自我给药研究

在啮齿类动物中进行的药物自我给药研究可模拟人类寻求奖赏和成瘾的行为。强迫性用药行为是一个重大的社会问题，因此科学家正致力于解析药物依赖和成瘾背后的神经生物学机制。啮齿类动物对成瘾性药物的反应与人类相似，表现出许多成瘾行为的典型特征，例如戒断反应和自我给药行为的增加。

本视频将介绍自我给药研究背后的一些基本概念，回顾一个基础的实验方案，并探讨当今成瘾研究实验室中正在进行的一些实验。

首先，让我们讨论目前关于成瘾已知的内容，以及如何利用啮齿类动物的自我给药行为来研究这种行为现象。

药物使用行为的启动和持续通常源于物质通过大脑奖赏通路介导的愉悦感。主要的奖赏通路是多巴胺能通路，从腹侧被盖区投射至伏隔核。此外，杏仁核、前额叶皮层和海马体也在对奖赏的反应中被激活，被认为参与了与药物相关的情绪处理、行为规划和记忆功能。

这些愉悦感所引发的行为强化往往导致成瘾，表现为自我给药行为的增加。可通过操作式条件反射箱训练啮齿类动物进行自我给药，其中按压杠杆可获得一次药物输注作为奖励。动物通常会学会将行为与奖赏关联起来，这种学习过程可用于评估化合物的成瘾潜力。

现在你已经了解了成瘾的相关知识，接下来我们来看一个通用的自我给药实验方案。

如前所述，药物自我给药研究通常在操作性条件反射箱中进行。为了限制外界刺激，该箱子被安置在隔音室内。实验装置中可包含多种组件，例如提示灯、扬声器和笼内照明灯。箱内通常设有两个杠杆，其中一个为“有效”杠杆，按压后可触发奖赏递送；另一个为“无效”杠杆，按压后无任何反应。

确定药物给药途径是关键的第一步。静脉内给药是最常用的方法，因为该途径可实现药物快速吸收并几乎立即引发奖赏效应，同时也模拟了人类使用麻醉类药物最常见的给药方式。另一种常用的给药途径是颅内给药，该方法同样能快速产生药效，并可用于靶向特定脑区。上述两种途径在植入药物导管时，必须确保动物仍能自由活动。对于酒精等药物，也可采用口服途径进行给药。

自我给药研究通常涉及一个习得性范式。该范式的一个示例包括在20至24小时的食物剥夺后进行训练。在训练期间，将动物放入箱内，当其按压“有效”杠杆时，会获得食物颗粒作为奖赏。该行为可伴随提示灯的激活，提示进入“暂停期”，在此期间无论是否按压有效杠杆，均不再递送食物。食物通常按照固定比率一（fixed-ratio one，简称FR1）的程序进行递送，即每次按压一次杠杆即可获得一次奖赏。在习得阶段，随着训练的进行，有效杠杆按压次数应逐次上升并最终趋于稳定；当达到这一平衡状态时，即认为训练完成。

在药物自我给药实验中，通常需要进行手术，以便实现如可卡因等药物的静脉输注。待动物术后恢复，并适应测试环境后，即开始记录测试阶段中有效和无效杠杆的总反应次数。在该阶段，每次按压有效杠杆后会给予持续3秒的可卡因输注。此处同样采用类似于食物习得阶段中的暂停期，以防止动物过量摄入药物。与之前相同，当有效杠杆按压次数在输注过程中趋于平稳时，即认为训练完成。

在回顾了一般的自我给药实验方案后，让我们来看一些经过修改的实验方案，这些方案用于模拟成瘾更复杂的特性。

例如，科学家并不采用固定比率1（FR1）程序，而是使用递增比率程序对动物进行测试。该程序要求动物进行越来越多的压杆操作才能获得一次强化，即第一次获得奖励需要按一次活动杆，第二次则需要按两次，第三次需要按四次，依此类推，直到动物达到“断点”（break-point）为止。断点定义为动物放弃并停止自我给药时所完成的活动杆按压次数。已知断点与药物的强化强度相关。

另一种修改的实验方案涉及二阶程序，该程序建立在固定比率或递增比率程序的基础之上。这类实验范式包括将一组次级提示（如灯光、声音或二者结合）与药物递送配对，随后研究动物在提示呈现后的反应。此类程序可用于模拟环境线索如何影响觅药行为。

最后，科学家使用消退与复燃程序来模拟复吸行为。在此类实验中，首先使用药物作为奖励完成习得阶段。随后进行消退训练，除在动物按压活动杆后不再给予药物外，其余条件均保持不变。这最终导致已习得的压杆行为“消退”。随后可通过给予一次成瘾化合物的“启动”剂量，再观察复燃阶段中动物对活动杆的按压反应，从而研究复吸行为。

在了解了自我给药研究的实施方法之后，让我们来看看这些方法在当今领域的应用。

科学家研究与药物自我给药增加相关的各种行为。在此，科学家观察发声行为，这是可卡因自我给药期间情绪反应的一个指标。通过使用特殊的超声波麦克风，研究人员证明了发声与可卡因给药之间存在相关性。

药物摄取行为通常与动物记忆中储存的环境线索相关。在此研究中，研究人员将条件性位置偏爱实验与可卡因自我给药相结合，以检测与药物摄取相关的记忆。实验中，动物在一种环境中接受可卡因自我给药，在另一种环境中接受生理盐水自我给药，从而建立条件反射。测试阶段让动物自由探索两个房间，随后评估其对环境的偏好。

最后，科学家还关注影响复吸的因素。在本项研究中，研究人员考察了食物限制对海洛因复吸的影响。在海洛因自我给药建立后的14天内，一组大鼠可自由进食，另一组则采用食物限制饮食。随后对动物进行海洛因觅药行为测试。实验结果表明，食物限制组的大鼠表现出更强的海洛因觅药行为。

您刚刚观看了 JoVE 关于药物自我给药研究的视频。该技术使研究人员能够研究与人类寻求奖赏行为相关的神经生物学机制，科学家还可通过多种方式调整本方案，以深入理解成瘾的不同方面。一如既往，感谢您的观看！