near-infrared-optical-projection-tomography-for-assessments-cell-mass

Near Infrared Optical Projection Tomography for Assessments of &beta;-cell Mass Distribution in Diabetes Research

By adapting OPT to include the capability of imaging in the near infrared (NIR) spectrum, we here illustrate the possibility to image larger bodies of ...

umeå university

&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x8868;&#x793A;&#x81F3;&#x5C11; 15 &#x4E0D;&#x540C; synaptotagmins &#x5728;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x57DF;&#x7ED3;&#x6784;&#xFF0C;&#x4F46;&#x591A;&#x6837;&#x4E2D;&#x7684;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x53CA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5206;&#x5E03;&#x3002;&#x7A81;&#x89E6;-1-2 &#x548C;-9 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x9499;&#x4F20;&#x611F;&#x5668;&#x5FEB;&#x901F;&#x77ED;&#x8BED;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6; 12 &#x884C;&#x4E3A;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x91CA;&#x653E;&#x9499;&#x72EC;&#x7ACB;&#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4F59; 11 synaptotagmins &#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x804C;&#x80FD;&#x6CA1;&#x6709;&#x88AB;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x3002;&#x7C7B;&#x63A8;&#x5230;&#x7A81;&#x89E6;-1&#xFF0C;-2&#xFF0C;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x767E;&#x5206;&#x4E4B;&#x4E5D;&#x7684;&#x611F;&#x53D7;&#x5668;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5176;&#x4ED6; synaptotagmins &#x53EF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7ECF;&#x6362;&#x80FD;&#x5668;&#x8C03;&#x8282;&#x5176;&#x4ED6;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Ca(2+) &#x7684;&#x819C;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x5728;&#x80F0;&#x817A; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5176;&#x4ED6; synaptotagmins &#x7684;&#x7A81;&#x89E6; 7 &#x662F;&#x6700;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#xFF0C;&#x548C;&#x80F0;&#x817A; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x7A81;&#x89E6; 7 &#x89C4;&#x7BA1; Ca(2+) &#x4F9D;&#x8D56;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x7A81;&#x89E6; 7 &#x7A7A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7CD6;&#x8010;&#x91CF;&#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x91CA;&#x653E;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x7A81;&#x89E6; 7 &#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x7EF4;&#x62A4;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x7CD6;&#x8010;&#x91CF;&#x548C;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5DF2;&#x6B63;&#x5E38;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3001; &#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x751F;&#x4EA7;&#x3001; &#x80F0;&#x5C9B;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x8D85;&#x5FAE;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x548C;&#x4EE3;&#x8C22;&#x9499;&#x53CD;&#x5E94;&#x4F46;&#x5C55;&#x54C1;&#x53D7;&#x635F;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#xFF0C;&#x542B;&#x6709;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x7684;&#x671F;&#x95F4;&#x6307;&#x793A;&#x9499;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x548C;&#x80DE;&#x5410;&#x5206;&#x6CCC;&#x9897;&#x7C92;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x7A81;&#x89E6; 7 &#x79EF;&#x6781;&#x8C03;&#x8282;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x9499;&#x4F20;&#x611F;&#x5668;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x53EF;&#x80FD;&#x63A7;&#x5236;&#x5728;&#x80F0;&#x817A; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x3002;

&#x53D7;&#x635F;&#x7A81;&#x89E6; 7 &#x7A7A;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x548C;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x4E0D;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x3002;

&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x3058;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x304C;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x5C40;&#x5728;&#x3084;&#x7D44;&#x7E54;&#x5206;&#x5E03;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;15&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;synaptotagmins&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30BF;&#x30B0;&#x30DF;&#x30F3;-1&#x3001;-2&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x901F;&#x3044;&#x30D5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BA;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30BF;&#x30B0;&#x30DF;&#x30F3;-12&#x884C;&#x70BA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;-9&#x884C;&#x70BA;&#x3002;&#x6B8B;&#x308A;&#x306E;11 synaptotagmins&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30BF;&#x30B0;&#x30DF;&#x30F3;-1&#x3001;-2&#x3001;-9&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3078;&#x306E;&#x985E;&#x63A8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;synaptotagmins&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7248;&#x3067;&#x306F;&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x4ED6;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#xFF08;2 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+&#xFF09;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30BF;&#x30B0;&#x30DF;&#x30F3;-7&#x30CC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30BF;&#x30B0;&#x30DF;&#x30F3;-7&#x306F;&#x5168;&#x8EAB;&#x306E;&#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x3068;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x523A;&#x6FC0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3001;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x3068;&#x5FAE;&#x7D30;&#x7D44;&#x7E54;&#x3001;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x7570;&#x5E38;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x542B;&#x6709;&#x5206;&#x6CCC;&#x9846;&#x7C92;&#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x4E2D;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x6B63;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30BF;&#x30B0;&#x30DF;&#x30F3;-7&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x81B5;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30BF;&#x30B0;&#x30DF;&#x30F3;-7&#x30CC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3068;&#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x7570;&#x5E38;

Vertebrates express at least 15 different synaptotagmins with the same domain structure but diverse localizations and tissue distributions. Synaptotagmin-1,-2, and -9 act as calcium sensors for the fast phrase of neurotransmitter release, and synaptotagmin-12 acts as a calcium-independent modulator of release. The exact functions of the remaining 11 synaptotagmins, however, have not been established. By analogy to the role of synaptotagmin-1, -2, and -9 in neurotransmission, these other synaptotagmins may serve as Ca(2+) transducers regulating other Ca(2+)-dependent membrane processes, such as insulin secretion in pancreatic beta-cells. Of these other synaptotagmins, synaptotagmin-7 is one of the most abundant and is present in pancreatic beta-cells. To determine whether synaptotagmin-7 regulates Ca(2+)-dependent insulin secretion, we analyzed synaptotagmin-7 null mutant mice for glucose tolerance and insulin release. Here, we show that synaptotagmin-7 is required for the maintenance of systemic glucose tolerance and glucose-stimulated insulin secretion. Mutant mice have normal insulin sensitivity, insulin production, islet architecture and ultrastructural organization, and metabolic and calcium responses but exhibit impaired glucose-induced insulin secretion, indicating a calcium-sensing defect during insulin-containing secretory granule exocytosis. Taken together, our findings show that synaptotagmin-7 functions as a positive regulator of insulin secretion and may serve as a calcium sensor controlling insulin secretion in pancreatic beta cells.

