行为障碍与应激建模导论
最近研究发现，抑郁症、焦虑症和应激反应等行为状况具有神经生物学基础。了解这些状况的生物学机制，有助于科学家开发出更有效的治疗方法来应对这些疾病。通常，该领域会使用啮齿类动物模型，行为科学家通过药物干预或手术等手段建立这些模型。掌握如何构建和评估行为障碍的啮齿类动物模型至关重要，因为这些模型在发现可用…
焦虑、抑郁、精神分裂症甚至压力等行为状况会对我们的生活质量产生负面影响，因此神经科学家正积极致力于开发新的治疗方法以缓解这些症状。
为此，许多研究人员采用啮齿类动物模型。尽管体型存在差异，人类与啮齿类动物实际上具有显著的相似性：我们同为哺乳动物，拥有类似的神经解剖结构，具有功能相似的激素，并且会对某些刺激表现出相同的反应。因此，啮齿类动物是研究人类行为变化的优良模式生物。
本视频将简要介绍用于评估人类行为障碍啮齿类动物模型的标准，随后探讨行为科学家提出的一些重要问题，并介绍该领域中正在使用的一系列行为学测试方法。
首先简要讨论科学家用于评估行为障碍啮齿类动物模型的一些标准。
研究人员可采用手术、药物、遗传或环境等技术手段建立啮齿类动物模型。模型的有效性可通过三个“经典”标准进行检验。
第一个标准是表面效度（face validity）。顾名思义，该标准评估啮齿类动物模型与人类疾病在症状上的同源性。第二个标准是结构效度（construct validity），用于判断啮齿类动物模型与人类疾病是否具有相同的病因或致病机制。最后一个标准是预测效度（predictive validity），用于评估啮齿类动物模型与人类患者对同一疗法的反应是否相似。一个理想的行为障碍啮齿类动物模型应同时满足上述所有标准。
现在您已经了解了为何使用啮齿类动物模型来研究行为障碍，以及评估这些模型所需的标准，接下来让我们探讨科学家们试图通过这些模型回答的一些关键问题。
与其他大多数疾病一样，行为障碍也与基因突变相关，一些研究人员致力于鉴定导致这些疾病的基因。通常，该领域的研究人员会在啮齿类动物中敲低目标基因，并观察其对一系列行为测试的影响。
科学家们还希望理解行为障碍的解剖学基础。本质上，他们希望探究患有这些精神障碍的人群中大脑哪些区域受到影响。一种研究方法是在啮齿类动物中损毁特定脑区，并评估这种损伤对其行为的影响。
另一些研究人员则不关注整体脑结构，而是致力于识别行为障碍中受影响的复杂神经化学通路。由于神经元通过称为神经递质的化学物质相互交流，一些科学家会评估在不同条件下大脑中神经递质受体的表达模式。这类研究提供了证据，表明行为障碍通常涉及神经递质水平的变化。
在探讨一些关键问题之后，让我们来了解神经科学家用于研究啮齿类动物常见行为障碍和应激的几种测试方法。
众所周知，焦虑是一种行为障碍，表现为个体在面临挑战前出现紧张不安。为了检测焦虑，研究人员可将啮齿类动物置于高架结构中，这些结构包含有壁区域和无壁区域，例如高架十字迷宫或连续巷道测试。在此类测试中，焦虑行为表现为动物停留在有壁区域。另一种方法是将啮齿类动物引入含有食物的新环境，记录其开始进食所需的时间，即“新奇抑制进食”（hyponeophagia）测试。其中，进食潜伏期作为衡量焦虑的参数。此外，研究人员还可通过向动物施加突然的强噪音并评估其引发的“惊吓”反应来检测焦虑，该测试因此被称为“声学惊吓”（acoustic startle）测试。
另一种常见的行为障碍是抑郁，其特征为绝望和精神萎靡。在啮齿类动物中，可通过将其置于无法逃脱的环境中来评估抑郁状态。例如尾悬吊测试，即将动物倒挂于平台之上，科研人员观察并评分其试图逃脱的行为。另一种常用的基于绝望情绪的测试是强迫游泳测试，即将啮齿类动物放入盛水容器中，观察其努力保持头部浮出水面的行为。在这两类测试中，当动物表现出不动状态、停止逃脱尝试时，即被认为呈现了抑郁样行为。
在讨论完抑郁与焦虑之后，我们再来看另一种情绪障碍——精神分裂症，其症状包括情绪波动、偏执和幻觉。研究该障碍常用的实验方法是前脉冲抑制测试（prepulse inhibition test，简称 PPI），它是声学惊吓测试的一种改良形式，涉及向动物依次呈现两个声学刺激：前脉冲刺激和惊吓刺激（后者通常为高强度噪音）。正常情况下，前脉冲刺激会“抑制”或减弱动物对惊吓刺激的生理反应；但在精神分裂症模型中，这种抑制效应减弱或消失。研究人员也可利用“运动过度活性”测试评估啮齿类动物模型中的精神分裂症样表现，即在给予动物如苯丙胺等药物处理后，观察其在开放场中的活动水平。若动物在药物暴露后于开放场中表现出更高的运动量，则提示可能存在类似精神分裂症的行为。
除了建立和检测行为障碍模型外，科学家还关注应激的评估，因为应激被认为是多种行为障碍的潜在诱因。在啮齿类动物中，社会应激可通过将陌生雄性入侵者引入居住雄性动物的笼中来诱导。在此情境下，入侵动物因居住者的攻击性行为而产生应激，这种攻击性行为可通过一系列行为指标加以识别。另一种诱导动物应激的方法是施加不利的物理刺激，例如电击。暴露于电击可导致焦虑样行为增强，例如增加埋珠行为，这表明动物处于应激状态。
现在您已经了解了用于研究行为障碍和应激的各种啮齿类动物实验，接下来让我们看看神经科学家目前如何在研究中应用这些实验方法的一些实例。
