delle cellule CD4(+) e cellule T che esprimono auto per reindirizzare la specificit&agrave; per le cellule tumorali CD19(+).

Riorientare la specificit&agrave; delle popolazioni di cellule T per CD19 utilizzando il sistema di Sleeping Beauty.

&#x81E8;&#x5E8A;&#x30B0;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x6539;&#x5909;&#x306F;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306E;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x3068;&#x4ED6;&#x306E;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (CD19 &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x6297;&#x539F;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3059;&#x308B; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x8ECA;) &#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3057;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306F;&#x73FE;&#x5728;&#x5B89;&#x5168;&#x6027;&#x3068;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6B21;&#x4E16;&#x4EE3;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x3078;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3092;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x8ECA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x60C5;&#x5831;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x9AD8;&#x4FA1;&#x306A;&#x81E8;&#x5E8A;&#x30B0;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x5C02;&#x9580;&#x30E1;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9; DNA &#x306E;&#x96FB;&#x5B50;&#x4F1D;&#x9054;&#x7CFB;&#x30B3;&#x30B9;&#x30C8;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;ex vivo &#x9078;&#x629E; CAR(+) T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x610F;&#x5473;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x6570;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5F37;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x85AC;&#x5264;&#x306E;&#x6BBA;&#x7D30;&#x80DE;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x4E0B; transgene &#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x306E;&#x975E;&#x52B9;&#x7387;&#x6027;&#x3092;&#x7FA9;&#x52D9;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;T &#x7D30;&#x80DE; CD19 &#x56FA;&#x6709;&#x8ECA;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7720;&#x308C;&#x308B;&#x68EE;&#x306E;&#x7F8E;&#x5973;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3;/&#x8EE2;&#x79FB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x304B;&#x3089; DNA &#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;&#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3001;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3068;&#x85AC;&#x5264;&#x9078;&#x629E;&#x306A;&#x3057;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5831;&#x544A;&#x3092;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD19(+) &#x4EBA;&#x5DE5;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A;&#x306E;&#x6570;&#x5024;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3068;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F; CD19(+) &#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x8ECA;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B; CD4(+) &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3053;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x4F38;&#x9577;&#x306B;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x8EE2;&#x9001;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CD19 &#x306E;&#x7720;&#x308C;&#x308B;&#x68EE;&#x306E;&#x7F8E;&#x5973;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; T &#x7D30;&#x80DE;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC784;&#xC0C1; &#xB4F1;&#xAE09; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC791; &#xAE30;&#xB2A5;, &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xD56D; &#xC6D0; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158; &#xB4F1;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC2E4;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xC0AC;&#xB78C;&#xC744; &#xB3C4;&#xC785; chimeric &#xD56D; &#xC6D0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (&#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;) CD19, &#xAC19;&#xC740; &#xD608;&#xD1B5; &#xD2B9;&#xC815; &#xC885;&#xC591; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC744; &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC778;&#xCCB4; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC548;&#xC804; &#xBC0F; &#xD0C0;&#xB2F9;&#xC131; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD604;&#xC7AC;&#xB294;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xCC28;&#xAE30; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC29; &#xBCBD;&#xC740; &#xC801;&#xB2F9; &#xD55C; &#xCC28; &#xC2DD; &#xBCA1;&#xD130; &#xC720;&#xC804;&#xC790; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC218;&#xC815;&#xD560;&#xB97C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC804;&#xB2EC; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBE44;&#xC2FC; &#xC784;&#xC0C1; &#xB4F1;&#xAE09; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC804;&#xBB38;&#xB41C; &#xC81C;&#xC870;&#xC5C5; &#xD544;&#xC694;. &#xBC8C; &#xAC70; &#xBC97;&#xC740; DNA &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC;&#xC758; Electrotransfer &#xBE44;&#xC6A9; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC548; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; transgene &#xD1B5;&#xD569;&#xC758; &#xBE44; &#xD6A8;&#xC728; ex vivo &#xC120;&#xD0DD; CAR(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC758;&#xBBF8; &#xC788;&#xB294; &#xC22B;&#xC790;&#xB97C; &#xB2EC;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC120;&#xD0DD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; &#xB18D;&#xB3C4; cytocidal &#xC758;&#xBB34;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; DNA &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC;&#xB97C; &#xC18C;&#xAC1C; &#xD558;&#xB294; &#xC9C1;&#xC811; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC;&#xC5D0; CD19 &#xD2B9;&#xC815; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC7A0;&#xC790;&#xB294; &#xBBF8;&#xB140; transposon/transposase &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158;&#xB41C; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC774; &#xC5C6;&#xC774; &#xC774;&#xD399;&#xD130; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. CD19(+) &#xC778;&#xACF5; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC22B;&#xC790; &#xD655;&#xC7A5; &#xD568;&#xAED8; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790; CD4(+) &#xBC0F; CD8(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; CD19(+) &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158;&#xD558;&#xB294; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xBC1C;&#xC804;&#xC774; &#xBA54;&#xC11C;&#xB4DC; &#xACB0;&#xACFC; &#xC804;&#xC1A1;.

&#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC758; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C; CD19 &#xC7A0;&#xC790;&#xB294; &#xBBF8;&#xB140; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158;.

Trastornos sexuales, que generalmente est&aacute;n influenciados por m&uacute;ltiples factores, son muy frecuentes en todo el mundo, pero hay pocos estudios que proporcionan el patr&oacute;n de comportamiento de b&uacute;squeda de ayuda en la poblaci&oacute;n ind&iacute;gena.

Perfil de pacientes adultos que asisten a una cl&iacute;nica de matrimonio y el sexo en la India.

&#x6027;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x901A;&#x5E38;&#x591A;&#x56E0;&#x7D20;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x662F;&#x975E;&#x5E38;&#x6D41;&#x884C;&#xFF0C;&#x4E16;&#x754C;&#x5404;&#x5730;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6709;&#x51E0;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x5370;&#x5EA6;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4E2D;&#x5BFB;&#x6C42;&#x5E2E;&#x52A9;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;

&#x5728;&#x5370;&#x5EA6;&#x7684;&#x5A5A;&#x59FB;&#x548C;&#x6027;&#x7684;&#x8BCA;&#x6240;&#x5C31;&#x8BCA;&#x7684;&#x6210;&#x4EBA;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x3002;

Sexual disorders, which are usually influenced by multiple factors, are very prevalent across the globe but there are few studies which provide the pattern of help-seeking behavior in the Indian population.

Profile of adult patients attending a marriage and sex clinic in India.

Les troubles sexuels, qui sont g&eacute;n&eacute;ralement influenc&eacute;es par plusieurs facteurs, sont tr&egrave;s r&eacute;pandues dans le monde entier, mais il existe peu d&#39;&eacute;tudes qui fournissent le mod&egrave;le de comportement de recherche d&#39;aide &agrave; la population indienne.

Profil de patients adultes fr&eacute;quentant une clinique de mariage et le sexe en Inde.

Sexualst&ouml;rungen, die in der Regel durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, sind auf der ganzen Welt sehr verbreitet, aber es gibt nur wenige Studien, die das Muster der Hilfe suchenden Verhalten in der indischen Bev&ouml;lkerung zur Verf&uuml;gung zu stellen.

Profil von erwachsenen Patienten, die Teilnahme an eine Ehe und Sex Klinik in Indien.

Disturbi sessuali, che di solito sono influenzati da molteplici fattori, sono molto diffusi in tutto il mondo, ma ci sono pochi studi che forniscono il modello di comportamento che cercano aiuto nella popolazione indiana.

Profilo di pazienti adulti che frequentano una clinica sesso e matrimonio in India.

&#x901A;&#x5E38;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x6027;&#x7684;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x4E16;&#x754C;&#x4E2D;&#x3067;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x666E;&#x53CA;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x52A9;&#x3051;&#x3092;&#x6C42;&#x3081;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7D50;&#x5A5A;&#x3068;&#x30BB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30AF;&#x30EA;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3067;&#x53C2;&#x52A0;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x3002;

&#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC694;&#xC778;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744;, &#xC131;&#xC801; &#xC7A5;&#xC560;&#xB294; &#xC804; &#xC138;&#xACC4;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC131;&#xD589; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC778;&#xB3C4;&#xC758; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0; &#xCD94;&#xAD6C; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC5F0;&#xAD6C;.

&#xC778;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xD63C;&#xACFC; &#xC139;&#xC2A4; &#xD074;&#xB9AC;&#xB2C9;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC11D; &#xD558;&#xB294; &#xC131;&#xC778; &#xD658;&#xC790; &#xB4E4;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;.

&#x6574;&#x5408;&#x578B;&#x8F7D;&#x4F53;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x4E8E;&#x6CBB;&#x7597;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;(PB) piggyBac &#x8F6C;&#x5EA7;&#x5B50;/&#x8F6C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x4ECE;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x53D8;&#x5316;&#x4E0D;&#x751F;&#x6210;&#x830E;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x591A;&#x80FD;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5E94;&#x7528;&#x94C5;&#x79FB;&#x4F4D;&#x8868;&#x793A;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5D4C;&#x5408;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x4F53; (&#x8F66;)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E;&#xFF0C;T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x4ECB;&#x7ECD; PB &#x8F6C;&#x5EA7;&#x5B50;&#x8F6C;&#x7A33;&#x5B9A; CD19 &#x7279;&#x5B9A;&#x8F66;&#x548C;&#x9AD8;&#x901F;&#x65F6; CD19(+) &#x4EBA;&#x5DE5;&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x57F9;&#x517B;&#x6570;&#x63A7;&#x8F66;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x6269;&#x5927;&#x3001; &#x663E;&#x793A;&#x5185;&#x5B58;&#x548C; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7FA4;&#x4F53;&#x6548;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5C55;&#x54C1; CD19 &#x4F9D;&#x8D56;&#x6740;&#x5BB3;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6307;&#x6807;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x8868;&#x793A;&#x6C7D;&#x8F66;&#x7684; PB &#x8F6C;&#x5EA7;&#x5B50;&#x7684;&#x4E00;&#x4F53;&#x5316;&#x4E0D;&#x662F;&#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5206;&#x6790;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x3002;PB &#x79FB;&#x4F4D;&#x672F;&#x5982; CD19 &#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x6240;&#x6D89;&#x95EE;&#x9898;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x65B9;&#x6CD5;&#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x5230;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x5177;&#x4F53;&#x5730;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

piggyBac &#x8F6C;&#x5EA7;&#x5B50;/&#x8F6C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x751F;&#x6210; CD19 &#x7279;&#x5B9A; T &#x7EC6;&#x80DE; B &#x6CBF;&#x88AD;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

Nonviral integrating vectors can be used for expression of therapeutic genes. piggyBac (PB), a transposon/transposase system, has been used to efficiently generate induced pluripotent stems cells from somatic cells, without genetic alteration. In this paper, we apply PB transposition to express a chimeric antigen receptor (CAR) in primary human T cells. We demonstrate that T cells electroporated to introduce the PB transposon and transposase stably express CD19-specific CAR and when cultured on CD19(+) artificial antigen-presenting cells, numerically expand in a CAR-dependent manner, display a phenotype associated with both memory and effector T cell populations, and exhibit CD19-dependent killing of tumor targets. Integration of the PB transposon expressing CAR was not associated with genotoxicity, based on chromosome analysis. PB transposition for generating human T cells with redirected specificity to a desired target such as CD19 is a new genetic approach with therapeutic implications.

piggyBac transposon/transposase system to generate CD19-specific T cells for the treatment of B-lineage malignancies.

Non viraux vecteurs int&#xE9;gratifs peut &#xEA;tre utilis&#xE9; pour l&#x26;#39;expression de g&#xE8;nes th&#xE9;rapeutiques. piggyBac (PB), un syst&#xE8;me transposon / transposase, a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9; pour g&#xE9;n&#xE9;rer efficacement des cellules pluripotentes induites d&#xE9;coule &#xE0; partir de cellules somatiques, sans alt&#xE9;ration g&#xE9;n&#xE9;tique. Dans cet article, nous appliquons la transposition PB &#xE0; exprimer un r&#xE9;cepteur d&#x26;#39;antig&#xE8;ne chim&#xE9;rique (CAR) dans le primaire des cellules T humaines. On d&#xE9;montrer que les cellules T &#xE9;lectroporation pour introduire le transposon PB et la transposase de mani&#xE8;re stable expriment CD19-sp&#xE9;cifique RAC et lorsqu&#x26;#39;elles sont cultiv&#xE9;es sur CD19 (+) artificielles cellules pr&#xE9;sentatrices d&#x26;#39;antig&#xE8;ne, num&#xE9;riquement &#xE9;largir de mani&#xE8;re RAC-d&#xE9;pendante, pr&#xE9;sentent un ph&#xE9;notype associ&#xE9; &#xE0; la m&#xE9;moire et populations de lymphocytes T effecteurs, et pr&#xE9;sentent CD19-d&#xE9;pendante assassinat de cibles tumorales. Int&#xE9;gration de la RCA PB transposon exprimer n&#x26;#39;&#xE9;tait pas associ&#xE9;e &#xE0; la g&#xE9;notoxicit&#xE9;, bas&#xE9;e sur l&#x26;#39;analyse des chromosomes. Transposition PB pour g&#xE9;n&#xE9;rer des cellules T avec une sp&#xE9;cificit&#xE9; redirig&#xE9; vers une cible souhait&#xE9;e tels que CD19 est une nouvelle approche g&#xE9;n&#xE9;tique avec des implications th&#xE9;rapeutiques.

