亲核替代

亲核取代是有机合成中使用的最基本反应之一。

"亲核试剂"是一种富含电子的物种。在亲核取代中，亲核试剂与烷基卤化物反应，形成具有新官能团的产物。该反应是大量有机合成的起点。

本视频将说明两类亲核取代的原理，演示不同反应物对每种取代反应速率的影响，并讨论一些应用。

亲核取代需要两种反应物：一种功能化烷烃和一种亲核试剂。

官能化烷烃可以是醇或磺酰卤化物，但通常是烷基卤化物。在烷基卤化物中，与卤素键合的碳称为"α"碳，必须经过 sp3 杂交才能进行亲核取代。任何与 α 键合的碳都是"β"碳。重要的是，卤素是一个强大的吸电子基团，会导致 α 碳贫电子。因此，α 碳是"亲电试剂"，这意味着它缺乏电子并且可以接受更多电子。

"亲核试剂"则相反;一个可以提供电子的物种。它通常是带负电荷的官能团，例如氯离子，或有机盐的阴离子，例如乙酸根离子。亲核试剂通常包含不共享的电子对。

在亲核取代中，亲核试剂通过攻击亲电 α 碳与烷基卤化物反应。亲核试剂充当 Lewis 碱基，为 α 碳提供一个电子对。同时，α 碳和卤素之间的键断裂。最初在该键中的电子与卤素结合形成卤化物离开基团。

亲核取代可以通过以下两种机制之一发生。第一个阶段从 α 碳背面（与卤素相反的一侧）的缓慢亲核攻击开始，然后是离开基团的快速离开。由于烷基卤化物和亲核试剂都参与了慢速步骤，因此这种机制称为"取代：亲核双分子"或简称"SN2"。SN2 机制以 α 碳上的其他键改变其方向并反转构型而结束。由于亲核试剂仅攻击 α 碳的背面，因此该机制仅产生产物的一种反向立体异构体。

另一种机制始于烷基卤缓慢解离成离去基团和"碳阳离子"，一种高反应性、带正电的碳。与 SN2 机制不同，亲核试剂可以从任一侧攻击。产生两种立体异构体，通过测量旋光度通过实验检测到这一区别。由于只有一个分子（烷基卤化物）参与慢速步骤，因此这种机制称为"取代，亲核单分子"或"SN1"。

现在我们已经了解了亲核取代的机制，让我们探索一下它如何应用于不同条件下的不同反应物。

在本节中，我们将研究烷基卤结构、左基选择和溶剂极性对 SN1 机制的影响。选择条件以抑制 SN2 反应。

首先，我们研究了烷基卤结构的影响。将 2 mL 的 0.1 M 硝酸银无水乙醇量入三个试管中。

在第一试管中加入 2 滴 1-溴丁烷，在第二根试管中加入 2 滴 2-溴丁烷，在第三试管中加入两滴 2-溴-2-甲基丙烷。记录反应开始的时间。

在每根试管上加一个塞子并摇晃。

记录溶液变浑浊或出现沉淀的时间，表明形成不溶性溴化银。

接下来，我们转向不同离开组的影响。将 2 mL 的 0.1 M 硝酸银无水乙醇量入两个试管中。

在第一个试管中加入 2 滴 2-溴-2-甲基丙烷，在第二个试管中加入 2 滴 2-氯-2-甲基丙烷。和以前一样，记录反应开始的时间，在每根试管上加塞子，摇动，并记录沉淀出现的时间。

最后，为了研究不同溶剂的效果，将 2 mL 的 0.1 M 硝酸银无水乙醇量入试管中。将 2 mL 的 0.1 M 硝酸银溶于 95% 丙酮中量入第二个试管中。向每个试管中加入 2 滴 2-溴-2-甲基丙烷。

同样，记录反应开始的时间，加塞并摇动每根试管，并记录沉淀出现的时间。

SN1 反应的速率在很大程度上取决于烷基卤和溶剂的性质。

首先，让我们检查一下烷基卤化物的结构。在该演示中，2-溴-2-甲基丙烷的反应速率比 2-溴丁烷快得多，而 2-溴丁烷又比 1-溴丁烷反应快。

这些结果源于在 SN1 机制的缓慢初始步骤中形成的碳阳离子中间体的性质。碳化通过极化和超共轭将 α 碳的正电荷分散在 β 碳上来稳定自己。这种稳定作用在叔烷基卤化物中最大，叔烷基卤化物具有多个 β 碳，因此在 SN1 反应过程中以最快的速度形成碳阳离子。仲烷基卤化物和伯烷基卤化物的稳定作用逐渐变小，因此反应速率逐渐降低。

