Inhibidores de la transcripción eucariotas

Ciertos procesos bioquímicos, como el desarrollo embrionario y la regulación del crecimiento celular, dependen de la represión de genes específicos. Las proteínas de unión al ADN conocidas como inhibidores de la transcripción eucariotas regulan la represión de la expresión genética en eucariotas. La presencia de estos inhibidores en el lugar y momento requeridos en la célula se desencadena por la presencia de hormonas y señales adicionales de otras células.

Los inhibidores de la transcripción eucariotas suelen contener dos dominios distintos, un dominio de unión al ADN y un dominio represor. Los dominios represores de los inhibidores de la transcripción pueden unirse a otras proteínas, como reguladores, activadores, coactivadores y correpresores transcripcionales basales. Los dominios de represión se pueden clasificar vagamente en función de los aminoácidos que los constituyen, como dominios ricos en alanina, dominios ricos en glutamina y dominios ricos en prolina. También se pueden categorizar como dominios ácidos o básicos, y como hidrófilos o hidrófobos. Estos dominios son a menudo intercambiables y diferentes dominios represores pueden asociarse con el mismo dominio de unión al ADN.

Los inhibidores de la transcripción eucariotas pueden llevar a cabo su función a través de tres mecanismos principales: inhibir la unión del ADN, bloquear la activación y silenciar los genes.

La inhibición de la unión al ADN evita que el activador se una al sitio promotor o potenciador, o puede evitar que el complejo de iniciación de la transcripción se una al sitio de inicio de la transcripción o a la caja TATA. Esto podría ocurrir mediante la unión del inhibidor al sitio regulador o de inicio o mediante la asociación del dominio inhibidor con activadores, coactivadores o proteínas involucradas en la maquinaria de transcripción. Por ejemplo, en humanos, el inhibidor de la transcripción NF-E se une a la caja CCAAT del gen de la γ-globina fetal e inhibe la unión del activador CP1.

El bloqueo de la activación evita que la señal de un activador de la transcripción unido a un promotor o potenciador llegue al sitio de inicio de la transcripción. Esto puede ocurrir cuando un inhibidor se une a un sitio adyacente al promotor o potenciador, como en la regulación de c-myc donde el inhibidor myc-PRF se une al lado del promotor. También puede ocurrir a través de la unión del inhibidor a un activador unido al ADN. Este tipo de represión ocurre cuando el inhibidor GAL80 en la levadura se une al activador GAL4 cuando está unido al promotor.

El silenciamiento genético ocurre cuando el inhibidor bloquea o desorganiza el complejo de inicio de la transcripción al unirse simultáneamente a una de las proteínas que constituyen la maquinaria y a un sitio del ADN cerca del sitio de inicio de la transcripción, anclando así la maquinaria de la transcripción. Por ejemplo, en las levaduras, el inhibidor α-2 inactiva los genes específicos del tipo a de apareamiento uniéndose como un dímero al activador GRM y a secuencias de ADN que bordean el sitio de unión de GRM.