neonatal-subventricular-zone-electroporation

Neonatal Subventricular Zone Electroporation

Neural stem cells (NSCs) line the postnatal lateral ventricles and give rise to multiple cell types which include neurons, astrocytes, and ependymal ...

Yale University School of Medicine 

&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5177;&#x6709;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6837;&#x7D20;&#x8D28;&#x662F;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x5C31;&#x4E1A;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4F1A; (2) C &#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5177;&#x5907;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7EA7;&#x8054;&#x53D1;&#x8D77;&#x7531;&#x7ECF;&#x6D8C;&#x5165;&#x901A;&#x8FC7;&#x7535;&#x538B;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x9499;&#x901A;&#x9053;&#x548C; N-&#x7532;&#x57FA;-D-&#x5929;&#x51AC;&#x6C28;&#x9178; (NMDA) &#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x6700;&#x540E;&#x5728;&#x6838;&#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (CaMKIV) &#x56DB;-&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x53CA;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; Ca(2+)/&#x73AF;&#x78F7;&#x9178;&#x817A;&#x82F7;&#x53CD;&#x5E94;&#x5143;&#x4EF6;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (CREB) &#x548C; ATF1 (&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;-1&#xFF09;&#x3002;&#x4FDD;&#x6301;&#x6B64;&#x9014;&#x5F84;&#x804C;&#x80FD;&#x662F; (2) C &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x3001; &#x589E;&#x6B96;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x5E73;&#x884C;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Ca(2+) &#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x54EA;&#x4E9B;&#x7EF4;&#x7532;&#x9178;&#x9178; (RA) &#x53EF;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x542F;&#x52A8; (2) C &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x662F;&#x5411;&#x7740;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6CBF;&#x88AD;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53CD;&#x5E94;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x70B9;&#x901A;&#x8FC7; RA &#x4F9D;&#x8D56;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x6291;&#x5236;&#x5242; p21/Cip1 &#xFF08;Cdk &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D; 1&#xFF09; &#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x902E;&#x6355;&#x3001; &#x611F;&#x5E94;&#x7684; neuroblastic &#x6807;&#x8BB0; doublecortin &#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4E1D;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x611F;&#x5149;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA; RA &#x523A;&#x6FC0;&#x795E;&#x7ECF;&#x708E;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5EF6;&#x957F;&#x3002;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x590D;&#x6742;&#x62EE;&#x6297;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E4B;&#x95F4;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;RA &#x4E0B;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; CaMKIV &#x548C;&#x5176;&#x4E0A;&#x6E38;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x5242;&#xFF0C;CaMKK1 &#x4E4B;&#x4E00; (&#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; 1&#xFF09;&#x3002;&#x8FD9;&#x88AB;&#x4F34;&#x968F;&#x7740;&#x4E0E;&#x5E76;&#x8054; CaMKIV &#x4E0B;&#x8C03;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; CREB RA &#x8BF1;&#x5BFC;&#x5236;&#x6B62;&#x3002;RA &#x8BF1;&#x5BFC;&#x9547;&#x538B;&#x7684; Ca(2+)/&#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;/CaMKIV/CREB &#x901A;&#x8DEF;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#xFF0C;&#x6309;&#x6240;&#x793A;&#x7684; CaMKIV &#x7684; RNA &#x5E72;&#x6270;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x663E;&#x8457;&#x52A0;&#x901F; p21/Cip1 &#x548C; doublecortin &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; RA &#x4FC3;&#x8FDB;&#x8F74;&#x7A81; RA &#x4F9D;&#x8D56;&#x4E0A;&#x8C03;&#x3002;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684; CaMKIV RA &#x8BF1;&#x5BFC;&#x9547;&#x538B;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x7EF4;&#x7532;&#x9178;&#x4F9D;&#x8D56;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;

&#x9547;&#x538B; Ca2 + &#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x56DB;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x52A0;&#x901F;&#x89C6;&#x9EC4;&#x9178;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x3002;

Neuroblastoma cells having stem cell-like qualities are widely employed models for the study of neural stem/progenitor cell proliferation and differentiation. We find that human BE(2)C neuroblastoma cells possess a signaling cascade initiated by Ca(2+) influx via voltage-dependent calcium channels and the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor and culminating in nuclear calmodulin-dependent protein kinase IV (CaMKIV)-mediated phosphorylation and activation of the transcription factors Ca(2+)/cyclic AMP-response element-binding protein (CREB) and ATF1 (activating transcription factor-1). This pathway functions to maintain BE(2)C cells in an undifferentiated, proliferative state. Parallel to this Ca(2+)-dependent pathway is a hormone-responsive program by which retinoic acid (RA) initiates the differentiation of BE(2)C cells toward a neuronal lineage. This is evidenced by RA-dependent induction of the cell cycle inhibitor p21/Cip1 (Cdk-interacting protein 1) and cell cycle arrest, induction of the neuroblastic marker doublecortin and of the neuron-specific intermediate filament protein, peripherin, and by RA-stimulated extension of neuritic processes. During neuronal differentiation there is a complex antagonistic interplay between these two major signaling pathways. RA down-regulates expression of CaMKIV and one of its upstream activators, CaMKK1 (calmodulin-dependent protein kinase kinase 1). This is accompanied by RA-induced suppression of activating phosphorylation of CREB with a time course paralleling that of CaMKIV down-regulation. RA-induced repression of the Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase kinase/CaMKIV/CREB pathway appears to be involved in regulating the timing of neuronal differentiation, as shown by the effect of RNA interference of CaMKIV to markedly accelerate RA-dependent up-regulation of p21/Cip1 and doublecortin expression and RA-promoted neurite outgrowth. RA-induced repression of the CaMKIV signaling pathway may represent an early event in retinoid-dependent neuronal differentiation.

Repression of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV signaling accelerates retinoic acid-induced differentiation of human neuroblastoma cells.

Cellules de neuroblastome, ayant des qualit&eacute;s de cellules souches semblables sont largement employ&eacute;es mod&egrave;les pour l&#39;&eacute;tude de la prolif&eacute;ration des cellules souches/prog&eacute;nitrices neurales et de diff&eacute;renciation. Nous trouvons que humaine &ecirc;tre neuroblastome C (2) les cellules poss&egrave;dent une signalisation cascade initi&eacute;es par l&#39;afflux de Ca(2+) via les canaux calciques voltage-d&eacute;pendants et les r&eacute;cepteurs N-m&eacute;thyl-D-aspartate (NMDA) et culminant dans le nucl&eacute;aire la calmoduline-d&eacute;pendante de prot&eacute;ine kinase IV (CaMKIV)-m&eacute;di&eacute;e par la phosphorylation et l&#39;activation des facteurs de transcription Ca(2+)/AMP cyclique-response element-binding protein (CREB) et ATF1 (activation transcription factor-1). Les fonctions de cette voie pour maintenir &ecirc;tre C (2) les cellules dans un &Eacute;tat indiff&eacute;renci&eacute; et prolif&eacute;ratif. Parall&egrave;lement &agrave; cette voie Ca(2+)-d&eacute;pendante est un programme favorisant l&#39;hormone par laquelle retinoic acid (RA) initie la diff&eacute;renciation des &ecirc;tre des cellules C (2) vers une lign&eacute;e neuronale. Ceci est d&eacute;montr&eacute; par induction RA-d&eacute;pendante de l&#39;inhibiteur p21/Cip1 cycle cellulaire (Cdk-interacting protein 1) et l&#39;arr&ecirc;t du cycle cellulaire, l&#39;induction de la doublecortin marqueur neuroblastiques et de la prot&eacute;ine de filament interm&eacute;diaire neurone-sp&eacute;cifique, p&eacute;riph&eacute;rine et, par extension RA stimul&eacute;e par des processus s&eacute;niles. Au cours de la diff&eacute;renciation neuronale, il y a une interaction complexe entre les antagonistes entre ces deux grandes voies de signalisation. RA bas-r&eacute;gule l&#39;expression de la CaMKIV et l&#39;un des ses activateurs en amont, CaMKK1 (kinase calmoduline-d&eacute;pendante de prot&eacute;ine de la kinase 1). Cela s&#39;accompagne de la suppression induite par le RA de l&#39;activation de la phosphorylation de CREB avec une &eacute;volution parall&egrave;le &agrave; celle de la r&eacute;gulation &agrave; la baisse CaMKIV. RA induite par la r&eacute;pression de la voie Ca(2+)/calmoduline-d&eacute;pendante prot&eacute;ine kinase kinases/CaMKIV/CREB semble &ecirc;tre impliqu&eacute; dans la r&eacute;gulation du moment de la diff&eacute;renciation neuronale, comme illustr&eacute; par l&#39;effet de l&#39;interf&eacute;rence d&#39;ARN de CaMKIV d&#39;acc&eacute;l&eacute;rer nettement r&eacute;gulation RA d&eacute;pendant de p21/Cip1 et expression doublecortin et RA-promu neurites. RA induite par la r&eacute;pression de la CaMKIV voie de signalisation peut repr&eacute;senter un &eacute;v&eacute;nement pr&eacute;coce dans la diff&eacute;renciation neuronale r&eacute;tino&iuml;de-d&eacute;pendante.

R&eacute;pression du Ca2 + / calmoduline-d&eacute;pendante prot&eacute;ine kinase IV signalisation acc&eacute;l&egrave;re la diff&eacute;renciation induite par l&#39;acide r&eacute;tino&iuml;que des cellules de neuroblastome humain.

Neuroblastoma Zellen Stammzell-&auml;hnliche Qualit&auml;ten sind weithin Arbeitnehmer Modelle zur Erforschung der neuronalen Stammzellen/Vorl&auml;uferzellen Zellproliferation und Differenzierung. Wir finden, menschliche sein (2) C Neuroblastom-Zellen besitzen eine Signalisierung cascade, initiierte durch Ca(2+) Zustrom &uuml;ber Spannung-abh&auml;ngige Kalzium-Kan&auml;le und des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors und H&ouml;hepunkt in nuklearen Calmodulin-abh&auml;ngige Proteinkinase IV (CaMKIV)-vermittelte Phosphorylierung und der Aktivierung der Transkriptionsfaktoren Ca(2+)/zyklischem AMP-Response Element-Binding Protein (CREB) und ATF1 (Aktivierung Transkription Faktor-1). Dieser Stoffwechselweg Funktionen beibehalten werden (2) C-Zellen in einem undifferenzierten, proliferative Zustand. Parallel zu dieser Ca(2+)-abh&auml;ngigen Signalweg ist ein Hormon-responsive Programm, durch welche Retinoic S&auml;ure (RA) die Differenzierung der leitet (2) C-Zellen in Richtung einer neuronalen Linie sein. Dies wird belegt durch RA-abh&auml;ngige Induktion von den Zellzyklus Hemmer p21/Cip1 (Cdk-Interaktion Protein 1) und Zellzyklus Verhaftung, Induktion der neuroblastic Markierung-Doublecortin und das Neuron-spezifische Heizfadens Protein, Peripherin, und RA-stimuliert Erweiterung neuritische Prozesse. W&auml;hrend neuronale Differenzierung gibt es ein komplexes antagonistisches Zusammenspiel zwischen diesen beiden wichtigen Signalwege. RA nach unten-reguliert Ausdruck des CaMKIV und einer der seinen vorgelagerten Aktivatoren, CaMKK1 (Calmodulin-abh&auml;ngige Protein-Kinase-Kinase 1). Dies wird begleitet von RA-induzierten Unterdr&uuml;ckung der Phosphorylierung von CREB mit einem zeitlichen Verlauf parallel zur der CaMKIV Herunterregulation aktivieren. RA-induzierte Unterdr&uuml;ckung des Ca(2+)/Calmodulin-abh&auml;ngige Protein Kinase Kinase/CaMKIV/CREB Signalweges scheint bei der Regulierung des Zeitpunkts der neuronale Differenzierung einbezogen werden, wie durch die Wirkung der RNA-Interferenz der CaMKIV gezeigt, RA-abh&auml;ngige bis-Regelung der p21/Cip1 und Doublecortin Ausdruck und RA-Aufsteiger Neurit Auswuchs deutlich beschleunigen. RA-induzierten Unterdr&uuml;ckung der CaMKIV Signalisierung Weg kann ein fr&uuml;hes Ereignis im Retinoid-abh&auml;ngige neuronale Differenzierung darstellen.

Unterdr&uuml;ckung von Ca2 + / Calmodulin-abh&auml;ngige Protein Kinase IV Signalisierung Retinoic S&auml;ure-induzierte Differenzierung der menschlichen Neuroblastoma Zellen beschleunigt.

Cellule di neuroblastoma con cellule staminali-come qualit&agrave; sono ampiamente impiegati modelli per lo studio della proliferazione delle cellule staminali/progenitrici neurali e differenziazione. Troviamo che umano essere (2) C neuroblastoma cellule possiedono una segnalazione cascata iniziati da Ca(2+) afflusso tramite canali calcio voltaggio-dipendenti e il recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) e culminante nel nucleare calmodulin-dependent protein kinase IV (CaMKIV)-ha mediato la fosforilazione e l&#39;attivazione dei fattori di trascrizione Ca(2+)/AMP ciclico-response element-binding protein (CREB) e ATF1 (attivando transcription factor-1). Questo percorso le funzioni per mantenere essere C (2) le cellule in uno stato indifferenziato, proliferativa. Parallelamente a questo percorso Ca(2+)-dipendente &egrave; un programma di ormone-sensible a reagire da cui retinoico acido (RA) avvia la differenziazione di essere cellule C (2) verso un lignaggio neuronale. Ci&ograve; &egrave; evidenziato dall&#39;induzione di RA-dipendente dell&#39;inibitore del ciclo cellulare p21/Cip1 (Cdk-interacting protein 1) e l&#39;arresto del ciclo cellulare, induzione della doublecortin neuroblastic marker e la proteina dei filamenti intermedi di neurone-specific, desmina e per estensione RA-stimolato dei processi nervosi. Durante la differenziazione neuronale esiste una complessa interazione antagonistica tra questi due percorsi principali di segnalazione. RA gi&ugrave;-regola l&#39;espressione di CaMKIV e uno dei suoi attivatori a monte, CaMKK1 (chinasi della chinasi di proteina calmodulin-dependent 1). Questo &egrave; accompagnato da RA-indotta di soppressione dell&#39;attivazione di fosforilazione di CREB con un decorso parallelo a quello della CaMKIV down-regulation. RA-indotta di repressione del percorso Ca(2+)/calmodulina-dipendente della proteina chinasi chinasi/CaMKIV/CREB sembra essere coinvolto nella regolazione della temporizzazione della differenziazione neuronale, come mostrato dall&#39;effetto di interferenza del RNA di CaMKIV per accelerare notevolmente RA-dipendente up-regolazione di p21/Cip1 e doublecortin espressione e dei neuriti promossa RA escrescenza. RA-indotta di repressione di CaMKIV signaling pathway pu&ograve; rappresentare un evento precoce nella differenziazione neuronale retinoid-dipendente.

Repressione del Ca2 + calmodulina-dependent protein kinase IV segnalazione accelera retinoico acido-indotta di differenziazione delle cellule di neuroblastoma umano.

