Las proteínas pueden sufrir muchos tipos de modificaciones postraduccionales, a menudo en respuesta a cambios en su entorno. Estas modificaciones juegan un papel importante en la función y estabilidad de estas proteínas. Las moléculas unidas covalentemente incluyen grupos funcionales, como los grupos metilo, acetilo y fosfato, y también proteínas pequeñas, como la ubiquitina. Se han identificado alrededor de 200 tipos diferentes de reguladores covalentes.

Estos grupos modifican aminoácidos específicos en una proteína. Los grupos fosfato solo se pueden unir covalentemente a los aminoácidos serina, treonina y tirosina, mientras que los grupos metilo y acetilo solo se pueden unir a la lisina. Estos grupos se agregan y eliminan de una proteína mediante una enzima o un par de enzimas. Por ejemplo, una acetiltransferasa agrega un grupo acetilo a una proteína, y una desacetilasa puede eliminarlo. Cada uno de estos modificadores puede tener diferentes efectos en la proteína a la que se adhiere dependiendo del número y la ubicación de las modificaciones. Cuando una sola molécula de ubiquitina se une covalentemente a un determinado receptor de la superficie celular, esta proteína se dirige a la endocitosis; Por otro lado, cuando múltiples ubiquitinas unidas entre sí se unen a esta proteína, se marca como un objetivo para la degradación proteolítica.

Una sola proteína puede sufrir múltiples modificaciones simultáneamente para controlar su función. Un ejemplo bien conocido de una proteína regulada por múltiples modificaciones covalentes es la proteína supresora de tumores, p53. La p53 experimenta una variedad de modificaciones en respuesta a varios tipos de estrés, incluida la radiación y los carcinógenos. Algunas modificaciones incluyen fosforilación, acetilación y sumoilación en respuesta a las radiaciones UV y gamma. Los sitios y tipos de modificaciones pueden variar según el factor estresante. Los estudios han demostrado que la radiación UV y gamma puede resultar en la fosforilación de la serina 33, pero la serina 392 puede fosforilarse cuando se expone a la radiación UV, pero no a la radiación gamma. Otros tipos de estrés, como la exposición a hipoxia, antimetabolitos y actinomicina D, pueden dar lugar a la acetilación de p53. Las modificaciones también pueden variar entre diferentes tipos de células y organismos.