La estructura y la estabilidad de las moléculas de ARNm regulan la expresión génica, ya que los ARNm son un paso clave en el camino del gen a la proteína. En los eucariotas, la vida media del ARNm varía desde unos pocos minutos hasta varios días. La estabilidad del ARNm es esencial en el crecimiento y el desarrollo. La ausencia de las proteínas que regulan su estabilidad, como la tristetraprolina en ratones, puede causar problemas sistémicos, como el crecimiento excesivo de la médula ósea, la inflamación y la autoinmunidad.
Elementos de acción cis implicados en la estabilidad del ARNm
Una secuencia de ARNm no solo codifica proteínas, sino que también contiene varias regiones de acción cis, que solas o con la ayuda de proteínas de acción transaccional, regulan la estabilidad del ARNm. El extremo 5′ de un ARNm tiene una tapa de 7-metilguanilato (m7G), y el extremo 3′ tiene una cola de poli-A, los cuales protegen al ARNm de las exonucleasas. Una cola de poli-A más corta que 15-20 nucleótidos puede provocar el destaponamiento y la posterior degradación del ARNm; por lo tanto, la longitud de la cola de poli-A es importante para la estabilidad del ARNm. Las regiones no traducidas (UTR) 5′ y 3′ del ARNm contienen varias secuencias que actúan como sitios de unión para las proteínas involucradas en la degradación y estabilidad del ARNm. El UTR 5′ contiene regiones de unión para proteínas que promueven el destaponado o la eliminación del tapón de 5′ m7G. La UTR 3′ en algunos ARNm, especialmente aquellos con una vida media de menos de 30 minutos, lleva múltiples repeticiones “AUUUA”, conocidas como secuencias ricas en AU. Cuando las proteínas desestabilizadoras del ARNm se unen a estas secuencias ricas en AU, promueven una rápida deadenilación y degradación del ARNm. Por otro lado, cuando las proteínas estabilizadoras del ARNm están presentes, compiten con las proteínas desestabilizadoras por unirse a las secuencias ricas en AU y disminuyen la tasa de degradación del ARNm. Algunos otros ARNm también llevan secuencias de reconocimiento específicas para las endonucleasas.
Principales vías de degradación del ARNm
Los mecanismos más comunes de degradación del ARNm implican la eliminación de la cola de poli-A en el extremo 3′ y el capuchón de 5′ m7G. La deadenilación, es decir, la eliminación de adeninas de la cola de poli-A, puede conducir a la degradación del ARNm por dos mecanismos diferentes. El primer mecanismo consiste en el acortamiento de la cola de poli-A a menos de 15-20 nucleótidos, lo que desestabiliza la asociación entre el ARNm y sus proteínas de unión, lo que expone el tapón de 5′ m7G a las enzimas destaponadoras, DCP1 y DCP2. El extremo 5′ destapado y desprotegido del ARNm puede degradarse con la ayuda de la exonucleasa 5′ a 3′, XRN1. Otro mecanismo de degradación implica la eliminación completa de la cola de poli-A 3′ por las deadenilasas y la posterior degradación del extremo 3′ desprotegido por el complejo de exosomas citoplasmáticos en la dirección de 3′ a 5′. La degradación del ARNm de 5′ a 3′ es una vía importante en la levadura, mientras que la degradación del ARNm de 3′ a 5′ es una de las principales en las células de mamíferos; sin embargo, el ARNm también puede ser degradado por ambos mecanismos al mismo tiempo. En algunos ARNm, la deadenilación no es un requisito previo para la degradación. Un mecanismo implica el destaponamiento del extremo 5′ seguido de la degradación del ARNm de 5′ a 3′ utilizando la exonucleasa XRN1. La otra vía de degradación menos observada implica una escisión interna del ARNm mediante endonucleasas. Los extremos nacientes no protegidos del ARNm roto pueden degradarse fácilmente en direcciones de 5′ a 3′ y de 3′ a 5′ con la ayuda de XRN1 y el complejo de exosomas, respectivamente.
