PI3K/mTOR/AKT 信号通路

雷帕霉素的哺乳动物靶标 （mTOR） 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可响应激素、生长因子或营养物质的可用性来调节生长、增殖和细胞存活。该激酶以两种结构和功能不同的形式存在：mTOR 复合物 1 （mTORC1） 和 mTOR 复合物 2 （mTORC2）。第一种形式 （mTORC1） 由雷帕霉素敏感的 Raptor 和富含脯氨酸的 Akt 底物 PRAS40 组成。相比之下，mTORC2 由一种称为 Rictor 的雷帕霉素不敏感伴侣组成，即哺乳动物应激激活蛋白映射激酶相互作用蛋白 1（mSin1 或 MAPKAP1）。哺乳动物致死的 SEC13 蛋白 8 （mLST8） 是两种复合物的常见蛋白。

胰岛素与胰岛素受体 RTK 的结合启动 mTOR 通路。激活的受体在其细胞质结构域上自磷酸化酪氨酸 960。磷酸化酪氨酸形成胰岛素受体底物 （IRS） 的停靠位点，该底物通过其磷酸化酪氨酸结合 （PTB） 结构域结合受体。此外，IRS 包含一个 PH 结构域，可帮助它们结合质膜上的磷酸肌醇。至少有四种类型的 IRS（IRS-1 至 4）有助于胰岛素受体信号传导。一旦与受体结合，IRS 上的多个酪氨酸就会被磷酸化，从而将含有 SH2 结构域的磷脂酰肌醇-3-激酶或 PI-3K 募集到质膜的胞质表面。PI-3K 与磷脂酰肌醇 （4,5）-二磷酸 （PIP2） 结合并产生磷脂酰肌醇 （3,4,5）-三磷酸或 PIP3。相邻的 PIP3 作为蛋白激酶 B （PKB） 或 AKT 以及 3-磷酸肌醇依赖性激酶 1 或 PDK1 的停靠位点。当 mTORC2 在丝氨酸 473 位点磷酸化 AKT 时，它会发生构象变化并暴露苏氨酸 308 残基，随后导致 AKT 被 PDK1 磷酸化。

激活的 AKT 从膜上解离，磷酸化一系列下游靶标，从而促进细胞生长、增殖和其他反应。例如，叉头转录因子 FOXO3a 是一种激活促凋亡蛋白转录的转录因子。AKT 对 FOXO3a 的磷酸化诱导其与 14-3-3 蛋白的结合，随后将其隔离在胞质溶胶中，从而促进细胞存活。活化的 Akt 还抑制结节性硬化蛋白 2 或 Tsc 2 并促进 Rheb 活化。活化的 Rheb （Rheb-GTP） 进一步刺激 mTORC1 并诱导细胞生长。