Impaired insulin secretion and glucose intolerance in synaptotagmin-7 null mutant mice.

Vert&#xE9;br&#xE9;s exprimer au moins 15 synaptotagmins diff&#xE9;rents avec la structure m&#xEA;me domaine, mais des localisations diverses et les distributions tissulaires. Synaptotagmine-1, -2 et -9 acte en tant que capteurs de calcium pour l&#x26;#39;expression rapide de la lib&#xE9;ration de neurotransmetteurs, et synaptotagmine-12 agit comme un modulateur de calcium-ind&#xE9;pendante de la lib&#xE9;ration. Les fonctions exactes des 11 autres synaptotagmins, cependant, n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; &#xE9;tablies. Par analogie avec le r&#xF4;le de synaptotagmine-1, -2 et -9 dans la neurotransmission, ces synaptotagmins autres peuvent servir de Ca (2 +) transducteurs de r&#xE9;gulation d&#x26;#39;autres Ca (2 +) les proc&#xE9;d&#xE9;s membranaires-d&#xE9;pendantes, telles que la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline en version b&#xEA;ta du pancr&#xE9;as des cellules. Parmi ces synaptotagmins autres, synaptotagmine-7 est l&#x26;#39;un des plus abondants et est pr&#xE9;sent dans les cellules b&#xEA;ta du pancr&#xE9;as. Pour d&#xE9;terminer si synaptotagmine-7 r&#xE9;glemente Ca (2 +) d&#xE9;pendant de la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline, nous avons analys&#xE9; synaptotagmine-7 souris mutantes nulles pour la tol&#xE9;rance au glucose et la lib&#xE9;ration d&#x26;#39;insuline. Ici, nous montrons que synaptotagmine-7 est requis pour le maintien de la tol&#xE9;rance au glucose et de glucose syst&#xE9;mique s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline stimul&#xE9;e. Les souris mutantes ont une sensibilit&#xE9; normale &#xE0; l&#x26;#39;insuline, la production d&#x26;#39;insuline, de l&#x26;#39;architecture des &#xEE;lots et de l&#x26;#39;organisation ultrastructurale, et les r&#xE9;ponses m&#xE9;taboliques et de calcium, mais pr&#xE9;sentent avec facult&#xE9;s affaiblies s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline induite par le glucose, indiquant un d&#xE9;faut de d&#xE9;tection du calcium au cours de l&#x26;#39;insuline contenant exocytose des granules de s&#xE9;cr&#xE9;tion. Pris dans leur ensemble, nos r&#xE9;sultats montrent que synaptotagmine-7 fonctionne comme un r&#xE9;gulateur positif de la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline et peut servir de capteur de calcium contr&#xF4;le la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline dans les cellules b&#xEA;ta du pancr&#xE9;as.

S&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline avec facult&#xE9;s affaiblies et intol&#xE9;rance au glucose chez synaptotagmine-7 souris mutantes nulles

Wirbeltiere schnelles mindestens 15 verschiedene Synaptotagmins mit der gleichen Dom&auml;nenstruktur aber unterschiedlichen Lokalisierungen und Gewebe-Distributionen. Synaptotagmin-1,-2 und-9 fungieren als Kalzium-Sensoren f&uuml;r den schnellen Ausdruck der Neurotransmitter-Freisetzung und Synaptotagmin-12 fungiert als Modulator Kalzium-unabh&auml;ngige Version. Die genauen Funktionen der die restlichen 11 Synaptotagmins, wurden jedoch nicht festgelegt. Sinngem&auml;&szlig; f&uuml;r die Rolle der Synaptotagmin-1,-2, und-9 in Neurotransmission, diese andere Synaptotagmins als Ca(2+)-Schallk&ouml;pfe, die Regulierung von anderen Ca(2+)-abh&auml;ngige Membranverfahren, z. B. Insulinsekretion im Pankreas-Beta-Zellen dienen k&ouml;nnen. Von diesen anderen Synaptotagmins Synaptotagmin-7 geh&ouml;rt zu den am h&auml;ufigsten vorkommenden und in pankreatischen Betazellen vorhanden ist. Um festzustellen, ob Synaptotagmin-7 Ca(2+)-abh&auml;ngige Insulinsekretion regelt, analysierten wir Synaptotagmin-7 null Mutante M&auml;use f&uuml;r Glukosetoleranz und Insulin-Freisetzung. Hier zeigen wir, dass Synaptotagmin-7 ist nicht erforderlich f&uuml;r die Aufrechterhaltung der systemischen Glukosetoleranz und Glukose stimuliert Insulin-Sekretion. Mutant M&auml;use haben normale Insulinsensitivit&auml;t, Insulinproduktion, Inselchen Architektur und ultrastrukturelle Organisation und metabolische Sch&auml;digung und Kalzium Antworten aber Ausstellung induziert durch Glukose Insulin-Sekretion, angibt, einen Kalzium-Sensorik defekt w&auml;hrend Insulin-haltige sekretorisches Granulat Exozytose. Zusammen genommen unsere Funde zeigen, dass Synaptotagmin-7 fungiert als ein positiver Regulator der Insulinsekretion und kann dienen als Kalzium Sensor Steuerung Insulinsekretion im Pankreas Beta-Zellen.

