7.1: DNA 修复概述

Overview of DNA Repair
JoVE Core
Molecular Biology
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Overview of DNA Repair
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November 23, 2020

Overview

为了

代代相传,基因组 DNA 必须完好无损且无错误。然而,每天,细胞中的 DNA 都会因自然原因和外部因素而经历数千到一百万次破坏性事件。电离辐射(如紫外线)、细胞呼吸过程中产生的自由基以及代谢反应的水解损伤可以改变 DNA 的结构。造成的损害包括单碱基改变、碱基二聚化、断链和交联。

化学修饰的基因组 DNA 可在转录和翻译成蛋白质的过程中导致错误。如果受损的 DNA 在细胞分裂前没有得到修复,基因组突变可以转移到下一代细胞中。其中一些突变会导致细胞生长不受控制,从而发展成癌症。

该细胞已经开发出强大的系统来检测和修复 DNA 损伤。DNA 损伤可以通过酶来修复,这些酶可以直接在单个反应中逆转化学变化。例如,光解酶利用紫外线辐射通过打开将胸腺嘧啶二聚体固定在一起的环丁烷部分来分裂胸腺嘧啶二聚体。

其他形式的修复遵循一个多步骤的过程,其中

  1. 检测到 DNA 中的化学修饰
  2. 受损的碱基或区域被移除
  3. 合成新的 DNA

如果损伤无法修复,细胞可能会衰老或发生细胞凋亡。衰老是细胞进入不可逆休眠状态的一种状态,即它不能再进行细胞分裂,其细胞周期无限期停止。细胞凋亡是指程序性细胞死亡,其中称为 caspase 的蛋白质会降解细胞存活所需的细胞成分。随后 DNA 被 DNase 消化,这会导致细胞缩小并将信号传递给一组称为巨噬细胞的白细胞,巨噬细胞吞噬并清除细胞碎片。

Transcript

作为所有遗传信息的储存库,DNA 是高度稳定的。

然而,与任何有机分子一样,它容易受到各种变化的影响,这些变化会改变其基本化学性质,包括热、辐射和细胞呼吸过程中产生的自由基的氧化。

细胞中还大量存在水,这会导致水解损伤。在生理条件下,有两种类型的水解反应会自发破坏 DNA 碱基。

第一种是脱氨作用,影响嘧啶碱基,例如胞嘧啶,其定义是在水存在下氨基的损失,将碱基转化为尿嘧啶。第二种是脱嘌呤,这是由于碱基和脱氧核糖之间的键裂解而导致嘌呤碱基的丢失——在 DNA 中留下一个嘌呤位点。

这些不同类型的损伤会导致随机突变,这可能非常有害,导致基因组不稳定、细胞死亡或癌症等情况。值得庆幸的是,由于细胞的高效修复机制,这些突变中只有少数在 DNA 复制过程中被保留。

DNA 本身的双链结构特别适合修复,因为它的两条链中包含两个独立的遗传信息副本。这意味着,当一条链受损时,互补链可以用作模板来恢复正确的核苷酸序列。

有三种常见的 DNA 修复机制。第一种是碱基切除修复,侧重于修复内源性 DNA 损伤,例如导致脱氨或脱嘌呤的水解损伤。核苷酸切除修复可以修复紫外线或某些化学致癌物造成的损伤,最后,错配修复复制过程中 DNA 聚合酶的错误碱基掺入,这会导致不正确的碱基配对。

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