如前所述，为了理解行为障碍的神经解剖学基础，科学家可以损伤啮齿类动物的特定脑区，然后通过行为学任务对其进行测试。在此项实验中，研究人员损伤了小鼠的前额叶皮层，并将其置于连续巷道实验装置中。结果显示，与对照组动物相比，处理组小鼠在最远且最具焦虑诱导性的巷道中停留的时间更长，表明前额叶皮层在类焦虑行为中具有重要作用。
动物模型还可帮助揭示参与行为障碍的基因。在此项研究中，研究人员在啮齿类动物的特定脑区过表达了一个名为 DISC1 的基因，随后分别用生理盐水或苯丙胺处理这些动物，并将其放入开放旷场实验装置中。结果表明，基因过表达的啮齿类动物对苯丙胺处理表现出更显著的反应。
最后，研究人员还可利用模型更深入地表征行为障碍背后的生理机制。在此项研究中，科学家构建了一种创伤后应激障碍（PTSD）的啮齿类动物模型，并研究了由此引发的生理变化。为此，研究人员首先通过施加电击使啮齿类动物产生应激，随后检测主要应激激素——皮质醇水平的变化。结果发现，PTSD 模型动物体内的皮质醇水平显著高于健康对照组。
您刚刚观看了 JoVE 关于行为障碍与应激的导论视频。本视频回顾了行为科学家为何在该领域使用啮齿类动物模型，并介绍了这些模型的有效性标准。随后，我们探讨了凸显该领域尚未解决的关键问题的核心议题，接着介绍了当前用于回答这些问题的行为范式。一如既往，感谢您的观看！
焦虑、抑郁、精神分裂症甚至压力等行为状况会对我们的生活质量产生负面影响，因此神经科学家正积极致力于开发新的治疗方法以缓解这些症状。
为此，许多研究人员采用啮齿类动物模型。尽管体型存在差异，人类与啮齿类动物实际上具有显著的相似性：我们同为哺乳动物，拥有类似的神经解剖结构，具有功能相似的激素，并且会对某些刺激表现出相同的反应。因此，啮齿类动物是研究人类行为变化的优良模式生物。
本视频将简要介绍用于评估人类行为障碍啮齿类动物模型的标准，随后探讨行为科学家提出的一些重要问题，并介绍该领域中正在使用的一系列行为学测试方法。
首先简要讨论科学家用于评估行为障碍啮齿类动物模型的一些标准。
研究人员可采用手术、药物、遗传或环境等技术手段建立啮齿类动物模型。模型的有效性可通过三个“经典”标准进行检验。
第一个标准是表面效度（face validity）。顾名思义，该标准评估啮齿类动物模型与人类疾病在症状上的同源性。第二个标准是结构效度（construct validity），用于判断啮齿类动物模型与人类疾病是否具有相同的病因或致病机制。最后一个标准是预测效度（predictive validity），用于评估啮齿类动物模型与人类患者对同一疗法的反应是否相似。一个理想的行为障碍啮齿类动物模型应同时满足上述所有标准。
现在您已经了解了为何使用啮齿类动物模型来研究行为障碍，以及评估这些模型所需的标准，接下来让我们探讨科学家们试图通过这些模型回答的一些关键问题。
与其他大多数疾病一样，行为障碍也与基因突变相关，一些研究人员致力于鉴定导致这些疾病的基因。通常，该领域的研究人员会在啮齿类动物中敲低目标基因，并观察其对一系列行为测试的影响。
科学家们还希望理解行为障碍的解剖学基础。本质上，他们希望探究患有这些精神障碍的人群中大脑哪些区域受到影响。一种研究方法是在啮齿类动物中损毁特定脑区，并评估这种损伤对其行为的影响。
另一些研究人员则不关注整体脑结构，而是致力于识别行为障碍中受影响的复杂神经化学通路。由于神经元通过称为神经递质的化学物质相互交流，一些科学家会评估在不同条件下大脑中神经递质受体的表达模式。这类研究提供了证据，表明行为障碍通常涉及神经递质水平的变化。
在探讨一些关键问题之后，让我们来了解神经科学家用于研究啮齿类动物常见行为障碍和应激的几种测试方法。
众所周知，焦虑是一种行为障碍，表现为个体在面临挑战前出现紧张不安。为了检测焦虑，研究人员可将啮齿类动物置于高架结构中，这些结构包含有壁区域和无壁区域，例如高架十字迷宫或连续巷道测试。在此类测试中，焦虑行为表现为动物停留在有壁区域。另一种方法是将啮齿类动物引入含有食物的新环境，记录其开始进食所需的时间，即“新奇抑制进食”（hyponeophagia）测试。其中，进食潜伏期作为衡量焦虑的参数。此外，研究人员还可通过向动物施加突然的强噪音并评估其引发的“惊吓”反应来检测焦虑，该测试因此被称为“声学惊吓”（acoustic startle）测试。
另一种常见的行为障碍是抑郁，其特征为绝望和精神萎靡。在啮齿类动物中，可通过将其置于无法逃脱的环境中来评估抑郁状态。例如尾悬吊测试，即将动物倒挂于平台之上，科研人员观察并评分其试图逃脱的行为。另一种常用的基于绝望情绪的测试是强迫游泳测试，即将啮齿类动物放入盛水容器中，观察其努力保持头部浮出水面的行为。在这两类测试中，当动物表现出不动状态、停止逃脱尝试时，即被认为呈现了抑郁样行为。
在讨论完抑郁与焦虑之后，我们再来看另一种情绪障碍——精神分裂症，其症状包括情绪波动、偏执和幻觉。研究该障碍常用的实验方法是前脉冲抑制测试（prepulse inhibition test，简称 PPI），它是声学惊吓测试的一种改良形式，涉及向动物依次呈现两个声学刺激：前脉冲刺激和惊吓刺激（后者通常为高强度噪音）。正常情况下，前脉冲刺激会“抑制”或减弱动物对惊吓刺激的生理反应；但在精神分裂症模型中，这种抑制效应减弱或消失。研究人员也可利用“运动过度活性”测试评估啮齿类动物模型中的精神分裂症样表现，即在给予动物如苯丙胺等药物处理后，观察其在开放场中的活动水平。若动物在药物暴露后于开放场中表现出更高的运动量，则提示可能存在类似精神分裂症的行为。