PiggyBac transposon / transposase syst&#xE8;me pour g&#xE9;n&#xE9;rer CD19 des lymphocytes T sp&#xE9;cifiques pour le traitement des tumeurs malignes de la lign&#xE9;e B

Nonviral Integration von Vektoren k&ouml;nnen f&uuml;r Ausdruck der therapeutischen Gene verwendet werden. PiggyBac (PB), ein Transposon/Transposase-System, wurde verwendet, induzierte pluripotente St&auml;mme Zellen effizient aus somatischen Zellen, ohne genetische Ver&auml;nderung zu generieren. In diesem Papier wenden wir PB Umsetzung um einen Chim&auml;rer Antigen-Rezeptor (CAR) in prim&auml;ren humanen T-Zellen auszudr&uuml;cken. Wir zeigen, dass T-Zellen-Electroporated PB einzuf&uuml;hren Transposon und Transposase stabil CD19-spezifische Auto express und wenn auf CD19(+) k&uuml;nstliche Antigen-pr&auml;sentierenden Zellen, kultiviert numerisch in Auto-abh&auml;ngigen Weise zu erweitern, zeigen einen Ph&auml;notyp zugeordneten Speicher und Effektor-T-Zell-Populationen sowohl Ausstellung CD19-abh&auml;ngige T&ouml;tung von Tumor-Ziele. Integration von der PB-Transposon Ausdr&uuml;cken Auto war nicht Genotoxizit&auml;t, basierend auf Chromosomenanalyse zugeordnet. PB-Umsetzung f&uuml;r die Generierung von menschlicher T-Zellen mit umgeleiteten Spezifit&auml;t zu dem gew&uuml;nschten Ziel z. B. CD19 ist ein neuer genetischer Ansatz mit therapeutischen Implikationen.

PiggyBac Transposon/Transposase System CD19-spezifische T-Zellen f&uuml;r die Behandlung von B-Linie Malignome generiert.

Vettori virali integrazione possono essere utilizzati per l&#39;espressione di geni terapeutici. piggyBac (PB), un sistema di trasposone/ha, &egrave; stato utilizzato in modo efficiente generare cellule gambi pluripotenti indotte da cellule somatiche, senza alterazione genetica. In questa carta, applichiamo la trasposizione di PB per esprimere un recettore chimerico antigene (auto) nelle cellule T umane primarie. Dimostriamo che electroporated di cellule T per introdurre il PB trasposone e permettono stabilmente express auto CD19-specifiche e quando coltivate su CD19(+) cellule presentanti l&#39;antigene artificiale, numericamente espandere in modo auto-dipendente, visualizzare un fenotipo associato sia memoria e popolazioni di cellule T effettrici e l&#39;uccisione di esposizione-CD19-dipendente dei bersagli tumorali. Integrazione del trasposone PB esprimendo la vettura non &egrave; stata associata con genotossicit&agrave;, basata su analisi cromosomica. Trasposizione di PB per la generazione di cellule T umane con specificit&agrave; reindirizzato a una destinazione desiderata come CD19 &egrave; un nuovo approccio genetico con implicazioni terapeutiche.

piggyBac sistema Trasposone/permettono di generare le cellule T CD19-specifici per il trattamento di neoplasie B-lineage.

&#x975E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x7D71;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002; piggyBac&#xFF08;PB&#xFF09;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3;/&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30B6;&#x30FC;&#x30BC;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6539;&#x5909;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x8A98;&#x5C0E;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x830E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30D2;&#x30C8;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;CAR&#xFF09;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;PB&#x306E;&#x8EE2;&#x7F6E;&#x3092;&#x9069;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;T&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;PB&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3;&#x3068;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B9;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;CD19&#x56FA;&#x6709;&#x306E;CAR&#x304A;&#x3088;&#x3073;CD19&#xFF08;+&#xFF09;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x7684;&#x306A;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A;&#x3067;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x3001;&#x6570;&#x5024;&#x3001;CAR-&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x5C55;&#x958B;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x30ED;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#x96C6;&#x56E3;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x6A19;&#x7684;&#x306E;CD19&#x4F9D;&#x5B58;&#x6BBA;&#x5BB3;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002; PB&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;CAR&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;CD19&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x30D2;&#x30C8;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;PB&#x306E;&#x8EE2;&#x7F6E;&#x306F;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x610F;&#x5473;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

B&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;CD19&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;PiggyBac&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3;/&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;

Nonviral &#xD1B5;&#xD569; &#xBCA1;&#xD130; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. piggyBac (PB)&#xB294; transposon/transposase &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC740; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC5C6;&#xC774; &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB9CC;&#xB2A5; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC2E0;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC778;&#xAC04; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; chimeric &#xD56D; &#xC6D0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (&#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;)&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; PB &#xC804;&#xC704; &#xC801;&#xC6A9;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0CC;&#xB4DC;&#xC704;&#xCE58;&#xB97C; &#xC18C;&#xAC1C; &#xD558;&#xB294; T &#xC138;&#xD3EC; electroporated &#xBCF4;&#xC5EC; transposon &#xBC0F; transposase &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; CD19 &#xD2B9;&#xC815; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; CD19(+) &#xC778;&#xACF5; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xAD50;&#xC591; &#xC22B;&#xC790;&#xB85C; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC7A5;, &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC774;&#xD399;&#xD130; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xBAA9;&#xD45C;&#xC758; &#xC804;&#xC2DC; CD19-&#xC885;&#xC18D; &#xC0B4;&#xC778;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; PB transposon&#xC758; &#xD1B5;&#xD569; genotoxicity, &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158;&#xB41C; CD19 &#xAC19;&#xC740; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xAC04; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; PB &#xC804;&#xC704;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC758;&#xBBF8;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC720;&#xC804; &#xC811;&#xADFC; &#xC774;&#xB2E4;.

piggyBac transposon/transposase &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; B &#xD608;&#xD1B5; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; CD19 &#xD2B9;&#xC815; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC131;.

No virales vectores de integraci&#xF3;n se puede utilizar para la expresi&#xF3;n de genes terap&#xE9;uticos. piggyBac (PB), un sistema transpos&#xF3;n / transposasa, se ha utilizado para generar eficientemente pluripotentes inducidas se deriva a partir de c&#xE9;lulas som&#xE1;ticas, sin alteraci&#xF3;n gen&#xE9;tica. En este trabajo, aplicamos la transposici&#xF3;n PB para expresar un receptor de ant&#xED;geno quim&#xE9;rico (CAR) en c&#xE9;lulas T humanas primarias. Se demuestra que las c&#xE9;lulas T a electroporaci&#xF3;n para introducir el transpos&#xF3;n PB y transposasa estable expresa CD19-espec&#xED;fica CAR y cuando se cultivan en el CD19 (+) artificiales que presentan el ant&#xED;geno de c&#xE9;lulas, num&#xE9;ricamente ampliar de una forma dependiente del autom&#xF3;vil, presentan un fenotipo asociado con la memoria y la poblaciones de c&#xE9;lulas T efectoras, y exhiben CD19-dependiente matanza de dianas tumorales. Integraci&#xF3;n de la CAR PB transpos&#xF3;n expresa no se asoci&#xF3; con la genotoxicidad, basado en el an&#xE1;lisis cromos&#xF3;mico. Transposici&#xF3;n PB para la generaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T humanas con una especificidad redirigidos a un objetivo deseado, tal como CD19 es un nuevo enfoque gen&#xE9;tico con implicaciones terap&#xE9;uticas.

PiggyBac Transpos&#xF3;n / transposasa sistema para generar CD19 de c&#xE9;lulas T espec&#xED;ficas para el tratamiento de neoplasias malignas de linaje B-

&#x5F02;&#x57FA;&#x56E0;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E00;&#x4E9B;&#x9AD8;&#x5371; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x4F46;&#x79FB;&#x690D;&#x540E;&#x75BE;&#x75C5;&#x590D;&#x53D1;&#x4ECD;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x53EF;&#x7528;&#x4E8E;&#x589E;&#x52A0;&#x6350;&#x52A9; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x529E;&#x6CD5;&#x662F;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x6350;&#x52A9;&#x6765;&#x6E90;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x5D4C;&#x5408;&#x6297;&#x4F53;&#x4F53; &#xFF08;&#x8F66;&#xFF09; &#x4E00;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x5177;&#x4F53;&#x5230; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6297;&#x539F; CD19 &#x8F93;&#x6DB2;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6BD2;&#x6027;&#x63A5;&#x679D;-&#x6297;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x75C5; CD19 &#x7279;&#x5B9A; &#xFF08;CD19 &#x8F66;&#xFF09; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x62E5;&#x6709;&#x540C;&#x79CD;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426; nonalloreactive &#x80BF;&#x7624;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x751F;&#x6210;&#x4ECE;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x5355;&#x4E2A;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x6350;&#x52A9;&#x8005; CD19 &#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x901A;&#x8FC7;&#x8F66;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x7684; alloanergization &#x7ED3;&#x5408;&#x4ECB;&#x5BFC; CD28 &#x534F;&#x540C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684; allostimulation &#x548C;&#x4F34;&#x751F;&#x7684;&#x5C01;&#x9501;&#x3002;Alloanergization CD19 &#x8F66; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6709;&#x6548;&#x7387;&#x548C;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684; alloresponses CD4(+) &#x548C; CD8(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; allospecific &#x589E;&#x6B96;&#x53CA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5206;&#x6CCC;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x6C7D;&#x8F66;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x7279;&#x5B9A;&#x76EE;&#x6807;&#x514D;&#x75AB;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6548;&#x5E94;&#x529F;&#x80FD; alloanergization &#x540E;&#x4ECD;&#x4FDD;&#x7559;&#x4E0B;&#x6765;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x652F;&#x6301; CD19 &#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x7684; alloanergization &#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6765;&#x751F;&#x6210;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x6350;&#x52A9; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F9B;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x62E5;&#x6709;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8C03;&#x89E3;&#x79FB;&#x690D;&#x7269;&#x6297;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x75C5;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x6709;&#x9650;&#x3002;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x964D;&#x4F4E;&#x75BE;&#x75C5;&#x590D;&#x53D1;&#x540E;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x79FB;&#x690D;&#x800C;&#x53C8;&#x4E0D;&#x589E;&#x52A0;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6539;&#x5584;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x79FB;&#x690D;&#x6CBB;&#x7597;&#x9AD8;&#x5371; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

&#x7ED3;&#x5408; CD19 &#x91CD;&#x5B9A;&#x5411;&#x548C; alloanergization &#x6765;&#x751F;&#x6210;&#x7279;&#x5B9A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation can cure some patients with high-risk B-cell malignancies, but disease relapse following transplantation remains a significant problem. One approach that could be used to augment the donor T-cell-mediated antitumor effect is the infusion of allogeneic donor-derived T cells expressing a chimeric antibody receptor (CAR) specific to the B-cell antigen CD19. However, the use of such cells might result in toxicity in the form of graft-versus-host disease mediated by CD19-specific (CD19-CAR) T cells possessing alloreactive endogenous T-cell receptors. We therefore investigated whether nonalloreactive tumor-specific human T cells could be generated from peripheral blood mononuclear cells of healthy donors by the combination of CD19 redirection via CAR expression and subsequent alloanergization by allostimulation and concomitant blockade of CD28-mediated costimulation. Alloanergization of CD19-CAR T cells resulted in efficient and selective reduction of alloresponses in both CD4(+) and CD8(+) T cells, including allospecific proliferation and cytokine secretion. Importantly, T-cell effector functions including CAR-dependent proliferation and specific target cytolysis and cytokine production were retained after alloanergization. Our data support the application of CD19 redirection and subsequent alloanergization to generate allogeneic donor T cells for clinical use possessing increased antitumor activity but limited capacity to mediate graft-versus-host disease. Immunotherapy with such cells could potentially reduce disease relapse after allogeneic transplantation without increasing toxicity, thereby improving the outcome of patients undergoing allogeneic transplantation for high-risk B-cell malignancies.