&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x69D8;&#x6027;&#x8CEA;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5E79;&#x30FB;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x5E83;&#x304F;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3068; N-&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-D-&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3;&#x9178; (NMDA) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x6D41;&#x5165;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x6838;&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30C7;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; IV (CaMKIV) &#x3067;&#x6700;&#x9AD8;&#x6F6E;&#x306B;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B; (2) C &#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x4EBA;&#x9593;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B;-&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; Ca(2+) &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;/&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF; AMP &#x5FDC;&#x7B54;&#x8981;&#x7D20;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (CREB) &#x3068; ATF1 (&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;-1)&#x3002;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x95A2;&#x6570; (2) C &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x5897;&#x6B96;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5E73;&#x884C;&#x306B;&#x3053;&#x306E; Ca(2+) &#x4F9D;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30EC;&#x30C1;&#x30CE;&#x30A4;&#x30F3;&#x9178; (RA) &#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x304C; (2) C &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; p21/Cip1 (Cdk &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 1) &#x306E; RA &#x4F9D;&#x5B58;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x3001;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E; neuroblastic &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC; doublecortin &#x3068; peripherin&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x4E2D;&#x9593;&#x5F84;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x3068; RA &#x523A;&#x6FC0;&#x62E1;&#x5F35;&#x521D;&#x4EE3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x8A3C;&#x660E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089; 2 &#x3064;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x9593;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x62EE;&#x6297;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3067;&#x3059;&#x3002;RA &#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; - CaMKIV &#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;CaMKK1 &#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574; (&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30C7;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 1)&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x30D3;&#x30FC;&#x30AF;&#x6D77;&#x5CE1;&#x306E; CaMKIV &#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x4E26;&#x5217;&#x63A5;&#x7D9A;&#x306F;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E; RA &#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;RA &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6291;&#x5727;&#x3001;Ca(2+)/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30C7;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;/CaMKIV/CREB &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E; RA &#x4F9D;&#x5B58;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x306E; p21/Cip1 &#x3068; doublecortin &#x5F0F;&#x3068; RA &#x306B;&#x6607;&#x683C;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x4F38;&#x9577;&#x3092;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x52A0;&#x901F;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B; CaMKIV &#x306E; RNA &#x5E72;&#x6E09;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;RA &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6291;&#x5727;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF; CaMKIV &#x306E;&#x30EC;&#x30C1;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6291;&#x5727;&#x306E; ca 2 +/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; IV &#x30EC;&#x30C1;&#x30CE;&#x30A4;&#x30F3;&#x9178;&#x8A98;&#x767A;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xAC16;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xBC0F; &#xBD84;&#xD654; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xACE0;&#xC6A9;&#xB41C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC740;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC744; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xC218; (2) C &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC804;&#xC555; &#xC885;&#xC18D; &#xCE7C;&#xC298; &#xCC44;&#xB110; &#xBC0F; N-&#xBA54; &#xD2F8;-D-aspartate (NMDA) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720;&#xC785; ca(2+)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; &#xB418; &#xACE0; &#xD575; calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; IV (CaMKIV)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xD718;-&#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; Ca(2+) &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC911;&#xC7AC;/&#xC21C;&#xD658; &#xC570;&#xD504; &#xC751;&#xB2F5; &#xC694;&#xC18C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (CREB) &#xBC0F; ATF1 (&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;-1). &#xC774; &#xD1B5;&#xB85C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; undifferentiated, &#xC99D;&#xC2DD; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; (2) C &#xC140; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; Ca(2+) &#xC885;&#xC18D; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xD3C9;&#xD589;&#xD55C; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xBC18;&#xC751; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC73C;&#xB85C;&#xB294; retinoic &#xC0B0; (RA)&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD608;&#xD1B5;&#xC744; &#xD5A5;&#xD574; (2) C &#xC140; &#xC218;&#xC758; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC2DC;&#xC791; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; p21/Cip1 (Cdk &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1)&#xC758; RA &#xC885;&#xC18D; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xAD00;&#xB828; &#xC911;&#xAC04; &#xD544; &#xB77C; &#xBA58; &#xD2B8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, peripherin, &#xBC0F; neuroblastic &#xB9C8;&#xCEE4; doublecortin&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xC758;&#xD574;&#xC640; neuritic &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5; &#xB77C; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC785;&#xC99D; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC8FC;&#xC694; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC788;&#xB2E4;. RA &#xB2E4;&#xC6B4; &#xC870;&#xC808; CaMKIV &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C;, Camkk1&#xC758; &#xC2DD; (calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; 1). &#xC774;&#xAC83;&#xC740; CaMKIV &#xB2E4;&#xC6B4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xBCD1;&#xB82C;&#xD654; &#xD558;&#xAE30; &#xC2DC;&#xAC04; &#xCF54;&#xC2A4; CREB&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB77C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD568;&#xAED8;. Ca(2+)/calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;/CaMKIV/CREB &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC5B5;&#xC555; &#xC801; &#xACBD; &#xC720;&#xB3C4; p21/cip1&#xACFC; doublecortin &#xC2DD; &#xBC0F; RA &#xC2B9;&#xC9C4; neurite &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC758; RA &#xC885;&#xC18D; &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC00;&#xC18D; Camkiv&#xC758; RNA &#xAC04;&#xC12D; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xAC83; &#xCC98;&#xB7FC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654;&#xC758; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. CaMKIV &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC5B5;&#xC555; &#xC801; &#xACBD; &#xC720;&#xB3C4; retinoid &#xC885;&#xC18D; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xCD08;&#xAE30; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC5B5;&#xC555;&#xC758; Ca2 + / &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; retinoic &#xC0B0; &#xC720;&#xB3C4; &#xBD84;&#xD654; &#xAC00;&#xC18D; calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; IV &#xC2E0;&#xD638;.

Las c&eacute;lulas del neuroblastoma tener cualidades similares a la c&eacute;lula de v&aacute;stago son modelos ampliamente empleados para el estudio de la diferenciaci&oacute;n y proliferaci&oacute;n de c&eacute;lulas madre/progenitoras neurales. Nos encontramos que ser neuroblastoma (2) C las c&eacute;lulas poseen una se&ntilde;alizaci&oacute;n cascada humana iniciada por afluencia de CA a trav&eacute;s de los canales de calcio dependientes de voltaje y el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) y culminante en nuclear dependiente de calmodulina quinasa IV (CaMKIV)-mediada por la fosforilaci&oacute;n y activaci&oacute;n de los factores de transcripci&oacute;n Ca(2+)/prote&iacute;na de uni&oacute;n a elemento de respuesta de AMP c&iacute;clico (CREB) y ATF1 (activando la transcripci&oacute;n factor-1). Este funciona v&iacute;a mantener ser (2) C c&eacute;lulas en un estado indiferenciado, proliferativa. Paralelo a esta v&iacute;a Ca(2+)-dependiente es un programa responden a hormona que retinoico &aacute;cido (RA) inicia la diferenciaci&oacute;n del ser (2) C c&eacute;lulas hacia un linaje neuronal. Esto se evidencia por la inducci&oacute;n de la RA-dependiente del ciclo celular inhibidor p21/Cip1 (Cdk-interacci&oacute;n prote&iacute;na 1) y la detenci&oacute;n del ciclo celular, inducci&oacute;n de la doublecortin marcador neurobl&aacute;sticos y de la prote&iacute;na del filamento intermedio enolase, peripherin y por extensi&oacute;n de RA-estimulado de procesos neur&iacute;ticos. Durante la diferenciaci&oacute;n neuronal existe una compleja interacci&oacute;n antag&oacute;nica entre estas dos importantes v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n. RA abajo-regula la expresi&oacute;n de CaMKIV y uno de sus activadores upstream, CaMKK1 (dependiente de calmodulina prote&iacute;na quinasa quinasa 1). Esto se acompa&ntilde;a de supresi&oacute;n inducida por RA de activar la fosforilaci&oacute;n de CREB con un curso de tiempo paralelo de CaMKIV abajo-regulaci&oacute;n. RA inducida por la represi&oacute;n de la v&iacute;a de Ca(2+)/calmodulina-dependiente de la prote&iacute;na quinasa quinasa/CaMKIV/CREB parece estar involucrada en la regulaci&oacute;n de los tiempos de la diferenciaci&oacute;n neuronal, como se muestra por el efecto de interferencia de ARN de CaMKIV acelerar notablemente RA-dependiente para arriba-regulaci&oacute;n de p21/Cip1 y expresi&oacute;n de doublecortin y RA-promovido neurita consecuencia. RA inducida por la represi&oacute;n de la v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n de CaMKIV puede representar un acontecimiento temprano en la diferenciaci&oacute;n neuronal dependiente de retinoide.

Represi&oacute;n de Ca2 + / calmodulina dependiente de la prote&iacute;na cinasa IV se&ntilde;alizaci&oacute;n acelera retinoico &aacute;cido-indujo la diferenciaci&oacute;n de las c&eacute;lulas de neuroblastoma humano.

&#x7ED3;&#x8282;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x590D;&#x6742; (TSC) &#x662F;&#x7531; Tsc1 &#x6216; Tsc2 &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20; (mTOR) &#x591A;&#x52A8;&#x76EE;&#x6807;&#x4E3A;&#x7279;&#x5F81;&#x7684;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x7D0A;&#x4E71;&#x3002;TSC &#x60A3;&#x8005;&#x60A3;&#x987D;&#x56FA;&#x6027;&#x766B;&#x75EB;&#x5F15;&#x8D77;&#x5927;&#x8111;&#x76AE;&#x5C42;&#x7578;&#x5F62;&#x79F0;&#x4E3A;&#x5757;&#x830E;&#xFF0C;&#x4F46;&#x7531;&#x4E8E;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x6709;&#x9650;&#x5982;&#x4F55;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5757;&#x830E;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x89E3;&#x51B3;&#x8FD9;&#x79CD;&#x9650;&#x5236;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x5BAB;&#x5185;&#x7535;&#x7A7F;&#x5B54;&#x6316; Tsc1 &#x5C0F;&#x9F20;&#x9009;&#x5B9A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4EBA;&#x7FA4;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6D88;&#x9664;&#x4E86; Tsc1 &#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; Tsc1 &#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6742;&#x5408;&#x6027;&#x3002;&#x6316;&#x7A7A;&#x7684;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D; Tsc1 &#x5BFC;&#x81F4;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; mTOR &#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x7D22;&#x739B;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x767D;&#x8272;&#x7269;&#x8D28;&#x5F02;&#x4F4D;&#x7ED3;&#x8282;&#x548C;&#x5305;&#x542B;&#x5305;&#x6DB5;&#x548C;&#x5DE8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5177;&#x6709;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F02;&#x5E38;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x6811;&#x6728;&#x7684;&#x79BB;&#x6563;&#x76AE;&#x8D28;&#x5757;&#x830E;&#x6837;&#x75C5;&#x53D8;&#x3002;&#x76AE;&#x8D28;&#x5757;&#x830E;&#x4E2D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E5F;&#x6CA1;&#x6709;&#x5448;&#x73B0;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x751F;&#x7684;&#x8FF9;&#x8C61;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x78F7; S6 &#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x5E76;&#x4E0D;&#x589E;&#x9AD8; Tsc1 null &#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x6263;&#x62BC;&#x95E8;&#x69DB;&#x8F83;&#x4F4E;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x79BB;&#x6563;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4EBA;&#x7FA4;&#x4E2D;&#x6D88;&#x9664; Tsc1 &#x53CC;&#x547D;&#x4E2D;&#x6218;&#x7565;&#x751F;&#x6210; TSC &#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x75C5;&#x53D8;&#xFF0C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x79CD;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x63ED;&#x793A;&#x75C5;&#x53D8;&#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x76AE;&#x8D28;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x80F6;&#x8D28;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x6CA1;&#x6709;&#x53CD;&#x9A73;&#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x53D8;&#x76F8;&#x5173;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;

&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C; Tsc1 &#x6316;&#x7A7A;&#x5728; corticogenesis &#x671F;&#x95F4;&#x751F;&#x6210;&#x5757;&#x830E;&#x6837;&#x75C5;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x6263;&#x62BC;&#x9608;&#x503C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;

Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal dominant disorder characterized by mutations in Tsc1 or Tsc2 that lead to mammalian target of rapamycin (mTOR) hyperactivity. Patients with TSC suffer from intractable seizures resulting from cortical malformations known as tubers, but research into how these tubers form has been limited because of the lack of an animal model. To address this limitation, we used in utero electroporation to knock out Tsc1 in selected neuronal populations in mice heterozygous for a mutant Tsc1 allele that eliminates the Tsc1 gene product at a precise developmental time point. Knockout of Tsc1 in single cells led to increased mTOR activity and soma size in the affected neurons. The mice exhibited white matter heterotopic nodules and discrete cortical tuber-like lesions containing cytomegalic and multinucleated neurons with abnormal dendritic trees resembling giant cells. Cortical tubers in the mutant mice did not exhibit signs of gliosis. Furthermore, phospho-S6 immunoreactivity was not upregulated in Tsc1-null astrocytes despite a lower seizure threshold. Collectively, these data suggest that a double-hit strategy to eliminate Tsc1 in discrete neuronal populations generates TSC-associated cortical lesions, providing a model to uncover the mechanisms of lesion formation and cortical hyperexcitability. In addition, the absence of glial reactivity argues against a contribution of astrocytes to lesion-associated hyperexcitability.

Single-cell Tsc1 knockout during corticogenesis generates tuber-like lesions and reduces seizure threshold in mice.

Complexe de scl&eacute;rose tub&eacute;reuse de Bourneville (TSC) est une maladie autosomale dominante caract&eacute;ris&eacute;e par des mutations Tsc1 ou Tsc2 qui m&egrave;nent &agrave; mammalian target of rapamycin (mTOR) hyperactivit&eacute;. Patients avec TSC souffrent d&#39;inextricables crises r&eacute;sultant des malformations corticales appel&eacute;es tubercules, mais recherche sur comment ces forme des tubercules a &eacute;t&eacute; limit&eacute;e en raison de l&#39;absence d&#39;un mod&egrave;le animal. Pour combler cette lacune, nous avons utilis&eacute; l&#39;&eacute;lectroporation in utero pour assommer Tsc1 dans certaines populations neuronales chez les souris h&eacute;t&eacute;rozygotes pour un all&egrave;le de mutant Tsc1 qui &eacute;limine le produit du g&egrave;ne Tsc1 &agrave; un moment pr&eacute;cis de d&eacute;veloppement. Knockout de Tsc1 dans des cellules individuelles conduit &agrave; la taille de l&#39;activit&eacute; et soma mTOR accrue dans les neurones touch&eacute;s. Les souris pr&eacute;sentaient des nodules h&eacute;t&eacute;rotopique de mati&egrave;re blanche et discr&egrave;tes l&eacute;sions corticales de tuber-comme contenant des neurones &agrave; cytom&eacute;galovirus et multinucl&eacute;&eacute;es avec des arbres dendritiques anormales ressemblant &agrave; des cellules g&eacute;antes. Tubercules corticales chez les souris mutantes ne montrent pas de signes de gliose. En outre, l&#39;immunor&eacute;activit&eacute; phospho-S6 n&#39;&eacute;tait pas surexprim&eacute;s dans les astrocytes Tsc1 null malgr&eacute; un seuil inf&eacute;rieur de la saisie. Ensemble, ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent qu&#39;une strat&eacute;gie de double-coup d&#39;&eacute;liminer Tsc1 dans les populations neuronales distinctes g&eacute;n&egrave;re des l&eacute;sions corticales associ&eacute;es au TSC, fournissant un mod&egrave;le pour d&eacute;couvrir les m&eacute;canismes de formation de la l&eacute;sion et une hyperexcitabilit&eacute; corticale. En outre, l&#39;absence de r&eacute;activit&eacute; gliale milite contre une contribution des astrocytes de l&eacute;sion associ&eacute;e &agrave; une hyperexcitabilit&eacute;.

Knockout Tsc1 unicellulaires pendant exocytosis g&eacute;n&egrave;re tuber-comme des l&eacute;sions et r&eacute;duit le seuil &eacute;pileptog&egrave;ne chez les souris.

Tuber&ouml;se Sklerose Complex (TSC) ist eine autosomal-dominant vererbte Mutationen im Tsc1 oder Tsc2, die zur S&auml;ugetier-Ziel von angiomiolipomas (mTOR) Hyperaktivit&auml;t f&uuml;hren. Patienten mit TSC leiden therapieresistente Anf&auml;lle aus kortikalen Fehlbildungen bekannt als Knollen, aber wie diese Knollen bilden die Erforschung wurde wegen des Mangels an einem Tiermodell beschr&auml;nkt. Um diese Einschr&auml;nkung zu beheben, haben wir in der Geb&auml;rmutter Electroporation Tsc1 in ausgew&auml;hlten neuronalen Populationen in den M&auml;usen f&uuml;r ein mutant Tsc1-Allel heterozygot knock out, das die Tsc1-Genprodukt an einem Zeitpunkt pr&auml;zise Entwicklungs-eliminiert. K.o. von Tsc1 in Einzelzellen f&uuml;hrte zu erh&ouml;hten mTOR-Aktivit&auml;t und Soma-Gr&ouml;&szlig;e in den betroffenen Neuronen. Die M&auml;use stellte der wei&szlig;en Substanz heterotope Kn&ouml;tchen und diskrete kortikale Knolle-&auml;hnliche L&auml;sionen, cytomegalic und mehrkernige Neuronen mit abnorme dendritischen Strukturen &auml;hnlich Riesenzellen enthalten. Kortikale Knollen in die Mutante M&auml;use nicht Anzeichen einer Gliose aufweisen. Dar&uuml;ber hinaus war Phospho-S6-Immunoreactivity nicht herraufreguliert im Tsc1-Null Astrozyten trotz einer Beschlagnahme-Selbstbeteiligung. Diesen Daten zufolge gemeinsam eine Doppel-Schlag-Strategie Tsc1 in diskrete neuronalen Populationen zu beseitigen TSC-assoziierte kortikale L&auml;sionen, die ein Modell um die Mechanismen der L&auml;sion Bildung und kortikale Hyperexcitability zu diagnostizieren generiert. Dar&uuml;ber hinaus spricht das Fehlen von Gliazellen Reaktivit&auml;t gegen einen Beitrag von Astrozyten, L&auml;sion-assoziierten Hyperexcitability.

Einzellige Tsc1 k.o. w&auml;hrend Kortikogenese Knolle-&auml;hnliche L&auml;sionen und reduziert Beschlagnahme Schwellenwert bei M&auml;usen.