除了建立和检测行为障碍模型外，科学家还关注应激的评估，因为应激被认为是多种行为障碍的潜在诱因。在啮齿类动物中，社会应激可通过将陌生雄性入侵者引入居住雄性动物的笼中来诱导。在此情境下，入侵动物因居住者的攻击性行为而产生应激，这种攻击性行为可通过一系列行为指标加以识别。另一种诱导动物应激的方法是施加不利的物理刺激，例如电击。暴露于电击可导致焦虑样行为增强，例如增加埋珠行为，这表明动物处于应激状态。
现在您已经了解了用于研究行为障碍和应激的各种啮齿类动物实验，接下来让我们看看神经科学家目前如何在研究中应用这些实验方法的一些实例。
如前所述，为了理解行为障碍的神经解剖学基础，科学家可以损伤啮齿类动物的特定脑区，然后通过行为学任务对其进行测试。在此项实验中，研究人员损伤了小鼠的前额叶皮层，并将其置于连续巷道实验装置中。结果显示，与对照组动物相比，处理组小鼠在最远且最具焦虑诱导性的巷道中停留的时间更长，表明前额叶皮层在类焦虑行为中具有重要作用。
动物模型还可帮助揭示参与行为障碍的基因。在此项研究中，研究人员在啮齿类动物的特定脑区过表达了一个名为 DISC1 的基因，随后分别用生理盐水或苯丙胺处理这些动物，并将其放入开放旷场实验装置中。结果表明，基因过表达的啮齿类动物对苯丙胺处理表现出更显著的反应。
最后，研究人员还可利用模型更深入地表征行为障碍背后的生理机制。在此项研究中，科学家构建了一种创伤后应激障碍（PTSD）的啮齿类动物模型，并研究了由此引发的生理变化。为此，研究人员首先通过施加电击使啮齿类动物产生应激，随后检测主要应激激素——皮质醇水平的变化。结果发现，PTSD 模型动物体内的皮质醇水平显著高于健康对照组。
您刚刚观看了 JoVE 关于行为障碍与应激的导论视频。本视频回顾了行为科学家为何在该领域使用啮齿类动物模型，并介绍了这些模型的有效性标准。随后，我们探讨了凸显该领域尚未解决的关键问题的核心议题，接着介绍了当前用于回答这些问题的行为范式。一如既往，感谢您的观看！
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Q1: Why are rodents used as model organisms to study behavioral disorders?
Rodents are excellent model organisms because humans and rodents share fundamental biological similarities: both are mammals with similar neuroanatomy, comparable hormones with similar functions, and can exhibit identical responses to certain stimuli. These similarities allow researchers to study changes in human behavior and develop new therapies for conditions like anxiety, depression, and schizophrenia using rodent models.
Q2: What are the three classical criteria used to evaluate rodent models of behavioral disorders?
Face validity evaluates symptomatic homology between the rodent model and human condition. Construct validity assesses whether both arise from the same etiology or cause. Predictive validity examines similarity in responses to the same therapy. A perfect rodent model meets all three criteria, ensuring its reliability for studying behavioral disorders and developing effective treatments.
Q3: How do researchers test anxiety-like behavior in rodents?
Researchers use multiple anxiety tests including the elevated plus maze and successive alleys test, where anxiety is measured by rodents remaining in walled regions. The hyponeophagia test measures latency to eat in novel environments with food. The acoustic startle test evaluates startle response to loud, abrupt noise. These behavioral tests provide quantifiable parameters to assess anxiety levels in rodent models.