Combining CD19 redirection and alloanergization to generate tumor-specific human T cells for allogeneic cell therapy of B-cell malignancies.

Allog&#xE9;nique de cellules souches h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques de transplantation peut gu&#xE9;rir certains patients &#xE0; haut risque h&#xE9;mopathies &#xE0; cellules B, mais apr&#xE8;s la transplantation maladie rechute reste un probl&#xE8;me important. Une approche qui pourrait &#xEA;tre utilis&#xE9;e pour augmenter l&#x26;#39;effet antitumoral des bailleurs de fonds T-&#xE0; m&#xE9;diation cellulaire est l&#x26;#39;infusion de allog&#xE9;niques donateurs des cellules d&#xE9;riv&#xE9;es de T exprimant un r&#xE9;cepteur anticorps chim&#xE9;rique (CAR) sp&#xE9;cifique de l&#x26;#39;antig&#xE8;ne des cellules B CD19. Cependant, l&#x26;#39;utilisation de ces cellules pourrait r&#xE9;sulter en une toxicit&#xE9; sous la forme de la r&#xE9;action du greffon contre l&#x26;#39;h&#xF4;te m&#xE9;di&#xE9;e par CD19 sp&#xE9;cifique (CD19-CAR) des cellules T poss&#xE9;dant allor&#xE9;actifs endog&#xE8;nes r&#xE9;cepteurs des cellules T. Nous avons donc cherch&#xE9; &#xE0; savoir si nonalloreactive tumeur des cellules T sp&#xE9;cifiques de l&#x26;#39;homme pourrait &#xEA;tre g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; &#xE0; partir de cellules mononucl&#xE9;&#xE9;es du sang p&#xE9;riph&#xE9;rique de donneurs sains par la combinaison de CD19 redirection via l&#x26;#39;expression de la RCA et alloanergization ult&#xE9;rieure par allostimulation et le blocus concomitante de CD28 &#xE0; m&#xE9;diation costimulation. Alloanergization de cellules T CD19-CAR a entra&#xEE;n&#xE9; une r&#xE9;duction efficace et s&#xE9;lectif de allor&#xE9;actions dans les deux CD4 (+) et CD8 (+) des cellules T, notamment la prolif&#xE9;ration et la s&#xE9;cr&#xE9;tion de cytokines allospecific. Il est important, des lymphocytes T effecteurs, y compris les fonctions CAR-d&#xE9;pendante la prolif&#xE9;ration et une cytolyse cible sp&#xE9;cifique et la production de cytokines ont &#xE9;t&#xE9; retenues apr&#xE8;s alloanergization. Nos donn&#xE9;es appuient l&#x26;#39;application de la CD19 et de redirection alloanergization ult&#xE9;rieure afin de g&#xE9;n&#xE9;rer des lymphocytes T allog&#xE9;niques donateurs pour un usage clinique poss&#xE9;dant une activit&#xE9; antitumorale accrue, mais une capacit&#xE9; limit&#xE9;e &#xE0; la m&#xE9;diation du greffon contre l&#x26;#39;h&#xF4;te. L&#x26;#39;immunoth&#xE9;rapie avec de telles cellules pourraient potentiellement r&#xE9;duire rechute de la maladie apr&#xE8;s la transplantation allog&#xE9;nique sans augmenter la toxicit&#xE9;, ce qui am&#xE9;liore le pronostic des patients subissant une transplantation allog&#xE9;nique &#xE0; haut risque h&#xE9;mopathies &#xE0; cellules B.

La combinaison de CD19 et de la redirection de Alloanergization pour g&#xE9;n&#xE9;rer des tumeurs des cellules T sp&#xE9;cifiques de l&#x26;#39;homme pour la th&#xE9;rapie cellulaire allog&#xE9;nique de cellules B malignes

Allogene h&auml;matopoetische Stammzelltransplantation heilen kann einigen Patienten mit hohem Risiko B-Zell-Tumoren, aber R&uuml;ckfall der Erkrankung nach Transplantation bleibt ein erhebliches Problem. Ein Ansatz, die verwendet werden k&ouml;nnte, um den Spender T-Zell-vermittelten antitumor-Effekt zu erweitern ist die Infusion von allogene Spender gewonnenen T Zellen einen chim&auml;rer Antik&ouml;rper-Rezeptor (Auto) speziell f&uuml;r die B-Zell-Antigen CD19 zum Ausdruck zu bringen. Jedoch k&ouml;nnte die Verwendung solcher Zellen Toxizit&auml;t in Form von Graft - Versus - Host Disease von CD19-spezifische (CD19-Auto) T-Zellen besitzen Alloreactive endogene T-Zell-Rezeptoren vermittelt f&uuml;hren. Wir wurde daher untersucht, ob menschliche Nonalloreactive Tumor-spezifischer T-Zellen aus peripherem Blut mononukle&auml;ren Zellen von gesunden Spendern durch die Kombination von CD19-Umleitung via Auto Ausdruck und anschlie&szlig;ende Alloanergization durch Allostimulation und damit einhergehende Blockade der CD28-vermittelte Costimulation erzeugt werden konnten. Alloanergization CD19-CAR T Zellen resultierte in effiziente und selektive Reduktion der Alloresponses in CD4(+) und CD8(+) T-Zellen, einschlie&szlig;lich Allospecific-Proliferation und Zytokin-Sekretion. Wichtig ist, wurden die T-Zell-Effektor-Funktionen einschlie&szlig;lich Auto-abh&auml;ngige Proliferation und speziellen Zielgruppen Zytolyse und Cytokine Produktion nach Alloanergization beibehalten. Unsere Daten unterst&uuml;tzen die Anwendung von CD19-Umleitung und nachfolgende Alloanergization allogene T-Spenderzellen f&uuml;r den klinischen Gebrauch besitzen erh&ouml;hte antitumor-Aktivit&auml;t aber begrenzte Kapazit&auml;t, Graft - Versus - Host Disease vermitteln zu generieren. Immuntherapie mit solcher Zellen k&ouml;nnten m&ouml;glicherweise Krankheit R&uuml;ckfall nach allogener Transplantation verringert, ohne Erh&ouml;hung der Toxizit&auml;t, verbessert dadurch das Ergebnis aller Patienten allogene Transplantation f&uuml;r risikoreiche B-Zell-Tumoren.

Kombination von CD19-Umleitung und Alloanergization um tumorspezifische menschliche T-Zellen f&uuml;r allogene Zelltherapie des B-Zell-Tumoren zu generieren.

Trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche pu&ograve; curare alcuni pazienti affetti da tumori maligni delle cellule B ad alto rischio, ma la ricaduta di malattia dopo trapianto rimane un problema significativo. Un approccio che potrebbe essere utilizzato per aumentare il donatore effetto antitumorale T-cellula-mediata &egrave; l&#39;infusione di allogeniche derivato da donatore cellule T che esprimono un recettore chimerico anticorpo (auto) specifico per l&#39;antigene delle cellule di B CD19. Tuttavia, l&#39;uso di tali cellule potrebbe causare tossicit&agrave; in forma di graft - versus - host disease mediata da cellule CD19-specifici (CD19-auto) T che possiedono recettori delle cellule T endogeni inbisce. Abbiamo quindi valutato se le cellule T nonalloreactive tumore specifico umane potrebbero essere generate da cellule mononucleate di sangue periferico di donatori sani dalla combinazione di CD19 reindirizzamento tramite auto espressione e successive alloanergization da allostimulation e concomitante blocco di CD28-mediata costimulation. Cellule Alloanergization di CD19-auto T ha provocato riduzione efficiente e selettiva di alloresponses nelle cellule sia CD4(+) e cellule T, compresi allospecific secrezione di proliferazione e citochine. Soprattutto, sono state mantenute funzioni effettrici delle cellule T compreso auto-dipendente proliferazione e destinazione specifica citolisi e cytokine produzione dopo alloanergization. I nostri dati supportano l&#39;applicazione di redirezione CD19 e successive alloanergization per generare le cellule del donatore allogenico T per uso clinico che possiede maggiore attivit&agrave; antitumorale, ma limitata capacit&agrave; di mediare graft - versus - host disease. Immunoterapia con tali cellule potrebbe potenzialmente ridurre recidiva di malattia dopo trapianto allogenico senza aumentare la tossicit&agrave;, migliorando cos&igrave; il risultato di pazienti sottoposti a trapianto allogenico per tumori maligni delle cellule B ad alto rischio.

Combinando CD19 redirezione e alloanergization per generare cellule T umane di tumore-specifici per la terapia dei tumori maligni delle cellule B cellule allogeniche.

&#x540C;&#x7A2E;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x306E;B&#x7D30;&#x80DE;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3001;&#x4E00;&#x90E8;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3092;&#x6CBB;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x518D;&#x767A;&#x3001;&#x6B21;&#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x306F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x5897;&#x5F37;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x4E00;&#x3064;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;B&#x7D30;&#x80DE;&#x6297;&#x539F;CD19&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x6297;&#x4F53;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;CAR&#xFF09;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x540C;&#x7A2E;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x7531;&#x6765;&#x306E;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6CE8;&#x5165;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30ED;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;T&#x7D30;&#x80DE;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#xFF08;CD19-CAR&#xFF09;CD19&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x5BFE;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x75C5;&#x306E;&#x5F62;&#x3067;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005;&#x306F;nonalloreactive&#x816B;&#x760D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30D2;&#x30C8;T&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;allostimulation&#x3068;CD28&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x523A;&#x6FC0;&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x906E;&#x65AD;&#x306B;&#x3088;&#x308B;CAR&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;alloanergization&#x7D4C;&#x7531;CD19&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x5065;&#x5EB7;&#x306A;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5358;&#x6838;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002; CD19-CAR T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;Alloanergization&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;CD4&#xFF08;+&#xFF09;&#x3068;CD8&#xFF08;+&#xFF09;&#x81EA;&#x5DF1;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x542B;&#x3080;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;alloresponses&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x304B;&#x3064;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;CAR-&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x6EB6;&#x89E3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;alloanergization&#x5F8C;&#x3082;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x5BFE;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x75C5;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x540C;&#x7A2E;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;CD19&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;alloanergization&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x9AD8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x306E;B&#x7D30;&#x80DE;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x540C;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8EE2;&#x5E30;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x3001;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x540C;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x518D;&#x767A;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

B&#x7D30;&#x80DE;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x540C;&#x7A2E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30D2;&#x30C8;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;CD19&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x3068;Alloanergization&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;

Allogeneic &#xC870; &#xD608; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC774;&#xC2DD; &#xC704;&#xD5D8;&#xC774; &#xB192;&#xC740; B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;, &#xC77C;&#xBD80; &#xD658;&#xC790;&#xB97C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xC774;&#xC2DD; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBB38;&#xC81C;&#xAC00; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; antitumor &#xD6A8;&#xACFC; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC911;&#xC7AC;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xD55C; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBC29;&#xBC95;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; chimeric &#xD56D; &#xCCB4; &#xCCB4; (&#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;) CD19 B &#xC138;&#xD3EC; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xD45C;&#xD604; allogeneic &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xC720;&#xB798; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FC;&#xC785;&#xC740;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB3C5;&#xC131; &#xC774;&#xC2DD;-&#xBE44;&#xAD50;-&#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC9C8;&#xBCD1; alloreactive &#xC0DD; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC720; CD19 &#xAD00;&#xB828; (CD19-&#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC758; &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; nonalloreactive &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xC778;&#xAC04; T &#xC138;&#xD3EC; CD28-&#xC911;&#xC7AC; costimulation&#xC758; allostimulation &#xBC0F; &#xC218; &#xBC18;&#xD558;&#xB294; &#xBD09;&#xC1C4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; CD19 &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; &#xC2DD; &#xBC0F; &#xD6C4;&#xC18D; alloanergization&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC870;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790;&#xC758; &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561; &#xB2E8; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC131; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. CD19-&#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; T Alloanergization &#xC140; alloresponses allospecific &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; cytokine&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; CD4(+) &#xBC0F; CD8(+) T &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xAC10;&#xC18C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, T-&#xC140; effector &#xAE30;&#xB2A5; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; &#xC758;&#xC874; &#xD655;&#xC0B0; &#xB4F1; &#xD2B9;&#xC815; &#xB300;&#xC0C1; cytolysis &#xBC0F; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; alloanergization &#xD6C4; &#xC720;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; antitumor &#xD65C;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xC2DD;-&#xBE44;&#xAD50;-&#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC720; &#xD558;&#xB294; &#xC784;&#xC0C1; &#xC6A9; allogeneic &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558; CD19 &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158; &#xBC0F; &#xD6C4;&#xC18D; alloanergization&#xC758; &#xC751;&#xC6A9; &#xC9C0;&#xC6D0;. Immunotherapy &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3C5;&#xC131;, &#xC704;&#xD5D8;&#xB3C4; &#xB192;&#xC740; B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; allogeneic &#xC774;&#xC2DD; &#xD658;&#xC790; &#xACB0;&#xACFC; &#xD5A5;&#xC0C1;&#xC774; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; allogeneic &#xC774;&#xC2DD; &#xD6C4; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xC744; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

