10.4: Unión cooperativa de reguladores de transcripción

Los reguladores transcripcionales se unen a secuencias reguladoras cis específicas en el ADN para regular la transcripción genética. Estas secuencias reguladoras en cis son muy cortas, generalmente de menos de diez pares de nucleótidos de longitud. La corta longitud significa que existe una alta probabilidad de que exactamente la misma secuencia ocurra aleatoriamente en todo el genoma. Dado que los reguladores también pueden unirse a grupos de secuencias similares, esto aumenta aún más las posibilidades de unión aleatoria. Los reguladores transcripcionales forman dímeros que se unen a una secuencia el doble de tiempo que un monómero, lo que aumenta las secuencias y reduce las posibilidades de unión aleatoria. Los dímeros reguladores de la transcripción pueden ser homodímeros o heterodímeros. En solución, estos reguladores cooperativos existen como monómeros o dímeros débilmente unidos. Sin embargo, cuando estos monómeros se unen a una secuencia reguladora cis extendida en el ADN, forman dímeros estables.

La cooperatividad es un fenómeno en el que la unión de una proteína monomérica provoca cambios estructurales en el ADN y aumenta la afinidad de los sitios reguladores por otros monómeros. Esto permite que los monómeros se unan como dímeros en la secuencia reguladora cis. Este fenómeno también ayuda a los reguladores a acceder a sitios ubicados en el ADN que están estrechamente unidos a las proteínas histonas en el nucleosoma, que de otro modo serían inaccesibles. La primera unión suele ocurrir en el ADN al final del nucleosoma, donde no está estrechamente unido. La unión en este sitio hace que el ADN se aleje de las histonas, lo que provoca el descompacto del nucleosoma. Este desembalaje aumenta el acceso a los otros sitios regulatorios. En eucariotas, la unión del factor de transcripción depende predominantemente de la cooperatividad. Aunque en algunos casos puede ocurrir cooperatividad, la mayor parte de la unión de los reguladores transcripcionales en procariotas no es cooperativa. En tales casos, los reguladores existen como dímeros estables unidos por varias interacciones no covalentes.

Se puede determinar si un regulador desconocido se une de forma cooperativa o no cooperativa trazando el número de sitios de unión ocupados en el ADN frente a la concentración de proteína. Si la gráfica es una curva en forma de S, indica que el regulador se une cooperativamente a los sitios de unión. Si la curva aumenta de manera constante antes de estabilizarse a medida que se acerca a todos los sitios de unión ocupados, indica que la unión no es cooperativa.

Los reguladores transcripcionales son proteínas que reconocen y se unen a secuencias cortas de ADN conocidas como secuencias cis-reguladoras. Debido a que estas secuencias suelen tener menos de diez nucleótidos, las posibilidades de que la misma secuencia ocurra aleatoriamente en el genoma son muy altas.

Muchos reguladores forman un par de dímeros para limitar la unión a secuencias aleatorias. Un dímero puede unirse a secuencias de más de diez nucleótidos, lo que hace menos probable que la secuencia esté presente aleatoriamente en el genoma y aumenta la especificidad de unión.

Estos dímeros reguladores pueden ser un homodímero hecho de los mismos tipos de monómero o un heterodímero con diferentes tipos de monómeros. Debido a que los pares pueden estar compuestos por diferentes monómeros, las diversas combinaciones permiten unirse a diferentes secuencias sin necesidad de nuevos tipos de proteínas.

Cuando no están unidos al ADN, los reguladores cooperativos existen como monómeros que a veces forman dímeros a través de interacciones débiles y no covalentes; sin embargo, estas estructuras forman dímeros estrechamente asociados cuando se unen al ADN debido a la unión cooperativa.

La unión cooperativa es un fenómeno en el que la unión de un monómero a la secuencia cis-reguladora aumenta la probabilidad de una segunda unión del regulador debido a cambios estructurales. Esto permite que un segundo regulador se una firmemente al otro lado del sitio de unión y forme un dímero con el primero.

Esto significa que la mayoría de las veces, todas las instancias de secuencias cis-reguladoras específicas tienen un regulador unido o ninguna de ellas lo tiene.

Para muchos genes, el ADN se envuelve firmemente alrededor de las proteínas histonas, lo que impide que los reguladores transcripcionales accedan a las secuencias cis-reguladoras. Sin embargo, el extremo del ADN suelto permite cierto espacio para la unión. La unión de un solo regulador en este sitio puede ayudar a desenrollar la estructura, permitiendo así que los otros reguladores se unan.