Insulin-Sekretion und Glukose-Intoleranz in Synaptotagmin-7 null Mutante M&auml;use beeintr&auml;chtigt.

Vertebrati di esprimere almeno 15 diverse synaptotagmins con la stessa struttura di dominio ma diverse localizzazioni e distribuzioni di tessuto. Shp2-1, -2 e -9 fungono da sensori di calcio per la frase veloce del rilascio di neurotrasmettitore, e SHP2-12 agisce come un modulatore di calcio-indipendenti di rilascio. Le funzioni esatte dei restanti 11 synaptotagmins, tuttavia, non sono state stabilite. Per analogia con il ruolo di SHP2-1, -2, e -9 nella neurotrasmissione, questi altri synaptotagmins pu&ograve; servire come trasduttori Ca(2+) regolare altri processi a membrana Ca(2+)-dipendente, come la secrezione di insulina nelle cellule beta del pancreas. Di questi altri synaptotagmins, SHP2-7 &egrave; uno dei pi&ugrave; abbondanti ed &egrave; presente nelle cellule beta del pancreas. Per determinare se SHP2-7 regola la secrezione di insulina Ca(2+)-dipendenti, abbiamo analizzato SHP2-7 topi mutanti null per rilascio di insulina e la tolleranza al glucosio. Qui, vi mostriamo che quello SHP2-7 &egrave; necessaria per il mantenimento della tolleranza al glucosio sistemica e la secrezione di insulina glucosio stimolato. Topi mutanti hanno sensibilit&agrave; all&#39;insulina normale, produzione di insulina, isolotto architettura e organizzazione ultrastrutturale e metabolici e risposte di calcio, ma mostra ridotta secrezione di insulina indotta da glucosio, che indica un difetto di rilevazione del calcio durante contenente insulina esocitosi dei granuli secretori. Presi insieme, il nostro spettacolo di scoperte che SHP2-7 funziona come un regolatore positivo della secrezione dell&#39;insulina e pu&ograve; servire come un sensore di calcio controllando la secrezione di insulina nelle cellule beta del pancreas.

Con problemi di intolleranza di secrezione e glucosio insulina nei topi mutanti null SHP2-7.

&#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xC870;&#xC9C1; &#xBC30;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAD6D;&#xBD80; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; 15 &#xB2E4;&#xB978; synaptotagmins &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4;. Synaptotagmin-1, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xBC29;&#xCD9C;&#xC758; &#xBE60;&#xB978; &#xAD6C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE7C;&#xC298; &#xC13C;&#xC11C;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294;-2, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0;-9 &#xBC0F; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xC758; &#xCE7C;&#xC298; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; synaptotagmin 12. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xB098;&#xBA38;&#xC9C0; 11 synaptotagmins&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC124;&#xB9BD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Synaptotagmin-1,-2, &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xBE44;&#xC720; &#xD558; &#xC5EC; neurotransmission&#xC5D0;-9, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB2E4;&#xB978; synaptotagmins Ca(2+) &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4;&#xB4C0;&#xC11C; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44; &#xB4F1;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; Ca(2+) &#xC885;&#xC18D; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC870;&#xC808; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB2E4;&#xB978; synaptotagmins&#xC758; synaptotagmin-7 &#xC911; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294;. Synaptotagmin 7 Ca(2+) &#xC885;&#xC18D; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44; &#xC870;&#xC808; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; synaptotagmin-7 &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xB0B4;&#xC131; &#xBC0F; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBC29;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; synaptotagmin-7&#xC740; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xB0B4;&#xC131; &#xBC0F; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xC790;&#xADF9; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC10;&#xB3C4;, &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC0DD;&#xC0B0;, &#xC12C; &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98; &#xBC0F; ultrastructural &#xC870;&#xC9C1; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0AC; &#xCE7C;&#xC298; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC804;&#xC2DC; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xC720;&#xBC1C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44;, &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xCE7C;&#xC298; &#xAC10;&#xC9C0; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBD84;&#xACFC; &#xB9BD; exocytosis. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; synaptotagmin-7 &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD558;&#xBA70; &#xCE7C;&#xC298; &#xC13C;&#xC11C;&#xB85C; &#xC11C;&#xBE0C; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Synaptotagmin-7 null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC950;&#xC758; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44;&#xC640; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xC639; &#xC878;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1;.

Vertebrados expresar por lo menos 15 diferentes sinaptotagminas con la estructura del mismo dominio, pero diversas localizaciones y distribuciones de tejidos. Sinaptotagmina-1, -2 y -9 act&#xFA;an como sensores de calcio para la frase r&#xE1;pida de la liberaci&#xF3;n de neurotransmisores y sinaptotagmina-12 act&#xFA;a como un modulador de calcio-independiente de la liberaci&#xF3;n. Las funciones exactas de los restantes 11 sinaptotagminas, sin embargo, no se han establecido. Por analog&#xED;a con el papel de sinaptotagmina-1, -2 y -9 en la neurotransmisi&#xF3;n, estos sinaptotagminas otros pueden servir como Ca (2 +) la regulaci&#xF3;n de otros transductores de Ca (2 +)-que dependen de los procesos de membrana, tales como la secreci&#xF3;n de insulina en beta pancre&#xE1;ticas las c&#xE9;lulas. De estos sinaptotagminas otros, sinaptotagmina-7 es una de la m&#xE1;s abundante y est&#xE1; presente en las c&#xE9;lulas beta pancre&#xE1;ticas. Para determinar si sinaptotagmina-7 regula Ca (2 +)-dependiente de la secreci&#xF3;n de insulina, se analizaron sinaptotagmina-7 ratones mutantes nulos para la tolerancia a la glucosa y la liberaci&#xF3;n de insulina. Aqu&#xED;, se muestra que sinaptotagmina-7 se requiere para el mantenimiento de la tolerancia a la glucosa sist&#xE9;mica y glucosa estimulada por la secreci&#xF3;n de insulina. Los ratones mutantes tienen sensibilidad a la insulina normal, la producci&#xF3;n de insulina, la arquitectura de los islotes y la organizaci&#xF3;n ultraestructural, y las respuestas metab&#xF3;licas y calcio pero presentan intolerancia a la glucosa inducida por la secreci&#xF3;n de insulina, lo que indica un defecto del sensor de calcio durante el que contiene insulina exocitosis de los gr&#xE1;nulos de secreci&#xF3;n. En conjunto, nuestros resultados muestran que sinaptotagmina-7 funciona como un regulador positivo de la secreci&#xF3;n de insulina y puede servir como un sensor de calcio para controlar la secreci&#xF3;n de insulina en las c&#xE9;lulas beta del p&#xE1;ncreas.