CD19 &#xB9AC;&#xB514;&#xB809;&#xC158; &#xBC0F; alloanergization&#xC5D0; &#xACB0;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; allogeneic &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xC778;&#xAC04; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Alog&#xE9;nico de c&#xE9;lulas madre hematopoy&#xE9;ticas de trasplante puede curar a algunos pacientes con alto riesgo de c&#xE9;lulas B malignas, pero recidiva de la enfermedad despu&#xE9;s de un trasplante sigue siendo un problema significativo. Un enfoque que podr&#xED;a ser utilizado para aumentar el donante de c&#xE9;lulas T mediada por efecto antitumoral es la infusi&#xF3;n de alog&#xE9;nicas derivadas del donante de c&#xE9;lulas T que expresan un receptor de anticuerpo quim&#xE9;rico (CAR) espec&#xED;fico para el ant&#xED;geno de c&#xE9;lulas B CD19. Sin embargo, el uso de tales c&#xE9;lulas podr&#xED;a dar lugar a toxicidad en la forma de la enfermedad de injerto contra hu&#xE9;sped mediada por CD19-espec&#xED;fica (CD19-CAR) las c&#xE9;lulas T que poseen alorreactivas end&#xF3;genos receptores de c&#xE9;lulas T. Por lo tanto, se investig&#xF3; si nonalloreactive espec&#xED;ficos del tumor las c&#xE9;lulas T humanas podr&#xED;a ser generado a partir de c&#xE9;lulas mononucleares de sangre perif&#xE9;rica de donantes sanos por la combinaci&#xF3;n de CD19 a trav&#xE9;s de la redirecci&#xF3;n de expresi&#xF3;n CAR y alloanergization posterior por allostimulation y bloqueo concomitante de la coestimulaci&#xF3;n CD28 mediada. Alloanergization de las c&#xE9;lulas CD19-CAR T result&#xF3; en una reducci&#xF3;n eficaz y selectiva de alloresponses en ambos CD4 (+) y CD8 (+) las c&#xE9;lulas T, incluyendo la proliferaci&#xF3;n aloespec&#xED;ficas y secreci&#xF3;n de citoquinas. Es importante destacar que las c&#xE9;lulas T efectoras funciones incluyendo CAR-dependiente de la proliferaci&#xF3;n y la cit&#xF3;lisis objetivo espec&#xED;fico y la producci&#xF3;n de citoquinas fueron retenidos despu&#xE9;s de alloanergization. Nuestros datos apoyan la aplicaci&#xF3;n de la redirecci&#xF3;n y CD19 alloanergization posterior para generar linfocitos T alog&#xE9;nicos de donantes para el uso cl&#xED;nico que poseen actividad antitumoral mayor, pero la limitada capacidad de mediar del injerto contra el hu&#xE9;sped. La inmunoterapia con estas c&#xE9;lulas podr&#xED;a potencialmente reducir la reca&#xED;da de la enfermedad tras el trasplante alog&#xE9;nico, sin aumento de la toxicidad, lo que mejora los resultados de los pacientes sometidos a trasplante alog&#xE9;nico de alto riesgo de c&#xE9;lulas B malignas.

La combinaci&#xF3;n de CD19 y la redirecci&#xF3;n de Alloanergization para generar tumores espec&#xED;ficos de las c&#xE9;lulas T humanas de Terapia Celular alog&#xE9;nico de c&#xE9;lulas B malignas

&#x8111;&#x529B; (Bacopa monniera) &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x4F20;&#x7EDF;&#x7684;&#x5370;&#x5EA6;&#x836F;&#x7528;&#x690D;&#x7269;&#x8FD9;&#x5C06;&#x5BFC;&#x81F4;&#x591A;&#x4E2A;&#x5BF9;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x690D;&#x7269;&#x6807;&#x51C6;&#x63D0;&#x53D6;&#x7269;&#x6709;&#x589E;&#x5F3A;&#x884C;&#x4E3A;&#x5B66;&#x4E60;&#x6240;&#x793A;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x7814;&#x7A76;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A;&#x5065;&#x5EB7;&#x5FD7;&#x613F;&#x8005;&#x4E2D;&#x7684;&#x4FE1;&#x606F;&#x5904;&#x7406;&#x3002;

&#x968F;&#x673A;&#x5BF9;&#x7167;&#x7684;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x6807;&#x51C6;&#x5316; Bacopa monniera &#x63D0;&#x53D6;&#x7269;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x969C;&#x788D;&#x3002;

Brahmi (Bacopa monniera) is a traditional Indian medicinal plant which causes multiple effects on the central nervous system. The standardized extract of this plant has shown enhanced behavioural learning in preclinical studies and enhanced information processing in healthy volunteers.

Randomized controlled trial of standardized Bacopa monniera extract in age-associated memory impairment.

Brahmi (Bacopa monniera) est la plante m&eacute;dicinale traditionnelle indienne qui provoque de multiples effets sur le syst&egrave;me nerveux central. L&#39;extrait normalis&eacute; de cette plante a montr&eacute; l&#39;apprentissage du comportement am&eacute;lior&eacute; dans les &eacute;tudes pr&eacute;cliniques et am&eacute;lior&eacute; le traitement chez des volontaires sains de l&#39;information.

Randomized controlled trial of normalis&eacute; Bacopa monniera extrait dans les troubles de la m&eacute;moire li&eacute;s &agrave; l&#39;&acirc;ge.

Brahmi (Bacopa monnieri) ist eine traditionelle indische Heilpflanze wodurch mehrere Effekte auf das zentrale Nervensystem. Standardisierte Extrakt dieser Pflanze hat erweiterte Verhaltenstherapie lernen in pr&auml;klinischen Studien gezeigt und verbesserte Informationsverarbeitung bei gesunden Probanden.

Randomisierte, kontrollierte Studie &uuml;ber standardisierte Bacopa monnieri Extract in Alters-assoziierten Ged&auml;chtnisses.

Brahmi (Bacopa monniera) &egrave; una pianta medicinale indiana tradizionale che provoca molteplici effetti sul sistema nervoso centrale. L&#39;Estratto standardizzato di questa pianta ha mostrato maggiore apprendimento comportamentale in studi preclinici ed enhanced information processing in volontari sani.

Studio randomizzato controllato di Bacopa monniera Estratto standardizzato in deficit di memoria associate all&#39;et&agrave;.

&#x30D6;&#x30E9;&#x30FC;&#x30D5;&#x30DF;&#x30FC; (Bacopa monniera) &#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x304C;&#x4F1D;&#x7D71;&#x7684;&#x306A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x85AC;&#x7528;&#x690D;&#x7269;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x690D;&#x7269;&#x306E;&#x6A19;&#x6E96;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x62BD;&#x51FA;&#x5F37;&#x5316;&#x884C;&#x52D5;&#x5B66;&#x7FD2;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x60C5;&#x5831;&#x5065;&#x5EB7;&#x306A;&#x30DC;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30A2;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30E9;&#x30F3;&#x30C0;&#x30E0;&#x5316;&#x6BD4;&#x8F03;&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x6A19;&#x6E96;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F; Bacopa monniera &#x30A8;&#x30AD;&#x30B9;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x8A18;&#x61B6;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x3002;

&#xBB38;&#xC790; (Bacopa monniera)&#xB294; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4;&#xC5D0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xC804;&#xD1B5;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xB3C4; &#xC57D;&#xC6A9; &#xC2DD;&#xBB3C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD45C;&#xC900;&#xD654; &#xB41C; &#xCD94;&#xCD9C; &#xBB3C;&#xC774;&#xC774; &#xC2DD;&#xBB3C;&#xC758; &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD559;&#xC2B5;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC815;&#xBCF4; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC788;&#xB2E4;.

&#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC900;&#xD654; &#xB41C; Bacopa monniera &#xCD94;&#xCD9C;&#xC758; &#xD1B5;&#xC81C; &#xB418;&#xB294; &#xC608;&#xB97C; &#xBB34;&#xC791;&#xC704;&#xB85C;.

Brahmi (Bacopa monniera) es una planta medicinal india tradicional que causa m&uacute;ltiples efectos sobre el sistema nervioso central. El extracto estandarizado de esta planta ha demostrado mayor aprendizaje conductual en estudios precl&iacute;nicos y mejorado inform&aacute;tico en voluntarios sanos.

Ensayo controlado aleatorizado de extracto estandarizado de monniera Bacopa en deterioro de la memoria asociados con la edad.

(&#x8F66;) &#x63D0;&#x9AD8;&#x7597;&#x6548;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E00;&#x79CD;&#x5D4C;&#x5408;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x52AA;&#x529B;&#x63A7;&#x5236; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x5DF2;&#x5236;&#x5B9A;&#x4E00;&#x9879;&#x56FA;&#x6709;&#x6218;&#x7565;&#x4FEE;&#x6539;&#x6C7D;&#x8F66;&#x672C;&#x8EAB;&#xFF0C;&#x6539;&#x5584; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x4E00;&#x79CD;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6539;&#x53D8;&#x6587;&#x5316;&#x73AF;&#x5883;&#xFF0C;&#x624D;&#x80FD;&#x6309;&#x6570;&#x5B57;&#x987A;&#x5E8F;&#x5C55;&#x5F00; CAR(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20; (IL) &#x4E0B;&#x8DCC;&#x767E;&#x5206;&#x4E4B;&#x4E8C;&#x5341;&#x4E00;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x57F9;&#x517B;&#x4E2D;&#x6DFB;&#x52A0;&#x6240;&#x9700;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x5916;&#x5728;&#x65B9;&#x6CD5;&#x63D0;&#x9AD8;&#x6C7D;&#x8F66;&#x4F9D;&#x8D56; T-&#x7EC6;&#x80DE;&#x6548;&#x5E94;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528; electrotransfer &#x7684;&#x7761;&#x7F8E;&#x4EBA;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x8F66;&#x8F6C;&#x5EA7;&#x5B50;&#x548C;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x5730;&#x4F20;&#x64AD; CAR(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9; CD19(+) &#x4EBA;&#x5DE5;&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x8F86;)&#x3002;IL 21 &#x5728;&#x573A;&#xFF0C;&#x5F53;&#x65F6; CD19 &#x7279;&#x5B9A; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x751F;&#x88C2;&#x89E3;&#xFF0C;&#x4EA7;&#x751F;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma; CD19 &#x56DE;&#x5E94;&#x4F18;&#x60E0;&#x6570;&#x503C;&#x6269;&#x5927;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x503C;&#x6269;&#x5927; CAR(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7FA4;&#x4F53;&#x663E;&#x793A;&#x65E9;&#x671F;&#x5185;&#x5B58;&#x8868;&#x9762;&#x578B;&#x5B9A;&#x6027;&#x4E3A; CD62L(+)CD28(+) &#x548C;&#x5E7C;&#x7A1A;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F20;&#x64AD;&#x4E0E;&#x53EA;&#x6709;&#x5916;&#x6E90;&#x6027; IL-2 &#x5F80;&#x5F80;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8FC7;&#x5EA6; CD19 &#x7279;&#x5B9A; CD4(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;CAR(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E; IL 21 &#x9886;&#x517B;&#x8F6C;&#x8BA9;&#x5C55;&#x51FA;&#x5C0F;&#x9F20; CD19(+) B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x63D0;&#x4F9B;&#x534F;&#x8C03;&#x4E00;&#x81F4;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x64AD; CAR(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1; IL 21 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x8F86;&#x66FF;&#x6362;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-21 &#x4E16;&#x7EAA;&#x9700;&#x8981;&#x7684;&#x65B0;&#x578B; mutein&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20; 21 &#x53EF;&#x4EE5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5916;&#x5728;&#x7684;&#x7F16;&#x7A0B;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x751F;&#x6210;&#x6240;&#x9700;&#x7684; CAR(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x6709;&#x6548;&#x3002;

&#x91CD;&#x65B0;&#x7F16;&#x7A0B; CD19 &#x7279;&#x5B9A; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E; IL 21 &#x4FE1;&#x53F7;&#x53EF;&#x4EE5;&#x63D0;&#x9AD8; B-&#x6CBF;&#x88AD;&#x80BF;&#x7624;&#x8FC7;&#x7EE7;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

Improving the therapeutic efficacy of T cells expressing a chimeric antigen receptor (CAR) represents an important goal in efforts to control B-cell malignancies. Recently an intrinsic strategy has been developed to modify the CAR itself to improve T-cell signaling. Here we report a second extrinsic approach based on altering the culture milieu to numerically expand CAR(+) T cells with a desired phenotype, for the addition of interleukin (IL)-21 to tissue culture improves CAR-dependent T-cell effector functions. We used electrotransfer of Sleeping Beauty system to introduce a CAR transposon and selectively propagate CAR(+) T cells on CD19(+) artificial antigen-presenting cells (aAPC). When IL-21 was present, there was preferential numeric expansion of CD19-specific T cells which lysed and produced IFN-Î³ in response to CD19. Populations of these numerically expanded CAR(+) T cells displayed an early memory surface phenotype characterized as CD62L(+)CD28(+) and a transcriptional profile of naÃ¯ve T cells. In contrast, T cells propagated with only exogenous IL-2 tended to result in an overgrowth of CD19-specific CD4(+) T cells. Furthermore, adoptive transfer of CAR(+) T cells cultured with IL-21 exhibited improved control of CD19(+) B-cell malignancy in mice. To provide coordinated signaling to propagate CAR(+) T cells, we developed a novel mutein of IL-21 bound to the cell surface of aAPC that replaced the need for soluble IL-21. Our findings show that IL-21 can provide an extrinsic reprogramming signal to generate desired CAR(+) T cells for effective immunotherapy.

