23.3: MAPK 信号级联

丝裂原活化蛋白激酶或 MAPK 通路激活三种连续激酶来调节细胞反应，例如增殖、分化、存活和细胞凋亡。经典 MAPK 通路从与 RTK 结合的有丝分裂原或生长因子开始。激活的 RTK 刺激 Ras，Ras 募集 Raf 或 MAP3 激酶 （MAPKKK），这是 MAPK 信号级联反应的第一个激酶。Raf 进一步磷酸化并激活 MEK 或 MAP2 激酶 （MAPKK），后者反过来磷酸化 MAP 激酶，MAP 激酶是级联反应的最终激酶。活化的 MAP 激酶现在磷酸化下游底物，包括转录因子，并促进基因表达变化以引发适当的细胞反应。哺乳动物的三种类型的 MAPK 通路是:

• ERK （细胞外信号调节激酶）。
• JNK （Jun 氨基末端激酶）。
• P38/SAPKs（应激活化蛋白激酶）。

当生长因子或有丝分裂原结合并激活 RTK、GPCR 或整合素以启动细胞生长和分化时，经典 ERK 通路被激活。辐射、氧化应激和 DNA 损伤等环境应激会诱导 JNK 家族激活并导致细胞死亡和炎症。或者，P38 通路也因环境压力和细胞因子而被激活，促进炎症、细胞死亡、细胞分化和细胞周期调节。

真核生物使用所有三个 MAP 激酶模块并在细胞中引发不同的反应。在支架的帮助下，它们通常共享相同的激酶并激活不同的效应蛋白，而不会在信号通路之间产生串扰。支架蛋白将输入信号引导至正确的 MAPK 模块，确保信号特异性，从而引发适当的反应。支架蛋白还通过将蛋白质复合物定位或定向到其底物附近来增加信号转导。例如，一旦 Ras 被激活，Ras 或 KSR 蛋白的激酶抑制因子就会将 MEK1/2 募集到质膜上，并将其放置在 Raf 旁边，从而激活下游蛋白 ERK1 和 ERK2。KSR 是一种通路特异性支架蛋白，可避免平行发生的 MAPK 模块之间的串扰。接头蛋白、底物和相关激酶定位的综合效应增强了信号传递。活化的 MAP 激酶磷酸化其细胞质底物或转运至细胞核以激活转录因子，如 c-Jun 和 c-Fos，最终触发细胞周期蛋白 D1 基因并促进细胞周期进程。