Complesso sclerosi tuberosa (TSC) &egrave; una malattia autosomica dominante, caratterizzata da mutazioni in Tsc1 o Tsc2 che portano a destinazione dei mammiferi di iperattivit&agrave; rapamycin (mTOR). Pazienti con TSC soffrono di crisi epilettiche intrattabili derivanti da malformazioni corticali conosciute come tuberi, ma ricerca in forma come questi tuberi &egrave; stato limitato a causa della mancanza di un modello animale. Per risolvere questa limitazione, abbiamo usato nell&#39;utero elettroporazione per knock out Tsc1 in popolazioni neuronali selezionate nei topi eterozigoti per un allele mutante Tsc1 che elimina il prodotto del gene Tsc1 in un punto preciso momento dello sviluppo. Knockout di Tsc1 in cellule singole port&ograve; a mTOR aumentata attivit&agrave; e soma dimensione nei neuroni interessati. I topi esposti noduli eterotopico di materia bianca e discrete lesioni corticali come tubero contenente neuroni cytomegalic e multinucleati con alberi dendritiche anormali simile a cellule giganti. Tuberi corticali in topi mutanti non hanno esibito i segni di gliosi. Inoltre, fosfo-S6 immunoreattivit&agrave; non era sovraregolati negli astrociti Tsc1-null nonostante una bassa soglia convulsiva. Collettivamente, questi dati suggeriscono che una strategia di doppio-colpisca per eliminare Tsc1 in discrete popolazioni neuronali genera lesioni corticali TSC-associati, fornendo un modello per scoprire i meccanismi di formazione di lesione e di ipereccitabilit&agrave; corticale. Inoltre, l&#39;assenza di reattivit&agrave; gliale argomenta contro un contributo di astrociti di ipereccitabilit&agrave; associata a lesione.

Cella singola Tsc1 knockout durante corticogenesis genera tubero-come le lesioni e riduce la soglia convulsiva nei topi.

&#x7D50;&#x7BC0;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x8907;&#x5408;&#x4F53; (TSC) &#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3; &#xFF08;mTOR) &#x591A;&#x52D5;&#x6027;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B; Tsc1 &#x307E;&#x305F;&#x306F; Tsc2 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x584A;&#x830E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x76AE;&#x8CEA;&#x5947;&#x5F62;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x96E3;&#x6CBB;&#x6027;&#x306E;&#x767A;&#x4F5C;&#x306B;&#x82E6;&#x3057;&#x3080;&#x60A3;&#x8005; TSC &#x304C;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x584A;&#x830E;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x304C;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5236;&#x9650;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; Tsc1 &#x3046;&#x3061;&#x3092;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x96C6;&#x56E3; Tsc1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x6642;&#x70B9;&#x3067;&#x6392;&#x9664;&#x5909;&#x7570; Tsc1 &#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x3057;&#x3066; notch &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5358;&#x4E00;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Tsc1 &#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x5897;&#x52A0; mTOR &#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3068;&#x76F8;&#x99AC;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3067;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x767D;&#x8CEA;&#x7570;&#x6240;&#x7D50;&#x7BC0;&#x3068;&#x5DE8;&#x5927;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4F3C;&#x305F;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x6A39;&#x72B6;&#x306E;&#x6728;&#x304C;&#x5DE8;&#x5927;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x591A;&#x6838;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x96E2;&#x6563;&#x76AE;&#x8CEA;&#x584A;&#x830E;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x75C5;&#x5909;&#x3092;&#x51FA;&#x5C55;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x584A;&#x830E;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x75C7;&#x306E;&#x5146;&#x5019;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30D5;&#x30A9;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9; S6 &#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; Tsc1 null &#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x4F4E;&#x3044;&#x767A;&#x4F5C;&#x95BE;&#x5024;&#x3067;&#x4EA2;&#x9032;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; Tsc1 &#x3067;&#x96E2;&#x6563;&#x795E;&#x7D4C;&#x96C6;&#x56E3;&#x3092;&#x6392;&#x9664;&#x3059;&#x308B;&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB; &#x30D2;&#x30C3;&#x30C8;&#x6226;&#x7565;&#x75C5;&#x6591;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x4EA2;&#x9032;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B; TSC &#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x76AE;&#x8CEA;&#x75C5;&#x5909;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x306F;&#x75C5;&#x5909;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x4EA2;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4E3B;&#x5F35;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5358;&#x4E00;&#x30BB;&#x30EB; Tsc1 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30D6;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C8;&#x30FC;&#x30DE;&#x4E2D;&#x584A;&#x830E;&#x69D8;&#x75C5;&#x5909;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x767A;&#x4F5C;&#x95BE;&#x5024;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xACB0; &#xC808; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; (tsc&#xAC00;) autosomal &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC7A5;&#xC560; rapamycin (mTOR) &#xACFC;&#xB2E4;&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB300;&#xC0C1; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; Tsc1 &#xB610;&#xB294; tsc2&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Tsc&#xAC00; &#xD658;&#xC790; tubers&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xD615;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xB8E8;&#xAE30; &#xD798;&#xB4E0; &#xBC1C;&#xC791;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; tubers &#xD3FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC81C;&#xD55C;&#xC744; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; heterozygous &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC2DC;&#xAC04; &#xC9C0;&#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; Tsc1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Tsc1 &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD0DD; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC778;&#xAD6C; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; Tsc1 &#xBC16;&#xC73C;&#xB85C; &#xB178;&#xD06C; utero electroporation&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xC77C; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; Tsc1 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; mTOR &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xC18C;&#xB9C8; &#xD06C;&#xAE30;&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC950; &#xBC31;&#xC0C9; &#xC9C8; heterotopic &#xD639;&#xACFC; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xB098;&#xBB34;&#xB97C; &#xB2EE;&#xC740; &#xAC70; &#xB300; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; cytomegalic &#xBC0F; multinucleated &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC774;&#xC0B0; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xACB0; &#xC808; &#xBAA8;&#xC591;&#xC758; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xC804;&#xC2DC;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xC950; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; tubers gliosis&#xC758; &#xD754;&#xC801;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC778; S6 immunoreactivity upregulated Tsc1 null &#xC774;&#xB2E4; &#xD558;&#xD55C;&#xAC12; &#xBC1C;&#xC791;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xAC1C;&#xBCC4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; Tsc1 &#xC81C;&#xAC70; &#xB354;&#xBE14; &#xD788;&#xD2B8; &#xC804;&#xB7B5; tsc&#xAC00; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC7A5;&#xC560;, &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; hyperexcitability &#xBCD1; &#xBCC0; &#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xBC1D;&#xD788;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBAA8;&#xB378; &#xC0DD;&#xC131; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xAD50; &#xBC18;&#xC751;&#xC131;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC; &#xC774;&#xB2E4; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; hyperexcitability&#xC5D0;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC8FC;&#xC7A5;.

Corticogenesis &#xC911; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC140; Tsc1 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xACB0; &#xC808; &#xBAA8;&#xC591;&#xC758; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xACE0; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC791; &#xC784;&#xACC4;&#xAC12;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;.

Complejo de esclerosis tuberosa (TSC) es un trastorno autos&oacute;mico dominante caracterizado por mutaciones en Tsc1 o Tsc2 que conducen a blanco mam&iacute;fero de rapamicina (mTOR) hiperactividad. Pacientes con TSC padecen asimientos insuperables resultando de malformaciones corticales conocidas como tub&eacute;rculos, pero investigaciones en la forma de c&oacute;mo estos tub&eacute;rculos ha sido limitado debido a la falta de un modelo animal. Para hacer frente a esta limitaci&oacute;n, utilizamos electroporaci&oacute;n en el &uacute;tero para noquear Tsc1 en las poblaciones neuronales en ratones heterocigotos para un alelo mutante de Tsc1 que elimina el producto del gen Tsc1 en un punto preciso de tiempo de desarrollo. Nocaut de Tsc1 en celdas individuales condujo a mTOR mayor actividad y soma tama&ntilde;o en las neuronas afectadas. Los ratones exhibieron n&oacute;dulos heterotopic materia blanca y discretas lesiones corticales de tub&eacute;rculo-como que contiene neuronas citomeg&aacute;licas y multinucleadas con &aacute;rboles dendr&iacute;ticas anormales que se asemejan a las c&eacute;lulas gigantes. Tub&eacute;rculos corticales en los ratones mutantes no mostr&oacute; signos de gliosis. Adem&aacute;s, fosfo-S6 inmunoreactividad no fue alza en astrocitos Tsc1 nulo a pesar de un umbral m&aacute;s bajo de la crisis. Colectivamente, estos datos sugieren que una estrategia de doble-golpe&oacute; a eliminar Tsc1 en poblaciones neuronales discretas genera lesiones corticales asociadas TSC, proporcionando un modelo para descubrir los mecanismos de formaci&oacute;n de la lesi&oacute;n y la hiperexcitabilidad cortical. Adem&aacute;s, la ausencia de reactividad glial discute contra una contribuci&oacute;n de astrocitos a hiperexcitabilidad asociada a lesi&oacute;n.

Unicelulares Tsc1 durante corticogenesis genera tub&eacute;rculo-como lesiones y reduce el umbral de convulsiones en ratones.

&#x7ED3;&#x8282;&#x6027;&#x786C;&#x5316; &#xFF08;TSC&#xFF09; &#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x8111;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75C7;&#x72B6;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x5F15;&#x8D77;&#x5F02;&#x5E38;&#x80DA;&#x80CE;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x751F;&#x7531;&#x4E8E;&#x7EE7;&#x627F;&#x7A81;&#x53D8; Tsc1 &#x6216; Tsc2&#x3002; &#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x751F;&#x4ECD;&#x7136;&#x5B58;&#x5728;&#x5E76;&#x5305;&#x542B; Tsc &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7F13;&#x6162;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x60A3;&#x8005; TSC &#x7684;&#x751F;&#x6210;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5BA4;&#x7BA1;&#x819C;&#x4E0B;&#x533A; &#xFF08;SVZ)&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x8111;&#x75C5;&#x53D8;&#x4ECE;&#x4EA7;&#x540E; SVZ Tsc &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x524D;&#x8111;&#x7ED3;&#x6784;&#x5F02;&#x5E38;&#x7535;&#x8DEF;&#x91CD;&#x6784;&#x5C1A;&#x5F85;&#x63A2;&#x7D22;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x540E;&#x4F7F;&#x7528;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6216;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7535;&#x7A7F;&#x5B54;&#x7684;&#x4EA7;&#x540E; SVZ &#x6761;&#x4EF6;&#x9057;&#x4F20; Tsc1 &#x7F3A;&#x5931;&#x7684;&#x55C5;&#x89C9;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75C5;&#x53D8;&#x5305;&#x62EC;&#x6D04;&#x6E38;&#x5F02;&#x8D28;&#x5730;&#x65B9;&#x548C;&#x55C5; micronodules &#x5305;&#x542B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E0E;&#x80A5;&#x539A;&#x6027;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x6811;&#x3002;&#x6700;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x786E;&#x5B9A;&#x6539;&#x9053;&#x7684;&#x8FC1;&#x79FB;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x524D;&#x4F53;&#x548C;&#x6E17;&#x5165;&#x524D;&#x8111;&#x7ED3;&#x6784; (&#x5982;&#x76AE;&#x8D28;&#xFF09; &#x6210;&#x4E3A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x4ECE;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x548C;&#x5C11;&#x5E74; SVZ Tsc1 &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x8111;&#x75C5;&#x53D8;&#x53CA;&#x7ED3;&#x6784;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x5C06;&#x4E0D;&#x53EF;&#x89C1;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x5E38;&#x89C4;&#x7684;&#x975E;&#x4FB5;&#x5165;&#x6027;&#x5F71;&#x50CF;&#x5B66;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x8FD8;&#x63D0;&#x51FA;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;micronodules &#x548C;&#x6301;&#x4E45;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D78;&#x6DA6;&#x7684;&#x524D;&#x8111;&#x7ED3;&#x6784;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x7F51;&#x7EDC;&#x6545;&#x969C;&#x5BFC;&#x81F4; TSC &#x9010;&#x6B65;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CBE;&#x795E;&#x6027;&#x75C7;&#x72B6;&#x3002;

&#x4EA7;&#x540E;&#x5927;&#x8111;&#x751F;&#x6210;&#x5F02;&#x8D28;&#x5730;&#x65B9;&#x3001; &#x55C5; micronodules &#x548C;&#x76AE;&#x8D28;&#x6E17;&#x900F;&#x540E; Tsc1 &#x5220;&#x9664;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;

Neurological symptoms in tuberous sclerosis complex (TSC) and associated brain lesions are thought to arise from abnormal embryonic neurogenesis due to inherited mutations in Tsc1 or Tsc2. Neurogenesis persists postnatally in the human subventricular zone (SVZ) where slow-growing tumors containing Tsc-mutant cells are generated in TSC patients. However, whether Tsc-mutant neurons from the postnatal SVZ contribute to brain lesions and abnormal circuit remodeling in forebrain structures remain unexplored. Here, we report the formation of olfactory lesions following conditional genetic Tsc1 deletion in the postnatal SVZ using transgenic mice or targeted single-cell electroporation. These lesions include migratory heterotopias and olfactory micronodules containing neurons with a hypertrophic dendritic tree. Most significantly, our data identify migrating glial and neuronal precursors that are re-routed and infiltrate forebrain structures (e.g. cortex) and become glia and neurons. These data show that Tsc1-mutant cells from the neonatal and juvenile SVZ generate brain lesions and structural abnormalities, which would not be visible using conventional non-invasive imaging. These findings also raise the hypothesis that micronodules and the persistent infiltration of cells to forebrain structures may contribute to network malfunction leading to progressive neuropsychiatric symptoms in TSC.

Postnatal neurogenesis generates heterotopias, olfactory micronodules and cortical infiltration following single-cell Tsc1 deletion.

Les sympt&ocirc;mes neurologiques dans la scl&eacute;rose tub&eacute;reuse de Bourneville (TSC) et des l&eacute;sions c&eacute;r&eacute;brales associ&eacute;es sont cens&eacute;s d&eacute;couler de la neurogen&egrave;se embryonnaire anormale due &agrave; des mutations h&eacute;r&eacute;ditaires dans Tsc1 ou Tsc2. neurogen&egrave;se persiste apr&egrave;s la naissance dans la zone sous-ventriculaire humaine (SVZ) o&ugrave; les tumeurs &agrave; croissance lente, contenant des cellules mutantes Tsc sont g&eacute;n&eacute;r&eacute;s chez les patients TSC. Toutefois, si neurones Tsc-mutant de la SVZ postnatal contribuent &agrave; des l&eacute;sions c&eacute;r&eacute;brales et transformant le circuit anormal dans les structures du prosenc&eacute;phale demeurent inexplor&eacute;s. Nous rapportons ici la formation de l&eacute;sions olfactives suite conditionnelle g&eacute;n&eacute;tique Tsc1 suppression dans la SVZ postnatal &agrave; l&#39;aide de souris transg&eacute;niques ou cibl&eacute;e unicellulaire &eacute;lectroporation. Ces l&eacute;sions sont migrateurs h&eacute;t&eacute;rotopies et micronodules olfactive contenant des neurones avec un arbre dendritique hypertrophique. Plus significativement, nos donn&eacute;es identifient la migration des pr&eacute;curseurs neuronales et gliales qui sont d&eacute;rout&eacute;s et infiltrent les structures du cerveau (cortex, par exemple) et devient des cellules gliales et les neurones. Ces donn&eacute;es montrent que les cellules Tsc1-mutant de la SVZ n&eacute;onatale et juv&eacute;nile g&eacute;n&egrave;rent l&eacute;sions c&eacute;r&eacute;brales et des anomalies structurelles, ce qui ne serait pas visibles &agrave; l&#39;aide d&#39;imagerie non invasives conventionnel. Ces r&eacute;sultats soul&egrave;vent aussi l&#39;hypoth&egrave;se selon laquelle les micronodules et l&#39;infiltration persistante des cellules aux structures du cerveau peuvent contribuer au dysfonctionnement r&eacute;seau conduisant &agrave; des sympt&ocirc;mes neuropsychiatriques progressifs dans TSC.

Neurogen&egrave;se postnatale g&eacute;n&egrave;re des h&eacute;t&eacute;rotopies, micronodules olfactif et infiltration corticale apr&egrave;s suppression Tsc1 unicellulaire.

Neurologische Symptome bei komplexen Tuber&ouml;se Sklerose (TSC) und zugeordnete Gehirn L&auml;sionen werden gedacht, um aus embryonalen Neurogenesedefekt durch vererbte Mutationen im Tsc1 entstehen oder Tsc2. Neurogenese beibehalten postnatal in der menschlichen subventrikul&auml;re Zone (SVZ) in dem langsam wachsenden Tumoren mit Tsc-Mutante Zellen im TSC-Patienten generiert werden. Jedoch ob Tsc-Mutant Neuronen aus der postnatalen SVZ tragen zum Gehirn L&auml;sionen und abnorme Schaltung Umbau im Stirnhirn Strukturen bleiben unerforscht. Hier berichten wir &uuml;ber die Bildung von olfaktorischen L&auml;sionen nach bedingte genetische Tsc1-L&ouml;schung in der postnatalen SVZ mit transgenen M&auml;usen oder gezielte einzellige Elektroporation. Diese L&auml;sionen sind wandernde Heterotopien und olfaktorischen Neuronen mit einer hypertrophen dendritische Struktur mit Micronodules. Erheblich, unsere Daten migrieren von Gliazellen und neuronale Vorstufen, die umgeleitet werden zu identifizieren und Stirnhirn Strukturen (z.B. Kortex) zu infiltrieren und werden Glia und Neuronen. Diese Daten zeigen, dass Tsc1-Mutante Zellen aus der Neugeborenen und juvenile SVZ erzeugen Gehirn L&auml;sionen und strukturelle Anomalien, die nicht mit herk&ouml;mmlichen nicht-invasive Bildgebung sichtbar w&auml;ren. Diese Befunde erheben auch die Hypothese, die Micronodules und die anhaltenden Infiltration von Zellen zu Stirnhirn Strukturen zu Netzwerk Fehlfunktion f&uuml;hrt zu progressive neuropsychiatrische Symptome bei TSC beitragen k&ouml;nnen.