Reprogramming CD19-specific T cells with IL-21 signaling can improve adoptive immunotherapy of B-lineage malignancies.

Am&#xE9;liorer l&#x26;#39;efficacit&#xE9; th&#xE9;rapeutique des cellules T exprimant un r&#xE9;cepteur d&#x26;#39;antig&#xE8;ne chim&#xE9;rique (CAR) repr&#xE9;sente un objectif important dans les efforts pour contr&#xF4;ler h&#xE9;mopathies &#xE0; cellules B. R&#xE9;cemment, une strat&#xE9;gie intrins&#xE8;que a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;velopp&#xE9; pour modifier la voiture elle-m&#xEA;me pour am&#xE9;liorer la signalisation des cellules T. Nous rapportons ici une seconde approche bas&#xE9;e sur la modification extrins&#xE8;que du milieu de culture &#xE0; d&#xE9;velopper num&#xE9;riquement CAR (+) des cellules T avec un ph&#xE9;notype d&#xE9;sir&#xE9;, pour l&#x26;#39;ajout de l&#x26;#39;interleukine (IL) -21 &#xE0; la culture de tissus am&#xE9;liore CAR-d&#xE9;pendante des cellules T fonctions effectrices. Nous avons utilis&#xE9; &#xE9;lectrotransfert du syst&#xE8;me Belle au Bois Dormant &#xE0; introduire un transposon RCA et s&#xE9;lective propager CAR (+) des cellules T CD19 sur (+) artificiels cellules pr&#xE9;sentatrices d&#x26;#39;antig&#xE8;ne (VAMP). Lorsque l&#x26;#39;IL-21 &#xE9;tait pr&#xE9;sent, il n&#x26;#39;y avait pr&#xE9;f&#xE9;rentiel d&#x26;#39;expansion num&#xE9;rique des cellules T CD19-sp&#xE9;cifiques qui lys&#xE9;es et l&#x26;#39;IFN-&#x3B3; produit en r&#xE9;ponse &#xE0; CD19. Populations de ces RAC num&#xE9;riquement &#xE9;largi (+) des cellules T affich&#xE9;e une m&#xE9;moire ph&#xE9;notype d&#xE9;but de surface caract&#xE9;ris&#xE9; en CD62L (+) CD28 (+) et un profil de transcription des cellules T na&#xEF;fs. En revanche, les cellules T se propage avec seulement IL-2 exog&#xE8;ne ont tendance &#xE0; se traduire par une prolif&#xE9;ration de CD19-sp&#xE9;cifiques CD4 (+) des cellules T. En outre, le transfert adoptif de la RCA (+) des cellules T cultiv&#xE9;es avec IL-21 pr&#xE9;sentait un contr&#xF4;le am&#xE9;lior&#xE9; de CD19 (+) &#xE0; cellules B malignes chez la souris. Pour fournir des coordonn&#xE9;es de signalisation pour propager la RCA (+) des cellules T, nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; une mut&#xE9;ine roman de l&#x26;#39;IL-21 li&#xE9;e &#xE0; la surface de la cellule de aAPC qui a remplac&#xE9; la n&#xE9;cessit&#xE9; d&#x26;#39;soluble IL-21. Nos r&#xE9;sultats montrent que l&#x26;#39;IL-21 peut fournir un signal extrins&#xE8;que reprogrammation de g&#xE9;n&#xE9;rer voiture d&#xE9;sir&#xE9;e (+) des cellules T pour l&#x26;#39;immunoth&#xE9;rapie efficace.

Reprogrammation CD19 des lymphocytes T sp&#xE9;cifiques de l&#x26;#39;IL-21 de signalisation peut am&#xE9;liorer immunoth&#xE9;rapie adoptive de la lign&#xE9;e B malignes

Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit von T-Zellen, die Ausdruck eines Chim&auml;ren Antigen-Rezeptors stellt (Auto) ein wichtiges Ziel in Bem&uuml;hungen zur Kontrolle von B-Zell-Tumoren. Vor kurzem wurde eine systeminterne Strategie entwickelt, um das Auto selbst zur Verbesserung der T-Zell-Signalisierung zu &auml;ndern. Hier berichten wir, dass ein zweiter extrinsischer Ansatz basierend auf Ver&auml;nderung des Kultur-Milieus um numerisch CAR(+) T-Zellen mit einem gew&uuml;nschten Ph&auml;notyp, f&uuml;r den Zusatz von Interleukin (IL)-21 zu Gewebekultur erweitern Auto-abh&auml;ngige T-Zell-Effektor-Funktionen verbessert. Wir fr&uuml;her Electrotransfer Sleeping Beauty Systems einzuf&uuml;hren, eine Auto-Transposon und CAR(+) T-Zellen auf CD19(+) k&uuml;nstliche Antigen-pr&auml;sentierenden Zellen (aAPC) selektiv zu verbreiten. Als IL-21 anwesend war, gab es bevorzugte numerische Erweiterung der CD19-spezifische T-Zellen, die Tauwetterprotokoll aufgel&ouml;st und IFN-&gamma; in Reaktion auf CD19 produziert. Populationen dieser numerisch erweiterten CAR(+) T-Zellen angezeigt eine fr&uuml;he Speicher Oberfl&auml;che Ph&auml;notyp als CD62L(+)CD28(+) und ein transkriptionelle Profil von naiven T-Zellen charakterisiert. Im Gegensatz dazu propagiert T-Zellen mit nur exogene Il tendenziell ein &uuml;berm&auml;&szlig;iges Wachstum von CD19-spezifische CD4(+) T-Zellen f&uuml;hren. Dar&uuml;ber hinaus stellte adoptiven Transfer CAR(+) T-Zellen kultiviert mit IL-21 verbesserte Kontrolle der CD19(+) B-Zell-Tumoren bei M&auml;usen. Um bieten koordinierte Signalisierung CAR(+) T-Zellen zu propagieren, entwickelten wir eine neuartige Mutein IL-21 gebunden an der Zelloberfl&auml;che von aAPC, die die Notwendigkeit der l&ouml;slichen IL-21 ersetzt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass IL-21 eine extrinsische Neuprogrammierung Signal zum gew&uuml;nschte CAR(+) T-Zellen f&uuml;r wirksame Immuntherapie generieren bieten kann.

Neuprogrammierung CD19-spezifische T-Zellen mit IL-21 signalisieren kann Adoptive Immuntherapie f&uuml;r B-Linie Krebserkrankungen verbessern.

Migliorare l&#39;efficacia terapeutica di cellule T che esprimono un recettore chimerico antigene (auto) rappresentano un obiettivo importante negli sforzi per controllare i tumori maligni delle cellule di B. Recentemente una strategia intrinseca &egrave; stata sviluppata per modificare la macchina stessa per migliorare la segnalazione delle cellule T. Qui riportiamo un secondo approccio estrinseco basato su alterando il milieu di cultura per espandere numericamente CAR(+) T cellule con un fenotipo desiderato, per l&#39;aggiunta di interleuchina (IL) -21 per coltura tissutale migliora le funzioni effettrici delle cellule T auto-dipendente. Abbiamo utilizzato electrotransfer di sistema Sleeping Beauty per introdurre una trasposone auto e propagare selettivamente le cellule T CAR(+) su CD19(+) artificiale presentanti l&#39;antigene cellule (aAPC). Quando IL 21 era presente, ci fu espansione numerica preferenziale delle cellule CD19-specifiche T lisati e prodotto IFN-&gamma; in risposta a CD19. Popolazioni di queste cellule T CAR(+) numericamente espanse visualizzato un fenotipo di superficie memoria precoce caratterizzato come CD62L(+)CD28(+) e un profilo trascrizionale delle cellule T na&iuml;ve. Al contrario, le cellule T propagano con solo esogeni IL-2 tendono a causare una crescita eccessiva di cellule CD19-specifiche CD4(+) T. Inoltre, trasferimento adottivo di CAR(+) T cellule coltivate con IL 21 esposto migliorato controllo di malignit&agrave; delle cellule di B CD19(+) nei topi. Per fornire la segnalazione coordinato propagare le cellule T CAR(+), abbiamo sviluppato un romanzo mutein IL-21 legato alla superficie delle cellule di aAPC che ha sostituito la necessit&agrave; per IL solubile-21. I nostri risultati mostrano che IL 21 pu&ograve; fornire un segnale di riprogrammazione estrinseco per generare le cellule T CAR(+) desiderate per l&#39;immunoterapia efficacia.

Riprogrammazione di cellule CD19-specifiche T con IL 21 di segnalazione pu&ograve; migliorare adoptive immunoterapia dei tumori maligni B-lineage.

&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x6297;&#x539F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;CAR&#xFF09;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;B&#x7D30;&#x80DE;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52AA;&#x529B;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x76EE;&#x6A19;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x306F;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;CAR&#x81EA;&#x4F53;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;CAR-&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x6570;&#x5024;&#x7D44;&#x7E54;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#xFF08;IL&#xFF09;-21&#x306F;&#x3001;&#x6240;&#x671B;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3068;&#xFF08;+&#xFF09;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;CAR&#x3092;&#x5C55;&#x958B;&#x3059;&#x308B;&#x6587;&#x5316;&#x74B0;&#x5883;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;CD19&#x306E;T&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;+&#xFF09;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x7684;&#x306A;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;AAPC&#xFF09;&#xFF08;+&#xFF09;CAR&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3;&#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3057;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;CAR&#x3092;&#x4F1D;&#x64AD;&#x3059;&#x308B;&#x7720;&#x308C;&#x308B;&#x68EE;&#x306E;&#x7F8E;&#x5973;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;electrotransfer&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; IL-21&#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x6642;&#x3001;&#x6EB6;&#x89E3;&#x3057;&#x3001;CD19&#x306B;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3057;&#x3066;IFN-&#x3B3;&#x3092;&#x751F;&#x7523;CD19-&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x306A;&#x6570;&#x5024;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6570;&#x5024;&#x306B;&#x62E1;&#x5927;CAR&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x306F;&#x3001;&#xFF08;+&#xFF09;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;CD62L&#xFF08;+&#xFF09;CD28&#xFF08;+&#xFF09;&#x3068;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;IL-2&#x306F;&#x3001;CD19-&#x7279;&#x7570;&#x7684;CD4&#xFF08;+&#xFF09;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x50BE;&#x5411;&#x306B;&#x4F1D;&#x64AD;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;IL-21&#x3067;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x990A;&#x5B50;CAR&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#xFF08;+&#xFF09;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;CD19&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#xFF08;+&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;B&#x7D30;&#x80DE;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B3;&#x30FC;&#x200B;&#x200B;&#x30C7;&#x30A3;&#x30CD;&#x30FC;&#x30C8;&#xFF08;+&#xFF09;CAR&#x3092;&#x4F1D;&#x64AD;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;IL-21&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x308B;AAPC&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x305F;IL-21&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x5909;&#x7570;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ECA;&#x56DE;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;IL-21&#x304C;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306E;CAR&#xFF08;+&#xFF09;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

IL-21&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3068;CD19&#x7279;&#x7570;&#x7684;T&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x518D;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;B-&#x7CFB;&#x5217;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x990A;&#x5B50;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;

