23.4: JAK-STAT 信号通路

几种细胞因子受体在其胞质尾部具有紧密结合的 Janus 激酶或 JAK 蛋白。细胞因子、生长激素或催乳素等小信号分子与细胞因子受体结合并启动其二聚化。二聚化将胞质 JAK 聚集在一起，这些 JAK 反式磷酸化并相互激活。激活的 JAK 现在磷酸化细胞因子受体的胞质尾部，这些受体作为衔接蛋白的结合位点，例如含有 SH2 结构域的信号转导和转录因子或 STAT 的激活剂。七种类型的 STAT 转录因子（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和 STAT6）与哺乳动物细胞反应有关。STAT 由一个 N 端 DNA 结合结构域、一个 SH2 结构域和一个具有保守酪氨酸残基的 C 端结构域组成。

未磷酸化的 STAT 无活性并保留在细胞质中。一旦 STAT 的 C 末端酪氨酸残基与活化的细胞因子受体的磷酸化酪氨酸残基结合，JAK 就会磷酸化 STAT。磷酸化的 STAT 发生构象变化并与受体解离。两种磷酸化的 STAT 单体现在可以通过其 SH2 结构域进行二聚化。二聚化暴露了核定位信号 （NLS），因为它们移动到细胞核以与基因的特定顺式调节序列结合并启动转录。

JAK-STAT 信号转导对于各种细胞过程至关重要。例如，促红细胞生成素 （Epo） 与红系祖细胞上的 EpoR 受体结合会激活 STAT5 蛋白。激活的 STAT5 诱导 Bcl-xL 的表达，Bcl-xL 是一种抗凋亡蛋白，可防止程序性细胞死亡或凋亡，同时促进存活和不可逆分化以产生红细胞。

一旦引发适当的反应，JAK-STAT 通路就会被以下三种机制之一关闭:

1. 细胞因子信号转导抑制因子 （SOCS） 蛋白的调节:SOCS 通过其 SH2 结构域与活化受体的磷酸酪氨酸残基结合。接下来，SOCS 通过其 SOCS 盒结构域募集 E3 泛素连接酶，并帮助泛素化 JAK 激酶。然后泛素化的 JAK 在蛋白酶体复合物中被降解。
2. 受蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP1 的调节:SHP1 是一种磷酸酪氨酸磷酸酶，包含两个 SH2 结构域。SHP1 使 JAK 去磷酸化并使其失活。
3. 活化 STAT 蛋白抑制剂 （PIAS） 的调节:PIAS 蛋白阻止活化的 STAT 二聚体与 DNA 结合，从而关闭信号级联反应。

除了激活 STAT 外，JAK 激酶还激活其他信号蛋白。活化的 JAK 是含有 SH2 结构域的磷脂酰肌醇-3-激酶或含有 PI-3K 或 SHP-2 结构域的 Grb2-SOS 接头蛋白的结合位点。PI-3K 的结合激活 PI3K/mTOR 通路，而 Grb2-SOS 结合促进 Ras-MAPK 信号级联反应。