39.4: 肠道干细胞的更新

肠上皮层每 4 至 5 天快速更新一次。位于隐窝底部的肠道干细胞（ISCs）促进了更新，隐窝是位于每个绒毛底部的腺体。ISCs 通过不对称分裂形成新的干细胞和祖细胞。子细胞被称为转运放大 (TA) 细胞，它们沿着隐窝向上移动，分化为吸收细胞（肠细胞或分泌细胞），包括杯状细胞、肠内分泌细胞和潘氏细胞。

分化的细胞具有不同的功能。吸收细胞或肠细胞占肠上皮细胞群的 90%。它们参与营养物质和电解质的吸收和运输。杯状细胞分泌粘液，保护肠粘膜。肠内分泌细胞分泌有助于细胞增殖和消化活动的激素。潘氏细胞分泌溶菌酶等抗菌蛋白，也参与干细胞的增殖。

使用标记方法测定肠干细胞的增殖和迁移，其中将放射性胸腺嘧啶注射到实验小鼠的肠道组织中。活跃分裂的细胞在 S 期将放射性胸腺嘧啶整合到其 DNA 中。当同一细胞分裂时，标记的强度会降低，因为它分布在新的子细胞之间，然后可以对其进行量化。根据该实验发现，快速分裂的细胞，也称为转运扩增细胞，存在于隐窝的中上部，而缓慢分裂的干细胞则存在于隐窝的底部，位于潘氏细胞之间。除潘氏细胞外，分化的成熟上皮细胞存在于指状突起或绒毛处。

针对 ISCs 的识别和定位，提出了两种模型：干细胞区模型和 +4 细胞模型。Cheng和Leblond提出了干细胞区域模型，他们发现干细胞散布在潘氏细胞之间。他们将这些细胞命名为“隐窝基底柱状细胞”或 CBC 细胞。Chris Potten 及其同事提出了+4 干细胞模型。 利用DNA标记方法，他们发现这些细胞位于潘氏细胞的第4个位置，因此被称为“+4细胞”。

最近的研究表明，CBC 细胞是参与肠上皮更新的 ISCs，而 +4 细胞处于静止状态，在受伤或应激时被激活。在这种情况下，+4细胞会产生祖细胞，最终取代因应激而受损的细胞。

小肠内壁是单层上皮细胞，分为两个区域。上部区域由称为绒毛的手指状突起组成，下部区域包含增殖隐窝。

隐窝底部包含未分化的肠道干细胞或 ISC，分布在分化的潘氏细胞之间。Lgr5 受体表达将这些 ISC 与周围细胞区分开来。

Paneth 细胞产生定位的 Wnt 信号，这些信号在 ISC 的维持和增殖中起着至关重要的作用。

其他周围的生态位细胞释放 R-spondin。R-spondin 与 Lgr5 受体结合并增强细胞内 Wnt 信号传导。

由 Wnt 配体和 R-spondin 触发的通路导致 ISC 分裂和子细胞向上迁移。然后子细胞进一步分裂并开始分化为转运扩增或 TA 细胞。

然后，TA 细胞最终分化为四种细胞类型。吸收细胞、杯状细胞和肠内分泌细胞移动到绒毛，潘氏细胞迁移到隐窝。