Chimeric &#xD56D; &#xC6D0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; (&#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;) B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xB178;&#xB825;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC804;&#xB7B5; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xC2E0;&#xD638; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; &#xC790;&#xCCB4;&#xB97C; &#xC218;&#xC815; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBB38;&#xD654; milieu &#xC22B;&#xC790; CAR(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8; (IL)-21 &#xC870;&#xC9C1; &#xBB38;&#xD654;&#xB97C; &#xCD94;&#xAC00; &#xB300; &#xD55C; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xD655;&#xC7A5; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC678;&#xBD80; &#xC811;&#xADFC; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; &#xC885;&#xC18D; T &#xC138;&#xD3EC; effector &#xAE30;&#xB2A5; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xBCF4;&#xACE0;. &#xC18C;&#xAC1C; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; transposon &#xBC0F; CD19(+) &#xC778;&#xACF5; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC; (aAPC)&#xC5D0;&#xC11C; CAR(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xD30C; &#xC7A0;&#xC790;&#xB294; &#xBBF8;&#xB140; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; electrotransfer&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. IL 21 &#xC874;&#xC7AC; &#xD55C; &#xACBD;&#xC6B0;, CD19 &#xD2B9;&#xC815; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; lysed cd19&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; IFN-&gamma;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xD2B9;&#xD61C; &#xC22B;&#xC790; &#xD655;&#xC7A5;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC22B;&#xC790; &#xD655;&#xC7A5;&#xB41C; CAR(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC778;&#xAD6C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xCD08;&#xAE30; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xD45C;&#xBA74; &#xD615; CD62L(+)CD28(+)&#xC640; &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xD2B9;&#xC9D5;. &#xBC18;&#xBA74;, T &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-&#xB9CC; &#xC138; 2 CD19 &#xD2B9;&#xC815; CD4(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC790;&#xB77C; &#xB09C; &#xADC0; &#xCC29;&#xB420; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xC804;&#xD30C;. &#xB610;&#xD55C;, IL 21 &#xAD50;&#xC591; CAR(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC785;&#xC591; &#xC804;&#xC1A1; CD19(+) B-&#xC138;&#xD3EC; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC81C;&#xC5B4;&#xB97C; &#xC804;&#xC2DC;. CAR(+) T &#xC138;&#xD3EC; &#xC804;&#xD30C; &#xC870;&#xC815; &#xC2E0;&#xD638; &#xC81C;&#xACF5;, IL-21 &#xC131; IL-21&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xB300;&#xCCB4; Aapc&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; mutein &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCF4;&#xC5EC; IL 21 &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; immunotherapy&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; CAR(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC678;&#xBD80; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xB9CC;&#xB4E4; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

IL 21 &#xC2E0;&#xD638; CD19 &#xD2B9;&#xC815; T &#xC140; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB798;&#xBC0D; B &#xD608;&#xD1B5; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC785;&#xC591; immunotherapy &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La mejora de la eficacia terap&#xE9;utica de las c&#xE9;lulas T que expresan un receptor de ant&#xED;geno quim&#xE9;rico (CAR) representa un objetivo importante en los esfuerzos para controlar las c&#xE9;lulas B malignas. Recientemente una estrategia intr&#xED;nseca ha sido desarrollada para modificar el propio veh&#xED;culo para mejorar las c&#xE9;lulas T de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. Aqu&#xED; se presenta un segundo enfoque extr&#xED;nseca basada en alterar el medio para expandir la cultura num&#xE9;ricamente CAR (+) las c&#xE9;lulas T con un fenotipo deseado, por la adici&#xF3;n de interleucina (IL) -21 al cultivo de tejidos mejora CAR-dependiente de c&#xE9;lulas T funciones efectoras. Se utiliz&#xF3; el sistema de electrotransfer de la Bella Durmiente para introducir un transpos&#xF3;n CAR y propagan selectivamente CAR (+) las c&#xE9;lulas T de CD19 (+) la presentaci&#xF3;n de ant&#xED;geno artificiales, las c&#xE9;lulas (AAPC). Cuando la IL-21 estaba presente, hubo expansi&#xF3;n preferencial num&#xE9;rico de las c&#xE9;lulas T CD19-espec&#xED;ficos que se lisaron y produjo IFN-&#x3B3; en respuesta a CD19. Las poblaciones de estos CAR num&#xE9;ricamente ampliado (+) las c&#xE9;lulas T muestran un fenotipo memoria superficie temprano caracterizado como CD62L (+) CD28 (+) y un perfil transcripcional de c&#xE9;lulas T naive. En contraste, las c&#xE9;lulas T propagan con s&#xF3;lo IL-2 ex&#xF3;gena tiende a resultar en un crecimiento excesivo de CD19 espec&#xED;ficos CD4 (+) las c&#xE9;lulas T. Adem&#xE1;s, la transferencia adoptiva de CAR (+) c&#xE9;lulas T cultivadas con IL-21 mostraron un mejor control de CD19 (+) de c&#xE9;lulas B en ratones malignidad. Para proporcionar coordinado de se&#xF1;alizaci&#xF3;n para propagar CAR (+) las c&#xE9;lulas T, hemos desarrollado una nueva mute&#xED;na de IL-21 unido a la superficie celular de AAPC que sustituye la necesidad de soluble de IL-21. Nuestros hallazgos muestran que la IL-21 puede proporcionar una se&#xF1;al extr&#xED;nseca reprogramaci&#xF3;n para generar el veh&#xED;culo que desea (+) las c&#xE9;lulas T para la inmunoterapia eficaz.

Reprogramaci&#xF3;n de CD19 de c&#xE9;lulas T espec&#xED;ficas con la IL-21 puede mejorar la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de la inmunoterapia adoptiva de tumores malignos del linaje B-

NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x5C55;&#x5F00;&#x5DEE;&#x4F53;&#x5916;&#x3001; &#x6709;&#x9650;&#x5BFF;&#x547D;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4EE3;&#x8868;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E00;&#x5C0F;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x83B7;&#x5F97;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x6570;&#x91CF;&#x662F; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x969C;&#x788D;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;aAPCs&#xFF09; &#x8868;&#x793A;&#x819C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-15 (mbIL15) &#x5DF2;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x4F20;&#x64AD;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7EA7; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7EE7;&#x514D;&#x75AB;&#x7684;&#x4EBA;&#x4F53;&#x8BD5;&#x9A8C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4F53;&#x5916;&#x589E;&#x6B96;&#x53D7;&#x5230;&#x7AEF;&#x7C92;&#x7F29;&#x77ED;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5236;&#x5B9A;&#x57FA;&#x4E8E; K562 aAPCs &#x4E0E;&#x819C;&#x7ED1;&#x5B9A; IL-21 (mbIL21) &#x548C;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5176;&#x652F;&#x6301;&#x4EBA; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x4E0E; mbIL15&#xFF0C;mbIL21 &#x8868;&#x793A; aAPCs &#x5347;&#x7EA7;&#x65E5;&#x5FD7;&#x9636;&#x6BB5; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x6269;&#x5F20;&#x6CA1;&#x6709;&#x8870;&#x8001;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x4E3A;&#x8FBE; 6 &#x5468;&#x7684;&#x6587;&#x5316;&#x3002;21 &#x5929;&#xFF0C;&#x5E76;&#x884C;&#x6269;&#x5C55; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE; 22 &#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x8868;&#x660E;&#x5E73;&#x5747; 47,967-fold &#x6269;&#x5C55; &#xFF08;&#x4F4D;&#x6570; 31,747&#xFF09; &#x65F6;&#x8868;&#x793A;&#x76F8;&#x6BD4; 825-fold &#x6269;&#x5C55; &#xFF08;&#x6B63;&#x4E2D; 325) &#x4E0E; mbIL15 mbIL21 aAPCs &#x5171;&#x57F9;&#x517B;&#x3002;MbIL21 &#x6269;&#x5927; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x65B0;&#x9C9C;&#x7684;&#x7AEF;&#x7C92;&#x957F;&#x5EA6;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#x83B7;&#x5F97; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x5176;&#x6301;&#x7EED;&#x6269;&#x6563;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6269;&#x5927;&#x4E0E; mbIL21 NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x6269;&#x5927;&#x4E0E; mbIL15&#xFF0C;&#x4E0E;&#x4FDD;&#x7559;&#x7684;&#x6350;&#x52A9;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x66F2;&#x76EE;&#x548C;&#x9AD8;&#x6548;&#x8868;&#x8FBE; NCRs&#x3001; CD16&#xFF0C;&#x548C; NKG2D&#xFF0C;&#x4F46;&#x6709;&#x4F18;&#x8D8A;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5206;&#x6CCC;&#x3002;MbIL21 &#x6269;&#x5927;&#x7684; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x663E;&#x793A;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x5316;&#x53D7;&#x4F53; CD160&#xFF0C;&#x4F46;&#x53E6;&#x6709;&#x4E86;&#x975E;&#x5E38;&#x76F8;&#x4F3C;&#x7684; mRNA &#x8BC4;&#x4F30; 96 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x3002;mbIL21 &#x6269;&#x5927; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x7EBF;&#x8DEF;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x3001; &#x4FDD;&#x7559;&#x5BF9;&#x914D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x57FA;&#x91CC;&#x5DF4;&#x65AF;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x80FD;&#x529B;&#x548C;&#x8868;&#x660E;&#x901A;&#x8FC7;&#x6297;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x6740;&#x5BB3;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5DF2;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A; mbIL21 aAPCs &#x4FC3;&#x8FDB;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x7AEF;&#x7C92;&#x8F83;&#x957F;&#x548C;&#x8F83;&#x5C11;&#x8870;&#x8001;&#xFF0C;&#x652F;&#x6301;&#x5176;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E2D;&#x4F20;&#x64AD;&#x8FC7;&#x7EE7;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684; NK &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;

&#x819C;&#x7ED1;&#x5B9A; IL 21 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x81EA;&#x7136;&#x6740;&#x4F24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x5916;&#x524D;&#x6301;&#x7EED;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x3002;

NK cells have therapeutic potential for a wide variety of human malignancies. However, because NK cells expand poorly in vitro, have limited life spans in vivo, and represent a small fraction of peripheral white blood cells, obtaining sufficient cell numbers is the major obstacle for NK-cell immunotherapy. Genetically-engineered artificial antigen-presenting cells (aAPCs) expressing membrane-bound IL-15 (mbIL15) have been used to propagate clinical-grade NK cells for human trials of adoptive immunotherapy, but ex vivo proliferation has been limited by telomere shortening. We developed K562-based aAPCs with membrane-bound IL-21 (mbIL21) and assessed their ability to support human NK-cell proliferation. In contrast to mbIL15, mbIL21-expressing aAPCs promoted log-phase NK cell expansion without evidence of senescence for up to 6 weeks of culture. By day 21, parallel expansion of NK cells from 22 donors demonstrated a mean 47,967-fold expansion (median 31,747) when co-cultured with aAPCs expressing mbIL21 compared to 825-fold expansion (median 325) with mbIL15. Despite the significant increase in proliferation, mbIL21-expanded NK cells also showed a significant increase in telomere length compared to freshly obtained NK cells, suggesting a possible mechanism for their sustained proliferation. NK cells expanded with mbIL21 were similar in phenotype and cytotoxicity to those expanded with mbIL15, with retained donor KIR repertoires and high expression of NCRs, CD16, and NKG2D, but had superior cytokine secretion. The mbIL21-expanded NK cells showed increased transcription of the activating receptor CD160, but otherwise had remarkably similar mRNA expression profiles of the 96 genes assessed. mbIL21-expanded NK cells had significant cytotoxicity against all tumor cell lines tested, retained responsiveness to inhibitory KIR ligands, and demonstrated enhanced killing via antibody-dependent cell cytotoxicity. Thus, aAPCs expressing mbIL21 promote improved proliferation of human NK cells with longer telomeres and less senescence, supporting their clinical use in propagating NK cells for adoptive immunotherapy.

Membrane-Bound IL-21 Promotes Sustained Ex Vivo Proliferation of Human Natural Killer Cells.