La secreci&#xF3;n de insulina y la intolerancia a la glucosa en la sinaptotagmina-7 ratones mutantes nulos

&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x7EF4;&#x6301;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x8DB3;&#x591F;&#x6570;&#x91CF;&#x548C;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x5206;&#x6CCC;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x662F;&#x7531;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x548C;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x80F0;&#x817A;&#x5185;&#x7684;&#x53D1;&#x8FBE;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x7F51;&#x7EDC;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x548C;&#x80F0;&#x817A;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x7BA1;&#x5371;&#x9AD8;&#x81EA;&#x7531;&#x5EA6;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x662F;&#x6781;&#x5927;&#x5730;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-A (VEGF-A) &#x4ECE;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x76EE;&#x524D;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x5982;&#x4F55; VEGF A &#x751F;&#x4EA7;&#x80F0;&#x817A;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;&#x8981;&#x4E86;&#x89E3;&#x662F;&#x5426;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5B50; (STAT)-3 &#x6D89;&#x53CA;&#x7684; VEGF A &#x8C03;&#x63A7;&#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x80F0;&#x5C9B;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x643A;&#x5E26; STAT3 &#x80F0;&#x817A;&#x7279;&#x5B9A;&#x5220;&#x9664;&#x9F20;&#x6807;&#x7EBF; (p KO) &#x548C;&#x6267;&#x884C;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x4F7F;&#x7528;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7684;&#x5C0F;&#x5C9B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x8010;&#x53D7;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x6D4B;&#x91CF;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x901A;&#x8FC7;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5316;&#x5B66;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7814;&#x7A76;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x7F51;&#x7EDC;&#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;P KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x7CD6;&#x8010;&#x91CF;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x5C55;&#x793A;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x4F46;&#x79BB;&#x4F53;&#x80F0;&#x5C9B;&#x6B63;&#x5E38;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x800C;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684; p KO &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x51CF;&#x5C11;&#x56E0;&#x5B50;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; VEGF-A&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x5176;&#x4ED6; vasotropic &#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80F0;&#x817A; STAT3 &#x4FE1;&#x53F7;&#x6CA1;&#x6709;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x80F0;&#x817A;&#x764C; STAT3 &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x6B63;&#x5E38;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x80F0;&#x817A;&#x3001; &#x80F0;&#x5C9B;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x7F51;&#x7EDC;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x63A7; VEGF A.&#x7EF4;&#x62A4;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;

&#x7CD6;&#x8010;&#x91CF;&#x5F02;&#x5E38;&#x548C;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x80F0;&#x817A;&#x7279;&#x5B9A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8F6C;&#x5F55; 3 &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x662F;&#x80F0;&#x817A;&#x7684;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x53D8;&#x5316;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

Maintenance of glucose homeostasis depends on adequate amount and precise pattern of insulin secretion, which is determined by both beta-cell secretory processes and well-developed microvascular network within endocrine pancreas. The development of highly organized microvasculature and high degrees of capillary fenestrations in endocrine pancreas is greatly dependent on vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) from islet cells. However, it is unclear how VEGF-A production is regulated in endocrine pancreas. To understand whether signal transducer and activator of transcription (STAT)-3 is involved in VEGF-A regulation and subsequent islet and microvascular network development, we generated a mouse line carrying pancreas-specific deletion of STAT3 (p-KO) and performed physiological analyses both in vivo and using isolated islets, including glucose and insulin tolerance tests, and insulin secretion measurements. We also studied microvascular network and islet development by using immunohistochemical methods. The p-KO mice exhibited glucose intolerance and impaired insulin secretion in vivo but normal insulin secretion in isolated islets. Microvascular density in the pancreas was reduced in p-KO mice, along with decreased expression of VEGF-A, but not other vasotropic factors in islets in the absence of pancreatic STAT3 signaling. Together, our study suggests that pancreatic STAT3 signaling is required for the normal development and maintenance of endocrine pancreas and islet microvascular network, possibly through its regulation of VEGF-A.

Glucose intolerance and impaired insulin secretion in pancreas-specific signal transducer and activator of transcription-3 knockout mice are associated with microvascular alterations in the pancreas.

