Variantes de histonas en el centrómero

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El centrómero es una región constreñida en cada cromosoma donde el cinetocoro y los microtúbulos se ensamblan para asegurar una separación fiel de las cromátidas durante la anafase de la división celular.

En la mayoría de los eucariotas, el centrómero se divide en dos dominios de cromatina: el núcleo del centrómero y la región pericéntrica de heterocromatina.

El núcleo del centrómero en todos los eucariotas contiene una variante de la histona central H3, llamada proteína A del centrómero o CENP-A. Junto con las otras tres histonas centrales H2A, H2B y H4, el CENP-A forma el nucleosoma específico del centrómero.

El dominio funcional del pliegue C-terminal del CENP-A está altamente conservado entre los eucariotas. Sin embargo, la cola N-terminal de la proteína muestra variaciones significativas tanto en tamaño como en secuencia.

Los núcleos de centrómero en la levadura Saccharomyces cerevisiae contienen un solo nucleosoma CENP-A unido a un solo huso mitótico; por lo tanto, se les conoce como centrómeros puntuales.

Esta región central del centrómero está flanqueada por aproximadamente 125 pb de secuencias de ADN pericéntrico ricas en AT. Esta región se caracteriza por nucleosomas que contienen histona H3 metilada.

La cromatina del centrómero forma una estructura tridimensional para exponer los nucleosomas que contienen CENP-A para la interacción con el cinetocoro y los microtúbulos.

Por el contrario, el núcleo del centrómero de los cromosomas humanos tiene alternativamente dispuestos los nucleosomas CENP-A y los nucleosomas H3 regulares. Estos nucleosomas H3 regulares están dimetilados.

Estos bloques alternos pueden abarcar hasta 5 Mbs de largo y contienen en gran medida secuencias de ADN cortas y repetidas ricas en AT llamadas ADN satélite alfa, flanqueadas por ADN heterocromatina pericéntrico.

El momento de la carga de CENP-A en los nucleosomas también difiere entre especies. Por ejemplo, mientras que en los humanos, se carga entre las fases anafásica y G1; en las plantas, la carga se produce a finales de la fase G2.

Overview

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Las variantes de histonas son proteínas histonas con variaciones estructurales y de secuencia. Estas variantes pueden considerarse formas "mutantes" que reemplazan a sus contrapartes de histonas canónicas en los nucleosomas. Las modificaciones postraduccionales específicas en las variantes de histonas permiten una mayor complejidad de la cromatina y regulan la expresión genética específica de tejido. Las variantes de histonas más comunes provienen de las familias de histonas H2A, H2B y de histonas enlazadoras H1. Sin embargo, también se están estudiando cada vez más varias variantes de la histona H3.

Variante de histona H3: CENP-A

La cromatina centrosomal contiene una proteína histona especializada llamada CENP-A que comparte un 60% de similitud con la histona canónica H3. Es esencial para el ensamblaje del cinetocoro y la posterior unión de los microtúbulos. También se plantea la hipótesis de que CENP-A actúa como una marca epigenética para mantener la identidad del centrómero. El CENP-A se reconoce y se dirige al centrómero a través del dominio de dirección CENP-A (CATD).

Los estudios in vitro han demostrado que los nucleosomas centroméricos forman octómeros con dos copias de CENP-A junto con dos copias de histonas H2A, H2B y H4. Sin embargo, nuevos estudios en diferentes eucariotas han dado lugar a varios modelos competitivos para la estructura de los nucleosomas que contienen CENP-A. Según el modelo de hemisoma, el nucleosoma contiene sólo una copia de cada histona, formando un tetrámero. Además, estudios recientes han demostrado que los nucleosomas CENP-A están regulados por el ciclo celular. Existen como octámeros en la fase S y como hemisomas durante otras fases del ciclo celular.

La desregulación de las funciones de CENP-A está relacionada con la inestabilidad cromosómica y el cáncer. Varias pruebas indican una sobreexpresión de CENP-A en cáncer de colon, adenocarcinoma, tumores de células germinales testiculares, cáncer de mama y carcinoma hepatocelular.

Transcript

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En la mayoría de los eucariotas, el centrómero se divide en dos dominios de cromatina: el núcleo del centrómero y la región pericéntrica de heterocromatina.

Los núcleos de centrómero en la levadura Saccharomyces cerevisiae contienen un solo nucleosoma CENP-A unido a un solo huso mitótico; por lo tanto, se les conoce como centrómeros puntuales.

La cromatina del centrómero forma una estructura tridimensional para exponer los nucleosomas que contienen CENP-A para la interacción con el cinetocoro y los microtúbulos.