Les cellules NK ont un potentiel th&#xE9;rapeutique pour une grande vari&#xE9;t&#xE9; de cancers humains. Cependant, parce que les cellules NK &#xE9;largir mal in vitro, ont des dur&#xE9;es de vie limit&#xE9;es in vivo, et repr&#xE9;sentent une petite fraction de globules blancs p&#xE9;riph&#xE9;riques, l&#x26;#39;obtention du nombre de cellules suffisant est l&#x26;#39;obstacle majeur pour des cellules NK immunoth&#xE9;rapie. G&#xE9;n&#xE9;tiquement modifi&#xE9;s artificiels cellules pr&#xE9;sentatrices d&#x26;#39;antig&#xE8;ne (VAMP) exprimant membranaire IL-15 (mbIL15) ont &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;s pour propager de qualit&#xE9; clinique des cellules NK pour les essais de l&#x26;#39;homme de l&#x26;#39;immunoth&#xE9;rapie adoptive, mais la prolif&#xE9;ration ex vivo a &#xE9;t&#xE9; limit&#xE9;e par le raccourcissement des t&#xE9;lom&#xE8;res. Nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; K562 &#xE0; base de VAMP avec membrane-bound IL-21 (mbIL21) et &#xE9;valu&#xE9; leur capacit&#xE9; &#xE0; soutenir l&#x26;#39;homme des cellules NK prolif&#xE9;ration. Contrairement &#xE0; mbIL15, mbIL21 exprimant VAMP promus log-phase d&#x26;#39;expansion des cellules NK, sans signe de s&#xE9;nescence pour un maximum de 6 semaines de culture. En 21 jours, l&#x26;#39;expansion parall&#xE8;le de cellules NK &#xE0; partir de 22 donateurs ont d&#xE9;montr&#xE9; une moyenne 47 967 fois l&#x26;#39;expansion (m&#xE9;diane 31 747) en cas de co-cultiv&#xE9;es avec VAMP exprimant mbIL21 par rapport &#xE0; 825 fois l&#x26;#39;expansion (m&#xE9;diane 325) avec mbIL15. Malgr&#xE9; l&#x26;#39;augmentation significative de la prolif&#xE9;ration, mbIL21-expans&#xE9;es cellules NK ont &#xE9;galement montr&#xE9; une augmentation significative de la longueur des t&#xE9;lom&#xE8;res par rapport &#xE0; des cellules NK fra&#xEE;chement obtenues, ce qui sugg&#xE8;re un m&#xE9;canisme possible pour leur prolif&#xE9;ration soutenue. Les cellules NK &#xE9;largi avec mbIL21 &#xE9;taient similaires dans le ph&#xE9;notype et la cytotoxicit&#xE9; &#xE0; ceux &#xE9;largi avec mbIL15, avec retenues r&#xE9;pertoires KIR donateurs et une expression &#xE9;lev&#xE9;e de non-conformit&#xE9;s, CD16, et NKG2D, mais il y avait la s&#xE9;cr&#xE9;tion de cytokines sup&#xE9;rieure. Les cellules NK mbIL21-expans&#xE9;es a montr&#xE9; une transcription accrue du r&#xE9;cepteur activateur CD160, mais, autrement, n&#x26;#39;avait remarquablement similaires profils d&#x26;#39;expression d&#x26;#39;ARNm de g&#xE8;nes les 96 &#xE9;valu&#xE9;s. mbIL21-expans&#xE9;es cellules NK eu une cytotoxicit&#xE9; significative contre toutes les lign&#xE9;es cellulaires tumorales test&#xE9;es, retenu la r&#xE9;activit&#xE9; &#xE0; des ligands inhibiteurs KIR, et a d&#xE9;montr&#xE9; am&#xE9;lior&#xE9; tuer par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire d&#x26;#39;une cytotoxicit&#xE9; cellulaire d&#xE9;pendante des anticorps. Ainsi, VAMP exprimant mbIL21 favoriser la prolif&#xE9;ration am&#xE9;lioration de cellules NK humaines avec des t&#xE9;lom&#xE8;res longs et moins de s&#xE9;nescence, en soutenant leur utilisation clinique dans la propagation de cellules NK pour une immunoth&#xE9;rapie adoptive.

Li&#xE9;e &#xE0; la membrane IL-21 favorise la prolif&#xE9;ration soutenue ex vivo de cellules tueuses naturelles de l&#x26;#39;homme

NK-Zellen haben therapeutisches Potenzial f&uuml;r eine Vielzahl von menschlichen Krebserkrankungen. Weil die NK-Zellen schlecht in-vitro zu erweitern, haben begrenzte Lebensspanne in-vivo und einen kleinen Bruchteil der peripheren Leukozyten, ist jedoch Erlangung ausreichender Zahl in Zelle das Haupthindernis f&uuml;r NK-Zell-Immuntherapie. Gentechnisch k&uuml;nstliche Antigen-pr&auml;sentierenden Zellen (aAPCs) zum Ausdruck bringen membrangebundener IL-15 (mbIL15) wurden verwendet, um klinische-Klasse NK-Zellen f&uuml;r menschliche Studien der Adoptive Immuntherapie zu propagieren, aber ex Vivo hat Verbreitung durch Telomere Verk&uuml;rzung begrenzt worden. Wir entwickelten K562-basierte aAPCs mit Membrane-springen IL-21 (mbIL21) und beurteilt ihre F&auml;higkeit, menschliche NK-Zell-Proliferationen zu unterst&uuml;tzen. Im Gegensatz zu mbIL15 bef&ouml;rdert mbIL21-Ausdruck aAPCs Protokoll-Phase NK Zelle Wachstum ohne Nachweis der Seneszenz f&uuml;r bis zu 6 Wochen der Kultur. Tag 21, parallele Erweiterung der NK-Zellen von Spendern 22 zeigt eine mittlere 47,967-fold Erweiterung (Median 31.747) beim co-cultured mit aAPCs mbIL21, die im Vergleich zu 825-fold Expansion (Median 325) mit mbIL15 zum Ausdruck zu bringen. Trotz der erheblichen Zunahme der Verbreitung zeigten mbIL21 erweiterten NK-Zellen auch ein deutlichen Anstieg im Vergleich zu frisch Telomer-L&auml;nge NK-Zellen, was auf einen m&ouml;glichen Mechanismus f&uuml;r ihre nachhaltige Verbreitung gewonnen. NK-Zellen mit mbIL21 erweitert entsprachen in Ph&auml;notyp und Zytotoxizit&auml;t zu denen mit mbIL15, mit beibehaltenen Spender KIR Repertoire und hohe Expression von numerischen Zeichenreferenzen, CD16 und NKG2D, erweitert aber hatte &uuml;berlegene Zytokin-Sekretion. Die erweiterten mbIL21 NK-Zellen zeigten erh&ouml;hte Transkription der aktivierenden Rezeptor CD160, aber ansonsten bemerkenswert &auml;hnlich mRNA Ausdruck Profile der 96 Gene beurteilt. mbIL21-erweitert-NK-Zellen hatten signifikante Cytotoxizit&auml;t gegen alle Tumorzellen Linien getestet, behielt Reaktionsf&auml;higkeit auf inhibitorische KIR-Liganden und verbesserte T&ouml;tung &uuml;ber Antik&ouml;rper-abh&auml;ngige Zelle Zytotoxizit&auml;t gezeigt. Daher f&ouml;rdern aAPCs Ausdruck mbIL21 Verbesserte Verbreitung humaner NK-Zellen mit l&auml;ngere Telomere und weniger Altern, unterst&uuml;tzen ihre klinischen Einsatz NK-Zellen f&uuml;r Adoptive Immuntherapie zu verbreiten.

Membrangebundener IL-21 f&ouml;rdert die nachhaltige Ex Vivo Verbreitung der menschlichen nat&uuml;rlichen Killerzellen.

Le cellule NK hanno potenzialit&agrave; terapeutiche per un&#39;ampia variet&agrave; di tumori maligni umani. Tuttavia, poich&eacute; le cellule NK espandere scarsamente in vitro, hanno limitato la vita campate in vivo e rappresentano una piccola frazione di cellule bianche del sangue periferiche, ottenere sufficiente numeri di cellulare &egrave; l&#39;ostacolo maggiore per l&#39;immunoterapia delle cellule NK. Geneticamente artificiale cellule presentanti l&#39;antigene (aAPCs) esprimendo la membrana-limiti IL-15 (mbIL15) sono state utilizzate per propagare le cellule NK uso clinico per la sperimentazione umana di adoptive immunoterapia, ma ex vivo proliferazione &egrave; stato limitato dal telomero accorciamento. Abbiamo sviluppato basato su K562 aAPCs con membrana-limiti IL-21 (mbIL21) e valutata la loro capacit&agrave; di sostenere la proliferazione delle cellule NK umana. In contrasto con mbIL15, aAPCs mbIL21-esprimendo promosso log-fase NK cell espansione senza evidenza di senescenza per fino a 6 settimane di cultura. Il giorno 21, parallela espansione delle cellule NK da 22 donatori hanno dimostrato una media 47,967-fold espansione (mediana 31.747) quando co-cultured con aAPCs esprimendo mbIL21 rispetto ai 825-fold espansione (mediana 325) con mbIL15. Nonostante il significativo aumento della proliferazione, le cellule NK mbIL21-espanso ha anche mostrarono un significativo aumento nella lunghezza del telomero rispetto ad appena ottenuto delle cellule NK, suggerendo un possibile meccanismo per la loro proliferazione sostenuta. Le cellule NK espanse con mbIL21 erano simili nel fenotipo e citotossicit&agrave; a quelli espanso con mbIL15, con donatore mantenuto KIR repertori e alta espressione di NCRs, CD16 e NKG2D, ma aveva la secrezione di citochine superiore. Le cellule NK mbIL21-espanso ha mostrato maggiore trascrizione del recettore attiva CD160, ma altrimenti erano notevolmente simili mRNA profili di espressione dei 96 geni valutati. mbIL21-espanso cellule NK erano notevole citotossicit&agrave; contro ogni cellula tumorale linee testato, mantenuta reattivit&agrave; ai ligands KIR inibitorio e dimostrato maggiore uccisione tramite citotossicit&agrave; cellulare anticorpo-dipendente. Cos&igrave;, esprimendo mbIL21 aAPCs promuovere maggiore proliferazione delle cellule NK umane con telomeri pi&ugrave; lunghi e meno senescenza, sostenendo il loro uso clinico nella moltiplicazione delle cellule NK per adoptive immunoterapia.

Membrana-limiti IL-21 promuove sostenuta proliferazione Ex Vivo di cellule Natural Killer.

NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5E45;&#x5E83;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x5C55;&#x958B;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3054;&#x304F;&#x4E00;&#x90E8;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6570;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x819C;&#x7D50;&#x5408;&#x578B;IL-15&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048;&#x306E;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;AAPCS&#xFF09;&#xFF08;mbIL15&#xFF09;&#x990A;&#x5B50;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x30B0;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4F1D;&#x64AD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;ex vivo&#x3067;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306F;&#x3001;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;&#x306E;&#x77ED;&#x7E2E;&#x5316;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x819C;&#x7D50;&#x5408;&#x578B;IL-21&#xFF08;mbIL21&#xFF09;&#x3068;K562&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;AAPCS&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002; mbIL15&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;mbIL21&#x767A;&#x73FE;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x6587;&#x5316;&#x306E;6&#x9031;&#x9593;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306A;&#x3057;&#x3067;&#x30ED;&#x30B0;&#x76F8;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;AAPCS&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 21&#x65E5;&#x3067;&#x3001;22&#x306E;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x306E;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E26;&#x5217;&#x62E1;&#x5F35;&#x304C;mbIL15&#x3067;825&#x500D;&#x306B;&#x62E1;&#x5927;&#xFF08;&#x4E2D;&#x592E;&#x5024;325&#xFF09;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;mbIL21&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;AAPCS&#x3068;&#x5171;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x3001;&#x5E73;&#x5747;47967&#x500D;&#x306B;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#xFF08;&#x4E2D;&#x592E;&#x5024;31747&#xFF09;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;mbIL21&#x767A;&#x6CE1;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x65B0;&#x305F;&#x306B;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; mbIL21&#x3067;&#x5C55;&#x958B;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x4FDD;&#x6301;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;KIR&#x306E;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x3068;NCRs&#x3001;CD16&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;NKG2D&#x306E;&#x9AD8;&#x767A;&#x73FE;&#x3067;&#x3001;mbIL15&#x3067;&#x5C55;&#x958B;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3067;&#x540C;&#x7B49;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x512A;&#x308C;&#x305F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; mbIL21&#x767A;&#x6CE1;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;CD160&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x3046;&#x3067;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x8A55;&#x4FA1;96&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x305F;mRNA&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; mbIL21&#x767A;&#x6CE1;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x8A66;&#x9A13;&#x3057;&#x305F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x6291;&#x5236;KIR&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x3001;&#x6297;&#x4F53;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6BBA;&#x3057;&#x5897;&#x5F37;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;mbIL21&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;AAPCS&#x306F;&#x3001;&#x990A;&#x5B50;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4F1D;&#x64AD;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x9577;&#x3044;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;&#x3068;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;NK&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6539;&#x826F;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

&#x819C;&#x7D50;&#x5408;&#x578B;IL-21&#x30D2;&#x30C8;&#x30CA;&#x30C1;&#x30E5;&#x30E9;&#x30EB;&#x30AD;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;ex vivo&#x3067;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;