Maintien de l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du glucose d&#xE9;pend de la quantit&#xE9; suffisante et le motif pr&#xE9;cis de la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline, qui est d&#xE9;termin&#xE9; par les deux processus de s&#xE9;cr&#xE9;tion des cellules b&#xEA;ta et bien d&#xE9;velopp&#xE9;e au sein du r&#xE9;seau microvasculaire pancr&#xE9;as endocrine. Le d&#xE9;veloppement de tr&#xE8;s organis&#xE9;s degr&#xE9;s microvasculature et haute de fenestrations capillaires dans pancr&#xE9;as endocrine est fortement tributaire de facteurs de croissance endoth&#xE9;liale vasculaire A (VEGF-A) &#xE0; partir de cellules des &#xEE;lots pancr&#xE9;atiques. Cependant, il est difficile de savoir comment la production de VEGF-A est r&#xE9;glement&#xE9;e dans le pancr&#xE9;as endocrine. Pour comprendre si transducteur de signal et activateur de la transcription (STAT) -3 est impliqu&#xE9; dans l&#x26;#39;&#xEE;lot du VEGF-A et la r&#xE9;glementation et le d&#xE9;veloppement ult&#xE9;rieur du r&#xE9;seau microvasculaire, nous avons g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; une lign&#xE9;e de souris portant sp&#xE9;cifique du pancr&#xE9;as suppression de STAT3 (p-KO) et effectu&#xE9; des analyses physiologiques &#xE0; la fois in vivo et en utilisant des &#xEE;lots isol&#xE9;s, dont le glucose et d&#x26;#39;insuline, des tests de tol&#xE9;rance et des mesures s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline. Nous avons &#xE9;galement &#xE9;tudi&#xE9; le r&#xE9;seau microvasculaire et le d&#xE9;veloppement d&#x26;#39;&#xEE;lots en utilisant des m&#xE9;thodes immunohistochimiques. Les souris KO-p expos&#xE9; intol&#xE9;rance au glucose et la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline avec facult&#xE9;s affaiblies dans la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline in vivo, mais normale dans les &#xEE;lots isol&#xE9;s. La densit&#xE9; microvasculaire dans le pancr&#xE9;as a &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;duite dans le p-KO souris, avec diminution de l&#x26;#39;expression du VEGF-A, mais pas d&#x26;#39;autres facteurs de vasotropic &#xEE;lots en l&#x26;#39;absence de signalisation STAT3 pancr&#xE9;atique. Ensemble, notre &#xE9;tude sugg&#xE8;re que pancr&#xE9;atique STAT3 signalisation est n&#xE9;cessaire pour le d&#xE9;veloppement normal et &#xE0; l&#x26;#39;entretien du pancr&#xE9;as endocrine et le r&#xE9;seau microvasculaire &#xEE;lot, &#xE9;ventuellement par le biais de sa r&#xE9;glementation du VEGF-A.

Intol&#xE9;rance au glucose et la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline dans le pancr&#xE9;as avec facult&#xE9;s affaiblies sp&#xE9;cifique de transduction de signal et activateur de la souris knock-out de transcription-3 sont associ&#xE9;s &#xE0; des alt&#xE9;rations microvasculaires dans le pancr&#xE9;as

Aufrechterhaltung der Glukose-Hom&ouml;ostase h&auml;ngt davon ab, ausreichende Menge und exakte Muster von Insulin-Sekretion, die durch Beta-Zellen sekretorischen Prozesse und gut ausgebaute mikrovaskul&auml;re Netzwerk innerhalb Pankreas bestimmt wird. Die Entwicklung von straff organisierten Microvasculature und hoher Grad der Kapillare Fenestrations im Pankreas ist stark abh&auml;ngig von vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor-VEGF-A von Inselzellen. Es ist jedoch unklar wie VEGF-A-Produktion im Pankreas reguliert wird. Um zu verstehen, ob Signal-Wandler und Aktivator der Transkription (STAT)-3 engagiert sich in VEGF-A-Verordnung und nachfolgende Islet und mikrovaskul&auml;re Netzentwicklung, generierten wir eine Maus-Linie, die Durchf&uuml;hrung von Pankreas-spezifischen Streichung des STAT3 (p-KO) und physiologische Analysen sowohl in Vivo und mit isoliert Inselchen, einschlie&szlig;lich Glukose und Insulin-Toleranztests und Insulin-Sekretion-Messungen durchgef&uuml;hrt. Wir studierten auch mikrovaskul&auml;re Netzwerk- und Inselchen Entwicklung mit immunhistochemische Methoden. Die p-KO-M&auml;usen gezeigt Glukoseintoleranz und beeintr&auml;chtigte Insulinsekretion in-vivo aber normale Insulin-Sekretion in isolierten Inseln. Mikrovaskul&auml;re Dichte in der Bauchspeicheldr&uuml;se reduzierte sich bei p-KO-M&auml;usen, zusammen mit der verminderten Expression von VEGF-A, aber keine anderen Vasotropic Faktoren in Inselchen ohne Pankreas STAT3-Signalisierung. Zusammen, schl&auml;gt unsere Studie Pankreas STAT3-Signalisierung f&uuml;r die normale Entwicklung und Wartung von endokrinen Pankreas und Inselchen mikrovaskul&auml;re Netzwerk m&ouml;glicherweise durch seine Verordnung von VEGF-a ist erforderlich

Glukoseintoleranz und gest&ouml;rter Insulinsekretion im Pankreas-spezifische Signal-Wandler und Aktivator Transkription-3 k.o.-M&auml;use sind mikrovaskul&auml;re Ver&auml;nderungen in der Bauchspeicheldr&uuml;se zugeordnet.

Mantenimento dell&#39;omeostasi del glucosio dipende dalla quantit&agrave; adeguata e preciso pattern di secrezione di insulina, che &egrave; determinata da processi secretori delle cellule beta sia ben sviluppata rete microvascolare all&#39;interno del pancreas endocrino. Lo sviluppo del microvasculature altamente organizzata e alti gradi di finestrature capillare nel pancreas endocrino &egrave; notevolmente dipendente vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) da cellule dell&#39;isolotto. Tuttavia, non &egrave; chiaro come la produzione di VEGF-A &egrave; regolata nel pancreas endocrino. Per capire se trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione (STAT) -3 &egrave; coinvolto nella regolazione di VEGF-A e successiva isolotto e sviluppo rete microvascolare, abbiamo generato una linea di mouse che trasportano specifiche del pancreas eliminazione di STAT3 (p-KO) ed eseguite analisi fisiologiche sia in vivo che usando isolato isolotti, tra cui il glucosio e insulina test di tolleranza e le misure di secrezione di insulina. Abbiamo anche studiato sviluppo rete e isolotto microvascolare mediante metodi immunoistochimici. P-KO topi esposto intolleranza al glucosio e ridotta secrezione di insulina in vivo ma la secrezione di insulina normale in isolotti isolati. Densit&agrave; microvascolare del pancreas &egrave; stato ridotto in p-KO topi, insieme a ridotta espressione dei fattori vasotropic VEGF-A, ma non altri isolotti in assenza di segnalazione di STAT3 pancreatico. Insieme, il nostro studio suggerisce che la segnalazione STAT3 del pancreas &egrave; necessaria per il normale sviluppo e manutenzione del sistema endocrino rete microvascolare pancreas e isolotto, possibilmente attraverso il suo regolamento di VEGF-A.

