遗传学与疾病概述

许多人类疾病具有遗传成分，即由个体DNA中的变异或突变引起。可遗传的遗传性疾病是指能够代代相传的疾病，但并非所有遗传性疾病都可遗传，包括许多类型的癌症。通过发现和鉴定与疾病相关的基因，科学家和临床医生希望改善患者的诊断和治疗方法。

本视频将简要介绍遗传性疾病的歷史，提出遗传学家研究中的关键问题，介绍回答这些问题的一些工具，并讨论若干当前的应用。

首先，让我们回顾一些遗传病研究史上的里程碑式研究。

1803年，John Conrad Otto发表了一篇论文，描述了一种主要影响男性的血液凝固障碍疾病。虽然Otto已认识到该疾病在某些家族中遗传，但直到1813年，John Hay才定义了其遗传模式，表明患病男性可通过未患病的女儿将疾病传递给孙辈。如今，这种疾病被称为血友病，我们已知其由位于X染色体上的特定凝血因子基因的隐性突变引起。由于女性通常有两条X染色体，而男性只有一条，因此继承一个突变拷贝的女性仍为健康携带者，而携带该突变的男性则会表现出疾病症状。

1896年，Archibald Garrod发现了一种罕见的遗传性疾病，称为黑尿症（alkaptonuria），患者的尿液在暴露于空气后会变黑。他推测这些个体缺乏一种参与蛋白质化学分解的酶，并提出类似的“先天性代谢错误”可能是许多遗传性疾病的病因。

在Garrod研究的基础上，1941年，George Beadle和Edward Tatum利用面包霉菌进行实验，研究酶在代谢通路中的作用。他们提出“一个基因决定一种酶的合成，从而控制代谢通路中的一个步骤”，这一观点后来被称为“一个基因，一个酶假说”。

1966年，被誉为“医学遗传学之父”的Victor McKusick在孤立人群中率先研究罕见遗传病，并编撰出版了《人类孟德尔遗传》（Mendelian Inheritance in Man），这是迄今仍在持续更新的权威性遗传病目录。

在许多科学家研究遗传性疾病的同时，另一些研究人员则致力于探索那些零星出现的疾病（如癌症）的遗传基础。1976年，John Michael Bishop和Harold Varmus证明，“癌基因”是发生突变的基因，其编码的蛋白质获得了新的或增强的功能。这类“功能获得性”突变通常导致细胞不受控制地增殖，这是癌症的关键特征之一。

在同一十年内，Alfred Knudson发现另一类基因——肿瘤抑制基因，只有当基因的两个拷贝均发生突变，导致其编码蛋白“功能丧失”时，才会促进癌症的发生。Knudson的这一理论被称为“二次打击假说”。

1983年，在定位致病基因方面取得了重大进展：James Gusella利用一种称为限制性片段长度多态性（RFLP）的、规律分布且高度可变的DNA片段，将亨廷顿病基因定位到第4号染色体上。

为进一步推动基因定位工作，1990年，一个国际科学家联盟启动了人类基因组计划，旨在对人类全部DNA进行测序。该计划于2004年基本完成。

一年后，国际HapMap计划开始发布数据，其目标是构建不同人类群体间的全基因组序列变异图谱。这些数据使研究人员能够检测遗传变异与常见疾病之间的关联。随着高通量测序技术的发展以及测序成本的持续降低，利用测序技术鉴定患者中致病突变正日益成为现实。

在回顾一些历史上的重要进展之后，让我们来探讨医学遗传学中的几个基本问题。

首先，许多遗传学家希望了解特定疾病是否受遗传因素控制。为此，他们可能会采用经典方法寻找疾病可遗传的证据，例如研究家族或兄弟姐妹的情况。这些研究对于确定疾病是单基因遗传（即孟德尔遗传），也就是由单个基因的突变引起，还是多因素或复杂性疾病——即由多种遗传和环境因素共同导致——也具有重要意义。

复杂性疾病（如帕金森病或心脏病）的遗传机制尤其难以解析，许多研究人员正试图通过大规模人群研究来鉴定与这些疾病相关的遗传变异。目前有两种相互竞争的模型指导科学家解决这一问题。“常见疾病-常见变异”假说认为，许多在人群中常见的遗传变异共同参与致病，每个变异的影响较小；而“多种罕见变异”假说则强调相对罕见但效应较大的遗传变异的重要性。

最后，遗传学家还研究如何将不同的遗传技术应用于临床诊断。他们可能会探索减少检测所需患者DNA用量的方法，或优化从唾液、血液等易获取样本中纯化DNA的技术，以评估疾病的危险因素。

现在，既然你已经了解了遗传学家提出的一些关键问题，接下来让我们看看他们用来寻找答案的技术。

单核苷酸多态性（SNPs）的基因分型是用于鉴定群体中DNA序列变异的最广泛应用方法之一。单核苷酸差异可通过将DNA片段杂交至互补的寡核苷酸，或利用高度序列特异性的限制性内切酶产生不同大小的片段来进行检测。 关键词：单核苷酸多态性，SNPs，基因分型，DNA序列变异，杂交，寡核苷酸，限制性内切酶，DNA片段

基于测序的基因分型是寻找致病突变的另一种常用方法。经典的桑格法基于DNA聚合酶在扩增过程中掺入标记的、链终止型核苷酸 体外 复制，当已知候选基因时，该方法被常规使用。

对于大规模分析，可采用高通量的下一代测序技术，以产生大量短序列，随后将这些序列与未受影响的对照基因组进行比对，从而鉴定与疾病相关的突变。

对于复杂疾病，全基因组关联研究（GWAS）可用于鉴定在无关联个体的患病人群与对照人群中频率不同的SNP。若某SNP在患病人群中的频率较高，提示该变异与疾病之间存在关联。

最后，多种细胞遗传学技术可检测基因组内可能导致疾病的结构变异。可通过染色整条染色体以形成核型，用于识别染色体结构或数目的改变。或者，采用荧光原位杂交 原位 杂交利用标记的寡核苷酸探针来可视化特定的DNA序列。

了解了一些用于基因发现的方法后，让我们来看看它们在疾病研究中的应用。

确定致病突变的一种方法是将家系谱分析与测序技术相结合。在此项研究中，研究人员通过测序候选基因，在精神分裂症患者中检测到了遗传变异。这些突变被归类为自发性突变，即de novo突变，因为它们并非遗传自父母。

另一种应用是通过关联研究将罕见遗传变异与复杂疾病联系起来。在此项研究中，科研人员汇集了约1000名个体的基因组，并利用新一代测序技术检测了32个与癌症相关基因中的突变。这种混合测序技术不仅识别出已知的罕见变异，还发现了新的罕见变异，其中包括一些通过GWAS等类似技术已发现的变异。

最后，测序技术如今已被广泛用于指导临床诊断。在此项实验中，研究人员从肿瘤组织中提取并片段化DNA，然后通过与化学标记的互补寡核苷酸结合，并利用对这些标记具有高亲和力的蛋白质来捕获和富集所有蛋白质编码外显子。捕获的DNA随后被测序，并与健康对照样本进行比对，以鉴定导致癌症的突变。

您刚刚观看了 JoVE 关于基因与疾病的简介视频。在本视频中，我们回顾了医学遗传学的发展历史、遗传学家关注的核心问题、主要的研究策略以及这些研究的一些当前应用。感谢观看！