23.2: 小 GTP 酶 - Ras 和 Rho

Ras 和 Rho 是小的单体 GTP 酶，起作用于受体酪氨酸激酶 （RTK） 的下游并调节各种细胞过程。这些 GTP 酶通过与鸟嘌呤核苷酸结合在活性和非活性状态之间切换。

三种调节蛋白控制它们的活性:

• 鸟嘌呤核苷酸交换因子或 GEF，
• GTP 酶激活蛋白或 GAP，以及
• 鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂或 GDI。

GEF 通过将结合 GDP 与 GTP 交换来激活 GTP 酶。GTP 酶的活性被 GAP 关闭。它们将结合的 GTP 水解为 GDP。GDI 进一步以 GDP 结合的非活性形式阻滞 GTP 酶。

Ras 是一种膜结合的 GTP 酶，通过异戊二烯链附着在质膜上。哺乳动物中存在三种类型的 Ras:H-Ras、K-Ras 和 N-Ras。生长因子配体的结合激活 RTK 并触发 Ras-GEF 用 GTP 取代 GDP。活化的 Ras-GTP 现在可以募集并激活 MAPK 信号级联反应的第一个激酶，例如 MAPKKK/Raf，触发 MAPK 信号传导，从而启动细胞增殖。然而，它会迅速水解 GTP 并关闭，从而防止不受控制的细胞增殖。Ras 的高活性突变形式保持 GTP 结合状态，通常会导致肿瘤发生。

Rho 家族蛋白（如 Cdc42、Rho 和 Rac）可调节细胞形状、运动和迁移。Rho 可以是可溶的或膜结合的。可溶性 RhoGDP 结合 GDI 并保持无活性。刺激后，GDI 解离，通过以下方式之一促进 Rho 的膜定位:

1. Rho 带正电的 C 末端和带负电的质膜脂质之间的静电吸引力促进了其定位。
2. 截短的原肌球蛋白相关激酶 B 受体或 T1 结合 RhoGDI 并将其隔离在质膜上，使 Rho 逃逸到膜上进行激活。或者，ezrin （E）、radixin （R） 和 moesin （M） 或 ERM 家族蛋白等置换因子与 RhoGTP 酶-GDI 复合物相互作用，随后从 Rho 取代 GDI。
3. 或者，蛋白激酶对 RhoGDI 的磷酸化会破坏 RhoGTP 酶-GDI 复合物的稳定性，释放 Rho 用于膜定位。

一旦定位到膜上，Rho 就会与附近激活的 RhoGEF 相互作用并进行 GDP/GTP 交换。激活的 RhoGTP 现在促进下游信号转导并调节各种细胞过程。