Intolleranza al glucosio e la secrezione di insulina ridotta nel trasduttore di segnale specifiche del pancreas e attivatore di topi knockout trascrizione-3 sono associati con alterazioni Microvascolari nel pancreas.

&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x306F;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x91CF;&#x3068;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x81B5;&#x81D3;&#x5185;&#x3067;&#x3088;&#x304F;&#x767A;&#x9054;&#x3057;&#x305F;&#x8840;&#x7BA1;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x3068;&#x6BDB;&#x7D30;&#x8840;&#x7BA1;&#x958B;&#x7A93;&#x5EA6;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x958B;&#x767A;&#x304C;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;VEGF-&#xFF09;&#x81B5;&#x5CF6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;VEGF-A&#x751F;&#x7523;&#x304C;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x81B5;&#x81D3;&#x3067;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x8EE2;&#x5199;&#xFF08;STAT&#xFF09;-3&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;VEGF-&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x5C0F;&#x5CF6;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x7279;&#x7570;&#x7684;STAT3&#xFF08;P-KO&#xFF09;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5B9F;&#x884C;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x884C;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;in vivo&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x8CA0;&#x8377;&#x8A66;&#x9A13;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x5024;&#x3092;&#x542B;&#x3081;&#x3001;&#x5B64;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x5CF6;&#x3092;&#x3001;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; P-KO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x5358;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;in vivo&#x3067;&#x3082;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x306B;&#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x7570;&#x5E38;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;VEGF-&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;STAT3&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x975E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x81B5;&#x5CF6;&#x5185;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;vasotropic&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x3001;P-KO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;STAT3&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;VEGF-&#x305D;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;&#x81B5;&#x5CF6;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x4FDD;&#x5B88;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

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&#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xC639; &#xC878; &#xBC0F; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xAD00;&#xB828; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658;&#xAE30; &#xBC0F; &#xC804;&#xC0AC; 3 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xAE30;&#xC5D0;&#xB294; &#xCDCC; microvascular &#xBCC0;&#xACBD; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El mantenimiento de la homeostasis de glucosa depende de la cantidad adecuada y patr&#xF3;n preciso de la secreci&#xF3;n de insulina, la cual est&#xE1; determinada por ambos procesos secretoras de beta-celulares y bien desarrollada red microvascular dentro de p&#xE1;ncreas endocrino. El desarrollo de las altamente organizadas grados microvasculatura y altas de fenestraciones capilares del p&#xE1;ncreas endocrino es muy dependiente de factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) a partir de c&#xE9;lulas de los islotes. Sin embargo, no est&#xE1; claro c&#xF3;mo el VEGF-A producci&#xF3;n est&#xE1; regulada en el p&#xE1;ncreas endocrino. Para saber si transductor de se&#xF1;al y activador de la transcripci&#xF3;n (STAT) -3 est&#xE1; implicado en la regulaci&#xF3;n de VEGF-A y la posterior islote y el desarrollo de la red microvascular, que gener&#xF3; una l&#xED;nea de ratones con p&#xE1;ncreas espec&#xED;ficos de supresi&#xF3;n de STAT3 (P-KO) y realiza los an&#xE1;lisis fisiol&#xF3;gicos tanto in vivo y el uso de islotes aislados, incluyendo la glucosa y las pruebas de tolerancia a la insulina, y mediciones de secreci&#xF3;n de insulina. Tambi&#xE9;n se estudi&#xF3; la red microvascular y el desarrollo de islotes mediante el uso de m&#xE9;todos inmunohistoqu&#xED;micos. Los ratones KO exhibieron p-intolerancia a la glucosa y la secreci&#xF3;n de insulina en la secreci&#xF3;n de la insulina in vivo, pero lo normal en islotes aislados. La densidad microvascular en el p&#xE1;ncreas se redujo en p-ratones KO, junto con la disminuci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n de VEGF-A, pero no a otros factores vasotropic en islotes en la ausencia de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de p&#xE1;ncreas STAT3. En conjunto, nuestro estudio sugiere que la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de p&#xE1;ncreas STAT3 es necesaria para el normal desarrollo y mantenimiento del p&#xE1;ncreas endocrino y de la red microvascular islote, posiblemente a trav&#xE9;s de su regulaci&#xF3;n de VEGF-A.