Postnatalen Neurogenese generiert Heterotopien, olfaktorische Micronodules und kortikale Infiltration nach einzellige Tsc1 l&ouml;schen.

Sintomi neurologici in complessa la sclerosi tuberosa (TSC) e le lesioni cerebrali associati sono pensati per derivare da anomalie della neurogenesi embrionale a causa di mutazioni ereditarie in Tsc1 o Tsc2. neurogenesi persiste dopo la nascita nella zona subventricolare umana (SVZ) dove tumori a crescita lenta contenenti cellule Tsc-mutante sono generati in pazienti TSC. Tuttavia, se i neuroni Tsc-mutante dal SVZ postnatale contribuiscono a lesioni cerebrali e circuito anormale rimodellamento nelle strutture proencefalo restano inesplorate. Riportiamo la formazione di lesioni olfattive dopo eliminazione di Tsc1 genetico condizionale nel SVZ postnatale utilizzando topi transgenici o mirati a cella singola elettroporazione. Queste lesioni sono migratori eterotopie e micronodules olfattiva contenente neuroni con un albero dendritico ipertrofica. Pi&ugrave; significativamente, i nostri dati identificano la migrazione dei precursori neuronali e gliali che sono ausiliario e infiltrano strutture proencefalo (per esempio corteccia) e diventano glia e neuroni. Questi dati mostrano che le cellule Tsc1-mutante dal SVZ neonatale e giovanile generano lesioni cerebrali e anomalie strutturali, che non sarebbe visibile tramite imaging non invasivo convenzionali. Queste scoperte anche sollevare l&#39;ipotesi che la micronodules e l&#39;infiltrazione persistente delle cellule a strutture proencefalo pu&ograve; contribuire al malfunzionamento rete che conduce al progressivi sintomi neuropsichiatrici in TSC.

Neurogenesi postnatale genera eterotopie, micronodules olfattive e infiltrazione corticale dopo eliminazione Tsc1 cella singola.

&#x7D50;&#x7BC0;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x8907;&#x5408; (TSC) &#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8133;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x75C7;&#x72B6; Tsc1 &#x306E;&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7570;&#x5E38;&#x80DA;&#x795E;&#x7D4C;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x307E;&#x305F;&#x306F; Tsc2&#x3002; &#x795E;&#x7D4C;&#x65B0;&#x751F;&#x7E2E; Tsc &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x9045;&#x3044;&#x816B;&#x760D;&#x3067; TSC &#x60A3;&#x8005;&#x304C;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4EBA;&#x9593;&#x4E0B;&#x5E2F; (&#x5CF6;&#x539F;) &#x304C;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B; Tsc &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x5F8C;&#x5CF6;&#x539F;&#x304B;&#x3089;&#x8133;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3001;&#x672A;&#x8E0F;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x524D;&#x8133;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x56DE;&#x8DEF;&#x3092;&#x6539;&#x9020;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6B21;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; Tsc1 &#x524A;&#x9664;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5358;&#x4E00;&#x30BB;&#x30EB; &#x30A8;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x30ED;&#x30DD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x7523;&#x5F8C;&#x306E;&#x5CF6;&#x539F;&#x306E;&#x55C5;&#x899A;&#x306E;&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75C5;&#x5909;&#x3067;&#x306F;&#x6E21;&#x308A;&#x9CE5;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x30C8;&#x30D4;&#x30A2;&#x80A5;&#x539A;&#x6027;&#x6A39;&#x72B6;&#x30C4;&#x30EA;&#x30FC;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x55C5;&#x899A;&#x306E; micronodules &#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x518D;&#x30EB;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3066;&#x524D;&#x8133;&#x69CB;&#x9020; &#xFF08;&#x4F8B;&#x3048;&#x3070;&#x76AE;&#x8CEA;&#xFF09; &#x306B;&#x6F5C;&#x5165;&#x3057;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x3068;&#x5C11;&#x5E74;&#x5CF6;&#x539F; Tsc1 &#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x306F;&#x8133;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x975E;&#x4FB5;&#x8972;&#x7684;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x69CB;&#x9020;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x307E;&#x305F; micronodules &#x3068;&#x524D;&#x8133;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x6D78;&#x6F64; TSC &#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x7684;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C7;&#x72B6;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x4E0A;&#x3052;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x5F8C;&#x65B0;&#x751F;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x30C8;&#x30D4;&#x30A2;&#x3001;&#x55C5;&#x899A; micronodules&#x3001;&#x6B21;&#x306E; 1 &#x3064;&#x30BB;&#x30EB; Tsc1 &#x524A;&#x9664;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x6D78;&#x900F;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Tsc1 &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC778;&#xD574; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBC30;&#xC544; &#xC131;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB418; &#xACE0; &#xACB0; &#xC808; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; (tsc&#xAC00;)&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB1CC; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC99D;&#xC0C1; &#xB610;&#xB294; Tsc2. &#xC131;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xC18D; postnatally &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#x5E2F; (SVZ) &#xB290;&#xB9B0; &#xC131;&#xC7A5; &#xC885;&#xC591; Tsc &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC140;&#xC774; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; tsc&#xAC00; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC131; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC5EC;&#xBD80; &#xC0B0; &#xD6C4; SVZ&#xC5D0;&#xC11C; Tsc &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB274;&#xB7F0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xB1CC; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xD558; &#xACE0; &#xBBF8;&#xAC1C;&#xCC99; &#xB0A8;&#xC544; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD68C;&#xB85C; &#xAC1C; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xAC1C;&#xC7A5;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xC720;&#xC804; Tsc1 &#xC0AD;&#xC81C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC140; electroporation &#xB610;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0B0; &#xD6C4; SVZ&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD6C4; &#xAC01; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC73C;&#xB85C;&#xB294; &#xCCA0;&#xC0C8; heterotopias hypertrophic &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xB098;&#xBB34;&#xC640; &#xB274;&#xB7F0;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xD6C4; &#xAC01; micronodules &#xB4F1;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xC7A5; &#xD06C;&#xAC8C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xAC1C; &#xAD6C;&#xC870; (&#xC608;: &#xD53C; &#xC9C8;)&#xC5D0; &#xCE68;&#xD22C; &#xACE0; &#xBA85;&#xACFC; &#xD574;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xAD50; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xC870;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544;&#xC640; &#xCCAD;&#xC18C;&#xB144; SVZ&#xC5D0;&#xC11C; Tsc1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC131; &#xB1CC; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xBC0F; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; &#xBE44; &#xCE68;&#xB7B5; &#xC801; &#xC601;&#xC0C1;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCFC; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC;&#xB3C4; micronodules&#xC640; &#xC140; &#xAC1C; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xC601;&#xAD6C;&#xC801;&#xC778; &#xCE68;&#xD22C; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC0AC;&#xD68C;&#xBCF5;&#xC9C0; &#xC99D;&#xC0C1; TSC&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xACE0;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC00;&#xC124; &#xBC1C;&#xC0DD;.

&#xC0B0; &#xD6C4; &#xC2E0;&#xC0DD; heterotopias, &#xD6C4; &#xAC01; micronodules &#xB2E8;&#xC77C; &#xC140; Tsc1 &#xC0AD;&#xC81C;&#xB97C; &#xC218;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xCE68;&#xD22C;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Los s&iacute;ntomas neurol&oacute;gicos en el complejo de esclerosis tuberosa (TSC) y lesiones cerebrales asociadas se piensan para presentarse de la neurog&eacute;nesis embrionaria anormal debido a las mutaciones hereditarias en Tsc1 o Tsc2. neurog&eacute;nesis postnatal persiste en la zona subventricular humana (SVZ) donde se generan tumores de crecimiento lento que contienen c&eacute;lulas de Tsc-mutante en pacientes TSC. Sin embargo, si las neuronas Tsc-mutante de la SVZ postnatal contribuyan a lesiones cerebrales y remodelado circuito anormal en las estructuras del cerebro anterior permanecen inexploradas. Aqu&iacute;, divulgamos la formaci&oacute;n de lesiones olfativas tras condicional gen&eacute;tica Tsc1 canceladura en la SVZ postnatal con ratones transg&eacute;nicos o los unicelulares electroporaci&oacute;n. Estas lesiones son heterotop&iacute;as migratorias y micronodules olfativa que contiene neuronas con un &aacute;rbol dendr&iacute;tico hipertr&oacute;fica. M&aacute;s significativamente, nuestros datos identifican precursores neuronales y gliales migratorias que se volaba e infiltran las estructuras del cerebro anterior (por ejemplo, corteza) y se convierten en neuronas y gl&iacute;a. Estos datos demuestran que las c&eacute;lulas mutantes Tsc1 de la SVZ neonatal y juvenil generan lesiones cerebrales y anormalidades estructurales, que no ser&iacute;a visibles mediante la proyecci&oacute;n de imagen no invasiva convencional. Estos resultados tambi&eacute;n plantean la hip&oacute;tesis de que micronodules y la persistente infiltraci&oacute;n de c&eacute;lulas a las estructuras del cerebro anterior pueden contribuir al mal funcionamiento de la red hacia los s&iacute;ntomas neuropsiqui&aacute;tricos progresivos en TSC.

Neurog&eacute;nesis postnatal genera heterotop&iacute;as, micronodules olfativa y cortical infiltraci&oacute;n tras eliminaci&oacute;n de Tsc1 unicelular.

Der Androgenrezeptor (AR) spielt eine wichtige Rolle im Fortschreiten der Prostatakrebs (PCa), jedoch sind die molekularen Mechanismen, mit denen die AR Zellproliferation im Androgen-abh&auml;ngigen und Kastration-best&auml;ndig PKA regelt, unvollst&auml;ndig verstanden. Wir berichten, dass Ca(2+)/Calmodulin-abh&auml;ngige Kinase Kinase 2 (CaMKK2) Ausdruck erh&ouml;ht und wird nukleare oder perinukle&auml;re in erweiterten PCa. Im TRAMP (transgene Adenokarzinom der Prostata Maus) Modell der PCa steigt CaMKK2 Ausdruck mit Fortschreiten der PCa mit vielen Zellen ausstellenden nukleare beflecken. CaMKK2 Ausdruck ist in menschlichen Kastration-resistenten Tumor Xenografts verglichen mit Androgen-responsive Xenografts h&ouml;her und ist deutlich h&ouml;her in der AR-Ausdr&uuml;cken, tumorigenic Zelllinie, die LNCaP mit Zelllinien verglichen, die AR-nonexpressing sind und/oder nontumorigenic. In LNCaP Zellen induziert Dihydrotestosteron CaMKK2 mRNA und Proteinexpression und Umsiedlung von CaMKK2 zum Kern. Umgekehrt unterdr&uuml;ckt Androgen-Entzug CaMKK2 Ausdruck. Niederschlag des CaMKK2 Ausdrucks von RNAi reduziert LNCaP-Zellproliferation und Prozents&auml;tze der Zellen in G(1) Phase erh&ouml;ht, w&auml;hrend die S-Phase des Zellzyklus Prozents&auml;tze entsprechend verringern. CaMKK2 Niederschlag verringert Ausdruck der AR Ziel gen Prostata-spezifisches Antigen auf mRNA und Protein-Ebene, AR transkriptionelle Aktivit&auml;t durch Androgen reagieren Elemente aus der Prostata-spezifisches probasin gen Projekttr&auml;ger und Ebenen der AR-reguliert Zelle Zyklus Proteine cyclin D1 und Hyperphosphorylated Rb vertrieben. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass bei PCa Fortschreiten, CaMKK2 und die AR in einer Feedback-Schleife in der CaMKK2 wird induziert durch die AR, AR-abh&auml;ngige Zellzyklus-Kontrolle, AR T&auml;tigkeit beibehalten und weiter Zellproliferation.

Einer beh&ouml;rdlichen R&uuml;ckkopplung zwischen Ca2 + / Calmodulin-abh&auml;ngigen Proteinkinase Kinase 2 (CaMKK2) und dem Androgenrezeptor in Prostata-Krebs Fortschreiten.

Il recettore degli androgeni (AR) svolge un ruolo critico nella progressione del cancro della prostata (PCa), tuttavia, i meccanismi molecolari che l&#39;AR regola la proliferazione cellulare in PCa androgeno-dipendenti e castrazione-resistente in modo incompleto sono capiti. Segnaliamo che chinasi della chinasi di Ca(2+)/calmodulina-dipendente 2 (CaMKK2) espressione aumenta e diventa nucleare o perinucleare in advanced PCa. Nel modello (transgenici adenocarcinoma della prostata mouse) vagabondo della PCa, CaMKK2 espressione aumenta con la progressione della PCa con molte cellule espositrici colorazione nucleare. CaMKK2 espressione &egrave; pi&ugrave; elevato nei xenotrapianti di tumore umano castrazione-resistente rispetto con androgeni reattivi xenotrapianti ed &egrave; nettamente superiore nella linea AR-esprimere, genetica delle cellule che LNCaP confrontato con linee cellulari che sono AR-nonexpressing o nontumorigenic. Nelle cellule LNCaP, diidrotestosterone indotta CaMKK2 mRNA e l&#39;espressione della proteina e traslocazione di CaMKK2 nel nucleo. Al contrario, ritiro degli androgeni soppressa CaMKK2 espressione. Atterramento di CaMKK2 espressione di RNAi ridotta proliferazione delle cellule LNCaP e aumentata percentuale di cellule nella fase g (1), mentre riducendo corrispondentemente percentuali in fase S del ciclo cellulare. CaMKK2 atterramento ridotta espressione dell&#39;AR bersaglio gene antigene prostata-specifico a livelli di mRNA e di proteine, attivit&agrave; trascrizionale AR guidato da elementi reattivi androgeni dai livelli delle proteine del ciclo cellulare AR-regolato, cyclin D1 e iperfosforilata Rb e promotore del gene probasin prostata-specifico. I nostri risultati suggeriscono che in progressione PCa, CaMKK2 e AR sono in un ciclo di feedback in cui CaMKK2 &egrave; indotta da AR a mantenere attivit&agrave; AR, controllo del ciclo cellulare AR-dipendente e ha continuato la proliferazione cellulare.

Un ciclo di feedback normativo tra Ca2 + chinasi della chinasi di proteina calmodulin-dependent 2 (CaMKK2) e il recettore degli androgeni nella progressione del cancro alla prostata.

&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (AR) &#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C; (PCa) &#x7EA7;&#x6570;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4E86;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; AR &#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x548C;&#x8010;&#x9609;&#x5272; PCa &#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x90FD;&#x6CA1;&#x6709;&#x5B8C;&#x5168;&#x641E;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;Ca(2+)/&#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176; 2 (CaMKK2) &#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x5E76;&#x6210;&#x4E3A;&#x6838;&#x6216;&#x6838;&#x5468;&#x4E2D;&#x7684;&#x5148;&#x8FDB;&#x7684; PCa&#x3002;&#x5728; PCa &#x7684;&#x6D41;&#x6D6A;&#x6C49; (&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#xFF09; &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;CaMKK2 &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x5C55;&#x793A;&#x6838;&#x67D3;&#x8272;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x52A0; PCa &#x7EA7;&#x6570;&#x3002;CaMKK2 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x662F;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x9609;&#x5272;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x4E0E;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53CD;&#x5E94;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x76F8;&#x6BD4;&#x66F4;&#x9AD8;&#xFF0C;&#x662F;&#x660E;&#x663E;&#x9AD8; AR &#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x81F4;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE; LNCaP &#x76F8;&#x6BD4;&#x662F; AR nonexpressing &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x548C;/&#x6216;&#x6B63;&#x5E38;&#x3002;&#x5728; LNCaP &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x53CC;&#x6C22;&#x777E;&#x916E;&#x8BF1;&#x5BFC; CaMKK2 mRNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C; CaMKK2 &#x5411;&#x6838;&#x6613;&#x4F4D;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x6291;&#x5236; CaMKK2 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x2477; CaMKK2 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684; RNAi &#x51CF;&#x5C11; LNCaP &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5728; G(1) &#x9636;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x767E;&#x5206;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x800C;&#x76F8;&#x5E94;&#x5730;&#x964D;&#x4F4E;&#x767E;&#x5206;&#x6BD4;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684; S &#x671F;&#x3002;CaMKK2 &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x51CF;&#x5C11; AR &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x6297;&#x539F;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5404;&#x7EA7; AR &#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x4ECE;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; probasin &#x57FA;&#x56E0;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x548C; AR &#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D1 &#x548C; hyperphosphorylated Rb &#x7EA7;&#x522B;&#x7531;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53CD;&#x5E94;&#x5143;&#x7D20;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; PCa &#x7EA7;&#x6570;&#x4E2D; CaMKK2 &#x548C; AR &#x7684;&#x53CD;&#x9988;&#x56DE;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; CaMKK2 &#x8BF1;&#x5BFC; AR &#x4FDD;&#x6301; AR &#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;AR &#x4F9D;&#x8D56;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x63A7;&#x5236;&#xFF0C;&#x5E76;&#x7EE7;&#x7EED;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;

&#x89C4;&#x7BA1;&#x53CD;&#x9988;&#x56DE;&#x8DEF;&#x4E4B;&#x95F4; Ca2 + / &#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; 2 (CaMKK2) &#x548C;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;

The androgen receptor (AR) plays a critical role in prostate cancer (PCa) progression, however, the molecular mechanisms by which the AR regulates cell proliferation in androgen-dependent and castration-resistant PCa are incompletely understood. We report that Ca(2+)/calmodulin-dependent kinase kinase 2 (CaMKK2) expression increases and becomes nuclear or perinuclear in advanced PCa. In the TRAMP (transgenic adenocarcinoma of mouse prostate) model of PCa, CaMKK2 expression increases with PCa progression with many cells exhibiting nuclear staining. CaMKK2 expression is higher in human castration-resistant tumor xenografts compared with androgen-responsive xenografts and is markedly higher in the AR-expressing, tumorigenic cell line LNCaP compared with cell lines that are AR-nonexpressing and/or nontumorigenic. In LNCaP cells, dihydrotestosterone induced CaMKK2 mRNA and protein expression and translocation of CaMKK2 to the nucleus. Conversely, androgen withdrawal suppressed CaMKK2 expression. Knockdown of CaMKK2 expression by RNAi reduced LNCaP cell proliferation and increased percentages of cells in G(1) phase, whereas correspondingly reducing percentages in S phase, of the cell cycle. CaMKK2 knockdown reduced expression of the AR target gene prostate-specific antigen at both mRNA and protein levels, AR transcriptional activity driven by androgen responsive elements from the prostate-specific probasin gene promoter and levels of the AR-regulated cell cycle proteins, cyclin D1 and hyperphosphorylated Rb. Our results suggest that in PCa progression, CaMKK2 and the AR are in a feedback loop in which CaMKK2 is induced by the AR to maintain AR activity, AR-dependent cell cycle control, and continued cell proliferation.

