11.6: mRNA 稳定性和基因表达

mRNA 分子的结构和稳定性调节基因表达，因为 mRNA 是从基因到蛋白途径中的关键步骤。 在真核生物中，mRNA 的半衰期从几分钟到几天不等。 mRNA 稳定性对于生长和发育至关重要。 缺乏调节其稳定性的蛋白（例如小鼠体内的三四脯氨酸）可能会导致系统性问题，包括骨髓过度生长、炎症和自身免疫。

参与 mRNA 稳定性的顺式作用元件

mRNA序列不仅编码蛋白，还包含各种顺式作用区域，这些区域单独或在反式作用蛋白的帮助下调节mRNA稳定性。 mRNA 的 5' 端有一个 7-甲基鸟苷酸 (m7G) 帽，3' 端有一个聚腺苷酸尾，两者都保护 mRNA 免受核酸外切酶的影响。 短于 15-20 个核苷酸的多聚 A 尾可导致 mRNA 脱帽和随后的降解； 因此，poly-A尾的长度对于mRNA的稳定性很重要。 mRNA 的 5' 和 3' 非翻译区 (UTR) 包含各种序列，这些序列充当参与 mRNA 降解和稳定性的蛋白的结合位点。 5' UTR 包含促进 5' m7G 帽脱帽或去除的蛋白结合区域。 一些 mRNA 中的 3' UTR，特别是那些半衰期小于 30 分钟的 mRNA，携带多个“AUUUA”重复序列，称为富含 AU 的序列。 当 mRNA 不稳定蛋白与这些富含 AU 的序列结合时，它们会促进 mRNA 的快速去腺苷化和降解。 另一方面，当 mRNA 稳定蛋白存在时，它们会与不稳定蛋白竞争与富含 AU 的序列结合，并降低 mRNA 的降解率。 其他一些 mRNA 也携带核酸内切酶的特异性识别序列。

mRNA降解的主要途径

mRNA 降解最常见的机制涉及去除 3' 端聚 A 尾和 5' m7G 帽。 脱腺苷化（即从多聚腺苷酸尾部去除腺嘌呤）可通过两种不同的机制导致 mRNA 降解。 第一种机制涉及将聚腺苷酸尾缩短至少于 15-20 个核苷酸，这会破坏 mRNA 与其结合蛋白之间的关联。 这将 5' m7G 帽暴露于脱帽酶 DCP1 和 DCP2。 然后，mRNA 的脱帽且未受保护的 5' 末端可在 5' 至 3' 核酸外切酶 XRN1 的帮助下降解。 另一种降解机制涉及去腺苷酸酶完全去除 3' 聚腺苷酸尾，随后细胞质外泌体复合物沿 3' 至 5' 方向降解未受保护的 3' 末端。 5'至3' mRNA降解是酵母中的主要途径，而3'至5' mRNA降解是哺乳动物细胞中的主要途径； 然而，两种机制也可以同时降解 mRNA。 在一些 mRNA 中，去腺苷化并不是降解的先决条件。 一种机制涉及 5' 末端脱帽，然后使用外切核酸酶 XRN1 将 5' mRNA 降解为 3' mRNA。 另一种较少观察到的降解途径涉及使用核酸内切酶对 mRNA 进行内部切割。 然后，在 XRN1 和外泌体复合物的帮助下，断裂 mRNA 的新生未保护末端可以轻松地分别在 5' 至 3' 和 3' 至 5' 方向上降解。

基因表达的 范围和时机 受mRNA稳定性的影响。稳定的mRNA可具有 几个小时的半衰期 并需要被持续生产的 编码蛋白质。蛋白质合成可以继续 转录停止很长时间之后 如果mRNA不降解。相反，不稳定 通常是mRNA 半衰期短 少于30分钟 并迅速退化。除非转录 这些基因是连续的 mRNA只能是 翻译了很短的时间。这有助于有机体 快速停止 产生不必要的蛋白质。mRNA被降解 三种不同的途径。最常见的方法是 腺苷酸依赖性途径 从其中去除腺嘌呤的地方 mRNA的poly-A尾巴，触发其降解 转录本的两端。腺苷酸化 核酸酶复合体 降低poly-A尾巴 在三个素数到五个素数中 主要方向。删除腺嘌呤 后，mRNA 进一步退化 在同一方向 由细胞质 外泌体复合体。mRNA的五端 有一个帽 保护它免受外切核酸酶的侵害。mRNA经常 形成一个循环 它的五端帽和 三端poly-A尾 紧密地结合在一起 通过特定的蛋白质。当poly-A的尾巴被 减少到少于15 残留物，其中许多蛋白质 无法绑定到poly-A尾巴，将五端帽暴露于 脱盖酶。随后 导致五端 的下降。这个脱帽的mRNA 然后被退化 从五端到 三端方向 通过另一种核酸外切酶。第二种 的退化是 独立于腺苷酸化 减少酶的途径 取下五端帽。核酸外切酶然后降解 未保护mRNA自五 端到三端。第三和最不 频繁的途径 涉及内部 mRNA的切割 使用特定的核酸内切酶。mRNA的片段 有没有保护的五 端和三端。然后特定的核酸外切酶可以 采取这些不受保护的目标 并降解mRNA。mRNA的降解发生 在聚集的蛋白质体内 称为加工或P体。这些P体包含 酶，包括 那些参与脱盖的 和五端 到三端 mRNA的降解。