5.13: 间接作用的胆碱能激动剂：作用机制

间接作用的胆碱能激动剂通过与突触间隙中的乙酰胆碱酯酶（AChE）相互作用来发挥作用。它们可以是可逆或不可逆抑制剂，并对酶产生不同的影响。

可逆抑制剂如腾喜龙结合到酶的一个特定部位，称为阴离子催化位点。它们形成非共价键，这意味着它们与酶的附着力不强。这会产生一种暂时且不稳定的酶–抑制剂复合物，导致作用持续时间短暂。

其他可逆抑制剂，如氨基甲酸酯类化合物，结合到酶的另一个部位，称为酯化位点。它们用其氨基甲酰基取代酶上的特定基团。这产生了一种氨基甲酰化酶，该酶在几分钟内经历缓慢水解。因此，这些抑制剂的作用持续时间更长。

不可逆抑制剂，如有机磷化合物，也结合到酶的酯化位点。然而，它们形成的是强大且永久的共价键。这些抑制剂对酪氨酸羟基酶的特定基团进行磷酸化，产生一个不可逆的酶–抑制剂复合物。

通过一种被称为老化的过程，不可逆酶–抑制剂复合物的稳定性可以进一步增强。在老化过程中，抑制剂中氧和磷之间的一个键断裂，使得磷–酶键更加牢固。

回想一下，间接作用的胆碱能激动剂抑制 AChE 酶。这可以防止突触中乙酰胆碱的水解，并增强突触后神经元或神经肌肉接头的胆碱能活性。

酶的活性位点具有一个胆碱结合阴离子和一个催化酯酸亚位点。

可逆抑制剂，例如带有季铵基团的简单醇，与酶发生静电相互作用。由于酶抑制剂复合物的稳定性和可逆性较差，因此此类药物的作用持续时间较短。

氨基甲酰酯的可逆抑制剂将其氨基甲酰基转移到酯亚位点的丝氨酸羟基上。由于氨基甲酰化酶更稳定并且经历缓慢的水解，因此这些药物的作用持续时间中等。

然而，有机磷酸盐共价相互作用并磷酸化丝氨酸残基。这形成了不可逆的复合物，导致药物的持久作用。

磷酸化酶的稳定性通过称为老化的过程得到增强。在这里，一个烷基丢失，这进一步加强了磷-酶键。