A regulatory feedback loop between Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 (CaMKK2) and the androgen receptor in prostate cancer progression.

Le r&eacute;cepteur des androg&egrave;nes (AR) joue un r&ocirc;le crucial dans la progression du cancer de la prostate (PCa), cependant, les m&eacute;canismes mol&eacute;culaires par lesquels l&#39;AR r&eacute;gule la prolif&eacute;ration cellulaire dans les APC androg&eacute;no-d&eacute;pendants et r&eacute;sistant &agrave; la castration sont encore partiellement comprises. Les auteurs rapportent que kinase de kinase calmoduline d&eacute;pendante/Ca(2+) 2 (CaMKK2) expression augmente et devient nucl&eacute;aire ou &agrave; p&eacute;rinucl&eacute;aires dans advanced PCa. Dans le mod&egrave;le de TRAMP (transg&eacute;niques ad&eacute;nocarcinome de la prostate souris) du PCa, CaMKK2 expression augmente avec la progression de l&#39;APC avec beaucoup de cellules pr&eacute;sentant une coloration nucl&eacute;aire. L&#39;expression CaMKK2 est plus &eacute;lev&eacute;e chez les x&eacute;nogreffes tumorales r&eacute;sistant &agrave; la castration humaine par rapport aux x&eacute;nogreffes sensibles aux androg&egrave;nes et est nettement plus &eacute;lev&eacute; dans la lign&eacute;e exprimant l&#39;AR, tumorig&egrave;nes que LNCaP par rapport aux lign&eacute;es de cellules qui sont des AR et/ou tumorig&eacute;niques. Dans les cellules LNCaP, dihydrotestost&eacute;rone induit CaMKK2 mRNA et expression de la prot&eacute;ine et la translocation de CaMKK2 vers le noyau. &Agrave; l&#39;inverse, retrait des androg&egrave;nes supprim&eacute; CaMKK2 expression. Pr&eacute;cipitation d&#39;expression CaMKK2 par Arni r&eacute;duit la prolif&eacute;ration des cellules LNCaP et augmente les pourcentages de cellules en phase de g (1), alors que parall&egrave;lement r&eacute;duire les pourcentages dans la phase S du cycle cellulaire. CaMKK2 knockdown a r&eacute;duit l&#39;expression de l&#39;AR cible g&egrave;ne antig&egrave;ne prostatique sp&eacute;cifique aux niveaux d&#39;ARNm et de prot&eacute;ines, l&#39;activit&eacute; transcriptionnelle AR gr&acirc;ce aux &eacute;l&eacute;ments sensibles aux androg&egrave;nes du promoteur du g&egrave;ne probasin sp&eacute;cifique de la prostate et des niveaux des prot&eacute;ines r&eacute;glement&eacute;s AR le cycle cellulaire, cycline D1 et hyperphosphoryl&eacute;e Rb. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que, dans la progression de l&#39;APC, CaMKK2 et le AR sont dans une boucle de r&eacute;troaction dans lequel CaMKK2 est induite par l&#39;AR pour maintenir l&#39;activit&eacute; de l&#39;AR, AR-dependent cell cycle control et a continu&eacute; la prolif&eacute;ration cellulaire.

Une boucle de r&eacute;troaction r&eacute;glementaire entre Ca2 + / calmoduline-d&eacute;pendante de prot&eacute;ine kinase kinase 2 (CaMKK2) et le r&eacute;cepteur des androg&egrave;nes dans la progression du cancer de la prostate.

&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (AR) &#x306F;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x304C;&#x3093; &#xFF08;PCa&#xFF09; &#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3067;&#x3001;AR &#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x53BB;&#x52E2;&#x62B5;&#x6297;&#x529B;&#x304C;&#x3042;&#x308B; PCa &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x306E; Ca(2+)/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30C7;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 2 (CaMKK2) &#x5831;&#x544A;&#x8868;&#x73FE;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x6838;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6838;&#x306E; PCa &#x3092;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306A;&#x3002;PCa &#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30D7; (&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x817A;&#x764C;) &#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;CaMKK2 &#x5F0F; PCa &#x9032;&#x884C;&#x3068;&#x67D3;&#x8272;&#x6027;&#x304C;&#x6838;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CaMKK2 &#x5F0F;&#x306F;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x9AD8;&#x3044; AR nonexpressing &#x306E;&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE; LNCaP &#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066; AR &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x884C;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F; nontumorigenic &#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x53BB;&#x52E2;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x9AD8;&#x304F;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;LNCaP &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30B8;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3; CaMKK2 mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073; CaMKK2 &#x306E;&#x6838;&#x3078;&#x306E;&#x8EE2;&#x6D41;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x64A4;&#x9000; CaMKK2 &#x5F0F;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;CaMKK2 &#x5F0F; RNAi &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; LNCaP &#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x3067; S &#x671F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; G(1) &#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CaMKK2 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x5F0F;&#x3001;AR &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x7279;&#x7570;&#x6297;&#x539F; mRNA &#x3068;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x7279;&#x7570; probasin &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068; AR &#x898F;&#x5236;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D1 &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x904E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316; Rb &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x8981;&#x7D20;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x99C6;&#x52D5;&#x578B; AR &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;PCa &#x306E;&#x9032;&#x884C; CaMKK2 &#x3068; AR CaMKK2 &#x306B;&#x3088;&#x308B; AR AR &#x6D3B;&#x52D5;&#x3001;AR &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x7D9A;&#x3051;&#x3001;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF; &#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF; &#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x9593; ca 2 +/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 2 (CaMKK2) &#x3068;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3002;

&#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AR) &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; (PCa) &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;,, &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; androgen &#xC885;&#xC18D; &#xBC0F; &#xAC70;&#xC138; &#xC800;&#xD56D; Pca&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xBD88;&#xC644;&#xC804; &#xD558; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Ca(2+)/calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD0A4; 2 (CaMKK2)&#xB294; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; &#xC2DD; &#xC99D;&#xAC00; &#xB418; &#xACE0; &#xD575; &#xB610;&#xB294;&#xC758; perinuclear &#xACE0;&#xAE09; PCa. Pca&#xC758; &#xCC3D;&#xB140; (&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC120; &#xC554;) &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; CaMKK2 &#xC2DD; PCa &#xC9C4;&#xD589;&#xACFC; &#xB9CE;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xD575; &#xC5BC;&#xB8E9; &#xC804;&#xC2DC; &#xC99D;&#xAC00; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. CaMKK2 &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAC70;&#xC138; &#xC800;&#xD56D; &#xC885;&#xC591; xenografts &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90;-&#xC751;&#xB2F5; xenografts&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB192;&#xC740; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xB192;&#xC740; LNCaP &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; nonexpressing &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; AR&#xC744; &#xD45C;&#xD604;, tumorigenic &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; nontumorigenic. LNCaP &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; dihydrotestosterone CaMKK2 Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD; &#xBC0F; &#xC804; Camkk2&#xC758; &#xD575;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xAE08; &#xB2E8; CaMKK2 &#xC2DD; &#xC5B5;&#xC81C;. Rnai&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; CaMKK2 &#xC2DD;&#xC758; &#xCD5C;&#xC800; LNCaP &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xB300;&#xC751; &#xD558; &#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC758; S &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC728;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; G(1) &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xC140;&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00;. CaMKK2 &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC2DD; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC758; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xD2B9;&#xC815; Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xAD00;&#xB828; probasin &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD504;&#xB85C;&#xBAA8;&#xD130; &#xBC0F; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, cyclin D1, hyperphosphorylated Rb&#xC5D0;&#xC11C; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xBC18;&#xC751; &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; &#xD798;&#xC785;&#xC5B4; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; transcriptional &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; PCa &#xC9C4;&#xD589;, Camkk2&#xC640; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C;&#xB294; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504; CaMKK2 &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;, &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC885;&#xC18D; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC81C;&#xC5B4;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; AR&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xACC4;&#xC18D; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xADDC;&#xC81C; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504; &#xC0AC;&#xC774; Ca2 + calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; 2 (CaMKK2)&#xC640; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;.

El receptor de andr&oacute;genos (AR) juega un papel fundamental en la progresi&oacute;n del c&aacute;ncer de pr&oacute;stata (PCa), sin embargo, se entienden los mecanismos moleculares por los que el AR regula la proliferaci&oacute;n de la c&eacute;lula en el PCa andr&oacute;geno-dependiente y resistente a la castraci&oacute;n. Divulgamos que quinasa quinasa de Ca(2+)/calmodulina-dependiente 2 (CaMKK2) expresi&oacute;n aumenta y se convierte en nuclear o perinuclear en avanzada PCa. En el modelo de vagabundo (transg&eacute;nicos adenocarcinoma de pr&oacute;stata de rat&oacute;n) de PCa, CaMKK2 expresi&oacute;n aumenta con la progresi&oacute;n de la PCa con muchas c&eacute;lulas que exhibe la coloraci&oacute;n nuclear. CaMKK2 expresi&oacute;n es mayor en los xenoinjertos tumorales humanas resistente a la castraci&oacute;n en comparaci&oacute;n con xenoinjertos andr&oacute;geno-sensibles y es notablemente mayor en la l&iacute;nea celular AR-expresi&oacute;n, tumorig&eacute;nica que lncap en comparaci&oacute;n con l&iacute;neas celulares que son AR-nonexpressing y/o nontumorigenic. En las c&eacute;lulas LNCaP, dihidrotestosterona inducida por CaMKK2 mRNA y la expresi&oacute;n de la prote&iacute;na y la translocaci&oacute;n de CaMKK2 al n&uacute;cleo. Por el contrario, retiro de andr&oacute;geno hab&iacute;a reprimida CaMKK2 expresi&oacute;n. Ca&iacute;da de la expresi&oacute;n de CaMKK2 por RNAi reduce la proliferaci&oacute;n de c&eacute;lulas LNCaP y aument&oacute; porcentajes de c&eacute;lulas en fase de g (1), mientras que la correspondiente reducci&oacute;n de porcentajes en la fase S del ciclo celular. CaMKK2 ca&iacute;da redujo la expresi&oacute;n del AR objetivo gene ant&iacute;geno prost&aacute;tico espec&iacute;fico a nivel de mRNA y prote&iacute;na, actividad transcripcional AR impulsado por los elementos sensibles del andr&oacute;geno del promotor del gen probasin espec&iacute;fico de la pr&oacute;stata y los niveles de las prote&iacute;nas del ciclo celular AR-regulado, ciclina D1 e hiperfosforilada Rb. Nuestros resultados sugieren que en la progresi&oacute;n del PCa, CaMKK2 y la AR est&aacute;n en un circuito de retroalimentaci&oacute;n en el cual CaMKK2 es inducida por el AR para mantener la actividad de la AR, control del ciclo celular AR-dependiente y continu&oacute; la proliferaci&oacute;n celular.

Un circuito de retroalimentaci&oacute;n reguladores entre Ca2 + / calmodulina dependiente de prote&iacute;na quinasa quinasa 2 (CaMKK2) y el receptor de andr&oacute;genos en la progresi&oacute;n del c&aacute;ncer de pr&oacute;stata.

Nonostante un secolo di dibattito circa l&#39;esistenza di neurogenesi adulta corticale, non &egrave; ancora stato raggiunto un consenso. Qui, passiamo in rassegna prove dell&#39;esistenza, origine, migrazione e integrazione dei neuroni nella corteccia cerebrale neonatale e adulta. Troviamo che la mancanza di consenso deriva probabilmente dal basso tasso di postnatale neurogenesi corticale che &egrave; stato osservato, il fatto che neurogenesi pu&ograve; essere limitata ai sottotipi di interneurons e variabilit&agrave; in altre condizioni, sia fisiologici e ambientali. Sottolineiamo che neurogenesi si verifica nella corteccia neonatale e che le cellule staminali neurali sono presenti in et&agrave; adulta; &egrave; possibile che questi progenitori sono dormienti, ma essi possono essere riattivati, per esempio, a seguito di infortunio.

Neuroni corticali neonati: solo per i neonati?

&#x76AE;&#x8CEA;&#x6210;&#x4F53;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x3081;&#x3050;&#x308B;&#x8B70;&#x8AD6;&#x306E;&#x4E16;&#x7D00;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x5408;&#x610F;&#x307E;&#x3060;&#x9054;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3001;&#x8D77;&#x6E90;&#x3001;&#x79FB;&#x884C;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6210;&#x4EBA;&#x671F;&#x30FB;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30B3;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30B9;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x830E;&#x304C;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x76AE;&#x8CEA;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x65B0;&#x751F;&#x306E;&#x4F4E;&#x7387;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x3001;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x305D;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x304C;&#x4ECB;&#x5728;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x5909;&#x52D5;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306B;&#x8D77;&#x304D;&#x3066;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x5927;&#x4EBA;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;; &#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x4F11;&#x6B62;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x3001;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x5916;&#x50B7;&#x5F8C;&#x518D;&#x958B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E;&#x76AE;&#x8CEA;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#xFF1A; &#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E;&#x306E;&#x307F;&#x3067;&#x3059;&#x304B;&#xFF1F;

&#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC131;&#xCCB4;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xB17C;&#xC7C1;&#xC758; &#xC138;&#xAE30;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xD569;&#xC758; &#xD558;&#xC9C0; &#xC544;&#xC9C1; &#xB3C4;&#xB2EC; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC874;&#xC7AC;, &#xAE30;&#xC6D0;, &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;, &#xBC0F; &#xC131;&#xC778;&#xACFC; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD1B5;&#xD569; &#xAC80;&#xD1A0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC744; &#xD569;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC904;&#xAE30; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xC0DD; &#xD6C4; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC758; &#xB0AE;&#xC740; &#xC18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80;&#xC871;, &#xC0AC;&#xC2E4;&#xC740; &#xADF8; &#xC131;&#xCCB4; &#xC218;, &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; &#xC870;&#xAC74;, &#xC0DD;&#xB9AC;&#xC640; &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC591;&#xC131;&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xD615;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xC81C;&#xD55C; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAC15;&#xC870; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC131;&#xC778;;&#xC73C;&#xB85C; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; progenitors &#xD734;&#xBA74;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xBD80;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD558;&#xB2E4;.

&#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;: &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574;&#xC11C;&#xB9CC;?

A pesar de un siglo de debate sobre la existencia de neurog&eacute;nesis adulta cortical, un consenso ha no sido alcanzado a&uacute;n. Aqu&iacute;, revisamos la evidencia de la existencia, origen, migraci&oacute;n y la integraci&oacute;n de las neuronas en la corteza cerebral adulta y neonatal. Encontramos que la falta de consenso probable tallos de la baja tasa de neurog&eacute;nesis cortical postnatal que se ha observado, el hecho de que la neurog&eacute;nesis podr&aacute; limitarse a los subtipos de interneurons y variabilidad en otras condiciones, tanto fisiol&oacute;gicas como ambientales. Destacamos que la neurog&eacute;nesis se produce en la corteza neonatal y que las c&eacute;lulas madre neurales est&aacute;n presentes en la edad adulta; es posible que estos progenitores est&aacute;n inactivas, pero pueden reactivarse, por ejemplo, despu&eacute;s de lesi&oacute;n.

