23.6: TGF - β信号通路

TGF-β 信号通路调节细胞生长、分化、粘附、运动和发育。诱导 TGF-β 信号转导的 TGF-β 配体以其潜伏形式合成。几种蛋白酶或细胞表面受体（如整合素）作用于潜伏形式，释放活性配体。哺乳动物 TGF-β 有三种类型:（TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3），它们以同型二聚体或异二聚体形式与 TGF-β 受体结合。TGF-β 受体分为 RI、RII 和 RIII 三种。RI 和 RII 类型是二聚体，在其胞质尾部具有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。受体 RIII 是一种具有糖胺聚糖 （GAG） 链的细胞表面蛋白多糖。RIII 是一种跨膜受体，首先结合配体并将其呈递给受体 RII。或者，TGF β配体可以直接结合组成型活性 RII。RII 募集附近的 RI 并将其磷酸化，从而刺激其激酶活性。配体介导的丝氨酸/苏氨酸受体寡聚化导致四聚体复合物的形成。激活的 RI 现在磷酸化信号转导受体激活的 Smad 或 R-Smad，例如 Smad2 或 Smad3。这会诱导 R-Smads 的构象变化，从而揭示其核定位信号 （NLS）。两个磷酸化的 R-Smad 与一个未磷酸化的 co-Smad （如 Smad4）形成复合物，并在 importins 的帮助下转位到细胞核。在细胞核内，三聚体 Smad 复合物与 TFE3 等转录因子相关。它们结合基因调控序列并诱导基因表达，从而引发适当的细胞反应。

一旦产生特异性反应，TGF-β 信号通路就会关闭。抑制性 Smad 或 I-Smad，如 Smad6 和 Smad7，在下调 TGF-β 信号传导中起重要作用。I-Smads 与激活受体的胞质尾部结合，并通过三种机制关闭通路:

1. 它与 R-Smad 竞争结合受体并干扰 R-Smad 磷酸化。
2. 它募集 Smad 泛素化调节因子或泛素化受体的 Smurfs。泛素化受体直接用于蛋白酶体降解。
3. 它指导蛋白质磷酸酶使受体去磷酸化。

这些抑制性 Smad 还结合 co-Smad，从而阻止其与 R-Smad 结合。它指导 Smad4 进行泛素化和蛋白酶体消化，从而抑制 TGF β信号传导。