6.11:

6.11: Telómeros y telomerasa

Telomeres and Telomerase

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Molecular Biology

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Telomeres and Telomerase

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6.10: DNA Topoisomerases

6.12: Non-nuclear Inheritance

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02:41 min

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November 23, 2020

Overview

En la replicación del ADN eucariota, un fragmento de ADN monocatenario permanece al final de un cromosoma después de la eliminación del cebador final. Esta sección de ADN no se puede replicar de la misma manera que el resto de la hebra porque no hay un extremo 3′ al que se pueda unir el ADN recién sintetizado. Este fragmento no replicado da lugar a una pérdida gradual del ADN cromosómico durante cada duplicación celular. Además, puede inducir una respuesta de daño al ADN por enzimas que reconocen el ADN monocatenario. Para evitar esto, en los extremos de los cromosomas hay una zona tampón compuesta por una secuencia de nucleótidos repetida y un complejo de proteínas, llamado telómero, que protege los extremos de los cromosomas.

La telomerasa, una enzima ribonucleoproteica compuesta de ARN y proteínas, puede sintetizar y alargar el ADN perdido. El componente de ARN de la telomerasa (TERC) contiene una secuencia de nucleótidos plantilla para la síntesis de las repeticiones teloméricas. La longitud y la secuencia de TERC varían entre organismos: en los ciliados, tiene alrededor de 150 nucleótidos, mientras que, en la levadura, es de aproximadamente 1150 nucleótidos. El componente proteico, la transcriptasa inversa de telomerasa (TERT), sintetiza repeticiones cortas de telómeros utilizando la hebra molde presente en el TERC.

En los mamíferos, el telómero está protegido por la shelterina, que es un complejo de seis proteínas diferentes: factor de unión a repeticiones teloméricas 1 (TRF1), factor de unión a repeticiones teloméricas 2 (TRF2), protección del telómero 1 (POT1), factor nuclear 2 que interactúa con TRF1 (TIN2), proteína organizadora TIN2-POT1 (TPP1) y proteína represora/activadora 1 (RAP1). Las proteínas presentes en el complejo shelterina están involucradas en funciones importantes como el reclutamiento de telomerasa, regulación de la longitud de los telómeros y provisión de sitios de unión para proteínas accesorias.

La expresión de telomerasa puede aumentar la vida útil de una célula y permitir que prolifere continuamente, un rasgo característico de una célula cancerosa. La actividad de la telomerasa se ha observado en casi el 90% de las células cancerosas, lo que las convierte en un objetivo de la investigación actual para nuevos tratamientos contra el cáncer.

Transcript

El telómero es el extremo protector de un cromosoma, compuesto por seis secuencias repetidas ricas en guanina de seis nucleótidos, por ejemplo, TTAGGG en humanos.

Su longitud varía de un organismo a otro. En los cromosomas humanos, hay aproximadamente de 1300 a 2500 repeticiones de telómeros presentes y alrededor de 8300 en ratones.

Cuando la maquinaria de replicación del ADN llega a los telómeros, se encuentra con un problema único: la eliminación del último cebador en el extremo 5′ del cromosoma da como resultado un saliente de 3′ de ADN telomérico monocatenario que no se puede copiar porque no hay ADN complementario que actúe como molde para el cebador.

Debido a este problema de replicación final, los telómeros pueden acortarse con cada división celular, lo que finalmente conduce a la detención de la proliferación celular, también conocida como senescencia replicativa; sin embargo, esto puede prevenirse mediante la síntesis mediada por telomerasa de nuevas repeticiones de telómeros.

La telomerasa es una enzima compuesta por ARN con una plantilla para las repeticiones de telómeros y proteínas. Se une al saliente de 3′ de las repeticiones de los telómeros.

El componente de la proteína, una transcriptasa inversa, extiende el ADN de los telómeros seis nucleótidos a la vez, utilizando el ARN, una secuencia rica en citosina complementaria a las repeticiones de telómeros, como plantilla.

A continuación, la telomerasa se transloca y repite el proceso de adición de nucleótidos.

La ADN polimerasa α, que contiene su propia subunidad primasa, puede agregar un cebador y copiar la cadena de ADN madre extendida.

Después de la extensión de los telómeros, la shelterina, una proteína de seis subunidades, se une a la pieza de doble cadena del telómero y al saliente de 3 primos que queda después de la eliminación del cebador.

Este complejo luego retrocede y se inserta en el ADN aguas arriba, lo que resulta en un bucle de desplazamiento, o bucle D, causado por la unión del saliente 3′ a una secuencia complementaria en la repetición de telómeros. Esta inserción ancla el extremo del telómero en su lugar, formando un bucle de telómero más grande, o bucle en T.

La unión de la shelterina y la formación del bucle T protege al cromosoma de la degradación, la fusión de extremo a extremo y la activación inapropiada de la maquinaria de reparación del ADN.

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Telómero Telomerasa Cromosoma Secuencias ricas en guanina Replicación del ADN Problema de replicación final División celular Senescencia replicativa Síntesis de telomerasa ARN Proteína Transcriptasa inversa Nucleótidos ADN polimerasa