&iquest;Reci&eacute;n neuronas corticales: s&oacute;lo para los reci&eacute;n nacidos?

Malgr&eacute; un si&egrave;cle de d&eacute;bat sur l&#39;existence de la neurogen&egrave;se adulte corticale, un consensus n&#39;a pas encore &eacute;t&eacute; atteint. Ici, nous passons en revue la preuve de l&#39;existence, origine, migrations et int&eacute;gration des neurones dans le cortex c&eacute;r&eacute;bral adulte et n&eacute;onatal. Nous trouvons que l&#39;absence de consensus provient probablement du faible taux de postnatal neurogen&egrave;se corticaux qui a &eacute;t&eacute; observ&eacute;, le fait que la neurogen&egrave;se peut se limite &agrave; sous-types d&#39;interneurones et la variabilit&eacute; dans d&#39;autres conditions, tant physiologiques qu&#39;environnementale. Nous soulignons que la neurogen&egrave;se se produit dans le cortex n&eacute;onatal et que des cellules souches neurales sont pr&eacute;sentes &agrave; l&#39;&acirc;ge adulte ; Il est possible que ces cellules souches sont en dormance, mais ils peuvent &ecirc;tre r&eacute;activ&eacute;s, par exemple, &agrave; la suite de blessures.

Les neurones corticaux nouveau-n&eacute; : uniquement pour les nouveaux-n&eacute;s ?

Trotz der Debatte &uuml;ber die Existenz der adulten Neurogenese der kortikalen Jahre hat nicht noch ein Konsens erzielt worden. Hier &uuml;berpr&uuml;fen wir Beweise f&uuml;r die Existenz, Herkunft, Migration und Integration der Neuronen in der Gro&szlig;hirnrinde Erwachsenen und Neugeborenen. Wir finden, dass der Mangel an Konsens wahrscheinlich stammt aus die geringe Quote der postnatalen kortikale Neurogenese, die beobachtet worden ist, die Tatsache, dass Neurogenese auf Untertypen von Interneuronen und Variabilit&auml;t in anderen Bedingungen, sowohl physiologische als auch &ouml;kologische beschr&auml;nkt werden kann. Wir betonen, die Neurogenese tritt in die neonatale Kortex und neuraler Stammzellen sind vorhanden bis ins Erwachsenenalter; Es ist m&ouml;glich, dass dieser Vorfahre ruhenden, aber sie werden, z. B. nach Verletzungen reaktiviert k&ouml;nnen.

Neugeborenen kortikale Neuronen: nur f&uuml;r S&auml;uglinge?

&#x5C3D;&#x7BA1;&#x4E16;&#x7EAA;&#x7684;&#x6210;&#x4EBA;&#x76AE;&#x5C42;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x518D;&#x751F;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x4E89;&#x8BBA;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5DF2;&#x4E0D;&#x5C1A;&#x672A;&#x8FBE;&#x6210;&#x4E00;&#x81F4;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3001; &#x8D77;&#x6E90;&#x3001; &#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x6210;&#x4EBA;&#x548C;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x5927;&#x8111;&#x76AE;&#x8D28;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x878D;&#x5165;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5171;&#x8BC6;&#x53EF;&#x80FD;&#x6E90;&#x4E8E;&#x4EA7;&#x540E;&#x5DF2;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x76AE;&#x5C42;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x518D;&#x751F;&#x7387;&#x5F88;&#x4F4E;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E00;&#x4E8B;&#x5B9E;&#xFF0C;&#x5927;&#x8111;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5C40;&#x9650;&#x4E8E;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684; interneurons &#x548C;&#x5728;&#x5176;&#x4ED6;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x751F;&#x7406;&#x548C;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F3A;&#x8C03;&#x6307;&#x51FA;&#xFF0C;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x5927;&#x8111;&#x76AE;&#x8D28;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x751F;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x8FDB;&#x5165;&#x6210;&#x5E74; &#xFF1B;&#x5B83;&#x662F;&#x53EF;&#x80FD;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0D;&#x518D;&#x6D3B;&#x8DC3;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x53EF;&#x80FD;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x53D7;&#x4F24;&#x4E4B;&#x540E;&#x3002;

&#x65B0;&#x751F;&#x7684;&#x76AE;&#x5C42;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF1A; &#x53EA;&#x4E3A;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x5417;&#xFF1F;

Despite a century of debate over the existence of adult cortical neurogenesis, a consensus has not yet been reached. Here, we review evidence of the existence, origin, migration, and integration of neurons into the adult and neonatal cerebral cortex. We find that the lack of consensus likely stems from the low rate of postnatal cortical neurogenesis that has been observed, the fact that neurogenesis may be limited to subtypes of interneurons, and variability in other conditions, both physiological and environmental. We emphasize that neurogenesis occurs in the neonatal cortex and that neural stem cells are present into adulthood; it is possible that these progenitors are dormant, but they may be reactivated, for example, following injury.

Newborn cortical neurons: only for neonates?

&#x7ED3;&#x8282;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x590D;&#x6742; (TSC) &#x662F; TSC1 &#x6216; TSC2 &#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x9057;&#x4F20;&#x7D0A;&#x4E71;&#x4E2D;&#x591A;&#x52A8;&#x75C7;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x548C;&#x7981;&#x7528;&#x8111;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75C5;&#x53D8;&#x5305;&#x542B;&#x653E;&#x9519;&#x4E86;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x6D53;&#x7F29;&#x5728;&#x7F3A;&#x6C27;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x56E0;&#x5B50; 1a (HIF1a)&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;TSC1/2 &#x548C; HIF1a &#x548C; HIF1a TSC &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x5C1A;&#x5F85;&#x63A2;&#x7D22;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x67E5; HIF1a &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x548C;&#x5728; Tsc1(null) TSC &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x65B0;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x65B0;&#x751F;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6E90;&#x6027;&#x8111;&#x5BA4;&#x4E0B;&#x533A; &#xFF08;SVZ) &#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7535;&#x7A7F;&#x5B54;&#xFF0C;&#x5220;&#x9664; Tsc1 &#x548C;&#x751F;&#x6210;&#x5305;&#x542B;&#x653E;&#x9519;&#x4E86;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x7684; Tsc1(null) &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x5982;&#x4EE5;&#x524D;&#x6240;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x55C5;&#x89C9;&#x75C5;&#x53D8;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x65B0;&#x751F;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x663E;&#x793A;&#x9AD8;&#x67B6; HIF1a &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x4E0E; Tsc1 &#x5408;&#x5B50;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C; HIF1a &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x6297;&#x6027;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x7535;&#x7A7F;&#x5B54;&#x7684; Hif1a &#x9488;&#x5BF9;&#x77ED;&#x53D1;&#x5939; RNA (shRNA) &#x6216;&#x5360;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x5730;&#x4F4D;&#x7684;&#x6D88;&#x6781; HIF1a &#x6784;&#x9020;&#x9020;&#x6210; Tsc1(null) &#x65B0;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684; 80-90%&#x635F;&#x5931;&#x867D;&#x7136;&#x5E78;&#x514D; SVZ &#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x4EE5;&#x540E;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x611F;&#x5E94; Hif1a shrna &#x771F;&#x6838;&#x8868;&#x8FBE;&#x5728;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x96C6;&#x6210;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x7ED5;&#x8FC7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x751F;&#x4EA7;&#x4E5F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x65B0;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; HIF1a &#x5145;&#x5F53;&#x5206;&#x5B50;&#x884C;&#x5217;&#x5F0F;&#x7684;&#x65B0;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x5176; TSC1 &#x4F9D;&#x8D56;&#x4E0A;&#x8C03;&#x7ED9;&#x4E86; Tsc1(null) &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x751F;&#x5B58;&#x4F18;&#x52BF;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5176;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x4E2D;&#x7684;&#x9519;&#x4F4D;&#x3002;

&#x7F3A;&#x6C27;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x56E0;&#x5B50; 1a &#x662F;&#x65B0;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; Tsc1 &#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x56E0;&#x7D20;&#x5728;&#x7ED3;&#x8282;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x3002;

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a genetic disorder caused by mutations in TSC1 or TSC2 resulting in hyperactivity of the mammalian target of rapamycin and disabling brain lesions. These lesions contain misplaced neurons enriched in hypoxia-inducible factor 1a (HIF1a). However, the relationship between TSC1/2 and HIF1a and the function of HIF1a in TSC neurons remain unexplored. Here, we examine the degree of HIF1a activity and its function in newborn Tsc1(null) neurons in a mouse model of TSC. Using single cell electroporation in the neurogenic subventricular zone (SVZ) of neonatal mice, we deleted Tsc1 and generated olfactory lesions containing misplaced Tsc1(null) neurons as previously reported. These newborn neurons displayed elevated HIF1a-mediated transcriptional activity when compared with Tsc1 heterozygote neurons and a marked resistance to cell death induced by a HIF1a antagonist. Electroporation of Hif1a targeting short hairpin RNA (shRNA) or dominant negative HIF1a constructs resulted in 80-90% loss of Tsc1(null) newborn neurons although sparing SVZ stem cells. Consistent with this later finding, induction of Hif1a shRNA expression during synaptic integration thus bypassing neuron production also resulted in newborn neuron death. Collectively, these results suggest that HIF1a acts as a molecular determinant of newborn neuron survival and that its TSC1-dependent up-regulation gave Tsc1(null) neurons a survival advantage, despite their misplacement in a novel microenvironment.

Hypoxia-inducible factor 1a is a Tsc1-regulated survival factor in newborn neurons in tuberous sclerosis complex.

Scl&eacute;rose tub&eacute;reuse de Bourneville (TSC) est une maladie g&eacute;n&eacute;tique due &agrave; des mutations TSC1 ou TSC2 r&eacute;sultant dans l&#39;hyperactivit&eacute; de la mammalian target of rapamycin et la d&eacute;sactivation des l&eacute;sions c&eacute;r&eacute;brales. Ces l&eacute;sions contiennent les neurones &eacute;gar&eacute;s enrichis en hypoxia-inducible factor 1 a (HIF1a). Cependant, la relation entre TSC1/2 et HIF1a et la fonction de HIF1a dans les neurones TSC restent inexplor&eacute;es. Nous examinons ici le degr&eacute; d&#39;activit&eacute; de HIF1a et sa fonction dans les neurones Tsc1(null) nouveau-n&eacute; dans un mod&egrave;le murin de TSC. Utilisant l&#39;&eacute;lectroporation de cellule unique dans la zone sous-ventriculaire neurog&egrave;ne (SVZ) de souris n&eacute;onatales, nous avons supprim&eacute; Tsc1 et g&eacute;n&eacute;r&eacute; des l&eacute;sions olfactives contenant des neurones Tsc1(null) mal plac&eacute;s comme indiqu&eacute; pr&eacute;c&eacute;demment. Ces nouveaux neurones affichent &eacute;lev&eacute;e activit&eacute; transcriptionnelle induite par le HIF1a par rapport aux neurones h&eacute;t&eacute;rozygote Tsc1 et une r&eacute;sistance marqu&eacute;e &agrave; la mort cellulaire induite par un antagoniste de la HIF1a. &Eacute;lectroporation de Hif1a ciblant les cellules souches en &eacute;pingle &agrave; cheveux courts ARN (shARN) ou HIF1a n&eacute;gative dominante constructions r&eacute;sult&eacute;es en une perte de 80 &agrave; 90 % des Tsc1(null) nouveaux neurones bien qu&#39;&eacute;pargnant SVZ. Conform&eacute;ment &agrave; cette conclusion ult&eacute;rieure, induction de l&#39;expression de shARN Hif1a durant l&#39;int&eacute;gration synaptique, contournant ainsi la production de neurones &eacute;galement entra&icirc;n&eacute; la mort de neurone nouveau-n&eacute;. Collectivement, ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que HIF1a agit comme des d&eacute;terminants mol&eacute;culaires de survie du nouveau-n&eacute; neurone et que sa r&eacute;gulation TSC1 d&eacute;pendant a donn&eacute; Tsc1(null) neurones un avantage de survie, malgr&eacute; leur &eacute;garement dans un micro-environnement roman.

Hypoxia-inducible factor 1 a est un facteur de survie Tsc1 r&eacute;glement&eacute;s dans les neurones nouveau-n&eacute;s dans la scl&eacute;rose tub&eacute;reuse de Bourneville.

Komplexe tuber&ouml;ser Sklerose (TSC) ist eine genetische Erkrankung, verursacht durch Mutationen im TSC1 oder TSC2 in Hyperaktivit&auml;t der S&auml;ugetier-Ziel von angiomiolipomas und Deaktivieren von Gehirn-L&auml;sionen. Diese L&auml;sionen enthalten fehl am Platze Neuronen angereichertes Hypoxia inducible Factor-1a (HIF1a). Die Beziehung zwischen TSC1/2 und HIF1a und die Funktion des HIF1a in TSC Neuronen bleiben jedoch unerforscht. Hier untersuchen wir den Grad der HIF1a Aktivit&auml;t und seine Funktion in Neugeborenen Tsc1(null) Neuronen in einem Mausmodell der TSC. Mit einzelligen Electroporation in der neurogenen subventrikul&auml;re Zone (SVZ) von Neugeborenen M&auml;usen, wir gel&ouml;scht Tsc1 und generiert olfaktorische L&auml;sionen mit unangebrachte Tsc1(null) Neuronen wie bereits berichtet. Diese neugeborenen Neuronen angezeigt erh&ouml;hten HIF1a-vermittelte transkriptionelle Aktivit&auml;t Tsc1 heterozygoten Neuronen und eine deutliche Resistenz gegen Zelltod induziert durch einen HIF1a-Antagonisten gegen&uuml;ber. Electroporation Hif1a gezielt kurze Haarnadel RNA (ShRNA) oder dominant negative HIF1a, die Konstrukte in 80-90 % Verlust der Tsc1(null) neugeborenen Neuronen gef&uuml;hrt, obwohl SVZ schonende Stammzellen. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser sp&auml;teren Befund, f&uuml;hrte Induktion von Hif1a ShRNA Ausdruck w&auml;hrend der synaptische Integration, also unter Umgehung Neuron Produktion auch Neugeborene Neuron Tode. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse HIF1a fungiert als eine molekulare Determinante der Neugeborenen Neuron &uuml;berleben, und dass seine TSC1-abh&auml;ngige bis-Verordnung Tsc1(null) Neuronen ein &Uuml;berlebensvorteil, trotz ihrer Vernachl&auml;ssigung in eine neuartige Untersuchungsverfahren gab.

Hypoxia inducible Factor-1a ist ein Tsc1-regulierten &uuml;berleben Faktor bei neugeborenen Neuronen Tuber&ouml;se Sklerose Komplex.

Complessa sclerosi tuberosa (TSC) &egrave; una malattia genetica causata da mutazioni in TSC1 o TSC2 con conseguente iperattivit&agrave; della destinazione dei mammiferi della rapamicina e disabilitando le lesioni cerebrali. Queste lesioni contengono neuroni malriposto arricchiti in hypoxia-inducible factor 1a (HIF1a). Tuttavia, il rapporto tra TSC1/2 e HIF1a e la funzione di HIF1a in neuroni TSC restano inesplorate. Qui, si esamina il grado di attivit&agrave; HIF1a e la sua funzione in neuroni neonati Tsc1(null) in un modello murino di TSC. Usando l&#39;elettroporazione cella singola nella zona subventricolare neurogena (SVZ) di topi neonatale, abbiamo eliminato Tsc1 e generato lesioni olfattive contenente neuroni Tsc1(null) fuori luogo come precedentemente riportato. Questi neuroni neonati visualizzato elevata HIF1a-mediata attivit&agrave; transcriptional quando confrontato con Tsc1 eterozigote neuroni e una marcata resistenza alla morte cellulare indotta da un antagonista di HIF1a. Elettroporazione del Hif1a cellule staminali short hairpin RNA (shRNA) o dominante negativo HIF1a costrutti portati a 80-90% perdita di neuroni neonati Tsc1(null) Sebbene risparmiatori SVZ di targeting. Coerente con questa scoperta successivamente, induzione dell&#39;espressione di shRNA Hif1a durante l&#39;integrazione sinaptica bypassando cos&igrave; produzione neurone anche provocato morte neonato neurone. Collettivamente, questi risultati suggeriscono che HIF1a agisce come un determinante molecolare di sopravvivenza neurone neonato e che sua up-regolazione TSC1-dipendente ha dato i neuroni Tsc1(null) un vantaggio di sopravvivenza, nonostante la loro smarrimento in un microambiente romanzo.

1A hypoxia-inducible factor &egrave; un fattore di sopravvivenza Tsc1-regolato in neuroni neonati nella sclerosi tuberosa complessa.