现在，我们来探索 leaving 组。在该演示中，2-溴-2-甲基丙烷的反应速率比 2-氯-2-甲基丙烷快。

这是因为与氯相比，溴与 α 碳形成的键较弱。更一般地说，元素周期表上较低位置的卤素比元素周期表上较高位置的卤素形成的键更弱。SN1 机制中初始解离步骤的速率随着键强度的降低而增加。这种趋势在 SN1 和 SN2 机制中是通用的。

我们现在转向溶剂效应。在该演示中，2-溴-2-甲基丙烷和硝酸银溶解在乙醇中的反应速度比溶解在丙酮中的反应速度更快。

乙醇具有强极性和质子性：它具有正电末端氢原子，因此能够形成氢键。因此，它在稳定碳阳离子和离去基团方面比丙酮更有效，丙酮的极性和非质子性较低。通常，SN1 反应的速率随着溶剂极性的增加而增加。

我们现在探讨烷基卤化物结构、离开基团和溶剂极性对 SN2 机制的影响。同样，已选择抑制 SN1 反应的条件。

我们首先研究 α 碳周围烷基结构的影响。将 2 mL 的 15% 碘化钠丙酮溶液量入三个试管中。在第一个试管中加入 2 滴 1-溴丁烷，在第二个试管中加入 2 滴 2-溴丁烷，在第三个试管中加入 2 滴 2-溴-2-甲基丙烷。像以前一样记录沉淀物溴化钠形成所需的时间。

接下来，我们研究 β 碳周围烷基结构的影响。将 1 mL 15% 碘化钠的丙酮溶液量入两个试管中。在第一个试管中加入 2 滴 1-溴丁烷，在第二个试管中加入 2 滴新戊基溴。像以前一样记录反应时间。

最后，我们转向溶剂极性效应。将 1 mL 15% 碘化钠的乙醇溶液加入第一个试管中，将 1 mL 15% 碘化钠的丙酮溶液加入第二个试管中。向两者中加入 2 滴 1-溴丁烷，并记录形成沉淀所需的时间。

首先，让我们检查一下 α 碳周围的烷基结构。在这个例子中，1-溴丁烷反应速度最快，2-溴丁烷反应速度较慢，而 2-溴-2-甲基丙烷反应速度最慢。这些结果与 SN1 反应中的结果相反。

差异是由于几何形状造成的。增加 β 碳的数量会减少 α 碳上的暴露区域，从而可以成功发生背面亲核攻击。这种现象称为"空间位阻"。伯烷基卤化物的空间位阻最小，SN2 反应速率最快，而叔烷基卤化物受阻最严重，反应最慢。

接下来，我们转向 β 碳周围的烷基结构。1-溴丁烷瞬间反应，而新戊基溴根本没有反应。

这也可以通过空间位阻来解释。β 碳上大块基团的存在再次减少了 α 碳上暴露于亲核攻击的面积。空间位阻 β 碳的反应速率低于无阻阻的 β 碳。

最后，我们看看溶剂效应。1-溴丁烷在丙酮中的反应速率远大于在乙醇中的反应速率。这与 SN1 反应的结果相反。

这是因为在 SN2 反应中，乙醇等极性质子溶剂稳定了亲核试剂，使其反应性降低，从而降低了反应速率。相比之下，丙酮等非质子溶剂不能将亲核试剂稳定到相同程度。

总结一下：SN2 反应的速率通过对 α 和 β 碳的空间位阻而降低。这与 SN1 反应相反，在 SN1 反应中，β 碳稳定碳阳离子并提高速率。随着离去基团和 α 碳之间的键强度降低，两种反应的速率增加。最后，极性质子溶剂通过稳定亲核试剂来延迟 SN2 反应，但通过稳定中间体来加速 SN1 反应。考虑到这些结果，让我们检查一些应用程序。

亲核取代是类肽聚合的关键步骤。类肽是与肽相关的合成单体，为设计高度调谐的合成蛋白质提供了一种直接的方法。聚合物是通过交替溴化仲胺并通过亲核取代用胺取代所得的末端溴化物而形成的。该方法可用于生产聚合物链和自组装纳米片。

另一个应用是细胞培养底物的制造。已经开发了高度自动化的光刻技术，可以在镀金基板上创建具有 10 微米特征的图案。然后将聚合物打印到特征中，并通过亲核取代反应，将叠氮化物或其他配体添加到其表面。这提供了一个高度受控的细胞培养表面，并允许探索配体对细胞生长和行为的影响。

您刚刚观看了 JoVE 对亲核取代的介绍。您现在应该了解 SN1 和 SN2 机制、不同卤烷和溶剂对每种机制的影响以及一些应用。感谢观看！