NK &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC778;&#xAC04; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; NK &#xC138;&#xD3EC; &#xD655;&#xC7A5; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xCCB4; &#xC678; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xBA85;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC218;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;, immunotherapy NK &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC7A5;&#xC560;&#xBB3C;&#xC740; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xD578;&#xB4DC;&#xD3F0; &#xBC88;&#xD638;&#xB97C; &#xCDE8;&#xB4DD;. &#xC720;&#xC804;&#xC73C;&#xB85C; &#xC124;&#xACC4; &#xB41C; &#xC778;&#xACF5; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC; (aAPCs) &#xB9C9; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; IL-15 (mbIL15) &#xD45C;&#xD604; &#xC785;&#xC591; immunotherapy, &#xC778;&#xCCB4; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xB4F1;&#xAE09; NK &#xC140; &#xC804;&#xD30C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; ex vivo &#xD655;&#xC0B0; telomere &#xB2E8;&#xCD95;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB9C9; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; IL-21 (mbIL21) aAPCs K562 &#xAE30;&#xBC18; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; NK &#xC138;&#xD3EC; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00;. MbIL15, &#xB2EC;&#xB9AC; mbIL21 &#xD45C;&#xD604; aAPCs 6 &#xC8FC;&#xAC04;&#xC758; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB178;&#xD654;&#xC758; &#xC99D;&#xAC70; &#xC5C6;&#xC774; &#xB85C;&#xADF8; &#xC704;&#xC0C1; NK &#xC140; &#xD655;&#xC7A5; &#xCD94;&#xC9C4;. &#xD558;&#xB8E8; 21, 22 &#xAE30;&#xC99D;&#xC790;&#xC758; NK &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBCD1;&#xB82C; &#xD655;&#xC7A5; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD3C9;&#xADE0; 47,967-fold &#xD655;&#xC7A5; (median 31747) &#xB54C; aAPCs mbIL21 Mbil15&#xC640; &#xD568;&#xAED8; 825-fold &#xD655;&#xC7A5; (&#xC911;&#xAC04; 325)&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; co-cultured. &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; mbIL21 &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; NK &#xC138;&#xD3EC; &#xB610;&#xD55C; telomere &#xAE38;&#xC774; &#xAC13;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC5BB;&#xC740; NK &#xC138;&#xD3EC;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. Mbil21&#xB85C; &#xD655;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; NK &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC5D0; &#xC720;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xC720;&#xC9C0; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xD0A4; &#xB974; &#xBC94;&#xC720;&#xB7FD; &#xBC0F; NCRs &#xB192;&#xC740; &#xD45C;&#xD604;, CD16, NKG2D, Mbil15&#xB85C; &#xD655;&#xB300; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC6B0;&#xC218;&#xD55C; cytokine &#xBD84; &#xBE44; &#xD588;&#xB2E4;. MbIL21 &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; NK &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; CD160&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC804;&#xC0AC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC9C0;&#xB9CC;, &#xADF8;&#xB807;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA74; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD574; Mrna&#xB97C; &#xD588;&#xB2E4; &#xD3C9;&#xAC00; 96 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;. mbIL21 &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; NK &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC751;&#xB2F5; ligands, &#xD0A4; &#xB974; &#xAE08;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xD56D; &#xCCB4; &#xC758;&#xC874; &#xC138;&#xD3EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC8FD;&#xC774; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, Mbil21&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; aAPCs &#xAE34; telomeres &#xBC0F; &#xB178;&#xD654;, &#xC785;&#xC591; immunotherapy&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; NK &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC804;&#xD30C;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC744; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xB35C; &#xC778;&#xAC04; NK &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9C9; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; IL 21 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC790;&#xC5F0; &#xD0AC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; Ex Vivo &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las c&#xE9;lulas NK tienen un potencial terap&#xE9;utico para una amplia variedad de tumores malignos humanos. Sin embargo, como las c&#xE9;lulas NK ampliar poco in vitro, tienen per&#xED;odos de vida limitada en vivo, y representan una peque&#xF1;a fracci&#xF3;n de la sangre perif&#xE9;rica de c&#xE9;lulas blancas, la obtenci&#xF3;n de un n&#xFA;mero suficiente de c&#xE9;lulas es el principal obst&#xE1;culo para la inmunoterapia de c&#xE9;lulas NK. Ingenier&#xED;a gen&#xE9;tica artificiales que presentan ant&#xED;geno (c&#xE9;lulas aAPCs) que expresa unida a la membrana de IL-15 (mbIL15) se han utilizado para propagar cl&#xED;nico grado c&#xE9;lulas NK para ensayos en humanos de la inmunoterapia adoptiva, pero ex proliferaci&#xF3;n in vivo ha sido limitado por el acortamiento del tel&#xF3;mero. Hemos desarrollado K562 basados &#x200B;&#x200B;aAPCs con membrana IL-21 (mbIL21) y se evalu&#xF3; su capacidad de apoyo humano NK-proliferaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas. En contraste con mbIL15, mbIL21 que expresan aAPCs promovidas log-fase de expansi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas NK, sin evidencia de senescencia durante un m&#xE1;ximo de 6 semanas de la cultura. En el d&#xED;a 21, la expansi&#xF3;n paralela de las c&#xE9;lulas NK de 22 donantes demostraron una media 47.967 veces la expansi&#xF3;n (mediana 31.747) cuando se co-cultivaron con aAPCs expresan mbIL21 en comparaci&#xF3;n con 825 veces la expansi&#xF3;n (mediana de 325) con mbIL15. A pesar del aumento significativo en la proliferaci&#xF3;n, mbIL21-expandidas c&#xE9;lulas NK tambi&#xE9;n mostr&#xF3; un aumento significativo de la longitud de los tel&#xF3;meros en comparaci&#xF3;n con reci&#xE9;n obtenidos c&#xE9;lulas NK, lo que sugiere un posible mecanismo para su proliferaci&#xF3;n sostenida. Las c&#xE9;lulas NK expandidas con mbIL21 fueron similares en el fenotipo y la citotoxicidad de los expandido con mbIL15, con retenidas repertorios donantes KIR y alta expresi&#xF3;n de NCR, CD16 y NKG2D, pero ten&#xED;a la secreci&#xF3;n de citoquinas superior. Las c&#xE9;lulas NK mbIL21 expandidas mostr&#xF3; aumento de la transcripci&#xF3;n del receptor de activaci&#xF3;n de CD160, pero por lo dem&#xE1;s ten&#xED;an perfiles muy similares de mRNA de expresi&#xF3;n de los 96 genes evaluados. mbIL21-expandidas c&#xE9;lulas NK ten&#xED;a citotoxicidad significativa contra todas las l&#xED;neas celulares tumorales ensayadas, retuvo la capacidad de respuesta a ligandos KIR inhibidoras, y demostr&#xF3; mejorado matando a trav&#xE9;s de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Por lo tanto, que expresan aAPCs mbIL21 promover la proliferaci&#xF3;n de la mejora de las c&#xE9;lulas NK humanas con tel&#xF3;meros m&#xE1;s largos y menos senescencia, apoyando su uso cl&#xED;nico en la propagaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas NK para la inmunoterapia adoptiva.

Unido a la membrana IL-21 promueve la proliferaci&#xF3;n sostenida ex vivo de c&#xE9;lulas asesinas naturales Humanos

Leiomyosarcoma of the gallbladder is a rare entity, constituting about 1.4 per 1000 gallbladder malignancies. Literature review shows female preponderance in sixth decade of life, due to unknown reasons. We report one such rare case of a 50-year-old female admitted with pain in right upper abdomen. On examination, mass was felt in right hypochondrium. The ultrasound abdomen showed mass with loss of interface with liver and cholelithiasis. CECT abdomen showed polypoidal gallbladder malignancy with ill-defined interface with liver. She was operated upon with diagnosis of carcinoma gallbladder; extended cholecystectomy was done. Histopathological examination revealed spindle-cell proliferation and possibility of malignant tumor of mesenchymal origin was kept. This was later confirmed on immunohistochemistry.

Primary leiomyosarcoma of gallbladder: a rare diagnosis.

Leiomyosarcome de la v&eacute;sicule biliaire est une entit&eacute; rare, constituant environ 1,4 par 1000 malignes de la v&eacute;sicule biliaire. Revue de la litt&eacute;rature montre la pr&eacute;pond&eacute;rance f&eacute;minine dans la sixi&egrave;me d&eacute;cennie de vie, pour des raisons inconnues. Nous rapportons un de ces rare cas d&#39;une femme de 50 ans a admis avec douleur dans l&#39;abdomen sup&eacute;rieur droit. Lors des examens, la masse a estim&eacute; dans l&#39;hypochondre droit. L&#39;abdomen de l&#39;&eacute;chographie a montr&eacute; massive avec perte d&#39;interface avec le foie et la lithiase biliaire. Abdomen CECT a montr&eacute; la malignit&eacute; v&eacute;sicule biliaire polypoidal avec interface mal d&eacute;fini avec le foie. Elle a &eacute;t&eacute; op&eacute;r&eacute;e avec le diagnostic de la v&eacute;sicule biliaire de carcinome ; chol&eacute;cystectomie prolong&eacute;e a &eacute;t&eacute; faite. L&#39;examen histopathologique r&eacute;v&egrave;le la prolif&eacute;ration de cellules fusiformes et possibilit&eacute; d&#39;une tumeur maligne d&#39;origine m&eacute;senchymateuse a &eacute;t&eacute; maintenu. Ceci a &eacute;t&eacute; confirm&eacute; plus tard sur l&#39;immunohistochimie.

L&eacute;iomyosarcome primaire de la v&eacute;sicule biliaire : un diagnostic rare.

Leiomyosarkom der Gallenblase ist eine seltene Entit&auml;t bilden etwa 1,4 pro 1000 Gallenblase Malignome. Literatur&uuml;bersicht zeigt weibliche Vorherrschaft im sechsten Lebensjahrzehnt, aus unbekannten Gr&uuml;nden. Wir berichten ein solcher seltenen Fall einer 50-j&auml;hrige Frau zugelassen mit Schmerzen im rechten Oberbauch. Bei der Untersuchung war die Masse im rechten Oberbauch sp&uuml;rbar. Abdomen Ultraschall zeigte Masse mit Verlust der Schnittstelle mit Leber und Cholelithiasis. CECT Bauch zeigte Polypoidal Gallenblase Hyperkalz&auml;mie mit falsch definierte Schnittstelle mit Leber. Operierte auf mit Diagnose Karzinom Gallenblase; Erweiterte Cholezystektomie erfolgte. Histopathologische Untersuchung ergab Spindel-Zellproliferation und M&ouml;glichkeit, maligner Tumor der mesenchymalen Ursprungs gehalten wurde. Dies wurde sp&auml;ter auf Immunohistochemistry best&auml;tigt.

Article	Year
Occult hepatitis B virus infection as a cause of cirrhosis of liver in a region with intermediate endemicity. Indian journal of gastroenterology : official journal of the Indian Society of Gastroenterology\| PubMed ID: 12962434	2003
Frequency of infection by hepatitis B virus and its surface mutants in a northern Indian population. Indian journal of gastroenterology : official journal of the Indian Society of Gastroenterology\| PubMed ID: 12962435	2003
Effect of mutational inactivation of tyrosine kinase activity on BCR/ABL-induced abnormalities in cell growth and adhesion in human hematopoietic progenitors. Cancer research\| PubMed ID: 15289338	2004
Combining adoptive cellular and immunocytokine therapies to improve treatment of B-lineage malignancy. Cancer research\| PubMed ID: 17363611	2007
BCR-tyrosine 177 plays an essential role in Ras and Akt activation and in human hematopoietic progenitor transformation in chronic myelogenous leukemia. Cancer research\| PubMed ID: 17638918	2007
Redirecting specificity of T-cell populations for CD19 using the Sleeping Beauty system. Cancer research\| PubMed ID: 18413766	2008
Profile of adult patients attending a marriage and sex clinic in India. The International journal of social psychiatry\| PubMed ID: 18974187	2008
piggyBac transposon/transposase system to generate CD19-specific T cells for the treatment of B-lineage malignancies. Human gene therapy\| PubMed ID: 19905893	2010
Combining CD19 redirection and alloanergization to generate tumor-specific human T cells for allogeneic cell therapy of B-cell malignancies. Cancer research\| PubMed ID: 20424114	2010
Randomized controlled trial of standardized Bacopa monniera extract in age-associated memory impairment. Indian journal of psychiatry\| PubMed ID: 20703343	2006
Reprogramming CD19-specific T cells with IL-21 signaling can improve adoptive immunotherapy of B-lineage malignancies. Cancer research\| PubMed ID: 21558388	2011
Membrane-Bound IL-21 Promotes Sustained Ex Vivo Proliferation of Human Natural Killer Cells. PloS one\| PubMed ID: 22279576	2012
Primary leiomyosarcoma of gallbladder: a rare diagnosis. Case reports in gastrointestinal medicine\| PubMed ID: 22900213	2012
Bispecific T-cells Expressing Polyclonal Repertoire of Endogenous Î³Î´ T-cell Receptors and Introduced CD19-specific Chimeric Antigen Receptor. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy\| PubMed ID: 23295945	2013

Harjeet Singh

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