&#x7D50;&#x7BC0;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x8907;&#x5408; (TSC) &#x306F; TSC1 &#x3084; TSC2 &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x591A;&#x52D5;&#x6027;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;&#x8133;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x7121;&#x52B9;&#x5316;&#x306E;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75C5;&#x5909;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8C4A;&#x304B;&#x306B;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x8A98;&#x5C0E;&#x56E0;&#x5B50; 1 a &#x306B;&#x898B;&#x5F53;&#x9055;&#x3044;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3; (HIF1a)&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;TSC1/2 &#x3068; HIF1a &#x3068; HIF1a TSC &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x672A;&#x8E0F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; HIF1a &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5EA6;&#x3068;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E; Tsc1(null) &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3; TSC &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x307E;&#x3059;&#x3002;1 &#x3064;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x30A8;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x30ED;&#x30DD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x795E;&#x7D4C;&#x56E0;&#x6027;&#x4E0B;&#x5E2F;&#x65B0;&#x751F;&#x4ED4;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; (&#x5CF6;&#x539F;) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; Tsc1 &#x3092;&#x524A;&#x9664;&#x3001;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x898B;&#x5F53;&#x9055;&#x3044; Tsc1(null) &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x55C5;&#x899A;&#x306E;&#x75C5;&#x5909;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x65B0;&#x751F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3; Tsc1 &#x30D8;&#x30C6;&#x30ED; &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x306F; HIF1a &#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x9AD8; HIF1a &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A8;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x30ED;&#x30DD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x77ED;&#x9396;&#x30D8;&#x30A2;&#x30D4;&#x30F3;&#x578B; RNA &#xFF08;shRNA&#xFF09; &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A; HIF1a &#x69CB;&#x9020; Tsc1(null) &#x306E;&#x65B0;&#x751F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E; 80-90 &#xFF05; &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x7D50;&#x679C;&#x5CF6;&#x539F;&#x30FB; &#x30B9;&#x30DA;&#x30A2;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066; Hif1a&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x7D71;&#x5408;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x307E;&#x305F;&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D1;&#x30B9;&#x3059;&#x308B; Hif1a shRNA &#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306F;&#x65B0;&#x751F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6B7B;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F; HIF1a &#x65B0;&#x751F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x305D;&#x306E; TSC1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1; Tsc1(null) &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x751F;&#x5B58;&#x512A;&#x4F4D;&#x6027;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x8E0A;&#x3063;&#x305F;&#x308A;&#x3001;&#x65B0;&#x898F;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x8A98;&#x5C0E;&#x56E0;&#x5B50; 1 a &#x65B0;&#x751F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58; Tsc1 &#x898F;&#x5236;&#x8981;&#x56E0;&#x306F;&#x3001;&#x7D50;&#x7BC0;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xACB0; &#xC808; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; (TSC)&#xB294; TSC1 &#xB610;&#xB294; TSC2 &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB1CC; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xC5B5;&#xC81C; rapamycin&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xACFC;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; hypoxia&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC694;&#xC778;&#xC774; 1a&#xC5D0; &#xB18D;&#xCD95; &#xC783;&#xC5B4;&#xBC84;&#xB838;&#xB358;&#xB41C; &#xB274;&#xB7F0; (HIF1a). &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; TSC1/2&#xC640; hif1a&#xC640; tsc&#xAC00; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; hif1a&#xC758; &#xD568;&#xC218; &#xAD00;&#xACC4; &#xBBF8;&#xAC1C;&#xCC99; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; HIF1a &#xD65C;&#xB3D9; &#xC815;&#xB3C4;&#xC640; TSC&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; Tsc1(null) &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xB2E8;&#xC77C; &#xC140; electroporation &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xC950; neurogenic &#x5E2F; (SVZ) &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; Tsc1 &#xC0AD;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xD6C4; &#xAC01; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB41C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC798;&#xBABB; &#xBC30;&#xCE58; &#xB41C; Tsc1(null) &#xC2E0;&#xACBD;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB192;&#xC740; HIF1a &#xC911;&#xC7AC; transcriptional &#xD65C;&#xB3D9; Tsc1 heterozygote &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; HIF1a &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC;. Electroporation&#xC758; Hif1a &#xC9E7;&#xC740; &#xD5E4;&#xC5B4;&#xD540; RNA (shRNA) &#xB610;&#xB294; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; HIF1a &#xAD6C;&#xBB38; SVZ&#xC744; &#xC0B4;&#xB824;&#xC8FC;&#xB294; &#xBE44;&#xB85D; Tsc1(null) &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; 80-90% &#xC190;&#xC2E4; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC774;&#xD6C4; &#xCC3E;&#xB294; &#xC77C;&#xCE58;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB610;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xBB34;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xD1B5;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; Hif1a shRNA &#xC2DD;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C; &#xACB0;&#xACFC;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; HIF1a &#xC5ED;&#xD560; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xACB0;&#xC815;&#xC744; &#xD558; &#xACE0;&#xB294; TSC1 &#xC885;&#xC18D; &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xBC29;&#xCE58; &#xC18C;&#xC124; microenvironment&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xC0DD;&#xC874; &#xC774;&#xC810;&#xC744; Tsc1(null) &#xC2E0;&#xACBD; &#xC900; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Hypoxia&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC694;&#xC778;&#xC774; 1a &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xACB0; &#xC808; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; Tsc1 &#xADDC;&#xC81C; &#xC0DD;&#xC874; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;.

Complejo de esclerosis tuberosa (TSC) es un trastorno gen&eacute;tico causado por mutaciones en TSC1 o TSC2 resultantes en la hiperactividad del blanco mam&iacute;fero de rapamicina y desactivaci&oacute;n de lesiones cerebrales. Estas lesiones contienen neuronas extraviadas enriquecidas en factor inducible por la hipoxia 1a (HIF1a). Sin embargo, la relaci&oacute;n entre TSC1/2 y HIF1a y la funci&oacute;n de HIF1a en las neuronas TSC permanecen inexploradas. Aqu&iacute; examinamos el grado de actividad HIF1a y su funci&oacute;n en las neuronas de Tsc1(null) reci&eacute;n nacidas en un modelo murino de TSC. Mediante electroporaci&oacute;n unicelular en la zona subventricular neurog&eacute;nica (SVZ) de ratones neonatales, eliminan Tsc1 y hab&iacute;a generado lesiones olfativas que contiene neuronas de Tsc1(null) fuera de lugar como se inform&oacute; anteriormente. Estas neuronas reci&eacute;n aparecen mediada por HIF1a transcripcional actividad elevada en comparaci&oacute;n con las neuronas de heterocigoto Tsc1 y una marcada resistencia a la muerte celular inducida por un antagonista de la HIF1a. Electroporaci&oacute;n de Hif1a a las c&eacute;lulas de v&aacute;stago de short hairpin RNA (shRNA) o HIF1a negativo dominante construcciones dio lugar a la p&eacute;rdida de 80-90% de las neuronas reci&eacute;n Tsc1(null) aunque escasamente SVZ. Consistente con este hallazgo m&aacute;s adelante, inducci&oacute;n de Hif1a shRNA expresi&oacute;n durante la integraci&oacute;n sin&aacute;ptica obviando producci&oacute;n neurona tambi&eacute;n caus&oacute; muerte de reci&eacute;n nacidos de la neurona. Colectivamente, estos resultados sugieren que el HIF1a act&uacute;a como un determinante molecular de supervivencia de los reci&eacute;n nacidos de la neurona y que sus dependientes TSC1 para arriba-regulaci&oacute;n dio las neuronas Tsc1(null) una ventaja de supervivencia, a pesar de su extrav&iacute;o en un microambiente novela.

1A factor inducible por la hipoxia es un factor de supervivencia Tsc1 regulados en las neuronas reci&eacute;n en el complejo de esclerosis tuberosa.

&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20; (mTOR) &#x591A;&#x52A8;&#x75C7;&#x56F4;&#x4EA7;&#x671F;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;) &#x7ED3;&#x8282;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x590D;&#x6742; 1 (Tsc1) &#x5408;&#x5B50;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5F02;&#x4F4D;&#x548C;&#x5F02;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x5982;&#x7ED3;&#x8282;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8003;&#x8651;&#x5230;&#x8BE5;&#x75C5;&#x7406;&#x52A8; mTOR&#xFF0C;&#x4E5F;&#x4F1A;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x643A;&#x5E26;&#x6CA1;&#x6709;&#x9057;&#x4F20;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5BA1;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x589E;&#x52A0;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20; mTOR &#x6D3B;&#x52A8;&#x5C06;&#x603B;&#x7ED3;&#x4E0A;&#x6587;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x7535;&#x7A7F;&#x5B54;&#x7684;&#x8D28;&#x7C92;&#x7F16;&#x7801;&#x4E00;&#x6D3B;&#x8DC3;&#x7684; Ras &#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x5BCC;&#x96C6;&#x7684;&#x8111; &#xFF08;Rheb(CA)) &#x5230;&#x8111;&#x5BA4;&#x4E0B;&#x533A;&#x65B0;&#x751F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x52A0;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A; mTOR &#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x5F00;&#x673A;&#x81EA;&#x68C0;-&#x7A7F;&#x5B54; 19 d (dpe)&#xFF0C;&#x5F02;&#x4F4D;&#x5F02;&#x4F4D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x4E0E;&#x88AB;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x6CBF;&#x6D04;&#x6E38;&#x8DEF;&#x5F84; [&#x5EF6;&#x9AD3;&#x6D04;&#x6E38;&#x6D41; (RMS)] &#x548C;&#x5728;&#x55C5;&#x7403; (OB)&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F02;&#x4F4D;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x663E;&#x793A;&#x52A8;&#x4F5C;&#x7535;&#x4F4D;&#x5E76;&#x6536;&#x5230;&#x786E;&#x5B9A;&#x5B83;&#x4EEC;&#x4F5C;&#x4E3A; synaptically &#x7EFC;&#x5408;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7A81;&#x89E6;&#x6295;&#x5165;&#x3002;RMS &#x5F02;&#x8D28;&#x5730;&#x65B9;&#x8F7D;&#x6709;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x800C;&#x5305;&#x57CB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x60AC;&#x6DB2;&#x3002;3 Dpe &#x5728;&#x6807;&#x672C;&#x900F;&#x9732;&#x7684;&#x6D04;&#x6E38;&#x8DEF;&#x7EBF; Mash1(+) Olig2(-) &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x5728;&#x4F34;&#x968F;&#x5F02;&#x4F4D;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x6539;&#x53D8;&#x65B9;&#x5411;&#x548C;&#x901F;&#x5EA6;&#x5728; 7 dpe&#xFF0C;neuroblast &#x8FC1;&#x79FB;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x975E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x4E3B;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3002;&#x5728; &gt; 19 dpe&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x65B0;&#x751F; Rheb CA &#x8868;&#x793A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6539;&#x53D8;&#x5206;&#x5E03;&#x548C;&#x5F62;&#x6210; micronodules &#x4E2D;&#x600E;&#x6837;&#xFF1F;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x590D;&#x6742;&#x6027;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x819C;&#x751F;&#x7269;&#x7269;&#x7406;&#x5B66;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x819C;&#x4E0A;&#x7684;&#x6295;&#x5165;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;OB &#x5F02;&#x4F4D;&#x3001; micronodules &#x548C;&#x679D;&#x6676;&#x80A5;&#x539A;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x88AB;&#x9632;&#x6B62;&#x4E86;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; mTOR &#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684; mTOR &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x75C5;&#x75C7; Tsc1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20; recapitulate &#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x6CA1;&#x6709;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7A81;&#x53D8;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; mTOR &#x6D3B;&#x6027;&#x4F1A;&#x663E;&#x8457;&#x5F71;&#x54CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x751F;&#x548C;&#x7535;&#x8DEF;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;

Rheb &#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x8111;&#x5BA4;&#x4E0B;&#x533A;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5F02;&#x4F4D;&#x3001; &#x5F02;&#x4F4D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x654F;&#x611F;&#x55C5;&#x89C9; micronodules &#x548C;&#x65B0;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6811;&#x7A81;&#x80A5;&#x539A;&#x3002;

Mammalian target of rapamycin (mTOR) hyperactivity in perinatal neural progenitor cells (NPCs) of tuberous sclerosis complex 1 (Tsc1) heterozygote mice leads to heterotopia and abnormal neuronal morphogenesis as seen in patients with tuberous sclerosis. Considering that pathological hyperactive mTOR also occurs in individuals carrying no genetic mutations, we examined whether increasing mTOR activity in neonatal NPCs of wild-type mice would recapitulate the above phenotypes. Electroporation of a plasmid encoding constitutively active Ras-homolog enriched in brain (Rheb(CA)) into subventricular zone NPCs increased mTOR activity in newborn cells. At 19 d post-electroporation (dpe), heterotopia and ectopic cells with a neuronal morphology were observed along the migratory path [rostral migratory stream (RMS)] and in the olfactory bulb (OB). These ectopic cells displayed action potentials and received synaptic inputs identifying them as synaptically integrated neurons. RMS heterotopias contained astrocytes, neurons, and entrapped neuroblasts. Immunostaining at 3 dpe revealed the presence of Mash1(+) Olig2(-) cells in the migratory route accompanied by ectopic neuronal differentiation and altered direction and speed of neuroblast migration at 7 dpe, suggesting a non-cell-autonomous disruption of migration. At >19 dpe, newborn Rheb(CA)-expressing neurons displayed altered distribution and formed micronodules in the OB. In addition, they displayed increased dendritic complexity along with altered membrane biophysics and increased frequency of GABAergic synaptic inputs. OB heterotopia, micronodules, and dendrite hypertrophy were notably prevented by rapamycin treatment, suggesting their mTOR dependence. Collectively, these data show that increasing mTOR activity in neonatal NPCs of wild-type mice recapitulate the pathologies observed in Tsc1 mutant mice. In addition, increased mTOR activity in individuals without known mutations could significantly impact neurogenesis and circuit formation.

Rheb activation in subventricular zone progenitors leads to heterotopia, ectopic neuronal differentiation, and rapamycin-sensitive olfactory micronodules and dendrite hypertrophy of newborn neurons.

Mammalian target of rapamycin (mTOR) hyperactivit&eacute; dans des cellules prog&eacute;nitrices neurales p&eacute;rinatale (PNJ) du complexe souris d&#39;h&eacute;t&eacute;rozygotes des (Tsc1) 1 scl&eacute;rose tub&eacute;reuse de Bourneville m&egrave;ne &agrave; h&eacute;t&eacute;rotopie et morphogen&egrave;se neuronale anormale, comme on le voit chez les patients atteints de scl&eacute;rose tub&eacute;reuse de Bourneville. Consid&eacute;rant que mTOR hyperactif pathologique se produit &eacute;galement chez les individus ne porteurs d&#39;aucune mutation g&eacute;n&eacute;tique, nous avons examin&eacute; si l&#39;augmentation des activit&eacute;s de mTOR dans les PNJs neonatal de souris de type sauvage serait r&eacute;capituler les ph&eacute;notypes ci-dessus. &Eacute;lectroporation d&#39;un plasmide codant constitutivement active Ras-homologue enrichi dans le cerveau (Rheb(CA)) dans la zone sous-ventriculaire activit&eacute; mTOR PNJ a augment&eacute; dans les cellules de nouveau-n&eacute;. 19D post-&eacute;lectroporation (dpe), h&eacute;t&eacute;rotopie et cellules ectopiques avec une morphologie neuronale ont &eacute;t&eacute; vus le long de la voie de migration [flux migratoire rostral (RMS)] et dans le bulbe olfactif (OB). Ces cellules ectopiques affichent des potentiels d&#39;action et a b&eacute;n&eacute;fici&eacute; d&#39;apports synaptiques identifiant en tant qu&#39;int&eacute;gr&eacute;es synapses neurones. H&eacute;t&eacute;rotopies RMS contenaient des astrocytes, neurones et emprisonn&eacute; des neuroblastes. Immunomarquage au dpe 3 a r&eacute;v&eacute;l&eacute; la pr&eacute;sence de cellules Mash1(+) Olig2(-) dans la voie migratoire accompagn&eacute;e de la diff&eacute;renciation neuronale ectopique et chang&eacute; de direction et la vitesse de la migration des neuroblastes au dpe 7, sugg&eacute;rant une interruption non-cellule autonome de la migration. &Agrave; &gt; 19 dpe, nouveaux neurones exprimant Rheb CA affich&eacute;s alt&eacute;r&eacute; distribution et form&eacute; de micronodules dans l&#39;ob. En outre, elles affichent complexification dendritique biophysique des membranes modifi&eacute;es ainsi que la fr&eacute;quence accrue d&#39;intrants synaptiques GABAergique. H&eacute;t&eacute;rotopie OB micronodules et hypertrophie de la dendrite n&#39;ont pu notamment par le traitement de la rapamycine, sugg&eacute;rant leur d&eacute;pendance de mTOR. Collectivement, ces donn&eacute;es montrent cette activit&eacute; croissante de mTOR dans PNJs neonatal de souris de type sauvage rappel les pathologies observ&eacute;es chez les souris mutantes Tsc1. En outre, activit&eacute; de mTOR accrue chez les individus sans mutations connues risquent de compromettre sensiblement neurogen&egrave;se et circuit de formation.

Rheb activation chez les g&eacute;niteurs de la zone sous-ventriculaire m&egrave;ne &agrave; h&eacute;t&eacute;rotopie, la diff&eacute;renciation neuronale ectopique et sensibles &agrave; la rapamycine micronodules olfactif et l&#39;hypertrophie de la dendrite de nouveaux neurones.