Q4: What behavioral indicators are used to measure depression in rodent models?
Depression is measured using despair-based tests like the tail suspension test, where rodents are hung and escape behavior is scored, and the forced swim test, where rodents are placed in water-filled containers. Rodents displaying depression show lack of movement and cease escape attempts. These tests quantify behavioral despair and lethargy characteristic of depression in animal models.
Q5: How is schizophrenia-like behavior assessed in rodent models?
The prepulse inhibition test, a modified acoustic startle test, exposes rodents to sequential acoustic stimuli. Typically, a prepulse inhibits the startle response; however, schizophrenia models show impaired inhibition. The locomotor hyperactivity test assesses rodent activity in open fields after drug treatment like amphetamine. Increased movement following drug exposure indicates schizophrenia-like behavior in rodent models.
Q6: What methods do scientists use to induce stress in rodents?
Social stress is induced by introducing an unfamiliar male intruder into a resident male's cage, causing stress through aggressive interactions. Physical stress is induced by exposing rodents to adverse stimuli like electric shock, which leads to enhanced anxious behavior such as increased marble burying. These stress induction methods allow researchers to study stress-related physiological and behavioral changes in rodent models.
Q7: How do researchers use rodent models to understand the neuroanatomical basis of behavioral disorders?
Scientists damage specific brain regions in rodents and then evaluate behavioral effects using behavioral tasks. For example, damaging the prefrontal cortex increases anxiety-like behaviors in rodents. This approach identifies which brain regions contribute to specific behavioral symptoms. Additionally, researchers study neurotransmitter receptor expression patterns and stress hormone levels like cortisol to characterize underlying physiological changes in behavioral disorders.