Intolerancia a la glucosa y la secreci&#xF3;n de insulina en el p&#xE1;ncreas-espec&#xED;fica del transductor de se&#xF1;al y activador de los ratones knock-3 transcripci&#xF3;n se asocian con alteraciones microvasculares en el p&#xE1;ncreas

&#x80A5;&#x80D6;&#x548C;&#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x5360;&#x8D85;&#x8FC7;&#x4E09;&#x5206;&#x4E4B;&#x4E00;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5728;&#x897F;&#x65B9;&#x4E16;&#x754C;&#x3002;&#x63A7;&#x5236;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#xFF0C;&#x7531;&#x4E8E;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x4E86;&#x89E3;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5; Wip1 &#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#xFF0C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Atm &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x77E5;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x5728;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x5927;&#x4F5C;&#x7528;&#x63A7;&#x5236;&#x8102;&#x80AA;&#x79EF;&#x7D2F;&#x548C;&#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#x5C0F;&#x9F20; &#xFF1B;&#x5177;&#x4F53;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;Wip1 &#x7F3A;&#x9632;&#x6B62;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#xFF0C;&#x5220;&#x9664; Wip1 &#x7ED3;&#x679C;&#x6291;&#x5236;&#x6CE1;&#x6CAB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x9632;&#x6B62;&#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#x6591;&#x5757;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; p53 &#x4F46;&#x4F9D;&#x9760;&#x975E;&#x89C4;&#x8303;&#x5316;&#x7684; Atm mTOR &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x81EA;&#x566C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x81EA;&#x566C;&#x548C;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x5916;&#x6392;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Wip1 &#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x63D0;&#x4F9B;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597;&#x80A5;&#x80D6;&#x4E0E;&#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#x3002;

Wip1 &#x4F9D;&#x8D56;&#x8C03;&#x8282;&#x81EA;&#x566C;&#x3001; &#x80A5;&#x80D6;&#x3001; &#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#x3002;

Obesity and atherosclerosis-related diseases account for over one-third of deaths in the western world. Controlling these conditions remains a major challenge due to an incomplete understanding of the molecular pathways involved. Here, we show that Wip1 phosphatase, a known negative regulator of Atm-dependent signaling, plays a major role in controlling fat accumulation and atherosclerosis in mice; specifically, Wip1 deficiency prevents both conditions. In the course of atherosclerosis, deletion of Wip1 results in suppression of macrophage conversion into foam cells, thus preventing the formation of atherosclerotic plaques. This process appears to be independent of p53 but rely on a noncanonical Atm-mTOR signaling pathway and on selective autophagy in regulation of cholesterol efflux. We propose that the Wip1-dependent control of autophagy and cholesterol efflux may provide avenues for treating obesity and atherosclerosis.

Wip1-dependent regulation of autophagy, obesity, and atherosclerosis.

L&#39;ob&eacute;sit&eacute; et les maladies li&eacute;es &agrave; l&#39;ath&eacute;roscl&eacute;rose repr&eacute;sentent plus du tiers des d&eacute;c&egrave;s dans le monde occidental. Contr&ocirc;ler ces conditions demeure un d&eacute;fi majeur en raison d&#39;une compr&eacute;hension incompl&egrave;te des voies mol&eacute;culaires impliqu&eacute;es. Ici, nous montrons que la phosphatase Wip1, un r&eacute;gulateur n&eacute;gatif connu d&#39;Atm-d&eacute;pendante de signalisation, joue un r&ocirc;le majeur dans le contr&ocirc;le d&#39;une accumulation de graisse et de l&#39;ath&eacute;roscl&eacute;rose chez les souris ; plus pr&eacute;cis&eacute;ment, une carence en Wip1 emp&ecirc;che les deux conditions. Au cours de l&#39;ath&eacute;roscl&eacute;rose, suppression des r&eacute;sultats Wip1 par suppression de la conversion de macrophages en cellules spumeuses, emp&ecirc;chant ainsi la formation de plaques d&#39;ath&eacute;rome. Ce processus semble &ecirc;tre ind&eacute;pendante de la p53, mais s&#39;appuient sur une voie de signalisation Atm-mTOR non canonique et autophagie s&eacute;lective dans le r&egrave;glement de l&#39;efflux de cholest&eacute;rol. Nous proposons que le contr&ocirc;le de Wip1 d&eacute;pendant de l&#39;efflux de cholest&eacute;rol et autophagie peut-&ecirc;tre offrir pour traiter l&#39;ob&eacute;sit&eacute; et l&#39;ath&eacute;roscl&eacute;rose.

R&egrave;glement de Wip1 d&eacute;pendant de l&#39;autophagie, l&#39;ob&eacute;sit&eacute; et l&#39;ath&eacute;roscl&eacute;rose.

Adipositas und Atherosklerose-Erkrankungen entfallen mehr als ein Drittel der Todesf&auml;lle in der westlichen Welt. Steuerung von diesen Bedingungen, bleibt eine gro&szlig;e Herausforderung durch ein unzureichendes Verst&auml;ndnis der molekularen Bahnen beteiligt. Hier zeigen wir, dass Wip1 Phosphatase, ein bekannter negativer Regulator der Atm-abh&auml;ngige Signalling, spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Fett Anh&auml;ufung und Atherosklerose bei M&auml;usen; Wip1-Mangel verhindert insbesondere beide Bedingungen. Im Zuge der Atherosklerose, Streichung des Wip1 Ergebnisse bei der Unterdr&uuml;ckung von Makrophagen Umwandlung in Schaumzellen, und verhindert so die Bildung von atherosklerotischen Plaques. Dieser Prozess wird unabh&auml;ngig von p53 ist jedoch auf eine Mitgliedattribut Atm-mTOR-Signalweg sowie auf selektive Autophagy in Regulation des Cholesterin-Efflux. Wir schlagen vor, die Wip1-abh&auml;ngige Kontrolle der Autophagy und Cholesterin Efflux Alleen vorsehen, f&uuml;r die Behandlung von Adipositas und Arteriosklerose.

Wip1-abh&auml;ngige Verordnung Autophagy, Adipositas und Arteriosklerose.

