14.2:

14.2: Vía de señalización Wnt canónica

Canonical Wnt Signaling Pathway

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Canonical Wnt Signaling Pathway

14.1: Notch Signaling Pathway

14.3: Hedgehog Signaling Pathway

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02:54 min

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April 07, 2021

Overview

The gene encoding the main signaling molecules of the Wnt signaling pathways (the Wnt proteins) was discovered almost four decades ago by Nüsslein-Volhard and Wieschaus. They identified and originally named the gene "wingless" (wg) after a phenotype discovered during their landmark genetic screen in Drosophila for body pattern defects. At around the same time, another researcher named Harold Varmus found that a murine tumor virus activates the mammalian wg homolog, Int-1, which results in tumor formation in mice. Consequently, this gene family was named "Wnt" – a portmanteau of the wingless and integrated gene names.

The Wnt Signaling Mechanism

The Wnt proteins, secreted from the signaling cell, activate Frizzled receptors on the target cell via paracrine or autocrine signaling. The signaling pathway can subsequently proceed via three different pathways. In a nutshell, unlike the canonical Wnt signaling pathway that is β-catenin dependent, the non-canonical pathways are β-catenin independent and use different secondary messengers. Nevertheless, according to recent discoveries, these pathways are not autonomous and have considerable overlap and crosstalk between them.

Wnt Signaling Functions and Associated Diseases

The Wnt protein is evolutionarily conserved in all animals. It plays a central role in mediating intercellular communication during embryonic development, as well as adult tissue homeostasis. Given the crucial role of Wnt signaling in developmental patterns such as cell differentiation, polarization, and migration, the association of the pathway with cancer progression is predictable. Aberrant Wnt signaling has long been implicated as the primary cause of colorectal cancers.

Due to the vital role of Wnt signaling in the development of the nervous system and its prominence at the synapse, there is recent evidence that supports its role in the aging brain – and even Alzheimer's Disease. Additionally, dysregulation of the Wnt pathway is linked to bone and cardiovascular diseases.

Transcript

Las proteínas de la familia Wnt son glicoproteínas secretadas modificadas con lípidos que reciben su nombre de un acrónimo del gen sin alas en Drosophila y el gen integrado en los vertebrados, los cuales codifican proteínas Wnt.

Esta familia de proteínas regula una vía de señalización conservada que controla numerosos eventos críticos del desarrollo en todos los animales.

Por ejemplo, Wnt desempeña un papel en la determinación del destino de las células, es decir, si las células sobrevivirán, se dividirán o sufrirán apoptosis, así como en la motilidad y polaridad de las células, así como en la organogénesis y la renovación de las células madre.

Hay 19 proteínas Wnt diferentes presentes en los seres humanos que pueden regular los genes a través de tres vías diferentes.

En estas tres vías, la señalización en las células diana está mediada por receptores transmembrana llamados receptores Frizzled, así como correceptores como las proteínas relacionadas con lipoproteínas de baja densidad, o LRP.

La proteína Wnt se une a estas proteínas para formar un complejo Wnt-Frizzled-coreceptor

.

Pero en este punto, los tres caminos divergen.

La vía canónica, conocida como vía Wnt β-catenina, regula la descomposición de la proteína β-catenina, que desempeña un papel importante en la regulación de la transcripción génica y también es una parte crucial del complejo cadherina-catenina-actina durante la adhesión célula-célula.

En ausencia de señalización de Wnt, la β-catenina citosólica es constantemente fosforilada y ubiquitinada por el complejo de degradación para su degradación por el proteasoma.

Sin embargo, la unión de la proteína Wnt a la proteína Frizzleled y LRP interrumpe la actividad del complejo de degradación con la ayuda de una fosfoproteína llamada desaliñada, que ayuda a reclutar axina, GSK3 y CK1, los principales componentes del complejo de degradación a la membrana.

Esto da lugar a un aumento de los niveles de β-catenina citoplasmática y su translocación al núcleo, donde se une a los factores transcripcionales de la familia de las células T, desplazando al represor Gro e induciendo la expresión de los genes diana Wnt.

Dos de los genes diana Wnt más destacados son la ciclina D1 y c-myc. Ambos son oncogenes, que regulan la estimulación del crecimiento y la proliferación celular, así como la muerte celular.

Su sobreexpresión debido a una anomalía en la vía de señalización Wnt puede conducir a un crecimiento y proliferación celular descontrolados y, en última instancia, a la progresión del cáncer.

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Vía de Señalización Wnt Canónica Proteínas Wnt Gen sin Ala Receptores Frizzled Señalización Paracrina Señalización Autocrina Vías No Canónicas Vía Dependiente de β-Catenina Mensajeros Secundarios Comunicación Intercelular Desarrollo Embrionario Homeostasis Tisular Enfermedades Asociadas