10.8: Protección de alcoholes

Esta lección profundiza en el concepto de protección y desprotección de un grupo funcional fundamental en la química orgánica sintética. Estos fenómenos se explican en el contexto de los alcoholes alifáticos y aromáticos.

Proteccion

Define un grupo protector como el agente enmascarante para hacer que las especies más reactivas sean inertes a un conjunto determinado de condiciones. Este concepto se representa mediante la ilustración del flujo de líquido a través de diferentes salidas en un conjunto de tuberías. La analogía ayuda a comprender el papel de un grupo protector en la selectividad de la reacción, como en el caso de la alquilación de organolitio de un haluro en presencia de un grupo alcohol ácido competidor. El ejemplo muestra cómo la protección del grupo alcohol ayuda a conseguir la alquilación del haluro. Los grupos protectores populares para alcoholes incluyen la familia trialquilsililo para nucleófilos o bases de carbono y nitrógeno y el grupo tetrahidropiranilo (THP) para bases fuertes. En el primer ejemplo, el haluro del derivado de trialquilsililo reacciona con el alcohol en presencia de un catalizador nucleofílico para generar un éter de trialquilsililo.

Desprotección

Cada protección va seguida de una desprotección después de la reacción prevista. La desprotección restaura el sistema a su estado original. En la protección con grupos trialquilsililo, la desprotección se logra utilizando sales de fluoruro como el fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) que son solubles en disolventes orgánicos. Aquí, la reprotonación del oxígeno regenera el alcohol nativo. En el caso de la protección con THP, la desprotección se consigue mediante hidrólisis ácida.

Principio de diseño

La lección también aclara los principios detrás del diseño de un grupo protector utilizando una ilustración de una casa bajo diferentes condiciones climáticas externas. Demuestra la selectividad que ofrece un grupo protector en un entorno específico. Por ejemplo, el THP protege el alcohol de bases fuertes. El acetal formado en este caso es estable frente a las bases pero susceptible a la hidrólisis ácida.

Además de las condiciones de reacción, la reactividad de la molécula a proteger también juega un papel clave en el diseño de un grupo protector adecuado. Por ejemplo, la capacidad de los éteres metílicos para proteger los fenoles se considera inapropiada para los alcoholes alifáticos. Aquí juega un papel clave la estabilidad de los grupos salientes correspondientes durante la desprotección. Por ejemplo, los alcóxidos, a diferencia de los fenóxidos, son grupos salientes deficientes para la desprotección con bromuro de hidrógeno.

La siguiente tabla resume los diversos grupos de protección/desprotección para diferentes tipos de alcoholes y condiciones relacionadas:

Grupo protector	Estructura	Protege	De	Protección	Desprotección
Trialquilsililo (R3Si–), por ejemplo, TBDMS	Me3Si–OR (Me3C)Me2Si–OR	Alcoholes (OH en general)	Nucleófilos, C or N bases	R3SiCl, base	H+, H2O, o F−
Tetrahidropiranilo (THP)		Alcoholes (OH en general)	Bases fuertes	3,4-Dihidropirano, H+	H+, H2O
Éter bencílico (OBn)		Alcoholes (OH in general)	Casi todo	NaH, BnBr	H2, Pd/C, o HBr
Éter metílico (ArOMe)		Fenoles (ArOH)	Bases	NaH, MeI, o (MeO)2SO2	BBr3, HBr, HI, Me3SiI

Los compuestos orgánicos a menudo contienen más de un grupo funcional. En tales moléculas, un grupo protector hace que el grupo más reactivo sea inerte a un conjunto dado de condiciones.

Una ilustración análoga es una tubería con múltiples aberturas. Un líquido fluiría a través de la salida más baja debido a la gravedad. Sin embargo, el uso de una tapa para bloquear la salida inferior permite que el líquido se obtenga de la salida superior.

Por ejemplo, la alquilación organolitio de un haluro en presencia de alcohol no se produce debido a la acidez del grupo hidroxilo. Sin embargo, la protección del alcohol permite la alquilación del haluro.

Al diseñar un grupo protector, el principio fundamental es su estabilidad a un conjunto de condiciones y la susceptibilidad a otro. Por ejemplo, el grupo tetrahidropiranilo es un grupo protector común para los alcoholes de bases fuertes. Si bien el acetal formado es estable en tales condiciones, es susceptible a la hidrólisis ácida.

Después de la reacción prevista, también es necesario quitar fácilmente la tapa sin dañar la tubería para devolver el sistema a su estado original. Este proceso de eliminación del grupo protector se conoce como desprotección.

Los grupos protectores populares para alcoholes de nucleófilos o bases de carbono y nitrógeno incluyen la familia de los trialquilsililos. Aquí, un derivado de trialquilsililo interactúa con el alcohol en presencia de una base débil como el imidazol que reacciona como catalizador nucleofílico para generar un éter de trialquilsililo.

Luego, estos grupos trialquilsililo se eliminan de los alcoholes utilizando sales de fluoruro que son solubles en solventes orgánicos, como el fluoruro de tetra-n-butilamonio o TBAF. En consecuencia, la reprotonación del oxígeno regenera el alcohol nativo.

Además de las condiciones de reacción, se debe tener en cuenta la reactividad de la molécula a proteger a la hora de identificar un grupo protector adecuado.

Por ejemplo, entre los alcoholes, los éteres metílicos son grupos protectores adecuados solo para los fenoles porque los fenóxidos son buenos grupos de salida en las condiciones de desprotección, mientras que los alcóxidos son grupos de salida pobres en estas condiciones.