Obesit&agrave; e malattie legate all&#39;arteriosclerosi rappresentano oltre un terzo delle morti nel mondo occidentale. Controllare queste condizioni rimane una sfida importante a causa di un&#39;incompleta comprensione delle vie molecolari coinvolte. Qui, vi mostriamo quella fosfatasi Wip1, un noto regolatore negativo dell&#39;Atm-dipendente di segnalazione, gioca un ruolo importante nel controllare l&#39;accumulo di grasso e l&#39;aterosclerosi nei topi; in particolare, Wip1 deficit impedisce entrambe le condizioni. Nel corso della aterosclerosi, eliminazione di Wip1 risultati nella soppressione della trasformazione dei macrofagi in cellule di schiuma, impedendo cos&igrave; la formazione di placche aterosclerotiche. Questo processo sembra essere indipendente di p53, ma si basano su una canonica Atm-mTOR signaling pathway e su autophagy selettivo nel regolamento di efflusso di colesterolo. Proponiamo che il controllo Wip1-dipendente di efflusso autophagy e colesterolo possa fornire viali per trattare l&#39;obesit&agrave; e l&#39;aterosclerosi.

Regolamento Wip1-dipendente di autophagy, l&#39;obesit&agrave; e l&#39;aterosclerosi.

&#x80A5;&#x6E80;&#x3001;&#x52D5;&#x8108;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x95A2;&#x9023;&#x75BE;&#x60A3;&#x897F;&#x90E8;&#x306E;&#x4E16;&#x754C;&#x306E; 3 &#x5206;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E; 1 &#x4EE5;&#x4E0A;&#x3092;&#x5360;&#x3081;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x7D30;&#x9053;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x7406;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8AB2;&#x984C;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E; Wip1 &#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x8CA0;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E; Atm &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x8102;&#x80AA;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068;&#x52D5;&#x8108;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;Wip1 &#x6B20;&#x4E4F;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3002;Wip1 &#x7D50;&#x679C;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x6CE1;&#x6CAB;&#x7D30;&#x80DE;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3067;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x30A2;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30E0;&#x6027;&#x52D5;&#x8108;&#x786C;&#x5316;&#x306E;&#x904E;&#x7A0B;&#x3067;&#x52D5;&#x8108;&#x786C;&#x5316;&#x6027;&#x30D7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F; p53 &#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x304C;&#x30AB;&#x30CE;&#x30CB;&#x30AB;&#x30EB; Atm mTOR &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x6392;&#x51FA;&#x898F;&#x5236;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Wip1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x5236;&#x5FA1;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3068;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x30D5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x80A5;&#x6E80;&#x3001;&#x52D5;&#x8108;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x9053;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Wip1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;, &#x80A5;&#x6E80;, &#x3068;&#x52D5;&#x8108;&#x786C;&#x5316;&#x3002;

&#xBE44;&#xB9CC; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACBD;&#xD654; &#xAD00;&#xB828; &#xC9C8;&#xD658; &#xACC4;&#xC815; &#xC774;&#xC0C1; 1/3 &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC11C;&#xCABD; &#xC138;&#xACC4;&#xC5D0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xBD84;&#xC790; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xBD88;&#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xC774;&#xD574;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xC8FC;&#xC694; &#xB3C4;&#xC804; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, Atm &#xC885;&#xC18D; &#xC2E0;&#xD638;, &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xC9C0;&#xBC29; &#xCD95;&#xC801;&#xACFC; &#xC950;; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC744; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xADF8; Wip1 &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD2B9;&#xD788;, Wip1 &#xACB0;&#xD54D; &#xB450; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC544; &#xD14C; &#xB86C;, Wip1 &#xACB0;&#xACFC; &#xAC70;&#xD488; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658; macrophage&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACBD; &#xD654;&#xC131; &#xD50C; &#xB77C;&#xD06C;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0;. &#xC774; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB294; p53&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xACBD;&#xACFC;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; autophagy&#xC640; &#xBE44;&#xC815;&#xADDC; Atm mTOR &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xB4EF;&#xD558;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; Wip1 &#xC885;&#xC18D; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; autophagy&#xC640; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xACBD;&#xACFC;&#xC758; &#xBE44;&#xB9CC; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C;&#xB3C4; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Autophagy, &#xBE44;&#xB9CC; &#xBC0F; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACBD;&#xD654;&#xC758; Wip1 &#xC885;&#xC18D; &#xADDC;&#xCE59;.

Obesidad y enfermedades relacionadas con la aterosclerosis representan m&aacute;s de un tercio de las muertes en el mundo occidental. Controlar estas condiciones sigue siendo un gran reto debido a una comprensi&oacute;n incompleta de las v&iacute;as moleculares involucradas. Aqu&iacute;, demostramos fosfatasa Wip1, un conocido regulador negativo de la Atm-dependiente de la se&ntilde;alizaci&oacute;n, desempe&ntilde;a un papel importante en el control de la acumulaci&oacute;n de grasa y aterosclerosis en ratones; espec&iacute;ficamente, deficiencia de Wip1 impide que ambas condiciones. En el curso de la ateroesclerosis, eliminaci&oacute;n de resultados Wip1 en la supresi&oacute;n de la conversi&oacute;n del macr&oacute;fago en c&eacute;lulas espumosas, evitando la formaci&oacute;n de placas ateroscler&oacute;ticas. Este proceso parece ser independiente de p53 pero confiar en una v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n noncanonical Atm-mTOR y en selectiva autofagia en regulaci&oacute;n de eflujo de colesterol. Proponemos que el control de Wip1-dependiente de la emanaci&oacute;n de autofagia y colesterol puede proporcionar v&iacute;as para el tratamiento de la obesidad y la aterosclerosis.

Article	Year
Impaired insulin secretion and glucose intolerance in synaptotagmin-7 null mutant mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 18308938	2008
Glucose intolerance and impaired insulin secretion in pancreas-specific signal transducer and activator of transcription-3 knockout mice are associated with microvascular alterations in the ... Endocrinology\| PubMed ID: 20215569	2010
Wip1-dependent regulation of autophagy, obesity, and atherosclerosis. Cell metabolism\| PubMed ID: 22768840	2012

Elena Kostromina

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