S&auml;ugetier-Ziel von angiomiolipomas (mTOR) Hyperaktivit&auml;t bei Perinatale neuronalen Vorl&auml;uferzellen (NPCs) Tuber&ouml;se Sklerose Komplex 1 (Tsc1) Heterozygote M&auml;use f&uuml;hrt zu Heterotopie und abnorme neuronale Morphogenese, gesehen bei Patienten mit tuber&ouml;ser Sklerose. Angesichts dieser pathologischen hyperaktiven mTOR tritt auch bei Personen, die keine genetischen Mutationen tragen, pr&uuml;fen wir ob mTOR Aktivit&auml;t bei Neugeborenen NPCs von Wildtyp M&auml;usen w&uuml;rde die obigen Ph&auml;notypen rekapitulieren. Electroporation von einem Plasmid konstitutiv Codierung angereichert aktiven Ras-Homolog im Gehirn (Rheb(CA)) in subventrikul&auml;re Zone NPCs erh&ouml;ht mTOR Aktivit&auml;t in Neugeborene Zellen. Bei 19d Post-Elektroporation (Dpe) wurden Heterotopie und ektopische Zellen mit eine neuronale Morphologie des wandernden Pfades [K&ouml;rperabschnitt wandernden Stream (RMS)] und in den Riechkolben (OB) beobachtet. Diese ektopische Zellen Aktionspotentiale angezeigt und synaptische Eing&auml;nge identifizieren sie als synaptisch integrierte Neuronen empfangen. RMS Heterotopien enthaltenen Astrozyten, Neuronen und eingeschlossene Neuroblasten. Paraffinschnitten auf 3 Dpe ergab das Vorhandensein von Mash1(+) Olig2(-) Zellen in die Migrationsroute begleitet von ektopische neuronale Differenzierung und ver&auml;ndert die Richtung und Geschwindigkeit der Blast (Biologie)-Migration auf 7 Dpe vorschlagen einer Zellen nicht autonomen St&ouml;rung der Migration. Bei &gt; 19 Dpe, Neugeborenen Rheb CA-Ausdr&uuml;cken Neuronen angezeigt Verteilung ge&auml;ndert und bildete Micronodules in der OB. Dar&uuml;ber hinaus angezeigt sie dendritische Komplexit&auml;t zusammen mit ver&auml;nderten Membranbiophysik und erh&ouml;hte Frequenz der GABAergic synaptische Eing&auml;nge. OB Heterotopie, Micronodules und Dendrit Hypertrophie wurden insbesondere durch angiomiolipomas Behandlung, was auf ihre Abh&auml;ngigkeit von mTOR verhindert. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass zunehmende mTOR-Aktivit&auml;t in neonatale NPCs von Wildtyp M&auml;usen Recapitulate Pathologien Tsc1 Mutanten M&auml;usen beobachtet. Dar&uuml;ber hinaus k&ouml;nnte erh&ouml;hte mTOR-Aktivit&auml;t bei Personen ohne bekannten Mutationen Neurogenese und Schaltung Bildung erheblich beeintr&auml;chtigen.

Rheb Aktivierung in subventrikul&auml;re Zone Vorl&auml;uferzellen f&uuml;hrt zu Heterotopie, ektopische neuronale Differenzierung und angiomiolipomas-Sensitive olfaktorischen Micronodules und Dendrit Hypertrophie der neugeborenen Neuronen.

Destinazione dei mammiferi di iperattivit&agrave; rapamycin (mTOR) in cellule progenitrici neurali perinatale (NPC) di sclerosi tuberosa complessa 1 (Tsc1) eterozigote topi porta a eterotopia e morfogenesi di un neurone anormale come si &egrave; visto in pazienti con sclerosi tuberosa. Considerando che mTOR iperattivo patologica si verifica anche in individui che trasportano nessuna mutazione genetica, abbiamo esaminato se aumentando l&#39;attivit&agrave; di mTOR in NPC neonatale di topi wild-type vorrei riassumere i fenotipi di cui sopra. Elettroporazione di un plasmide codifica costitutivamente attiva Ras-omologo arricchito nel cervello (Rheb(CA)) in zona subventricolare attivit&agrave; di mTOR NPC aumentato nelle cellule neonatale. A d 19 post-elettroporazione (dpe), eterotopia e cellule ectopiche con una morfologia neuronale sono state osservate lungo il percorso migratorio [migratori rostrale (RMS)] e nel bulbo olfattivo (OB). Queste cellule ectopiche visualizzato potenziali d&#39;azione e ricevuto ingressi sinaptici identificarle come neuroni sinapticamente integrati. Eterotopie RMS contenevano gli astrociti, i neuroni e intrappolate neuroblasti. Immunostaining presso 3 dpe ha rivelato la presenza di cellule Mash1(+) Olig2(-) in rotta migratoria accompagnato da ectopica differenziazione neuronale e alterato la direzione e la velocit&agrave; di migrazione di neuroblast a 7 dpe, suggerendo una perturbazione cella-autonoma della migrazione. A &amp;gt; 19 dpe, neuroni neonati Rheb CA-esprimere visualizzati alterata distribuzione e formato micronodules nella OB. Inoltre, essi visualizzati aumentata complessit&agrave; dendritiche insieme alterata biofisica e aumento della frequenza degli ingressi sinaptici GABAergico. Eterotopia OB, micronodules e ipertrofia dendrite in particolare sono stati evitati dal trattamento rapamicina, suggerendo loro dipendenza mTOR. Collettivamente, questi dati mostrano che crescente attivit&agrave; di mTOR in NPC neonatale di topi wild-type riepilogo delle patologie osservate nei topi mutanti Tsc1. Inoltre, attivit&agrave; di mTOR aumentata in individui senza mutazioni conosciute potrebbe impatto significativamente neurogenesi e circuito di formazione.

Rheb attivazione in progenitori zona subventricolare conduce a eterotopia, ectopica differenziazione neuronale e micronodules olfattive rapamicina sensibile e ipertrofia dendritici dei neuroni neonati.

&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; &#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3; &#xFF08;mTOR) &#x591A;&#x52D5;&#x306E;&#x5468;&#x7523;&#x671F;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE; (Npc) &#x7D50;&#x7BC0;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x8907;&#x5408; 1 (Tsc1) &#x30D8;&#x30C6;&#x30ED; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x7570;&#x3057;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x7D50;&#x7BC0;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x6D3B;&#x767A;&#x306B; mTOR &#x3082;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x306A;&#x3044;&#x4EBA;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3092;&#x8003;&#x616E;&#x3057;&#x305F;&#x3001;mTOR &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E; Npc &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x4E0A;&#x8A18;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x8981;&#x7D04;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A8;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x30ED;&#x30DD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x6052;&#x5E38;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; &#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;&#x306E;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A; Ras &#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x8133; (&#x8133;&#x5BA4;&#x4E0B;&#x5E2F;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x5897;&#x52A0; Npc mTOR &#x6D3B;&#x6027;&#x306B; Rheb(CA))&#x3002;19 D &#x306E;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;-&#x30A8;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C8;&#x30ED;&#x30DD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067; (dpe)&#x3001;&#x7570;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3068;&#x6E21;&#x308A;&#x9CE5;&#x306E;&#x30D1;&#x30B9; [&#x543B;&#x5074;&#x306E;&#x6E21;&#x308A;&#x9CE5;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x30E0; (RMS)] &#x3068;&#x55C5;&#x7403; (OB) &#x304C;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D3B;&#x52D5;&#x96FB;&#x4F4D;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x7D71;&#x5408;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5165;&#x529B;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x53D6;&#x3063;&#x305F;&#x3002;RMS &#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x30C8;&#x30D4;&#x30A2; &#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6355;&#x6349;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;3 Dpe &#x3067;&#x514D;&#x75AB;&#x67D3;&#x8272;&#x3067;&#x3001;&#x6E21;&#x308A;&#x9CE5;&#x306E;&#x30EB;&#x30FC;&#x30C8; Mash1(+) Olig2(-) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x3057;&#x3001;7 dpe &#x3067;&#x795E;&#x7D4C;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x65B9;&#x5411;&#x3068;&#x901F;&#x5EA6;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x81EA;&#x5F8B;&#x7684;&#x306A;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x76EE; 19 dpe&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x5150; Rheb CA &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x914D;&#x5E03;&#x3092;&#x5909;&#x66F4; micronodules &#x306E; OB &#x3067;&#x7D50;&#x6210;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x819C;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x7269;&#x7406;&#x3068; gaba &#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5165;&#x529B;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7279;&#x306B; OB &#x7570;&#x3001;micronodules&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x80A5;&#x5927; mTOR &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x304C;&#x9632;&#x304C;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x306E; Npc &#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x306E; Tsc1 &#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; recapitulate &#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; mTOR &#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5897;&#x52A0; mTOR &#x6D3B;&#x52D5;&#x500B;&#x4EBA;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306A;&#x3057;&#x3067;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8133;&#x5BA4;&#x4E0B;&#x5E2F;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Rheb &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x7570;&#x3001;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x55C5;&#x899A; micronodules &#x3068;&#x65B0;&#x751F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x80A5;&#x5927;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xACB0; &#xC808; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xD658;&#xC790;&#xC640; &#xAC19;&#xC774; perinatal &#xC2E0;&#xACBD; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; (NPCs) &#xACB0; &#xC808; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xBCF5;&#xD569; 1 (Tsc1) heterozygote &#xC950;&#xC5D0; rapamycin (mTOR) &#xACFC;&#xB2E4;&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB300;&#xC0C1; heterotopia &#xBC0F; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; morphogenesis &#xB9AC;&#xB4DC;. &#xADF8; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC801;&#xC778; Mtor&#xB3C4; &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xC774; &#xC5C6;&#xC774; &#xB4E4;&#xACE0; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC744; &#xACE0;&#xB824; &#xD558; &#xACE0;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC704;&#xC758; &#xACE0;&#xAE30;&#xB97C; &#xC815;&#xB9AC; &#xAC83; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; Npcs&#xC5D0; mTOR &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Constitutively &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC;&#xC758; Electroporation &#xD65C;&#xC131; Ras &#xCCB4; &#xB18D;&#xCD95; &#xB1CC; (&#x5E2F; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; NPCs mTOR &#xD65C;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; Rheb(CA)). Electroporation &#xAC8C;&#xC2DC;&#xBB3C; (dpe) 19 d&#xC5D0; heterotopia &#xC2E0;&#xACBD; &#xD615;&#xD0DC;&#xC640; &#xC18C;&#xC131; &#xC140; [rostral &#xCCA0;&#xC0C8; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; (RMS)] &#xCCA0;&#xC0C8; &#xACBD;&#xB85C; &#xBC0F; &#x55C5; (&#xC0B0;&#xBD80;&#xC778;&#xACFC;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC18C;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xD589;&#xB3D9; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; synaptically &#xD1B5;&#xD569;&#xB41C; &#xB274;&#xB7F0;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC785;&#xB825; &#xBC1B;&#xC740;. RMS&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; heterotopias &#xC774;&#xB2E4;, &#xB274;&#xB7F0;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBD09;&#xB41C; neuroblasts. 3 Dpe&#xC5D0; Immunostaining &#xACF5;&#xAC1C; &#xCCA0;&#xC0C8; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; Mash1(+) Olig2(-) &#xC140;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xC18C;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB3D9;&#xBC18; &#xD558; &#xACE0; 7 dpe&#xC5D0; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; neuroblast&#xC758; &#xBC29;&#xD5A5;&#xACFC; &#xC18D;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC140;&#xC744; &#xC790;&#xCE58; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC911;&#xB2E8; &#xC81C;&#xC548;. &#xC5D0; &amp;gt; 19 dpe, &#xC2E0;&#xC0DD; Rheb CA &#xD45C;&#xD604; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558; &#xACE0; &#xC0B0;&#xBD80;&#xC778;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC11C; micronodules&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xB610;&#xD55C;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xBB3C;&#xB9AC;&#xD559; &#xBC0F; GABAergic &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC785;&#xB825;&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xC99D;&#xAC00; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xBCF5;&#xC7A1;&#xC131; &#xD45C;&#xC2DC;. OB heterotopia, micronodules, &#xBC0F; dendrite &#xBE44; &#xB300; rapamycin &#xCE58;&#xB8CC;, mTOR &#xC758;&#xC874; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xBC29;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; recapitulate&#xB294; pathologies Tsc1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30;&#xC758; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; Npcs&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; mTOR &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xBCC0;&#xC774; &#xC5C6;&#xC774; &#xAC1C;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC00; Mtor&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xBC0F; &#xD68C;&#xB85C; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC601;&#xD5A5; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Rheb &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#x5E2F; progenitors&#xC5D0; heterotopia, &#xC18C;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654; &#xBC0F; rapamycin &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xD6C4; &#xAC01; micronodules dendrite &#xC2E0;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xBE44; &#xB300;&#xB97C; &#xB9AC;&#xB4DC;.

Blanco mam&iacute;fero de rapamicina (mTOR) hiperactividad en c&eacute;lulas progenitoras neurales perinatal (PNJ) del rat&oacute;n de heterocigoto (Tsc1) complejo de 1 de la esclerosis tuberosa conduce a heterotopia y morfog&eacute;nesis neuronal anormal en pacientes con esclerosis tuberosa. Teniendo en cuenta que mTOR hiperactivo patol&oacute;gico tambi&eacute;n ocurre en individuos no que portan mutaciones gen&eacute;ticas, examinamos si aumentar la actividad de mTOR en NPCs neonatales de ratones de tipo salvaje recapitular los fenotipos anteriores. Electroporaci&oacute;n de un pl&aacute;smido codificaci&oacute;n constitutivamente activa Ras-hom&oacute;logo enriquecido en el cerebro (Rheb(CA)) en la zona subventricular PNJs aumentadas actividad de mTOR en c&eacute;lulas del reci&eacute;n nacidas. A 19 d post-electroporaci&oacute;n (dpe), heterotopia y c&eacute;lulas ect&oacute;picas con una morfolog&iacute;a neuronal se observaron a lo largo de la ruta migratoria [corriente migratoria rostral (RMS)] y en el bulbo olfatorio (OB). Estas c&eacute;lulas ect&oacute;picas muestran potenciales de acci&oacute;n y recibieron entradas sin&aacute;pticas identific&aacute;ndolos como neuronas CCIS integradas. Heterotop&iacute;as RMS figuran astrocitos, neuronas y atrap&oacute; neuroblastos. Immunostaining en dpe 3 revel&oacute; la presencia de c&eacute;lulas de Mash1(+) Olig2(-) en la ruta migratoria acompa&ntilde;ada de diferenciaci&oacute;n neuronal ect&oacute;pica y altera la direcci&oacute;n y velocidad de migraci&oacute;n neurobl&aacute;stica en 7 dpe, sugiriendo una interrupci&oacute;n no-aut&oacute;nomos-c&eacute;lula de la migraci&oacute;n. En &gt; 19 dpe, reci&eacute;n neuronas Rheb CA-expresi&oacute;n aparece alterado distribuci&oacute;n y formado micronodules en el OB. Adem&aacute;s, exhibi&oacute; mayor complejidad dendr&iacute;tica junto con Biof&iacute;sica de la membrana alterado y mayor frecuencia de entradas sin&aacute;pticas GABA&eacute;rgica. Heterotopia de OB, micronodules e hipertrofia de la dendrita en particular fueron prevenidos por el tratamiento de la rapamicina, sugiriendo su dependencia de mTOR. Colectivamente, estos datos demuestran creciente actividad de mTOR en NPCs neonatales de ratones de tipo salvaje Recapitulemos las patolog&iacute;as observadas en ratones mutantes Tsc1. Adem&aacute;s, mTOR mayor actividad en individuos sin mutaciones sabidas podr&iacute;a afectar significativamente la neurog&eacute;nesis y circuito de formaci&oacute;n.

Rheb activaci&oacute;n en los progenitores de la zona subventricular conduce a heterotopia, ect&oacute;pica diferenciaci&oacute;n neuronal y sensible a la rapamicina olfativa micronodules e hipertrofia de la dendrita de neuronas reci&eacute;n.

Article	Year
Repression of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV signaling accelerates retinoic acid-induced differentiation of human neuroblastoma cells. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 19633294	2009
Single-cell Tsc1 knockout during corticogenesis generates tuber-like lesions and reduces seizure threshold in mice. The Journal of clinical investigation\| PubMed ID: 21403402	2011
Postnatal neurogenesis generates heterotopias, olfactory micronodules and cortical infiltration following single-cell Tsc1 deletion. Human molecular genetics\| PubMed ID: 22068588	2012
A regulatory feedback loop between Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 (CaMKK2) and the androgen receptor in prostate cancer progression. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 22654108	2012
Newborn cortical neurons: only for neonates? Trends in neurosciences\| PubMed ID: 23062965	2013
Hypoxia-inducible factor 1a is a Tsc1-regulated survival factor in newborn neurons in tuberous sclerosis complex. Human molecular genetics\| PubMed ID: 23349360	2013
Rheb activation in subventricular zone progenitors leads to heterotopia, ectopic neuronal differentiation, and rapamycin-sensitive olfactory micronodules and dendrite hypertrophy of newborn ... The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 23392671	2013

David M. Feliciano

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