10.6: Alcoholes a partir de compuestos carbonílicos: reducción

La reducción es una estrategia simple para convertir un grupo carbonilo en un grupo hidroxilo. Las tres vías principales para reducir carbonilos a alcoholes son la hidrogenación catalítica, la reducción con hidruro y la reducción con borano.

La hidrogenación catalítica es similar a la reducción de un alqueno o alquino agregando H_2 a través del enlace pi en presencia de catalizadores de metales de transición como Raney Ni, Pd-C, Pt o Ru. Los aldehídos y las cetonas se pueden reducir mediante este método, a menudo con calor suave a moderado (25 a 100 °C) y presión (1 a 5 atm H_2), para producir alcoholes de 1° y 2°, respectivamente.

Figura 1. La hidrogenación catalítica puede ser adecuada para aplicaciones industriales cuando no se requieren condiciones duras, pero también se reducen los enlaces carbono-carbono insaturados.

La reducción de hidruros se puede lograr mediante reactivos de transferencia de hidruros, como el borohidruro de sodio (NaBH_4) y el hidruro de litio y aluminio (LiAlH_4 o LAH), ya que el ataque nucleofílico por un ion hidruro libre Figure2 es casi desconocido para las sales de NaH debido a su alta densidad de carga. convirtiéndolo en una base fuerte. Los átomos de hidrógeno de LAH y NaBH_4, al estar unidos covalentemente a átomos de boro y aluminio, tienen cargas negativas parciales, mejorando así su nucleofilicidad a costa de la basicidad. El primer paso de la adición nucleofílica conduce a la formación de iones alcóxido. El subproducto alcoxiborohidruro o alcoxialuminato reduce tres moléculas de carbonilo más, transfiriendo sucesivamente todos sus átomos de hidrógeno. Dado que el hidruro es un grupo saliente pobre, los pasos de transferencia del hidruro son irreversibles y, por lo tanto, la reacción continúa hasta completarse. Por último, la mezcla de reacción se procesa con disolvente (es decir, agua o alcohol en el caso de NaBH_4 y ácido diluido en el caso de LAH).

Figura 2. Los aldehídos y los ésteres simétricos producen un producto de alcohol de 1°. Los ésteres asimétricos producen una mezcla de alcoholes de 1°.

LAH, NaBH_4 y sus derivados son muy útiles en la reducción de aldehídos y cetonas. LAH, un poderoso agente reductor, también puede reducir compuestos carbonílicos como ácidos, ésteres, cloruros de acilo y amidas. LAH reacciona violentamente con agua y otros disolventes próticos, liberando gas hidrógeno y formando hidróxidos/alcóxidos metálicos. Por lo tanto, las reducciones de LAH normalmente se llevan a cabo en disolventes apróticos como el éter dietílico anhidro y el THF.

Figura 3. Una solución alcohólica de borohidruro de litio es una alternativa no peligrosa al LAH para reducir selectivamente los ésteres sobre los ácidos.

Por otro lado, el NaBH_4 es de naturaleza más suave y generalmente se reduce sólo en disolventes próticos como el etanol o el metanol. Por lo tanto, NaBH_4 se puede utilizar para reducir aldehídos y cetonas en presencia de grupos funcionales como haluros de alquilo, ésteres, tosilatos de alquilo y grupos nitro. El hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) ​​también puede convertir carbonilos en alcoholes a temperatura ambiente mediante dos adiciones sucesivas de iones hidruro. Sin embargo, cuando se reacciona con ésteres a bajas temperaturas, esta reacción se puede detener en la etapa de aldehído agregando solo un equivalente de ion hidruro.

La reducción de borano utiliza una solución de borano (BH_3) en éter dietílico, THF o Me_2S para reducir selectivamente los grupos carbonilo ricos en electrones, como los ácidos carboxílicos, en presencia de otros grupos funcionales reducibles, como los ésteres e incluso las cetonas.

Figura 4. La formación de un intermedio de triacilborato reactivo con un grupo carbonilo más electrófilo que la molécula de éster inicial impulsa la reacción de reducción.

Para los organismos vivos, la coenzima reducida NADH o su fosfoéster NADPH es equivalente a los reactivos de hidruro de laboratorio en la catálisis enzimática de reducciones biológicas similares.

Los alcoholes se pueden preparar a partir de compuestos carbonílicos agregando dos átomos de hidrógeno a través del doble enlace.

Esta reducción es importante en la síntesis de moléculas esenciales como el ingrediente del perfume muscona y el medicamento antidepresivo Prozac.

Mientras que los aldehídos, los ácidos carboxílicos y los ésteres se reducen a alcoholes primarios, las cetonas se reducen a alcoholes secundarios.

El método clásico consiste en la hidrogenación catalítica mediante catalizadores de hidrógeno y metales de transición. Sin embargo, esto requiere alta temperatura y presión y también reduce cualquier enlace múltiple carbono-carbono presente en la molécula.

El método de laboratorio implica la adición escalonada de iones de hidruro nucleofílico de borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio y sus derivados, en una reacción irreversible, seguida de protonación con solvente o ácido. Este método reduce selectivamente el grupo carbonilo en comparación con la hidrogenación.

En cetonas asimétricas, el grupo carbonilo plano puede sufrir un ataque de hidruro nucleofílico desde cualquiera de las caras con la misma probabilidad. Esto genera un intermedio tetraédrico quiral, dando un par de productos enantioméricos.

La reducción por borohidruro de sodio se lleva a cabo en disolventes próticos polares. El hidruro de litio y aluminio, por otro lado, necesita solventes secos y apróticos para evitar su reacción violenta con los donantes de protones.

El hidruro de litio y aluminio es un agente reductor más fuerte y, por lo tanto, más reactivo, que el borohidruro de sodio debido a la mayor polaridad del enlace aluminio-hidrógeno en comparación con el enlace boro-hidrógeno.

Esta diferencia de reactividad se refleja en la facilidad con la que los diferentes grupos carbonilo experimentan una reducción selectiva por parte de los dos reactivos de hidruro.

A modo de ejemplo, el borohidruro de sodio puede reducir selectivamente una cetona en presencia de un éster, a diferencia del hidruro de litio y aluminio que no permite la reducción selectiva del grupo cetona.

El borohidruro de litio y el borano son reactivos útiles con quimioselectividad opuesta en ésteres y ácidos reductores, respectivamente.